Opieka diabetologiczna. 2012 May;35(5):1105-11. doi: 10.2337 / dc11-2250. Epub 2012 Mar 19.
Dunn JP1, Kessler RM, Identyfikator Feurer, Volkow ND, Patterson BW, Ansari MS, Li R, Marks-Shulman P, Abumrad NN.
Abstrakcyjny
CEL:
Neurony dopaminy (DA) śródmózgowia, które biorą udział w nagradzaniu i motywowaniu, są modulowane przez hormony, które regulują przyjmowanie pokarmu (insulina, leptyna i acylogrelina [AG]). Postawiliśmy hipotezę, że hormony te są związane z deficytami sygnalizacji DA w otyłości.
PROJEKT BADANIA I METODY:
Oceniliśmy zależności między poziomem insuliny na czczo a leptyną oraz AG, BMI i wskaźnikiem wrażliwości na insulinę (S (I)) z dostępnością centralnego receptora 2 typu DA (D2R). Zmierzyliśmy dostępność D2R za pomocą pozytronowej tomografii emisyjnej i [(18) F] fallyprydu (radioligand, który współzawodniczy z endogenną DA) u samic szczupłych (n = 8) i otyłych (n = 14). Hormony na czczo zebrano przed skanowaniem, a S (I) określono przez zmodyfikowany doustny test tolerancji glukozy.
WYNIKI:
Parametryczne analizy obrazu ujawniły związek między każdą miarą metaboliczną a D2R. Najbardziej obszernymi odkryciami były negatywne skojarzenia AG z skupiskami obejmującymi prążkowie i korę skroniową dolną. Analizy regresji regionalnej wykazały również rozległe negatywne zależności między AG i D2R w ogoniastym, skorupie, prążkowiu brzusznym (VS), ciele migdałowatym i płatach skroniowych. S (I) był negatywnie związany z D2R w VS, podczas gdy insulina nie. W jądrze ogoniastym BMI i leptyna były dodatnio powiązane z dostępnością D2R. Kierunek asocjacji leptyny i AG z dostępnością D2R jest zgodny z ich przeciwnymi skutkami na poziomach DA (odpowiednio malejącymi i rosnącymi). Po dostosowaniu do BMI, AG utrzymał znaczące relacje w VS. Postawiliśmy hipotezę, że zwiększona dostępność D2R u osób otyłych odzwierciedla stosunkowo obniżone poziomy DA konkurujące z radioligandem.
WNIOSKI:
Nasze odkrycia dostarczają dowodów na związek między hormonami neuroendokrynnymi a sygnalizacją mózgu DA u otyłych samic.
Kontrola przyjmowania pokarmu przez mózg wymaga złożonej integracji informacji homeostatycznych i hedonicznych, a jego zakłócenie może prowadzić do otyłości (1). Zapotrzebowanie na energię przenoszone przez obwodowo syntetyzowane hormony neuroendokrynne, zwłaszcza insulinę, leptynę i acylogrelinę (AG), napędza sygnały homeostatyczne w podwzgórzu. Upośledzona wrażliwość na insulinę i leptynę przyczynia się do utrzymania stanu otyłego (2). Mezolimbiczny szlak dopaminy (DA), który ma kluczowe znaczenie dla motywacji i nagrody, jest również niezbędny dla hedonicznej kontroli przyjmowania pokarmu. Przypuszcza się, że zmniejszona neurotransmisja dopaminergiczna w otyłości może sprzyjać nadmiernemu przyjmowaniu pokarmu jako środek kompensowania zmniejszonej wrażliwości na nagrodę (1). Badania obrazowe ujawniają, że uwalnianie DA w prążkowiu grzbietowym wiąże się z przyjemnością przyjmowania pokarmu (3) i że osoby otyłe mają zmniejszoną aktywację nerwową w prążkowiu grzbietowym, gdy spożywają bardzo smaczne jedzenie w porównaniu z chudymi (4). U osób skrajnie otyłych (BMI> 40 kg / m2) Dostępność receptora DA typu 2 (D2R) w prążkowiu grzbietowym i brzusznym była zmniejszona w porównaniu z chudymi osobami kontrolnymi i była podobna do wyników u osób nadużywających narkotyków (5).
Homeostatyczne i niehomeostatyczne szlaki biorące udział w przyjmowaniu pokarmu współdziałają ze sobą. Jądra podwzgórza i dopaminergiczne są ze sobą połączone neuroanatomicznie (6), a neurony DA w brzusznym obszarze nakrywkowym (VTA) [projekt do prążkowia brzusznego (ekwiwalent gryzonia to jądro półleżące)) i istota czarna (projekt do prążkowia grzbietowego) wyrażają receptory insuliny, leptyny (2) i AG (7). Insulina i leptyna, które są niskie przed posiłkami, a następnie zwiększają się wraz z przyjmowaniem pokarmu, służą jako dominujące sygnały anorektyczne w podwzgórzu. Zmniejszają również wrażliwość ścieżek DA na nagrodę za żywność (2), co może odzwierciedlać zdolność insuliny (8) i leptyna (9) w celu zwiększenia usuwania DA z szczeliny synaptycznej przez transporter DA. Działania te prowadzą do zmniejszenia sygnalizacji DA. Natomiast AG stymuluje neurony VTA DA i powoduje uwalnianie DA w jądrze półleżącym (6). AG jest podstawowym sygnałem oreksigenicznym i zwiększa się przed posiłkami (10). Jest niezbędna dla nagrody nie tylko z wysokotłuszczowej diety (11) ale także narkotyki (12). Tutaj postawiliśmy hipotezę, że zmiany w wrażliwości na insulinę oraz w poziomach insuliny, leptyny i AG, które występują w otyłości, przyczyniają się do dysfunkcji szlaków DA ludzkiego mózgu.
W tym celu zbadaliśmy związek między hormonami neuroendokrynnymi (insulina na czczo, leptyna i poziom AG), obwodową wrażliwością na insulinę i BMI z sygnałem dopaminergicznym u otyłych kobiet 8 lean i 14. Ton dopaminergiczny mierzono za pomocą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) z [18F] fallypryd, który jest radioligandem D2R o wysokim powinowactwie z dobrą czułością do ilościowego oznaczania regionów prążkowia i ekstrastriatalnych (tj. Podwzgórze) (13), który jest również wrażliwy na konkurencję z endogennym DA dla wiązania D2R (14); dlatego termin dostępność receptora służy do wnioskowania, że pomiar potencjału wiązania radioligandu (BPND) odzwierciedla tę konkurencję.
PROJEKT BADANIA I METODY
Protokół został zatwierdzony przez Institutional Review Board Vanderbilt University, a wszyscy uczestnicy wyrazili pisemną świadomą zgodę. Badaniem objęto 14 kobiet (12 praworęcznych, 2 leworęczne) z otyłością (BMI> 30 kg / m2) i 8 zdrowych, praworęcznych, chudych kobiet (BMI <25 kg / m2). Ocena przesiewowa obejmowała elektrokardiogram, testy laboratoryjne, badanie przesiewowe w moczu oraz obszerny wywiad i badanie, w tym wywiad dotyczący masy ciała, aby wykluczyć osoby z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi wtórnymi przyczynami otyłości (np. Nagłe lub niedawne wystąpienie otyłości i rozstępów). Podczas badań przesiewowych i przed badaniami PET kobiety zdolne do zajścia w ciążę poddawano testom ciążowym w surowicy. Kryteria wykluczenia obejmowały stosowanie środków przeciwcukrzycowych (np. Metforminy i tiazolidynonów); znaczące choroby, takie jak neurologiczne, nerek, wątroby, serca lub płuc; ciąża lub karmienie piersią; historia wcześniejszego lub obecnego nadużywania tytoniu; nadużywanie substancji; intensywne używanie alkoholu; obecne wysokie spożycie kofeiny (> 16 uncji kawy dziennie lub równoważne); stosowanie leków o działaniu ośrodkowym (np. leków przeciwdepresyjnych, przeciwpsychotycznych i anorektycznych) w ciągu ostatnich 6 miesięcy; osobnicy aktywnie próbujący schudnąć lub przybrać na wadze lub którzy mieli ≥10% zmianę masy ciała w ciągu ostatnich 12 miesięcy lub którzy obecnie ćwiczyli na większym niż umiarkowanym poziomie (np.> 30 min, pięć razy w tygodniu chodzenia lub równoważny); zaburzenia psychiczne; i znaczące objawy depresji podczas wywiadu lub z wynikami ≥20 w Inwentarzu Depresji Becka-II (BDI-II) (15).
Ogólny protokół badania
Uczestnicy przeszli strukturalne obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) w celu połączenia z obrazami PET. Dwa dni wcześniej iw dniu badania PET uczestnicy zostali poproszeni o powstrzymanie się od ćwiczeń i picia alkoholu oraz o ograniczenie kawy do ≤8 oz dziennie. W dniu badania PET uczestnicy jedli śniadanie, a następnie mały posiłek tuż przed 1000 i wodą dopiero po nim. Około 30 do 60 min przed rozpoczęciem badania PET pobrano próbkę krwi na poziom hormonów na czczo. Skany PET rozpoczęto około 1830 h i zakończono 3.5 h później. Po zeskanowaniu uczestnicy zostali zaopatrzeni w kolację podtrzymującą wagę przed 2300 h, a następnie poprosili o pójście spać.
Doustny test tolerancji glukozy
Zaczynając od około 0730 h (czas 0), pacjenci przyjmowali ładunek glukozy 75-g, z próbkowaniem krwi uzyskanym za pomocą arterializowanej żyły dłoni czasami 0, 10, 20, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 300, XNUMX, XNUMX, i XNUMX min. Wskaźnik wrażliwości na insulinę do usuwania glukozy (SI) oszacowano na podstawie stężenia glukozy i insuliny w osoczu uzyskanych podczas zmodyfikowanego doustnego testu tolerancji glukozy (OGTT) przy użyciu minimalnego modelu doustnej glukozy (16).
Neuroobrazowanie
Skany MRI strukturalne mózgu uzyskano dla celów rejestracji. Cienko przekrojowe obrazy ważone T1 wykonano na 1.5T (General Electric; grubość przekroju 1.2-na 1.4-mm, w płaszczyźnie płaskiego woksela 1 × 1 mm) lub na skanerze MRI 3T (Philips Intera Achieva; plaster 1-mm grubość w płaszczyźnie woksela o rozmiarze 1 × 1 mm). Skanowanie PET za pomocą D2/D3 receptor radioligandu [18F] fallypryd przeprowadzono na skanerze General Electric Discovery STE z trójwymiarowym pozyskiwaniem emisji i korektą tłumienia transmisji, która ma zrekonstruowaną rozdzielczość 2.34 mm w płaszczyźnie, ∼5 mm osiowo i zapewnia płaszczyzny 47 na 30-cm osiowe pole widzenia. Szeregowe badania PET uzyskano w okresie 3.5-h. Pierwsza sekwencja skanowania (70 min) została zainicjowana przez wstrzyknięcie bolusa w okresie 15-s, aby dostarczyć 5.0 mCi [18F] fallypride (aktywność właściwa> 2,000 Ci / mmol). Sekwencje drugiego i trzeciego skanowania rozpoczęły się w 85 i 150 min, trwając odpowiednio 50 i 60 min, z 15-minutowymi przerwami między sekwencjami skanowania.
Analiza obrazu
Analizy obrazowania PET zostały zakończone w sposób opisany wcześniej przez naszą grupę (17). Zastosowano dwa podejścia do identyfikacji obszarów mózgu, które miały istotne powiązania z DA D2R BPND oraz wybrane środki metaboliczne: 1) analiza regionu zainteresowania (ROI) i 2) parametryczna analiza obrazu. Liczne ROI w mózgu zostały wybrane a priori dla uzyskania wysokiej gęstości DA D2R i znaczenia dla zachowań nagradzających i / lub jedzących. Do analiz ROI wykonaliśmy analizy jednowymiarowe dla każdej indywidualnej miary metabolicznej i wykorzystaliśmy analizy regresji wielowymiarowej w celu określenia zależności niezależnych od BMI. Parametryczna analiza obrazu została użyta do określenia znaczących powiązań na bazie woksela w całym mózgu z każdym indywidualnym pomiarem metabolicznym. Pozwala to na określenie relacji w obszarach nie wybranych a priori.
Szeregowe skany PET były skorelowane ze sobą i ze skanami rezonansu magnetycznego MRI z cienkim przekrojem T1 i zostały poddane korelacji przy użyciu algorytmu sztywnego ciała wzajemnej informacji. Obrazy zostały przeorientowane na przednią linię spoidłowo-tylną spoidłową. Metodę regionu odniesienia zastosowano do obliczenia regionalnego DA D2R BPND (18) z móżdżkiem jako regionem odniesienia. ROI obejmował prawy i lewy ogoniasty, skorupy, prążkowia brzusznego, ciała migdałowatego, istoty czarnej, płatów skroniowych i thalami przyśrodkowych, które zostały nakreślone na obrazach MRI mózgu i przeniesione do zarejestrowanych skanów PET. Wyznaczyliśmy także podwzgórze, jak opisano wcześniej szczegółowo (13). W regionach wyznaczonych dwustronnie BPND z regionów prawo- i lewostronnych uśredniono do analizy, ponieważ nasza grupa wykazała zarówno otyłość (13) i nieubłagane osoby ograniczały efekty boczności (17).
Obrazy parametryczne DA D2R były rejestrowane we wszystkich obiektach za pomocą algorytmu elastycznej deformacji (19). Korelacje zmiennych towarzyszących (poziomy BMI, wrażliwości na insulinę i insuliny, leptyny i AG) z parametrycznymi obrazami DA D2R u wszystkich badanych obliczono na podstawie woksela-woksela (woksele 4 × 4 × 4 mm) z korelacją momentu produktu Pearsona i istotność oceniano za pomocą dwustronnego t testy. Korekty dla wielokrotnych porównań zaproponowane przez Formana i in. (20) zostały wykorzystane do oceny znaczenia klastrów istotnych korelacji. Klastry zostały wyznaczone z punktem odcięcia P <0.01 dla każdego woksela i P <0.01 dla każdego klastra o minimalnym rozmiarze klastra 21. Klastry z <21 wokselami miały poziom istotności odcięty P <0.05, chyba że zakończono korektę małej objętości uwzględniającą poziom istotności wynoszący P <0.01 (17). W dużych klastrach odnotowano średni współczynnik korelacji.
Testy
Próbki zebrano dla glukozy w osoczu, insuliny, leptyny i AG. Próbkę 10-mL zebrano do probówek zawierających 10 µl / ml inhibitora proteazy Ser Pefabloc SC (fluorek 4-amidynofenylometanosulfonylu; Roche Applied Science, Indianapolis, IN). Osocze dla AG zakwaszono kwasem chlorowodorowym 1 N (50 µL / ml osocza). Stężenie insuliny w osoczu określono za pomocą testu radioimmunologicznego z zastosowaniem współczynnika zmienności 3 wewnątrz testu (Linco Research, Inc., St. Charles, MO). Stężenia leptyny i AG oznaczano również metodą radioimmunologiczną (Linco Research, Inc.). Insulinę, leptynę i AG prowadzono w dwóch powtórzeniach. Glukozę w osoczu mierzono w trzech powtórzeniach metodą oksydazy glukozowej przy użyciu analizatora glukozy Beckmana.
Metody statystyczne
student t testy wykorzystano do porównania miar opisowych i metabolicznych między grupami szczupłymi i otyłymi. Dane podsumowujące są przedstawiane jako średnia i SD oraz jako częstotliwości. Aby zbadać związki poszczególnych miar metabolicznych z DA D2R BPND, Współczynniki korelacji momentu produktu Pearsona wykorzystano do obliczenia parametrycznych obrazów DA D2R na podstawie woksela-woksela, a także z a priori wybranymi obszarami zainteresowania. Regresja wielowymiarowa została użyta do zdefiniowania relacji między D2R BPND z OGTT SI i poziom hormonów na czczo po kontrolowaniu BMI. Ponieważ wcześniejsza literatura podaje istotne związki między BMI a DA D2R BPND (5,21), chcieliśmy ustalić, czy jakikolwiek istotny związek między hormonami neuroendokrynnymi na czczo lub wrażliwością na insulinę wystąpił niezależnie od BMI. W przypadku statystyk opisowych i porównań między grupami istotność statystyczną oceniono za pomocą testów niekierunkowych na poziomie α 0.05. Dla analiz ROI dla ośmiu regionów ustawiamy próg ≤0.006 dla istotności statystycznej, aby uwzględnić błąd rodzinny i zmniejszyć prawdopodobieństwo popełnienia błędu typu I (fałszywe alarmy). Analizy przeprowadzono przy użyciu wersji SPSS 18.0 (IBM Corporation, Somers, NY).
WYNIKI
Środki demograficzne i metaboliczne
Badanie obejmowało samice 22 (czarny 6, biały 16), 8 w grupie ubogiej (BMI = 23 ± 2 kg / m2) i 14 w grupie otyłych (BMI = 40 ± 5 kg / m2), którzy mieli porównywalny wiek (P = 0.904) i wyniki w BDI-II (P = 0.430) (Tabela 1). Wartości hormonalne na czczo były dostępne dla wszystkich pacjentów, podczas gdy wrażliwość na insulinę z OGTT była dostępna dla wszystkich szczupłych i 12 osób otyłych. Jeden otyły osobnik miał kontrolowaną dietę cukrzycę typu 2. Osoby otyłe były mniej wrażliwe na insulinę niż osoby szczupłe, jak zmierzono w OGTT SI (P <0.001) i odpowiednio, otyłe osoby miały wyższe stężenia insuliny w osoczu (P = 0.004). Podczas gdy średnie poziomy glukozy na czczo były wyższe w grupie otyłej, nie różniły się one znacząco od tych w grupie szczupłej (P = 0.064). Osoby otyłe miały również wyższy poziom leptyny (P <0.001) i niższe stężenia AG (P = 0.001) w porównaniu z chudymi uczestnikami.
Parametryczne analizy obrazowania
Korelacje między D2R BPND a poszczególne pomiary metaboliczne (BMI, wrażliwość na insulinę i poziomy insuliny na czczo, leptyny i AG) określono za pomocą parametrycznych analiz obrazu (Tabela 2). Największe skupienia istotnych korelacji z DA D2R BPND były z poziomami AG. AG miał negatywne relacje z klastrami dwustronnymi (Rys. 1A-C), które obejmowały prążkowie brzuszne i sięgały do brzusznego ogoniastego i skorupy. Ponadto poziomy AG były ujemnie powiązane z dużymi obustronnymi skupiskami, z których każdy> 400 wokseli, w dolnych płatach skroniowych rozciągających się do biegunów skroniowych i części kory wyspowej obustronnie i do prawego ciała migdałowatego.
Korelacje z BMI i DA D2R BPND były znacznie bardziej ograniczone niż te obserwowane w AG. Wystąpił pozytywny związek z małą gromadą, która obejmowała obustronne ogoniaste brzuszne (woksele 20 i 26, odpowiednio lewy i prawy) (Uzupełnienie Rys. 1A) i mały obszar w lewym płacie skroniowym (woksele 33) wzdłuż bruzdy pobocznej (Uzupełnienie Rys. 1B). Wrażliwość na insulinę (Uzupełnienie Rys. 2A i B) miał ujemną korelację z gromadą w lewej głowie jądra ogoniastego. Poziom insuliny na czczo nie miał związku w prążkowiu, ale był dodatnio związany z gromadą, w której znajduje się grzbietowe wzgórze środkowe (Uzupełnienie Rys. 3A) i mniejszy klaster w prawej korze wyspowej (Uzupełnienie Rys. 3B). Poziomy leptyny były dodatnio skorelowane z DA D2R BPND w podwzgórzu (Uzupełnienie Rys. 4A i B), bilateralne obszary w dolinach zabezpieczeń (Uzupełnienie Rys. 4C), a lewe brzuszne prążkowate i ogoniaste (Uzupełnienie Rys. 4D).
Analiza ROI dla powiązań między miarami metabolicznymi a regionalnym DA D2R BPND
Stowarzyszenia regionalnej DA D2R BPND potwierdził wiele ustaleń z analizy parametrycznego obrazowania, jak wyszczególniono w Dodatkowa tabela 1. Najbardziej obszerne odkrycia dotyczyły poziomów AG. Poziomy AG miały znaczące negatywne skojarzenia z D2R BPND w ogoniastym (r = -0.665, P = 0.001), skorupka (r = -0.624, P = 0.002), prążkowie brzuszne (r = -0.842, P <0.001, XNUMX), ciało migdałowate (r = -0.569, P = 0.006) i płaty skroniowe (r = -0.578, P = 0.005). Analizy regionalne również wspierały pozytywne skojarzenia z BMI (r = 0.603, P = 0.003) i poziom leptyny (r = 0.629, P = 0.002) w ogoniastym. Pozytywny związek z BMI ujawnia, że otyłość była związana ze zwiększoną DA D2R BPND w ogoniastym (reprezentowany jako wykres punktowy w Uzupełnienie Rys. 5). Wrażliwość na insulinę miała negatywny związek z D2R BPND w prążkowiu brzusznym (r = -0.613, P = 0.004). Poziomy insuliny nie miały istotnego związku z żadnym regionalnym D2R BPND.
Regresje wielozmienne z regionalnym DA D2R BPND
Po dostosowaniu do BMI, tylko poziomy AG utrzymywały jakiekolwiek znaczące związki z regionalną dostępnością receptora (Tabela 3), podczas gdy regresje z insulinowrażliwością i poziomem insuliny i leptyny były nieistotne (Dodatkowa tabela 2). Po dostosowaniu do BMI, poziomy AG utrzymały znaczącą ujemną korelację z DA D2R BPND tylko w prążkowiu brzusznym (P < 0.001).
WNIOSKI
Nasze odkrycia ujawniają silne powiązania między dostępnością DA D2R i środkami metabolicznymi, w tym hormonami neuroendokrynnymi, wrażliwością na insulinę i BMI, które zostały potwierdzone zarówno przez analizy parametryczne, jak i analizę ROI (17). Znaczące wyniki analizy ROI nie były tak obszerne, jak te obserwowane w analizach obrazowania parametrycznego; nie było to jednak niespodziewane, ponieważ dostosowaliśmy się do błędu rodzinnego w naszej interpretacji Pwartości progowe dla analiz ROI. Podczas gdy uzyskano korelacje z BMI i wszystkimi parametrami metabolicznymi, najsilniejsze i najbardziej rozległe korelacje były z poziomami AG.
W prążkowiu brzusznym wrażliwość na insulinę była ujemnie związana z dostępnością D2R, podczas gdy stężenia insuliny na czczo nie występowały. Wyniki te są zgodne z wcześniejszym raportem, że aktywność neuronalna wywołana insuliną w bogatym w DA prążkowiu brzusznym jest zmniejszona u osób z opornością na insulinę (22). Negatywny wpływ insuliny na nagrodę jest znany od pewnego czasu (2), podczas gdy najnowsze badania pokazują, że druga sygnalizacja przekaźnika insuliny moduluje ekspresję na powierzchni komórki transportera DA (23). Przeciwnie, wzmocnienie sygnalizacji DA poprawia wrażliwość na insulinę u otyłych gryzoni (24). Ponadto w badaniach klinicznych preparat bromokryptyny o szybkim uwalnianiu, agonista DA D2R, zwiększona wrażliwość na insulinę i kontrola glikemii w cukrzycy typu 2 (25). Nasze dane potwierdzają, że związek między wrażliwością na insulinę a centralną sygnalizacją DA jest istotny u ludzi; konieczne są dalsze badania w celu określenia tego związku.
Zarówno stężenia leptyny na czczo, jak i AG przewidywały dostępność D2R w prążkowiu grzbietowym, ale w przeciwnych kierunkach. Jest to zgodne z przeciwnymi skutkami leptyny i AG na sygnalizację DA. W szczególności leptyna zmniejsza wypalanie neuronów VTA DA i jądro półleżące uwalnianie DA (26), podczas gdy AG zwiększa wypalanie neuronów VTA DA i jądro półleżące uwalnianie DA (27). Jako miarę dostępności DA D2R użytej w tym badaniu, [18F] fallypride BPND jest wrażliwy na pozakomórkowe poziomy DA; wzrosty lub spadki pozakomórkowych poziomów DA będą powodować widoczne spadki lub wzrosty BPND, odpowiednio (14). Od momentu powiązania leptyny i AG z D2R BPND są zgodne z działaniem tych hormonów na poziomy DA, przypuszczamy, że powiązania są napędzane przez różnice w pozakomórkowych poziomach DA, a nie przez różnice w ekspresji poziomów D2R. Wyjaśniłoby to zwiększoną dostępność D2R wraz ze wzrostem BMI, jak widać w tym badaniu. We wcześniejszych badaniach przedklinicznych wykazaliśmy, że dorosłe otyłe szczury, w porównaniu z odpowiednikami szczupłymi, miały wyższą dostępność prążkowia D2R w ocenie PET i [11C] raclopopride (radioligand wrażliwy na współzawodnictwo z endogennym DA) i obniżony poziom D2R, co oceniono za pomocą autoradiografii i [3H] spiperon (metoda niewrażliwa na konkurencję z endogennym DA) (28). Zostało to zinterpretowane jako wskazujące, że otyłe szczury wykazywały zmniejszone uwalnianie DA, a tym samym zmniejszoną konkurencję o [11C] racloprid do wiązania się z D2R, powodując zwiększone wiązanie radioligandu w prążkowiu. Jest to zgodne z naszymi obecnymi ustaleniami. Dalsze badania na ludziach są konieczne, aby potwierdzić obniżony poziom DA w otyłości.
Pozytywne powiązanie, które zaobserwowaliśmy między dostępnością BMI i D2R w obrębie prążkowia, jest przeciwne do wcześniejszych doniesień (5,21). Podejrzewamy, że jest to związane z warunkami obrazowania, szczególnie porą dnia. Nasi uczestnicy byli fotografowani w nocy po 8 h szybko, podczas gdy inni wykonywali obrazowanie głównie rano, względnie krótkim czasem (minimum 2 h) (5) lub po całonocnym poście (21). Czas dnia jest uważany za istotny, ponieważ neurotransmisja za pośrednictwem DA D2R i klirens DA zmieniają się w zależności od dnia, podobnie jak zachowania związane z nagrodami (29). Regulatory neuroendokrynne neuroprzekaźnictwa DA, w tym insulina, leptyna i AG, również stosują schematy okołodobowe, a ich dobowe wydzielanie zmienia się w otyłości (30). Ponadto, potwierdzając znaczenie rytmu okołodobowego sygnalizacji DA, skuteczność bromokryptyny o szybkim uwalnianiu do leczenia cukrzycy typu 2 uważa się za uzależnioną od porannego podania powodując „resetowanie” centralnych rytmów. Podczas przyjmowania rano poziom glukozy we krwi zmniejsza się przez cały dzień pomimo szybkiego usuwania leku. Twórcy tego agenta dochodzą jednak do wniosku, że „potrzebne są dodatkowe badania”, aby zrozumieć mechanizm u ludzi (25). Ostatecznie postawiliśmy hipotezę, że obrazowanie późnego dnia przyczyniło się do naszych wyników, odzwierciedlając względne różnice poziomów DA między osobami otyłymi i chudymi. Wyniki te mogą być specyficzne dla stanu na czczo. Interpretacja, że nasze dane odzwierciedlają różnice w pozakomórkowych poziomach DA, jest poparta kierunkiem powiązań poziomów leptyny i AG z dostępnością D2R. Niskie poziomy DA są zgłaszane w modelach zwierzęcych otyłości (28,31) i narkomanii u ludzi (32), inny stan upośledzonych procesów hedonicznych. Dlatego nasza interpretacja zmniejszonych poziomów DA z otyłością jest zgodna z obecnymi hipotezami, że otyłość jest stanem zmniejszonej sygnalizacji DA w obwodach nagrody i motywacji (1).
Tylko stężenia AG miały jakikolwiek istotny związek z dostępnością DA D2R niezależnie od BMI, który wystąpił w prążkowiu brzusznym. Poziomy AG zwiększają się przed posiłkami i są ważnym czynnikiem w inicjacji posiłku, zwiększając motywację do poszukiwania jedzenia (10). Uprzednie badanie neuroobrazowe u ludzi potwierdza, że prążkowie brzuszne jest szczególnie ważne dla przewidywania pokarmu, a mniej dla faktycznego spożycia pokarmu (33). Nasi uczestnicy byli głodzeni na 8 h przed obrazowaniem i byli świadomi, że zjedzą po zakończeniu procedury skanowania. Poziomy AG są zmniejszone w otyłości, a niektórzy wysunęli hipotezę, że sygnalizacja niskiego AG w otyłości jest odpowiednim zmniejszeniem w celu zmniejszenia apetytu (34). Jednak dowody potwierdzają, że AG ma inne role oprócz napędzania apetytu, ponieważ jest to niezbędne dla nagradzającej wartości wysokotłuszczowej żywności (11), a także za narkotyki (12). Nasza interpretacja, że niższe poziomy AG występują przy niższych poziomach endogennego DA, jest zgodna z rolą AG w nagrodzie. Zakładamy, że przynajmniej w stanie na czczo, AG odgrywa ważną rolę w tonie dopaminergicznym, a tym samym w nagrodzie, która może predysponować do zmienionej wrażliwości na nagrody żywnościowe.
Analiza parametryczna obrazu wykazała, że asocjacja AG z płatami skroniowymi jest bardziej specyficzna dla dolnych płatów skroniowych i biegunów skroniowych. Są to ewolucyjnie zaawansowane regiony kory nowej, które uczestniczą w różnych funkcjach poznawczych, w tym integracji sensorycznej pamięci, które wcześniej były związane z otyłością (35) i nadużywanie narkotyków (36). Kora skroniowa dolna jest związana z percepcją wzrokową (37) ale także uczestniczy w nasyceniu (38). Bieguny czasowe biorą udział w przekazywaniu emocjonalnego znaczenia różnych bodźców (39). Biorąc pod uwagę te funkcje, region ten może mieć znaczenie w obliczu środowiska nadmiernych sygnałów żywnościowych i bardzo smacznego jedzenia. Jednak po dostosowaniu do BMI, powiązanie w płatach skroniowych między poziomami AG i dostępnością D2R nie było już istotne. Konieczne są dalsze badania, aby uzasadnić tę perspektywę.
Ograniczenia naszego badania obejmują stosunkowo małą wielkość próby. Badaliśmy tylko kobiety, podczas gdy inne raporty obejmowały zarówno mężczyzn, jak i kobiety (5,21). Ponadto nie dokonaliśmy żadnego zróżnicowania w oparciu o zachowania żywieniowe, które zostały zgłoszone jako istotne dla sygnalizacji DA (40). Jak omówiono powyżej, postawiliśmy hipotezę, że nasze odkrycia dotyczące zwiększonej dostępności D2R odzwierciedlają względne obniżenie pozakomórkowych poziomów DA u otyłych samic w stanie na czczo w późnym dniu. Badania mierzące poziomy synaptycznej DA są niezbędne do potwierdzenia naszych ustaleń, podobnie jak badania obejmujące zarówno wczesne, jak i późne pomiary sygnalizacji DA.
Poniżej przedstawiamy relacje między sygnalizacją za pośrednictwem DA D2R w prążkowiu i BMI, wrażliwością na insulinę oraz poziomem leptyny i AG na czczo. Interpretujemy pozytywną korelację z BMI, aby odzwierciedlić, że w stanie na czczo otyłe kobiety mogą mieć obniżony ton dopaminergiczny i może to być specyficzne dla późnego dnia. Najsilniejszy związek występował między poziomami AG a dostępnością DA D2R w prążkowiu brzusznym, co sugeruje, że w stanie na czczo poziomy AG są szczególnie ważne dla przekazywania sygnałów DA. Wyniki te potwierdzają rosnące uznanie roli AG w nagradzaniu i motywowaniu. Otyłość jest odporna na większość dostępnych obecnie terapii, mimo że osoby pragną zmienić swój stan. Lepsze zrozumienie interakcji między hormonami neuroendokrynnymi, które regulują przyjmowanie pokarmu i neurotransmisję DA w mózgu, ułatwi rozwój ulepszonych podejść terapeutycznych do otyłości.
Podziękowanie
Badanie to zostało wsparte przez National Institutes of Health Grants UL1-RR-024975 z Narodowego Centrum Badań Zasobów (Nagroda Vanderbilt Clinical and Translational Science Award), DK-20593 z Narodowego Instytutu Cukrzycy i Chorób Trawiennych i Nerek (NIDDK; Vanderbilt Diabetes Nagroda badawcza i szkoleniowa), DK-058404 z NIDDK (Centrum Badawcze Chorób Trawienia Vanderbilt), P30-DK-56341 z Centrum Badań nad Odżywianiem i Otyłością Uniwersytetu Waszyngtońskiego, K12-ES-015855 z Narodowego Instytutu Nauk o Środowisku Zdrowia (Vanderbilt Program badań naukowych w dziedzinie ochrony środowiska) na JPD i DK-70860 z NIDDK na NNA
Nie zgłoszono żadnych potencjalnych konfliktów interesów związanych z tym artykułem.
JPD uzyskał finansowanie; opracowane, kierowane i nadzorowane badania; pozyskane, przeanalizowane i zinterpretowane dane; napisał, poddał krytycznej rewizji i zatwierdził rękopis. RMK nabył, przeanalizował i zinterpretował dane oraz dokonał krytycznej weryfikacji i zatwierdził rękopis. IDF przeprowadził analizę statystyczną i krytycznie zrewidował i zatwierdził rękopis. NDV zinterpretował dane i krytycznie zrewidował i zatwierdził rękopis. BWP przeanalizował i zinterpretował dane oraz dokonał krytycznej weryfikacji i zatwierdził rękopis. MSA i RL zapewniły wsparcie techniczne i krytycznie zrewidowały i zatwierdziły rękopis. PM-S. pozyskał dane, udzielił wsparcia administracyjnego oraz krytycznie zrewidował i zatwierdził rękopis. NNA uzyskała finansowanie; opracowane, kierowane i nadzorowane badania; analizowane i interpretowane dane; i krytycznie zrewidował i zatwierdził rękopis. JPD i NNA są gwarantami tej pracy i jako takie mają pełny dostęp do wszystkich danych w badaniu i biorą odpowiedzialność za integralność danych i dokładność analizy danych.
Autorzy pragną podziękować pracownikom Vanderbilt Clinical Research Center i Marcii Buckley, RN oraz Joan Kaiser, RN, Vanderbilt University School of Medicine, Department of Surgery za ich kliniczne wsparcie tego badania.
Przypisy
Badanie kliniczne reg. Nie. NCT00802204, clinicaltrials.gov.
Ten artykuł zawiera dodatkowe dane online na stronie http://care.diabetesjournals.org/lookup/suppl/doi:10.2337/dc11-2250/-/DC1.
Zestaw slajdów podsumowujący ten artykuł jest dostępny online.
Referencje
;
