Trendy Cogn Sci. 2011 Jan; 15 (1): 37-46. doi: 10.1016 / j.tics.2010.11.001. Epub 2010 lis 24.
Źródło
National Institute on Drug Abuse, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, USA. [email chroniony]
Abstrakcyjny
Zdolność do przeciwstawienia się pragnieniu jedzenia wymaga prawidłowego funkcjonowania obwodów neuronalnych zaangażowanych w kontrolę odgórną w celu przeciwstawienia się warunkowanym reakcjom przewidującym nagrodę za jedzenie i chęć jedzenia. jabadania magingowe pokazują, że otyli pacjenci mogą mieć upośledzenie szlaków dopaminergicznych, które regulują układy neuronowe związane z wrażliwością nagród, warunkowaniem i kontrolą. Wiadomo, że neuropeptydy regulujące bilans energetyczny (procesy homeostatyczne) poprzez podwzgórze modulują również aktywność komórek dopaminy i ich projekcje w regiony zaangażowane w satysfakcjonujące procesy leżące u podstaw przyjmowania pokarmu. Postuluje się, że może to być również mechanizm, w którym przejadanie się i wynikająca z niego oporność na sygnały homoostatyczne upośledzają funkcję obwodów zaangażowanych w czułość nagrody, warunkowanie i kontrolę poznawczą.
Wprowadzenie
Jedna trzecia dorosłej populacji w USA jest otyła [wskaźnik masy ciała (BMI) ≥30 kg m-2] [1]. Fakt ten ma dalekosiężne i kosztowne konsekwencje, ponieważ otyłość jest silnie związana z poważnymi powikłaniami medycznymi (np. Cukrzyca, choroby serca, stłuszczenie wątroby i niektóre nowotwory) [2]. Nic dziwnego, że same koszty opieki zdrowotnej z powodu otyłości w Stanach Zjednoczonych oszacowano na blisko miliard 150 USD [3].
Czynniki społeczne i kulturowe niewątpliwie przyczyniają się do tej epidemii. W szczególności uważa się, że środowiska, które promują niezdrowe nawyki żywieniowe (wszechobecny dostęp do wysoko przetworzonych i śmieciowych produktów spożywczych) oraz brak aktywności fizycznej odgrywają fundamentalną rolę w powszechnym problemie otyłości (strona internetowa Ośrodków Kontroli i Zapobiegania Otyłości i Otyłości; http://www.cdc.gov/obesity/index.html). Jednak poszczególne czynniki pomagają również określić, kto stanie się (lub nie) otyły w tych środowiskach. Na podstawie badań dziedziczności szacuje się, że czynniki genetyczne przyczyniają się między 45% a 85% zmienności BMI [4,5]. Chociaż badania genetyczne ujawniły mutacje punktowe, które są nadmiernie reprezentowane wśród osób otyłych [4], w przeważającej części uważa się, że otyłość jest pod kontrolą poligeniczną [6,7]. Rzeczywiście, ostatnie badanie analizy asocjacyjnej całego genomu (GWAS) przeprowadzone na osobach 249,796 europejskiego pochodzenia zidentyfikowało loci 32 związane z BMI. Jednak te loci wyjaśniły tylko 1.5% wariancji BMI [8]. Ponadto oszacowano, że badania GWAS z większymi próbkami powinny być w stanie zidentyfikować dodatkowe loci 250 o wpływie na BMI. Jednak nawet w przypadku nieodkrytych wariantów oszacowano, że sygnały ze wspólnych loci wariantów będą stanowiły jedynie 6 – 11% zmienności genetycznej w BMI (na podstawie szacunkowej odziedziczalności 40 – 70%). Ograniczone wyjaśnienie wariancji tych badań genetycznych prawdopodobnie odzwierciedla złożone interakcje między poszczególnymi czynnikami (określone przez genetykę) oraz sposób, w jaki osoby odnoszą się do środowisk, w których żywność jest szeroko dostępna, nie tylko jako źródło pożywienia, ale także również jako silna nagroda, która sama w sobie promuje jedzenie [9].
Podwzgórze [poprzez regulacyjne neuropeptydy, takie jak leptyna, cholecystokinina (CCK), grelina, oreksyna, insulina, neuropeptyd Y (NPY) oraz poprzez wykrywanie składników odżywczych, takich jak glukoza, aminokwasy i kwasy tłuszczowe] jest rozpoznawany jako główny mózg region regulujący przyjmowanie pokarmu, ponieważ odnosi się do kalorii i wymagań żywieniowych [10-13]. W szczególności jądro łukowate poprzez swoje połączenia z innymi jąderami podwzgórza i poza podwzgórzowymi obszarami mózgu, w tym jądrem tractus solitarius, reguluje homeostatyczne przyjmowanie pokarmu [12] i ma związek z otyłością [14-16] (Rysunek 1a, lewy panel). Jednak gromadzą się dowody na to, że obwody mózgowe inne niż regulujące głód i sytość biorą udział w konsumpcji żywności i otyłościy [17]. W szczególności kilka układów limbicznych [jądro półleżące (NAc), ciało migdałowate i hipokamp] oraz korowych obszarów mózgu [kora oczodołowo-czołowa (OFC), zakręt obręczy (ACC) i insula] oraz układy neuroprzekaźników (dopamina, serotonina, opioidy i kanabinoidy), a także podwzgórze bierze udział w satysfakcjonującym działaniu pokarmu [18] (Rysunek 1a, prawy panel). Natomiast regulacja przyjmowania pokarmu przez podwzgórze wydaje się polegać na nagradzanym i motywującym układzie nerwowym w celu modyfikacji zachowań żywieniowych [19-21].
W oparciu o wyniki badań obrazowych niedawno zaproponowano model otyłości, w którym przejadanie się odzwierciedla nierównowagę między obwodami motywującymi zachowania (z powodu ich zaangażowania w nagrodę i uwarunkowanie) i obwodów, które kontrolują i hamują reakcje o potencjalnym potencjale [22]. Ten model identyfikuje cztery główne obwody: (i) nagroda-istotność; (ii) motywacja; (iii) warunkowanie uczenia się; oraz (iv) kontrola hamująca - regulacja emocjonalna - funkcja wykonawcza. W szczególności model ten ma również zastosowanie do uzależnienia od narkotyków.
In osoby wrażliwe, spożywanie dużej ilości smacznego jedzenia (lub uzależnienie od narkotyków) może zakłócać zrównoważoną interakcję między tymi obwodami, powodując zwiększenie wartości wzmacniającej żywności (lub uzależnienie od narkotyków) i osłabieniu obwodów sterowania. Ta perturbacja jest konsekwencją warunkowego uczenia się i resetowania progów wynagrodzeń po spożyciu dużej ilości wysokokalorycznej żywności (lub uzależnienie od narkotyków) przez osoby zagrożone. Osłabienie korowych sieci odgórnych, które regulują reakcje przedsilne, skutkuje impulsywnością i kompulsywnym przyjmowaniem pokarmu (lub kompulsywne przyjmowanie narkotyków nałogowo).
W tym artykule omówiono dowody łączące obwody neuronalne uczestniczące w kontroli odgórnej z tymi związanymi z nagrodą i motywacją oraz ich interakcją z sygnałami obwodowymi, które regulują homeostatyczne przyjmowanie pokarmu.
Jedzenie jest silną naturalną nagrodą i bodźcem warunkującym
Niektóre potrawy, szczególnie bogate w cukry i tłuszcze, są potężnymi nagrodami [23], które promują jedzenie (nawet przy braku zapotrzebowania energetycznego) i wyzwalają wyuczone powiązania między bodźcem a nagrodą (warunkowanie). W kategoriach ewolucyjnych ta właściwość smacznego jedzenia była korzystna, ponieważ zapewniała, że jedzenie było spożywane, gdy było dostępne, umożliwiając gromadzenie energii w ciele (jako tłuszcz) na potrzeby w przyszłości w środowiskach, w których źródła żywności były rzadkie i / lub zawodne. Jednak we współczesnych społeczeństwach, w których żywność jest powszechnie dostępna, dostosowanie stało się obowiązkiem.
Kilka neuroprzekaźników, w tym dopamina (DA), kanabinoidy, opioidy i serotonina, a także neuropetydy zaangażowane w homeostatyczną regulację przyjmowania pokarmu, takie jak oreksyna, leptyna i grelina, są zaangażowane w satysfakcjonujące działanie żywności [24-26]. DA zostało najdokładniej zbadane i najlepiej scharakteryzowane. Jest to kluczowa nagroda modulująca neuroprzekaźnik (nagrody naturalne i lekowe), którą robi głównie poprzez projekcje z brzusznego obszaru nakrywkowego (VTA) do NAc [27]. W grę wchodzą również inne projekcje DA, w tym prążkowia grzbietowa (jądro ogoniaste i skorupa), korowa (OFC i ACC) i obszary limbiczne (hipokamp i ciało migdałowate) oraz boczne podwzgórze. Rzeczywiście, u ludzi wykazano, że spożywanie smacznego jedzenia uwalnia DA w prążkowiu grzbietowym proporcjonalnie do deklarowanego przez siebie poziomu przyjemności czerpanego z jedzenia [28]. Jednak zaangażowanie DA w nagrodę jest bardziej złożone niż zwykłe kodowanie wartości hedonicznej. Po pierwszej ekspozycji na nagrodę pokarmową (lub niespodziewaną nagrodę), wyzwalanie neuronów DA w VTA wzrasta, co powoduje wzrost uwalniania DA w NAc [29]. Jednak przy wielokrotnym narażeniu na nagrodę za żywność reakcja DA przyzwyczaja się i jest stopniowo przenoszona na bodźce związane z nagrodą za jedzenie (np. Zapach jedzenia), który jest następnie przetwarzany jako predyktor nagrody (staje się wskazówką, która jest uwarunkowana do nagrody) [30,31]; sygnał DA w odpowiedzi na sygnał służy następnie do przekazania „błędu prognozowania nagrody” [31]. Rozległe glutaminergiczne komórki doprowadzające do neuronów DA z regionów związanych z sensoryczną (wysepka lub pierwotna kora smakowa), homeostatyczne (podwzgórze), nagroda (NAc), emocjonalne (ciało migdałowate i hipokamp) i multimodalne (OFC dla przypisania zasolenia) modulują ich aktywność w odpowiedzi na nagrody i uwarunkowane wskazówki [32]. W szczególności projekcje z ciała migdałowatego i OFC na neurony DA i NAc biorą udział w warunkowanych reakcjach na pokarm [33]. Rzeczywiście, badania obrazowe wykazały, że gdy nie otyłych mężczyzn poproszono o zahamowanie głodu pokarmowego podczas ekspozycji na sygnały pokarmowe, zmniejszyli aktywność metaboliczną ciała migdałowatego i OFC [jak również hipokampa (patrz także Box 1), insula i prążkowia]; obniżenie OFC było związane ze zmniejszeniem głodu pokarmowego [34].
Uwarunkowane wskazówki mogą wywoływać karmienie nawet u nasyconych szczurów [30], a u ludzi badania obrazowe wykazały, że ekspozycja na sygnały pokarmowe wywołuje wzrost DA w prążkowiu, które są związane z chęcią jedzenia [35]. Oprócz zaangażowania w uwarunkowanie DA angażuje się również w motywację do zachowań niezbędnych do pozyskania i spożycia żywności. W rzeczywistości zaangażowanie DA w nagrodę za jedzenie było związane z motywacją lub „pragnieniem” jedzenia w przeciwieństwie do „lubienia” jedzenia [36] (Box 2), efekt, który prawdopodobnie dotyczy prążkowia grzbietowego i być może również NAc [37]. DA odgrywa tak istotną rolę w tym kontekście, że myszy transgeniczne, które nie syntetyzują DA umierają z głodu z powodu braku motywacji do jedzenia [37]. Przywrócenie neuroprzekaźnictwa DA w grzbietowym prążkowiu ratuje te zwierzęta, podczas gdy przywrócenie go w NAc nie.
Hedoniczne („lubiące”) właściwości żywności wydają się zależeć między innymi od opioidów, kannabinoidów i neurotransmisji GABA [36]. Te „lubiące” właściwości żywności są przetwarzane w regionach nagradzanych, w tym w podwzgórzu bocznym, NAc, brzusznej dłoni, OFC [9,27,38] i insula (obszar pierwotnego smaku w mózgu) [39].
Sygnalizacja opioidowa w NAc (w skorupce) i brzusznej części palicy wydaje się pośredniczyć w „polubieniu” jedzenia [40]. Natomiast sygnalizacja opioidowa w jądrze podstawno-bocznym ciała migdałowatego jest powiązana z przekazywaniem afektywnych właściwości żywności, które z kolei modulują wartość zachęty żywności i zachowania polegające na poszukiwaniu nagrody, przyczyniając się w ten sposób również do „pragnienia” żywności [41]. Co ciekawe, u gryzoni narażonych na dietę bogatą w cukier farmakologiczna prowokacja naloksonem (antagonistą opioidów pozbawionym działania u szczurów kontrolnych) wywołuje zespół odstawienia opiatów podobny do obserwowanego u zwierząt, które były przewlekle narażone na leki opioidowe [42]. Ponadto narażenie ludzi lub zwierząt laboratoryjnych na cukier powoduje reakcję przeciwbólową [43], co sugeruje, że cukier (i być może inne smaczne produkty spożywcze) ma bezpośrednią zdolność do zwiększania poziomu endogennych opioidów. Pytanie badawcze, które wynika z tych danych, brzmi: czy u ludzi dieta wywołuje łagodny zespół odstawienia, który może przyczynić się do nawrotu choroby?
Endokannabinoidy, głównie poprzez sygnalizację kannabinoidową receptora CB1 (w przeciwieństwie do receptorów CB2), biorą udział zarówno w homeostatycznych, jak i satysfakcjonujących mechanizmach przyjmowania pokarmu i wydatkowania energii [44-46]. Regulacja homeostatyczna odbywa się częściowo za pośrednictwem łukowatych i przykomorowych jąder podwzgórza i jądra przewodu solitarnego w pniu mózgu, a regulacja procesów nagradzania jest częściowo zależna od efektów w NAc, podwzgórzu i pniu mózgu. Dlatego system kanabinoidowy jest ważnym celem w opracowywaniu leków do leczenia otyłości i zespołu metabolicznego. Podobnie modulacja zachowań żywieniowych przez serotoninę obejmuje zarówno nagrodę, jak i regulację homeostatyczną, a także była celem opracowania leków przeciw otyłości [47-50].
Równolegle istnieje coraz więcej dowodów na to, że obwodowe homeostatyczne regulatory bilansu energetycznego, takie jak leptyna, insulina, oreksyna, grelina i PYY, również regulują zachowania, które nie są homeostatyczne i modulują satysfakcjonujące właściwości żywności [50]. Te neuropeptydy mogą być również zaangażowane w kontrolę poznawczą przyjmowania pokarmu i warunkowanie bodźców pokarmowych [51]. W szczególności mogą oddziaływać z pokrewnymi receptorami w neuronach VTA DA śródmózgowia, które nie tylko rzutują na NAc, ale także na regiony przedczołowe i limbiczne; w rzeczywistości wiele z nich wyraża również receptory w obszarach czołowych oraz w hipokampie i ciele migdałowatym [50].
Wykazano, że insulina, która jest jednym z kluczowych hormonów zaangażowanych w regulację metabolizmu glukozy, osłabia reakcję limbicznych (w tym obszarów nagradzanych w mózgu) i obszarów korowych w ludzkim mózgu na bodźce pokarmowe. Na przykład u zdrowych osób kontrolnych insulina osłabiała aktywację hipokampu, kory czołowej i wzrokowej w odpowiedzi na zdjęcia żywności [52]. Odwrotnie, u osób opornych na insulinę (pacjentów z cukrzycą typu 2) wykazano większą aktywację w obszarach limbicznych (ciało migdałowate, prążkowate, OFC i insula) po ekspozycji na bodźce pokarmowe niż u pacjentów bez cukrzycy [53].
Iw ludzkim mózgu leptyna pochodząca z adipocytów, która częściowo działa poprzez receptory leptyny w podwzgórzu (jądro łukowe) w celu zmniejszenia przyjmowania pokarmu, Wykazano również, że osłabia reakcję regionów nagradzających mózg na bodźce pokarmowe. W szczególności pacjenci z wrodzonym niedoborem leptyny wykazywali aktywację celów mezolimbicznych DA (NAc i ogoniasty) do wizualnych bodźców pokarmowych, co wiązało się z brakiem pożywienia, nawet gdy pacjent był właśnie karmiony. Natomiast aktywacja mezolimbiczna nie wystąpiła po tygodniu 1 leczenia leptyną (Rysunek 2a, b). Zostało to zinterpretowane, aby zasugerować, że leptyna zmniejszyła satysfakcjonujące odpowiedzi na jedzenie [19]. Inne badanie fMRI, również przeprowadzone z udziałem pacjentów z wrodzonym niedoborem leptyny, wykazało, że leczenie leptyną zmniejszyło aktywację regionów związanych z głodem (wysepka, kory ciemieniowe i skroniowe), podczas gdy wzmocniło aktywację regionów zaangażowanych w hamowanie poznawcze [kora przedczołowa (PFC)] po ekspozycji na bodźce pokarmowe [20]. Tak więc te dwa badania dostarczają dowodów, że leptyna w ludzkim mózgu moduluje aktywność obszarów mózgu zaangażowanych nie tylko w procesy homeostatyczne, ale także w satysfakcjonujące odpowiedzi i kontrolę hamowania.
Hormony jelitowe również wydają się modulować odpowiedź regionów nagradzających mózg na bodźce pokarmowe w ludzkim mózgu. Na przykład peptyd YY3-36 Wykazano, że (PYY), który jest uwalniany z komórek jelitowych po posiłku i zmniejsza przyjmowanie pokarmu, moduluje przejście regulacji regulacji przyjmowania pokarmu przez obwody homeostatyczne (tj. Podwzgórze) do jego regulacji przez obwody nagrody w przejściu od głodu do sytości . W szczególności, gdy stężenia PYY w osoczu były wysokie (jak w stanie nasyconym), aktywacja OFC przez bodźce pokarmowe negatywnie przewidywała przyjmowanie pokarmu; mając na uwadze, że gdy poziomy PYY w osoczu były niskie (jak w przypadku braku żywności) aktywacja podwzgórza pozytywnie przewidywała spożycie pokarmu [54]. Zostało to zinterpretowane, aby odzwierciedlić, że PYY zmniejsza satysfakcjonujące aspekty żywności poprzez modulację OFC. Natomiast wykazano, że grelina (hormon pochodzenia żołądkowego, który zwiększa się na czczo i stymuluje przyjmowanie pokarmu), zwiększa aktywację w odpowiedzi na bodźce pokarmowe w regionach nagradzanych w mózgu (ciało migdałowate, OFC, przednia wysepka i prążkowia), a ich aktywacja była związane z własnymi zgłoszeniami głodu (Rycina 2c, d). Zostało to zinterpretowane jako odzwierciedlenie poprawy reakcji hedonicznych i motywacyjnych na sygnały związane z jedzeniem przez grelinę [55]. Ogólnie rzecz biorąc, wyniki te są również zgodne z różnicową regionalną aktywacją mózgu w odpowiedzi na bodźce pokarmowe u osób nasyconych i na czczo; aktywacja regionów nagradzanych w odpowiedzi na bodźce pokarmowe jest zmniejszona podczas nasycania w porównaniu ze stanem na czczo [15].
Te obserwacje wskazują na nakładanie się obwodów nerwowych, które regulują nagrodę i / lub wzmocnienie i które regulują metabolizm energetyczny (Rysunek 1b). Sygnały obwodowe, które regulują sygnały homeostatyczne do żywności, wydają się zwiększać wrażliwość limbicznych obszarów mózgu na bodźce pokarmowe, gdy są one oreksgeniczne (grelina) i zmniejszać wrażliwość na aktywację, gdy są anoreksgeniczne (leptyna i insulina). Podobnie zwiększa się wrażliwość regionów nagradzających mózg na bodźce pokarmowe podczas pozbawienia pokarmu, podczas gdy zmniejsza się podczas sytości. W ten sposób obwody homeostatyczne i nagradzające działają wspólnie, aby promować zachowania żywieniowe w warunkach niedostatku i hamować przyjmowanie pokarmu w warunkach sytości. Zakłócenie interakcji między obwodem homeostatycznym a obwodem nagrody może sprzyjać przejadaniu się i przyczyniać się do otyłości (Rysunek 1). Chociaż inne peptydy [peptyd glukagonopodobny - 1 (GLP-1), CKK, bombesyna i amylina] również regulują przyjmowanie pokarmu poprzez ich działanie podwzgórzowe, ich efekty poza podwzgórzowe poświęcono mniej uwagi [12]. Dlatego wiele pozostaje do nauczenia się, w tym interakcje między mechanizmami homeostatycznymi i nie-homeostatycznymi, które regulują przyjmowanie pokarmu i ich udział w otyłości.
Zakłócenie nagrody i uwarunkowania żywności u osób z nadwagą i otyłych
Badania przedkliniczne i kliniczne dostarczyły dowodów na zmniejszenie sygnalizacji DA w regionach prążkowia [zmniejszenie receptorów DAD2 (D2R) i uwalnianie DA], które są związane z nagrodą (NAc), ale także z nawykami i rutyną (prążkowia grzbietowa) w otyłości [56-58]. Co ważne, zmniejszenie liczby prążkowia D2R było związane z kompulsywnym spożywaniem pokarmu u otyłych gryzoni [59] oraz ze zmniejszoną aktywnością metaboliczną w OFC i ACC u otyłych ludzi [60] (Rysunek 3a – c). Biorąc pod uwagę, że dysfunkcja w OFC i ACC powoduje kompulsywność [przegląd 61], może to być mechanizm, dzięki któremu sygnalizacja D2R o niskim prążkowiu ułatwia hiperfagię [62]. Zmniejszona sygnalizacja związana z D2R może również zmniejszyć wrażliwość na naturalne nagrody, deficyt, który osoby otyłe mogłyby tymczasowo zrekompensować przejedzeniem [63]. Hipoteza ta jest zgodna z przedklinicznymi dowodami wykazującymi, że obniżona aktywność DA w VTA powoduje dramatyczny wzrost spożycia żywności o wysokiej zawartości tłuszczu [64].
Rzeczywiście, w porównaniu z osobami o normalnej wadze, osoby otyłe, którym przedstawiono zdjęcia wysokokalorycznego pokarmu (bodźce, na które są uwarunkowane), wykazały zwiększoną aktywację neuronową regionów, które są częścią obwodów nagrody i motywacji (NAc, prążkowany grzbietowy, OFC , ACC, ciało migdałowate, hipokamp i insula) [65]. Natomiast w kontrolach o normalnej wadze stwierdzono, że aktywacja ACC i OFC (regiony zaangażowane w przypisywanie śliny, które rzutują na NAc) podczas prezentacji wysokokalorycznej żywności jest ujemnie skorelowana z ich BMI [66]. Sugeruje to dynamiczną interakcję między ilością zjadanego jedzenia (odzwierciedloną częściowo przez BMI) a reaktywnością regionów nagradzanych na wysokokaloryczne jedzenie (odzwierciedlone w aktywacji OFC i ACC) u osób o normalnej wadze, które są tracone w otyłość.
Co zaskakujące, osoby otyłe, w porównaniu z osobami szczupłymi, doświadczyły mniejszej aktywacji obwodów nagrody od rzeczywistego spożycia żywności (konsumpcyjna nagroda za konsumpcję), podczas gdy wykazywały większą aktywację somatosensorycznych obszarów korowych, które przetwarzają smakowitość, kiedy spodziewali się konsumpcji [67] (Rysunek 4). To ostatnie odkrycie jest zgodne z badaniem, w którym stwierdzono zwiększoną wyjściową aktywność metaboliczną glukozy (marker funkcji mózgu) w regionach somatosensorycznych, które przetwarzają smakowitość, w tym wyspę, u osób otyłych w porównaniu z osobami szczupłymi [68] (Rysunek 3d, e). Zwiększona aktywność regionów przetwarzających smakowitość może sprawić, że otyli pacjenci faworyzują jedzenie w porównaniu z innymi naturalnymi wzmacniaczami, podczas gdy zmniejszona aktywacja celów dopaminergicznych przez faktyczne spożycie żywności może prowadzić do nadmiernej konsumpcji jako środka kompensującego słabe sygnały DA [69].
Te wyniki obrazowania są spójne ze zwiększoną wrażliwością obwodu nagrody na bodźce warunkowane (oglądanie wysokokalorycznego jedzenia), które przewidują nagrodę, ale zmniejszoną wrażliwością na satysfakcjonujące efekty faktycznego spożycia żywności na szlakach dopaminergicznych w otyłości. Stawiamy hipotezę, że w zakresie, w jakim istnieje rozbieżność między oczekiwaną nagrodą a dostawą, która nie spełnia tego oczekiwania, będzie to promowało kompulsywne jedzenie jako próbę osiągnięcia oczekiwanego poziomu nagrody. Chociaż nieosiągnięciu oczekiwanej nagrody towarzyszy zmniejszenie strzelania z komórek DA u zwierząt laboratoryjnych [70], behawioralne znaczenie takiego spadku (gdy nagroda za jedzenie jest mniejsza niż oczekiwano), o ile nam wiadomo, nie zostało zbadane.
Równolegle do tych zmian aktywacyjnych w obwodzie nagrody u osób otyłych, badania obrazowe również udokumentowały stały spadek reaktywności podwzgórza na sygnały sytości u osób otyłych [71,72].
Dowody zaburzeń poznawczych u osób z nadwagą i otyłością
Istnieje coraz więcej dowodów na to, że otyłość wiąże się z upośledzeniem niektórych funkcji poznawczych, takich jak funkcje wykonawcze, uwaga i pamięć [73-75]. Rzeczywiście, zdolność do hamowania pragnienia spożywania pożądanego jedzenia jest różna u poszczególnych osób i może być jednym z czynników przyczyniających się do ich podatności na przejadanie się [34]. Negatywny wpływ otyłości na funkcje poznawcze znajduje również odzwierciedlenie w częstszym występowaniu zespołu nadpobudliwości z deficytem uwagi (ADHD) [76], Choroba Alzheimera i inne demencje [77], zanik korowy [78] i choroba istoty białej [79] u osób otyłych. Chociaż wiadomo, że współistniejące schorzenia (np. Patologia naczyń mózgowych, nadciśnienie i cukrzyca) mają niekorzystny wpływ na funkcje poznawcze, istnieją również dowody na to, że samo wysokie BMI może upośledzać różne domeny poznawcze, zwłaszcza funkcje wykonawcze [75].
Pomimo pewnych niespójności między badaniami, dane z obrazowania mózgu dostarczyły również dowodów na zmiany strukturalne i funkcjonalne związane z wysokim BMI u skądinąd zdrowych kontroli. Na przykład badanie MRI przeprowadzone u starszych kobiet przy użyciu morfometrii wokselowej wykazało ujemną korelację między BMI a objętościami istoty szarej (w tym obszarów czołowych), co w OFC wiązało się z zaburzeniami funkcji wykonawczych [80]. Wykorzystując pozytronową tomografię emisyjną (PET) do pomiaru metabolizmu glukozy w mózgu u zdrowych kontroli wykazano również ujemną korelację między BMI a aktywnością metaboliczną w PFC (grzbietowo-boczny i OFC) oraz w ACC. W tym badaniu aktywność metaboliczna w PFC przewidywała wyniki badanych w testach funkcji wykonawczych [81]. Podobnie badanie spektroskopowe NMR zdrowych osób w średnim wieku i kontrolnych w podeszłym wieku wykazało, że BMI było ujemnie związane z poziomem N-acetylo-asparaginian (marker integralności neuronów) w korze czołowej i ACC [79,82].
Badania obrazowania mózgu, porównujące osoby otyłe i szczupłe, wykazały także niższą gęstość istoty szarej w obszarach czołowych (przedni operculum i środkowy zakręt czołowy) oraz w zakręcie i środkowym zakręcien [83]. W innym badaniu, w którym nie stwierdzono różnic w objętości istoty szarej między osobami otyłymi i szczupłymi, stwierdzono dodatnią korelację między objętością istoty białej w podstawowych strukturach mózgu a stosunkiem talii do bioder; trend częściowo odwrócony przez dietę [84].
Wreszcie, rola DA w kontroli hamowania jest dobrze rozpoznana, a jej zakłócenie może przyczyniać się do zaburzeń zachowania w kontroli, takich jak otyłość. U otyłych odnotowano ujemną korelację między BMI a prążkowiem D2R [58], a także u osób z nadwagą [85]. Jak omówiono powyżej, niższa niż zwykle dostępność D2R w prążkowiu osób otyłych była związana ze zmniejszoną aktywnością metaboliczną w PFC i ACC [60]. Odkrycia te sugerują neuroadaptacje w sygnalizacji DA jako przyczyniające się do zakłócenia czołowych obszarów korowych związanych z nadwagą i otyłością. Lepsze zrozumienie tych zakłóceń może pomóc w ukierunkowaniu strategii na poprawę, a może nawet odwrócenie konkretnych upośledzeń w kluczowych domenach poznawczych.
Na przykład dyskontowanie opóźnień, które ma tendencję do dewaluacji nagrody jako funkcji czasowego opóźnienia jej dostarczenia, jest jedną z najszerzej badanych operacji poznawczych w odniesieniu do zaburzeń związanych z impulsywnością i kompulsywnością. Zdyskontowanie opóźnień zostało najobszerniej zbadane u osób nadużywających narkotyków, którzy wolą nagrody małe, ale natychmiastowe, niż nagrody duże, ale opóźnione [86]. Nieliczne badania przeprowadzone na osobach otyłych wykazały również, że osoby te preferują wysokie, natychmiastowe nagrody, pomimo zwiększonej szansy na wyższe straty w przyszłości [87,88]. Ponadto ostatnio odnotowano dodatnią korelację między BMI a dyskontowaniem hiperbolicznym, w której przyszłe ujemne wypłaty są dyskontowane mniej niż przyszłe dodatnie wypłaty [89]. Wydaje się, że dyskontowanie opóźnień zależy od funkcji prążkowia brzusznego (gdzie znajduje się NAc) [90,91] i PFC, w tym OFC [92] i jest wrażliwy na manipulacje DA [93].
Co ciekawe, zmiany OFC u zwierząt mogą albo zwiększać, albo zmniejszać preferencję dla natychmiastowych małych nagród w stosunku do opóźnionych większych nagród [94,95]. Ten pozornie paradoksalny efekt behawioralny prawdopodobnie odzwierciedla fakt, że co najmniej dwie operacje są przetwarzane za pośrednictwem OFC; jeden to przypisanie istotności, dzięki któremu wzmacniacz zyskuje motywacyjną wartość motywacyjną, a drugi to kontrola nad silnymi popędami [96]. Dysfunkcja OFC jest związana z upośledzoną zdolnością do modyfikowania motywacyjnej wartości motywacyjnej wzmacniacza w zależności od kontekstu, w którym występuje (tj. Obniżania wartości motywacyjnej żywności z sytością), co może powodować kompulsywne spożywanie żywności [97]. Jeśli bodziec jest silnie wzmacniający (taki jak pokarm i wskazówki dla osób otyłych), zwiększona wartość siły wzmacniającej wzmocni motywację do jego zdobycia, co może wydawać się chęcią opóźnienia gratyfikacji (na przykład spędzania czasu w długie kolejki do lodów).
Jednak w kontekstach, w których jedzenie jest łatwo dostępne, ta sama zwiększona siła działania może wywoływać impulsywne zachowania (takie jak kupowanie i jedzenie czekolady znajdującej się obok kasjera, nawet bez wcześniejszej świadomości chęci takiego produktu). Dysfunkcja OFC (i ACC) upośledza zdolność do powstrzymywania przedsilnych impulsów, powodując impulsywność i przesadną opóźnioną stopę dyskontową.
Żywność dla myśli
Ina podstawie zebranych dowodów przedstawionych tutaj wydaje się, że znaczna część osób otyłych wykazuje nierównowagę między zwiększoną wrażliwością obwodu nagrody na bodźce warunkowane związane z energochłonnym jedzeniem a zaburzoną funkcją obwodu kontroli wykonawczej, który osłabia kontrolę hamowania nad zachowaniami apetycznymi. Niezależnie od tego, czy to zaburzenie równowagi powoduje, czy jest spowodowane patologicznym przejadaniem się, zjawisko przypomina konflikt między obwodami nagrody, warunkowania i motywacji a hamującym obwodem kontrolnym, który został zgłoszony w uzależnieniu [98].
Wiedza zgromadzona w ciągu ostatnich dwudziestu lat na temat genetycznych, neuronowych i środowiskowych podstaw otyłości nie pozostawia wątpliwości, że obecny kryzys wyrósł z rozdźwięku między neurobiologią, która napędza konsumpcję żywności u naszego gatunku, a bogactwem i różnorodnością bodźców pokarmowych napędzanych przez nasz systemy społeczne i ekonomiczne. Dobrą wiadomością jest to, że zrozumienie głęboko zakorzenionych konstrukcji behawioralnych, które utrzymują epidemię otyłości, ma klucz do jej ostatecznego rozwiązania (patrz także Pudełka 3 i 4).
Referencje
;
