Wycofanie się z przewlekłego, przerywanego dostępu do bardzo smacznego jedzenia wywołuje depresyjne zachowanie u kompulsywnie odżywiających się szczurów (2012)

. Rękopis autora; dostępny w PMC 2014 Feb 25.

Opublikowany w końcowym edytowanym formularzu jako:

PMCID: PMC3934429

NIHMSID: NIHMS554308

Abstrakcyjny

Zwiększona dostępność bardzo smacznych potraw jest głównym czynnikiem przyczyniającym się do rozwoju kompulsywnego jedzenia w otyłości i zaburzeniach odżywiania. Zaproponowano, że kompulsywne jedzenie może rozwinąć się jako forma samoleczenia w celu złagodzenia negatywnego stanu emocjonalnego związanego z wycofywaniem się z bardzo smacznych pokarmów. Badanie to miało na celu ustalenie, czy odstąpienie od chronicznego, przerywanego dostępu do bardzo smacznego pokarmu było odpowiedzialne za pojawienie się zachowań depresyjnych. W tym celu grupie samców szczurów Wistar podawano regularną dietę karmy 7 dni w tygodniu (Chow / Chow), podczas gdy drugiej grupie szczurów podawano karmę na 5 dni w tygodniu, a następnie 2-dniowy dostęp do bardzo smacznej diety sacharozowej (Chow / Palatable). Po tygodniach naprzemiennej diety 7, zachowanie przypominające depresję oceniano podczas odstawienia z bardzo smacznej diety i po ponownym dostępie do niego, stosując test wymuszonego pływania, test konsumpcji sacharozy i procedurę progu samo-stymulacji wewnątrzczaszkowej. Stwierdzono to Chow / Palatable szczury wycofane z wysoce smacznej diety wykazały wydłużony czas bezruchu w teście wymuszonego pływania i zmniejszone spożycie sacharozy w teście konsumpcji sacharozy w porównaniu z kontrolą Chow / Chow szczury. Co ciekawe, zwiększona nieruchomość w teście wymuszonego pływania została zniesiona poprzez odnowienie dostępu do bardzo smacznej diety. Nie zaobserwowano zmian w procedurze samoistnej stymulacji wewnątrzczaszkowej. Wyniki te potwierdzają hipotezę, że wycofanie się z bardzo smacznego pokarmu jest odpowiedzialne za pojawienie się zachowań depresyjnych, a także pokazują, że kompulsywne jedzenie łagodzi negatywny stan emocjonalny wywołany wycofaniem.

Słowa kluczowe: anhedonia, nagroda za stymulację mózgu, depresja, zaburzenia odżywiania, uzależnienie od jedzenia, test wymuszonego pływania, szczur, sacharoza

Wprowadzenie

Uważa się, że zwiększona dostępność gęstej, smacznej żywności (np. Żywności bogatej w cukry i / lub tłuszcze) jest czynnikiem przyczyniającym się do pojawienia się pewnych form otyłości i zaburzeń odżywiania (). Przejadanie się bardzo smacznych pokarmów charakteryzuje się zazwyczaj epizodami nadmiernego, szybkiego i kompulsywnego spożywania pokarmu w krótkich okresach czasu (; ; ; ). Ze względu na postrzegane normy kulturowe dotyczące szczupłości lub zdrowia po epizodach przejadania się zazwyczaj następuje dieta i ograniczenie do „bezpiecznej” żywności. Powściągliwość dietetyczna z kolei podtrzymuje apetyt na bardziej apetyczne, smaczne potrawy i promuje kolejne popijanie „zakazanych pokarmów”. Dlatego systematyczna przemiana pokarmów o różnych smakach powoduje samonapędzające się błędne koło konsumpcji / ograniczenia konsumpcji (; ; ; ).

Ten cykliczny wzorzec konsumpcji podniósł pytanie, czy „uzależnienie od żywności” może rzeczywiście istnieć (; ). Sugeruje się, że otyłość i zaburzenia odżywiania, takie jak uzależnienie od narkotyków, są przewlekłymi nawracającymi chorobami z naprzemiennymi okresami abstynencji i nawrotami od bardzo smacznych pokarmów, które utrzymują się pomimo negatywnych konsekwencji. Wykazano wiele analogii między uzależnieniem od narkotyków a kompulsywnym jedzeniem w otyłości i zaburzeniach odżywiania, w tym utratą kontroli nad narkotykami / jedzeniem, niemożnością zakończenia zażywania narkotyków / przejadania się pomimo wiedzy o niekorzystnych konsekwencjach, dystresie i dysforii podczas próby powstrzymania się od narkotyki / jedzenie (; ; ; ).

Przypuszcza się, że przejście z pozytywnego na negatywne wzmocnienie jest odpowiedzialne za przejście od codziennego zażywania narkotyków do uzależnienia w narkomanii. (; ). Na etapie uzależnienia uważa się, że głód i kompulsywne zażywanie narkotyków są podtrzymywane przez negatywny stan emocjonalny i dysforię związaną z abstynencją (np. Wycofanie). Podobnie zaproponowano, że kompulsywne jedzenie może być formą samoleczenia w celu złagodzenia negatywnego stanu emocjonalnego związanego z wycofywaniem się z bardzo smacznych pokarmów (, ; ). Wstrzemięźliwość od bardzo smacznych potraw może wtedy być odpowiedzialna za pojawienie się zespołu odstawienia charakteryzującego się dysforią, niepokojem i anhedonią, które z kolei mogą prowadzić do nawrotu i niepohamowanego jedzenia.

W tym kontekście wykazano ostatnio, że przewlekły, sporadyczny dostęp do bardzo smacznych potraw powoduje nie tylko hiperfagię wysoce smacznej diety, ale także zachowania zależne od odstawienia, w tym hipofagię, deficyty motywacyjne w celu uzyskania mniej smacznego pożywienia oraz zachowanie podobne do lęku (, , ). Jednak to, czy negatywny stan emocjonalny obserwowany po usunięciu wysoce smacznej diety obejmuje również zachowanie przypominające depresję, jest nadal nieznane. Dlatego te badania miały na celu ustalenie, czy zachowanie przypominające depresję występuje po odstawieniu od chronicznego, okresowego dostępu do bardzo smacznej diety. Aby przetestować tę hipotezę, oceniliśmy pojawienie się (i) bezruchu, stosując test wymuszonego pływania, (ii) zachowanie anhedoniczne, pomiar zużycia roztworu sacharozy i (iii) niedobór nagrody w mózgu, mierząc próg dla wewnątrzczaszkowego samostymulacja (ICSS), u szczurów poddawanych cyklom dietetycznym zarówno podczas odstawiania z bardzo smacznej diety, jak i podczas ponownego dostępu do niej.

Metody

Tematy

Samce szczurów Wistar o wadze 180 – 230 g i 41 – 47 w chwili przybycia (Charles River, Wilmington, Massachusetts, USA) były umieszczone w plastikowych klatkach z drutu (27 × 48 × 20 cm) w 12 h odwrócony cykl światła (wyłączone światła przy 9: 00 am), w wiwarium kontrolowanym przez AAALAC z kontrolą wilgotności (60%) i kontrolowanym temperaturowo (22 ° C). Szczury miały dostęp do karmy na bazie kukurydzy (Harlan Teklad LM-485 Diet 7012; 65% kcal węglowodanów, 13% tłuszczu, 21% białka, energii metabolizowanej 341 cal / 100 g; Harlan, Indianapolis, Indiana, USA) i bezpłatny dostęp do woda przez cały czas, chyba że określono inaczej. Procedury stosowane w tym badaniu były zgodne z National Institutes of Health Poradnik dotyczący opieki i użytkowania zwierząt laboratoryjnych (Numer publikacji NIH 85-23, poprawiony 1996) i Zasady opieki nad zwierzętami laboratoryjnymi i zostały zatwierdzone przez Boston University Medical Campus Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC).

Swobodny dostęp do smacznej diety

Swobodna alternatywa smacznej diety została przeprowadzona zgodnie z wcześniejszym opisem (, , ). Pokrótce, po aklimatyzacji szczury podzielono na dwie grupy dobrane pod względem przyjmowania pokarmu, masy ciała i wydajności paszy z poprzednich dni 3-4. Jedna grupa otrzymała następnie bezpłatny dostęp do diety chow (Chow) 7 dni w tygodniu (Chow / Chow, grupa kontrolna tego badania) i druga grupa otrzymała bezpłatny dostęp do chow dla 5 dni w tygodniu, a następnie 2 dni wolnego dostępu do bardzo smacznej, o smaku czekoladowym, wysokosacharozy (Smakowity; Chow / Palatable). Wszystkie testy behawioralne przeprowadzono na szczurach, które były poddawane cyklom żywieniowym przez co najmniej 7 tygodnie. Dieta „chow” była opisaną powyżej karmą kukurydzianą z Harlan, podczas gdy dieta smaczna była dietetyczną, opartą na czekoladzie, wysokosacharozową (50% kcal) dietą opartą na AIN-76A, która jest porównywalna w makroskładnikach proporcje i gęstość energii do diety chow [o smaku czekoladowym Formuła 5TUL: 66.7% kcal węglowodanów, 12.7% tłuszczu, 20.6% białka, energia metaboliczna 344 kcal / 100 g; TestDiet, Richmond, Indiana, USA; formułowane jako 45mg precyzyjne granulki żywności w celu zwiększenia jego preferencji (; )]. Dla zwięzłości, pierwsze dni 5 (tylko karma) i ostatnie dni 2 (karmy lub smaczne według grupy eksperymentalnej) każdego tygodnia są określane we wszystkich eksperymentach jako fazy C i P. Diety nigdy nie były jednocześnie dostępne. Względne preferencje żywieniowe, obliczane jako procent dziennego spożycia (kcal) pierwszej diety w stosunku do drugiej diety, były następujące: 5TUL Chocolate Diet (słodka smaczna dieta) vs. Harlan LM-485 chow (M± preferencja SEM 90.7 ± 3.6%), jak opublikowano wcześniej (). Wydajność paszy obliczono jako mg uzyskanej masy ciała / kcal pobranej energii ().

Test wymuszonego pływania

Test wymuszonego pływania został zaadaptowany z testu opisanego przez i , używając cylindra o większej średnicy i głębszej wody, aby zwiększyć czułość, jak opisano wcześniej (; ; ). W świetle, szczury (n= 19) umieszczono pojedynczo w dwóch przezroczystych butlach polipropylenowych (wysokość 38 cm, średnica 27 cm), które oddzielono nieprzezroczystym ekranem. Cylindry zawierały wodę głęboką 23 – 25 ° C, 24 cm. Na tej głębokości szczury nie są w stanie utrzymać się, stojąc (; ). Woda zmieniła się między badanymi. Przeprowadzono dwie sesje pływania: wstępny test 15-min, a następnie 24 h później test 5-min. Po każdej sesji pływania szczury wyjmowano z cylindrów, suszono, umieszczano w ogrzewanych klatkach na 10 min, a następnie wracano do ich klatek domowych. Sesje testowe były nagrywane na wideo, a następnie oceniane ręcznie za pomocą timera; ustalono czas spędzony na bezruchu, pływaniu i wspinaniu. Chow / Palatable szczury poddano cyklom żywieniowym przez tygodnie 7, jak opisano powyżej. Podczas 8th tygodnia jazdy na rowerze, Chow / Palatable szczury testowano podczas fazy C lub P, z Chow / Chow szczury były testowane równocześnie w projekcie międzyosobniczym. Test 15-min wykonano 1 dzień po przełącznikach (P → C lub C → P), natomiast test 5-min wykonano 24 h później. Chow / Chow szczury kontrolne badano równocześnie w projekcie międzyosobniczym. Odpowiednia dieta była swobodnie dostępna do czasu przeprowadzenia testów. Szczury miały około 4 miesięcy w czasie testu wymuszonego pływania.

Test konsumpcji sacharozy

Test konsumpcji sacharozy został dostosowany z . Szczury z badania ICSS (n= 15, osobnik został usunięty z badania z powodu preferencji miejsca) był wystawiony na roztwór 0.8% sacharozy z jedzeniem, wodą i słodkim roztworem dostępnym swobodnie w ich klatce domowej przez co najmniej tydzień 1, aby zapoznać ich z słodkim napojem . Poprzednie narażenie wystąpiło podczas zmiany diety i zostało użyte do obejścia możliwego unikania nowego smaku z powodu neofobii (). Pozycje butelek z sacharozą i wodą zmieniały się codziennie, aby zapobiec preferencjom miejsca. Pierwszego dnia zarówno fazy P, jak i fazy C, szczurom pozwolono wypić roztwór 0.8% sacharozy dostarczony w ich klatce domowej dla 1 h podczas cyklu ciemności. Zużycie sacharozy oceniano zarówno w fazach C, jak i P u tych samych zwierząt, stosując projekt wewnątrzobiektowy. Spożycie sacharozy mierzono w ml / kg masy ciała.

Własna stymulacja wewnątrzczaszkowa

Operacje na umieszczenie elektrody

Po aklimatyzacji szczury (n= 16) poddano jednostronnej implantacji dwubiegunowej elektrody ze stali nierdzewnej o średnicy 0.125mm (MS303 / 3-B / SPC, długość 10.5mm; Plastics One, Roanoke, Virginia, USA) w wiązce lewej lub prawej środkowej przodomózgowia na poziomie boczny podwzgórze, używając następujących współrzędnych: AP - 0.5mm od bregmy, ML ± 1.7mm, DV - 9.7mm od czaszki z paskiem siekacza ustawionym 5.0mm powyżej linii międzyusznej, zgodnie z atlasem . Cztery śruby ze stali nierdzewnej jubilera zostały przymocowane do czaszki szczura wokół elektrody. Nałożono wypełnioną żywicą dentystyczną żywicę (Henry Schein Inc., Melville, New York, USA) i cement akrylowy, tworząc cokół, który mocno zakotwiczył elektrodę. Operacja polegała na znieczuleniu szczurów (izofluran, 2 – 3% w tlenie) i zabezpieczeniu ich w stereotaktycznej ramie Instrumentów Kopf (David Kopf Instruments, Tujunga, Kalifornia, USA; ). Osobnikom pozwolono na powrót do zdrowia po operacji przez co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem szkolenia ICSS.

Aparatura

Szkolenie i testowanie ICSS odbyło się w przezroczystych modułowych komorach testowych operantowych z poliwęglanu / aluminium, zamkniętych w poszczególnych dźwiękoszczelnych i wentylowanych szafach środowiskowych (66 × 56 × 36 cm) (Med Associates, St Albans, Vermont, USA) (; ). Każda komora miała podłogę z siatki i na bocznej ścianie znajdowała się chowana dźwignia (, ). Pacjentów połączono z obwodem stymulacji elektrycznej przewodami bipolarnymi (Plastics One) i złotymi kontaktowymi komutatorami (Plastics One). Stałe prądowe stymulatory prostokątne (Med Associates) wykorzystano do dostarczenia elektrycznej stymulacji mózgu. Wszystkie funkcje programowania były kontrolowane przez komputer o rozdzielczości 10-ms.

Procedura progu samo-stymulacji wewnątrzczaszkowej

Po wyzdrowieniu z zabiegu operacyjnego ustalono progi nagradzania stymulacji mózgu za pomocą niezależnej od dawki procedury o natężeniu prądu, opracowanej pierwotnie przez Kornetsky'ego i współpracowników (; ; ) i szczegółowo opisane przez , ). Szczury przeszkolono do dźwigania nacisku w ustalonym stosunku (FR) harmonogramu wzmocnienia 1 w celu uzyskania pociągów 500-ms stymulacji elektrycznej. Każdy bodziec składał się z pociągu 500-ms z szerokością impulsu 0.2 ms i opóźnieniem 0.2 ms między dodatnim i ujemnym impulsem. Wszystkie szczury były najpierw testowane przy częstotliwości 50 Hz, i jeśli bieżący poziom, przy którym reagowały był poniżej 80 lub powyżej 120 μA i niestabilny, to częstotliwości były indywidualnie dostosowywane dla każdego zwierzęcia, aby osiągnąć pożądany zakres prądu i były utrzymywane na stałym poziomie dla całej procedury eksperymentalnej (). Po ustaleniu stabilnej odpowiedzi FR1 na bodziec elektryczny ustalono progi ICSS, stosując następującą procedurę. Na początku każdej próby szczury otrzymywały bodziec bezkontynentalny (S1), po którym miały możliwość, podczas ograniczonego okresu 7.5, dźwigni prasy, co spowodowało dostarczenie warunkowego bodźca (S2), który był identyczny z poprzedni S1. Czas 7.5 – 22.5 (średni 15), jaki upłynął między dostawą S2 a dostawą następnego S1. Jeśli nie wystąpiła żadna odpowiedź, okres ten rozpoczął się pod koniec okresu 7.5 przeznaczonego na odpowiedź. Te okresy były randomizowane, aby zwierzęta nie mogły „przewidzieć” kolejnej dostawy S1. A'trial ”składał się z pięciu prezentacji S1 przy stałej intensywności prądu (w μA). Trzy lub więcej odpowiedzi o tej intensywności oceniono jako plus (+) dla tej próby, podczas gdy dwie lub mniej odpowiedzi oceniono jako minus (-) dla tej próby. Jeśli zwierzę uzyskało (+) w pierwszym badaniu, drugie badanie rozpoczęło się przy intensywności 5 μA niższej niż pierwsza. Natężenie prądu nadal zmniejszało się o tę samą stałą intensywność, aż zwierzę uzyskało (-) przez dwie kolejne próby. Gdy to nastąpiło, natężenie prądu w drugim badaniu, w którym uzyskano wynik (-), powtórzono, a natężenia prądu zwiększono następnie za pomocą 5 μA dla każdej próby, aż zwierzę uzyskało (+) przez dwie kolejne próby. Każdy zestaw rosnącej lub malejącej intensywności prądu został zdefiniowany jako „kolumna” i wykonano łącznie sześć naprzemiennych kolumn malejących / rosnących dla każdej sesji. Intensywność w punkcie środkowym między (+) a (-) została zdefiniowana jako próg kolumny. Próg dla każdej sesji obliczono jako średnią z czterech ostatnich progów kolumny; progi pierwszej i drugiej kolumny zostały zatem wykluczone. Wzrost progu nagrody wskazywał, że intensywności bodźców, które wcześniej były postrzegane jako wzmocnienie, nie były już postrzegane jako nagradzające, odzwierciedlające spadek funkcji nagrody i sugerujące stan podobny do depresji. I odwrotnie, obniżenie progu nagrody odzwierciedlało zwiększoną funkcję nagrody ().

Aby zniechęcić badanego do odpowiedzi w okresie między próbami, każda odpowiedź w tym okresie opóźniła początek S1 o dodatkowe 22.5 s (czas, który przekroczył lub był równy pierwotnemu losowemu okresowi interwału między próbami) ). Te „karane” reakcje były rejestrowane jako reakcje timeout i stanowiły miarę impulsywnego odhamowania odpowiedzi. Nadmierne reakcje dźwigni w 2 po początkowej odpowiedzi nie miały żadnych konsekwencji i były rejestrowane jako odpowiedzi klastra.

Opóźnienie odpowiedzi zdefiniowano jako czas pomiędzy dostarczeniem S1 a odpowiedzią zwierzęcia na dźwignię. Średnie opóźnienie odpowiedzi dla każdej sesji testowej zdefiniowano jako średnią latencję odpowiedzi dla wszystkich prób, na które zwierzę odpowiedziało. Po wyzdrowieniu z operacji, szczury trenowano codziennie w procedurze ICSS 2 h po zmianie diety. Po ustabilizowaniu progu szczury przeszły cykl diety. Biorąc pod uwagę długość zmiany diety (tygodnie 7), zwierzęta badano tylko raz w tygodniu, aby uniknąć utraty implantu elektrodowego. Szczury miały możliwość codziennego szkolenia podczas 7-tego tygodnia diety rowerowej, a na koniec testowano je codziennie w tygodniach 8, 9 i 10 procedury dietetycznej.

Analiza statystyczna

Bezruch, pływanie i czas wspinaczki w teście wymuszonego pływania podczas pierwszego i drugiego dnia testu analizowano za pomocą jednokierunkowych analiz wariancji (ANOVA), z uwzględnieniem diety jako czynnika międzyosobniczego. Dwukierunkowe analizy wariancji ANOVA ze stanem diety jako czynnikiem międzyosobniczym i przedziałem czasowym jako czynnikiem wewnątrzosobniczym wykorzystano do analizy przebiegu czasu bezruchu. Zużycie sacharozy analizowano przy użyciu dwukierunkowej analizy wariancji ANOVA z harmonogramem diety jako czynnika międzyosobniczego i fazy jako czynnika wewnątrzosobniczego. Poprawiony planowany Bonferroni t-testy zostały użyte do porównania Cjak / Chow i Chow / Palatable grupy podczas dwóch faz, z poziomem istotności ustalonym na P wartość mniejsza niż 0.025. Codzienne progi i opóźnienia ICSS do odpowiedzi zostały uśrednione w każdej fazie podczas tygodni 8, 9 i 10. Analizowano je za pomocą trójdrożnych mieszanych ANOVA z harmonogramem diety jako czynnikiem międzyosobniczym a tygodniem i fazą jako czynnikami wewnątrzobiektowymi. Zastosowanymi pakietami oprogramowania / grafiki były Systat 11.0, SigmaPlot 11.0 (Systat Software Inc., Chicago, Illinois, USA), InStat 3.0 (GraphPad, San Diego, Kalifornia, USA), Statistica 7.0 (Statsoft Inc., Tulsa, Oklahoma, USA ), PASW Statistics 18.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA) i G * Power 3.1 (http://www.psycho.uni-duesseldorf.de/aap/projects/gpower/).

wyniki

Wpływ zmiany smaku smacznej diety na czas bezruchu w teście wymuszonego pływania

Jak pokazano w Rys. 1a, Chow/Smaczny szczury wycofane z chronicznego, okresowego dostępu do smacznego pokarmu wykazywały wydłużony czas bezruchu w obu testach 15-min [F(2,16) = 4.37, P<0.05] i test 5-minutowy [F(2,16) = 3.78, P<0.05], w porównaniu z Chow / Chow szczury. Wzrost czasu bezruchu smacznych szczurów pozbawionych pożywienia wynosił ~ 97% w sesji wstępnej i ~ 187% w sesji testowej, w porównaniu ze szczurami kontrolnymi. Co ciekawe, czas bezruchu Chow / Palatable szczury, gdy były testowane, gdy oferowano smaczną dietę (faza P), nie różniły się od kontroli Chow / Chow szczury w teście wstępnym 15-min lub w teście 5-min. Ponieważ testu wymuszonego pływania nie można powtórzyć u tych samych zwierząt, zastosowano projekt międzyosobniczy. Jednak ze względu na małą wielkość próby Chow / Chow tematy dostępne dla tego badania (n= 19, rozmiar efektu = 0.4, błąd prawdopodobieństwa α = 0.05, moc = 0.4), Chow / Chow zwierzęta testowane w dwóch fazach zebrano w jedną grupę, ponieważ nie były one statystycznie różne. Dla uzyskania kompletności, dane o bezruchu testu wymuszonego pływania, analizowane w fazach C i P dla wszystkich grup, były następujące (średnia ± SEM): test wstępny Faza C 107.8 ± 16.4 vs. 323.3 ± 33.3, wstępna faza P 201.1 ± 33.5 vs. 180.4 ± 61.5; test C faza 23.8 ± 14.7 vs. 101.2 ± 19.1, test Faza 42.9 ± 4.8 vs. 61.0 ± 17.1, Chow / Chow i Chow / Palatable, odpowiednio. Co więcej, dwukierunkowe analizy wariancji ANOVA wykonane w przedziałach czasu bezruchu w 15min testu wstępnego lub min 5 testu wykazały istotne główne skutki harmonogramu diety [test wstępny: F(2,16) = 4.37, P<0.05; test: F(2,16) = 3.78, P<0.05] i czasu [test wstępny: F(4,64) = 18.55, P<0.001; test: F(4,64) = 15.44, P<0.001], ale interakcje Czas × Harmonogram diety nie były istotne [test wstępny: F(8,64) = 1.06, NS; test: F(8,64) = 0.97, NS].

Rys. 1 

Skutki przewlekłego, przerywanego dostępu do bardzo smacznej diety na bezruch, oceniane za pomocą testu wymuszonego pływania u szczurów Wistar (średnia ± SEM: n = 19), w teście wstępnym 15-min (lewy panel) i teście 5-min (prawy panel). *Chow / Palatable (Faza C) ...

Znaczący wpływ na czas pływania zaobserwowano również w obu testach wstępnych [F(2,16) = 4.50, P<0.05] i sesja testowa [F(2,16) = 5.27, P<0.02], z wycofanym smacznym jedzeniem Chow / Palatable pływanie szczurów ~ 22 i ~ 27% mniej niż Chow / Chow szczury odpowiednio podczas dwóch sesji (dane nie pokazane). Ponownie czas pływania Chow / Palatable szczury, które były testowane podczas fazy P, nie różniły się od kontroli Chow / Chow szczury w każdej sesji. Czas wspinaczki nie różnił się między grupami w żadnym z testów wstępnych [F(2,16) = 0.52, NS] lub sesja testowa [F(2,16) = 3.13, NS] (dane nie pokazane). Nie było różnicy w masie ciała pomiędzy grupami w czasie badania [średnia ± SEM: 558 ± 26.8 vs. 519 ± 21.8 vs. 533 ± 11.4; F(2,16) = 0.92, NS, Chow / Chow vs Chow / Palatable w fazie P vs. Chow / Palatable odpowiednio w fazie C].

Wpływ zmiany smacznej diety na test konsumpcji sacharozy

Jak pokazano w Rys. 2szczury wycofane z chronicznego, okresowego dostępu do bardzo smacznej diety wykazywały zmniejszone spożycie sacharozy w porównaniu z Chow / Chow szczury, które były stale karmione standardową karmą [Harmonogram diety: F(1,13) = 6.74, P<0.05; Faza: F(1,13) = 26.681, P<0.001; Harmonogram diety × faza: F(1,13) = 0.084, NS]. Rzeczywiście, poprawił się Bonferroni t-test wykazał, że w pierwszym dniu wycofania z diety o smaku czekoladowym (faza C), Chow / Palatable szczury wypiły znacznie mniej sacharozy w porównaniu z Chow / Chow szczury. Spożycie sacharozy przez Chow / Palatable szczury wycofane z wysoce smacznej diety zmniejszyły się o ponad 50% w porównaniu z Chow / Chow szczury. Występowała tendencja do zmniejszania zużycia sacharozy podczas fazy P; jednak ten trend nie był istotny statystycznie. Nie było znaczącej różnicy w bezwzględnej masie ciała między grupami w czasie testu (średnia ± SEM: 575 ± 28.4 vs. 591 ± 29.5; t(15) = 0.69, NS, Chow / Chow vs Chow / Palatable, odpowiednio).

Rys. 2 

Wpływ przewlekłego, przerywanego dostępu do bardzo smacznej diety na spożycie sacharozy u szczurów Wistar (średnia ± SEM: n= 15). *Chow / Palatable różni się od Chow / Chow, P<0.05 (poprawiony Bonferroni t-test).

Wpływ przemiany smacznej diety na próg samo-stymulacji wewnątrzczaszkowej

Próg ICSS Chow / Chow i Chow / Palatable grupy były analizowane podczas fazy wycofania (C) i fazy dostępu do odnawiania (P) przez trzy kolejne tygodnie (8, 9 i 10). Jak wskazuje trójdrożna ANOVA i pokazana w Rys. 3, sporadyczny dostęp do bardzo smacznej diety nie miał istotnego wpływu na próg ICSS [Harmonogram diety: F(1,14) = 0.05, NS; Harmonogram diety × Faza: F(1,14) = 1.58, NS; Harmonogram diety × Tydzień: F(2,28) = 0.29, NS; Harmonogram diety × Phase × Tydzień: F(2,28) = 0.24, NS]. W tym samym czasie bardzo smaczne zmiany diety nie wpłynęły na opóźnienie reakcji [Harmonogram diety: F(1,14) = 0.54, NS; Harmonogram diety × Faza: F(1,14) = 2.39, NS; Harmonogram diety × Tydzień: F(2,28) = 2.61, NS; Harmonogram diety × Phase × Tydzień: F(2,28) = 0.30, NS] (Tabela 1). Nie było znaczącej różnicy w bezwzględnej masie ciała wśród grup w czasie badania [średnia ± SEM: 527.89 ± 15.15 vs. 507.0 ± 19.74; t(14) = 0.40, NS, Chow / Chow vs Chow / Palatable, odpowiednio].

Rys. 3 

Skutki przewlekłego, przerywanego dostępu do wysoce smacznej diety w funkcji nagrody mózgowej ocenianej mierząc progi samo-stymulacji wewnątrzczaszkowej (procentowa zmiana od kontroli Chow / Chow) u szczurów Wistar (średnia ± SEM: n= 16).
Tabela 1 

Wpływ przewlekłego, przerywanego dostępu do bardzo smacznej diety na opóźnienia, aby ocenić odpowiedź za pomocą procedury samo-stymulacji wewnątrzczaszkowej u szczurów Wistar (średnia ± SEM: n= 16)

Dyskusja

Wyniki niniejszego badania pokazują, że wycofanie się z chronicznego, przerywanego dostępu do bardzo smacznego pokarmu jest odpowiedzialne za pojawienie się zwiększonej bezruchu w teście wymuszonego pływania. Ponadto cyklicznie Chow / Palatable szczury wykazywały zachowanie podobne do anedonu, na co wskazywał spadek konsumpcji znanego roztworu 0.8% sacharozy. Co ciekawe, przerywany, rozszerzony dostęp do bardzo smacznego jedzenia nie zwiększył progu nagrody w paradygmacie ICSS, który byłby interpretowany jako dysfunkcja systemu nagrody w mózgu.

Po usunięciu bardzo smacznej diety, cykliczne szczury wykazały wzrost bezruchu w teście wymuszonego pływania. Równie ważny jest czas bezruchu w Chow / Palatable szczury powróciły do ​​poziomu kontrolnego po ponownym dostępie do słodkiej diety. Paradoksalna wartość terapeutyczna bardzo smacznego pokarmu obserwowana w teście wymuszonego pływania jest zgodna z ochronnym działaniem wysokotłuszczowej diety przeciwko depresyjnemu fenotypowi behawioralnemu wywołanemu przez stres wczesnego życia lub chroniczny stres (, , ; ). Wykazano, że smaczna, wysokotłuszczowa dieta łagodzi podwyższoną nieruchomość wywołaną przez separację matek i nieobsługiwanie (, , ). Co więcej, myszy karmione dietą wysokotłuszczową były chronione przed efektami depresyjnymi wywołanymi nieprzewidywalnym przewlekłym stresem psychospołecznym (). Alternatywna interpretacja, że ​​zwiększony czas bezruchu w Chow / Palatable szczury mogą być wynikiem ulepszonej zdolności pływającej, ponieważ można wykluczyć zwiększoną masę ciała, ponieważ dwie grupy nie różnią się znacząco masą ciała (, ). Konieczne będą dalsze badania, aby ustalić, ile tygodni jazdy na rowerze jest wymagane do rozwinięcia zachowań depresyjnych i / lub lękowych po wycofaniu się z przerywanego dostępu do bardzo smacznego jedzenia, a także jak długo zachowania nieprzystosowawcze utrzymują się po przejściu na mniej preferowana regularna dieta chow.

Wiadomo, że test wymuszonego pływania ma dobrą trafność predykcyjną, ponieważ niezawodnie wykrywa klinicznie stosowane leki przeciwdepresyjne (). Jednak opisanie nieruchomości w teście wymuszonego pływania jako środka związanego z depresją jest nadal wysoce kontrowersyjne. Z biegiem lat pojawiło się wiele wyjaśnień i teorii dotyczących znaczenia odpowiedzi nieruchomości w teście wymuszonego pływania. Bezruch w teście wymuszonego pływania jest powszechnie interpretowany jako pasywne zachowanie i korelacja behawioralna negatywnego nastroju (; ). Bezruch w teście wymuszonego pływania był interpretowany jako niezdolność lub niechęć do utrzymania wysiłku, a nie jako uogólniona hipoaktywność (); ta niechęć koreluje z objawami klinicznymi, że pacjenci z depresją wykazują wyraźne upośledzenia psychomotoryczne w testach, które wymagają stałego nakładu wysiłku, dlatego nadają temu testowi pewną wiarygodność konstrukcyjną (). Chociaż należy zachować ostrożność, aby uniknąć nadmiernej aproksymacji odczytu behawioralnego w teście wymuszonego pływania, warto również zauważyć, że większą nieruchomość w teście wymuszonego pływania wywołuje wiele czynników, w tym predyspozycje genetyczne (), skutki stresu (; ; ), zmiany w spożyciu żywności () i ostre wycofanie narkotyków (). Wiele z tych czynników wpływa również na przebieg poważnej depresji u ludzi. Dlatego test wymuszonego pływania wydaje się mierzyć wymiar behawioralny, który jest istotny dla depresji i przedstawia się jako atrakcyjny model do oceny czynników związanych z depresją u zwierząt.

Pokazaliśmy, że szczury z przerywanym dostępem do bardzo smacznego pokarmu wykazują zmniejszone zużycie roztworu sacharozy. Sacharoza jest naturalnym wzmacniaczem; dlatego zaproponowano zmniejszenie zużycia lub preferencji dla roztworu sacharozy, aby odzwierciedlić zmniejszoną wrażliwość na nagrody i, bardziej ogólnie, anhedonię (; ; ). Istotny punkt dyskusji dotyczy przeciwwskazanego wpływu na spożycie sacharozy obserwowanego, gdy szczury zostały wycofane ze słodkiej, smacznej diety. Można oczekiwać, że szczury powstrzymujące się od słodkiej diety zwiększyłyby, a nie zmniejszyły, spożycie roztworu sacharozy z powodu efektu deprywacji sacharozy. Jednak rozwiązanie zastosowane do oceny anhedonii w tym badaniu miało bardzo niski procent sacharozy (0.8%), co jest typowe dla tego typu badań (; ; ), ale wyraźnie sprzeciwia się bardzo smacznej diecie, która ma bardzo wysoki procent sacharozy (~ 50%). Dlatego te dwa degustatory najwyraźniej nie były równie satysfakcjonujące.

Spożycie sacharozy przez Chow / Chow i Chow / Palatable grupy miały tendencję do różnic w zależności od fazy, na co wskazuje silny trend (P= 0.08) interakcji między harmonogramem diety a czynnikami fazy. Porównania post-hoc wykazały, że grupy różniły się tylko fazą C, ale nie w fazie P, co sugeruje, że odnowiony dostęp do bardzo smacznej diety może złagodzić zachowanie podobne do anhedonicznych, analogicznie do tego, co zaobserwowano w teście wymuszonego pływania . Wyniki te zgadzają się ze zgłaszaną zdolnością komfortowej żywności, takiej jak dieta wysokotłuszczowa, do odwracania anhedonii wywołanej separacją matczyną, mierzoną jako spadek preferencji dla roztworu sacharozy. Jednak ważne jest, aby zauważyć, że ponieważ stwierdzono tylko nieistotne oddziaływanie między tymi dwoma czynnikami, można również argumentować, że ogólny spadek zużycia 0.8% sacharozy obserwowany w Chow / Palatable grupa może być zależna od adaptacji sensorycznej, habituacji hedonicznej lub negatywnego kontrastu hedonicznego z powodu przewlekłej ekspozycji na dietę sacharozową 50%.

Wyniki tego badania potwierdzają hipotezę, że przewlekły przerywany dostęp do bardzo smacznych potraw jest odpowiedzialny za pojawienie się negatywnego afektu emocjonalnego i że odnowienie dostępu do niego jest w stanie złagodzić negatywne uczucia wywołane wycofaniem (, , ; ), analogicznie do hipotezy o rozwoju uzależnienia od narkotyków (; ). Wykazano, że wycofywaniu się z narkotyków towarzyszyło zachowanie depresyjne, mierzone jako zwiększona rozpacz behawioralna w teście wymuszonego pływania, zmniejszone spożycie sacharozy lub zmniejszona funkcja nagrody w mózgu w ICSS. Rzeczywiście, zwiększony bezruch w teście wymuszonego pływania wykazano podczas odstawiania nikotyny (; ; ), etanol (; ; ), kokaina (; ; ), amfetamina (), MDMA (; ), opiaty (; ) i fencyklidyna (PCP) (). Ponadto istnieje wiele dowodów na to, że przewlekłe leczenie narkotykami, w tym amfetaminą (; ), nikotyna () i kanabinoidy (; ) może wywoływać anhedonię podczas odstawienia, co mierzy się zmniejszeniem spożycia sacharozy / sacharyny. Ponadto wycofanie się z nadużywania narkotyków powoduje spontaniczny wzrost progów nagrody dla ICSS, co jest efektem działania amfetaminy (), kokaina (), alkohol (), THC () i nikotyna (). Obserwowano również podwyższenie progu ICSS, gdy odstawienie jest farmakologicznie wytrącone w uzależnieniu od opiatów i nikotyny (; ; ). Przerwane odstawienie jest procedurą, w której antagonista jest stosowany do blokowania bieżącej aktywności wzmacniającego leku w celach receptora. Procedura ta zapewnia czas wycofania się pod kontrolą eksperymentalną i jest skutecznym narzędziem do badania procesów zależności, gdy spontaniczne wycofanie jest trudne do zmierzenia lub uzyskania.

Co zaskakujące, w tym badaniu okresowy dostęp do bardzo smacznej diety nie wpłynął na próg ICSS. Wpływ dostępu do słodkich lub smacznych smaków na funkcję nagradzania mózgu nie był szeroko badany, a istniejące wyniki kontrastują. wykazali, że pozbawienie wzmacniacza niesynchronicznego, sacharyna - słodzik niekaloryczny - nie jest związane z zachowaniem przypominającym depresję i może obniżyć próg ICSS. W przeciwieństwie, pokazał ostatnio, że 18 – 23 h / day dostęp do diety w bufecie, co skutkuje rozwojem otyłości, może zwiększyć próg nagrody. W związku z tym brak wpływu na próg ICSS w naszym badaniu można wyjaśnić wieloma różnymi czynnikami, w tym stosowanymi smakowitościami, czasem dostępu do diety i rozwojem otyłości. Ponadto alternatywne wyjaśnienie braku spontanicznej zmiany progu ICSS w Chow / Palatable szczury są takie, że odstawienie może wymagać farmakologicznego wytrącenia w celu wykrycia deficytu w funkcji nagrody mózgu. Ponadto możliwe jest, że szczury poddane cyklom dietetycznym wykazywały zmiany w progu nagrody mózgu w czasie innym niż wybrany w niniejszym badaniu. W związku z tym specyficzne warunki treningowe mogą również potencjalnie powodować brak efektu w paradygmacie ICSS. Wymagane będą dalsze badania, aby potwierdzić te hipotezy. Rozbieżność między wynikami ujemnymi uzyskanymi w eksperymencie ICSS a pozytywnymi wynikami obserwowanymi w teście spożycia sacharozy i wymuszonego pływania jest interesującym punktem dyskusji. Chociaż testy stosowane w tym badaniu wszystkie oceniają zachowania podobne do depresji, mierzą one znacząco różne wyniki behawioralne: test wymuszonego pływania mierzy nieruchomość w domniemanej sytuacji zagrażającej życiu; test konsumpcji sacharozy mierzy motywację pacjenta do nagradzającego bodźca; a ICSS, poprzez bezpośrednią stymulację neuronów wiązki przyśrodkowej przodomózgowia, mierzy minimalną intensywność prądu, która wzmacnia zachowanie. Biorąc pod uwagę głęboką różnorodność zastosowanych paradygmatów, jest prawdopodobne, że trzy testy opierają się na różnych substratach neurobiologicznych i że zaangażowane są różne neuroprzekaźniki. Dlatego jednolitość wyników w różnych testach niekoniecznie musi być jedynym możliwym oczekiwanym wynikiem. Na przykład w innym badaniu, analogicznym do obserwowanego tutaj, przewlekły łagodny stres był w stanie zmniejszyć spożycie roztworu sacharozy, ale nie zmodyfikował wydajności ICSS u szczurów z kapturem PVG ().

Wyniki tego badania dodatkowo potwierdzają hipotezę, że przewlekły, sporadyczny dostęp do bardzo smacznego pokarmu jest odpowiedzialny za pojawienie się negatywnego stanu emocjonalnego, co z kolei może wywołać kompulsywne jedzenie. Rzeczywiście, obszerna literatura przedkliniczna i kliniczna podkreśla silny związek istniejący między emocjonalnością a przejadaniem się (; ) oraz kluczową rolę, jaką odgrywa czynnik uwalniający kortykotropinę (CRF) (; ; ; ; ). W konkretnym kontekście modelu zwierzęcego, którego tu użyliśmy, wykazaliśmy wcześniej, że u szczurów narażonych na sporadyczny dostęp do bardzo smacznej diety, zarówno nałogowego jedzenia, jak i zależnych od wycofania adaptacji behawioralnych (tj. Hipofagii mniej preferowanej diety, lęku podobne zachowanie i deficyt motywacyjny w celu uzyskania mniej smacznego pożywienia zostały zablokowane przez selektywnego antagonistę receptora CRF 1 (). Ponadto odstawienie od bardzo smacznej diety było związane ze zwiększoną ekspresją CRF w jądrze centralnym ciała migdałowatego, niezależnie od aktywacji osi HPA, na co wskazuje brak różnicowego uwalniania kortykosteronu lub ekspresji CRF w jądrze okołokomorowym podwzgórze między grupą kontrolną a smacznymi uczestnikami cyklu żywnościowego (). Dlatego też, chociaż nie jest to bezpośrednio testowane w niniejszym artykule, można spekulować, że w zachowaniach depresyjnych, wynikających z przewlekłego przerywanego dostępu do smacznego pokarmu, mogą pośredniczyć neuroadaptacje w układzie pozaszpikowym CRF. Rzeczywiście, system CRF pośredniczy w behawioralnej, autonomicznej i endokrynologicznej odpowiedzi na stres i zaproponowano, aby odgrywał kluczową rolę w różnych stanach patofizjologicznych obejmujących nieprawidłowe reakcje na stres, takie jak depresja (). Duża liczba dowodów, wynikających z obserwacji zarówno na zwierzętach laboratoryjnych, jak i ludziach, wskazała na znaczenie nadaktywnego CRF / CRF1 układ receptorowy w depresji. Co ważne, wykazano, że fenotypy związane z lękiem i związane z depresją wynikające z przewlekłego narażenia na stres u zwierząt zależą od nadczynności CRF1 układ receptorowy w regionach limbicznych przodomózgowia, w tym ciało migdałowate, niezależnie od działania CRF na aktywność osi HPA (; ).

Wnioski

Wykazaliśmy wcześniej, że szczury wycofane z smacznego jedzenia wykazują zmniejszone spożycie skądinąd akceptowalnej diety karmy, zmniejszone wysiłki motywacyjne w celu uzyskania diety chow i wyraźne zachowania podobne do lęku (). Rozszerzamy teraz te odkrycia, pokazując, że przewlekły przerywany dostęp do słodkiej diety powoduje również zwiększoną bezruch i anhedonię, powszechnie interpretowaną jako zachowanie przypominające depresję (). Bezruch był zależny od wycofania, ponieważ to nieprzystosowawcze zachowanie zostało przywrócone przez odnowienie dostępu do bardzo smacznej diety. Wyniki te są zgodne z hipotezą, że wycofanie się z chronicznego, przerywanego dostępu do bardzo smacznego jedzenia wywołuje stan negatywnej afektywności (, ). Dlatego kompulsywne jedzenie może służyć samoleczeniu negatywnego stanu emocjonalnego zależnego od odstawienia, podobnego do postulowanego dla rozwoju narkomanii (; ).

Podziękowanie

Autorzy dziękują Stephenowi St Cyrowi za pomoc techniczną, a Duncanowi Momaneyowi i Tamara Zeric za pomoc redakcyjną. Publikacja ta była możliwa dzięki numerom Granta DA023680, DA030425, MH091945, MH093650A1 i AA016731 z National Institute on Drug Abuse (NIDA), National Institute of Mental Health (NIMH) oraz National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA ), przez Peter Paul Career Development Professorship (PC). Za jego treść odpowiadają wyłącznie autorzy i niekoniecznie odzwierciedlają oficjalne poglądy National Institutes of Health.

Przypisy

 

Konflikty interesów

Nie ma konfliktów interesów.

 

Referencje

  • Adam TC, Epel ES. Stres, jedzenie i system nagród. Physiol Behav. 2007; 91: 449 – 458. [PubMed]
  • Alcaro A, Cabib S, Ventura R, Puglisi-Allegra S. Genotypowa i zależna od doświadczenia podatność na reakcje depresyjne w teście wymuszonego pływania. Psychopharmacology (Berl) 2002; 164: 138 – 143. [PubMed]
  • Alonso SJ, Damas C, Navarro E. Rozpacz behawioralna u myszy po stresie prenatalnym. J Physiol Biochem. 2000; 56: 77 – 82. [PubMed]
  • Anraku T, Ikegaya Y, Matsuki N, Nishiyama N. Wycofanie się z przewlekłego podawania morfiny powoduje przedłużone wzmocnienie bezruchu w teście wymuszonego pływania szczura. Psychopharmacology (Berl) 2001; 157: 217 – 220. [PubMed]
  • APA. Podręcznik diagnostyczny i statystyczny zaburzeń psychicznych. 4. Waszyngton: Amerykańskie Stowarzyszenie Psychiatryczne; 2000. Wersja tekstowa.
  • Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Dowody na uzależnienie od cukru: behawioralne i neurochemiczne skutki przerywanego, nadmiernego spożycia cukru. Neurosci Biobehav Rev. 2007; 32: 20-39. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Bambico FR, Nguyen NT, Katz N, Gobbi G. Chroniczna ekspozycja na kannabinoidy w okresie dojrzewania, ale nie w okresie dorosłości, upośledza zachowanie emocjonalne i neurotransmisję monoaminergiczną. Neurobio Dis. 2010; 37: 641 – 655. [PubMed]
  • Barr AM, Phillips AG. Odstawienie po wielokrotnym narażeniu na D-amfetaminę zmniejsza się, reagując na roztwór sacharozy, mierzony według progresywnego schematu wzmocnienia. Psychopharmacology (Berl) 1999; 141: 99 – 106. [PubMed]
  • Blasio A, Narayan AR, Kamiński BJ, Steardo L, Sabino V, Cottone P. Zmodyfikowane zadanie opóźnienia regulacji w celu oceny impulsywnego wyboru między wzmacniaczami izokalorycznymi u pozbawionych ubóstwa samców szczurów: wpływ 5-HT (2A / C) i 5- Agoniści receptora HT (1A). Psychopharmacology (Berl) 2011; 219: 377 – 386. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Borsini F, Meli A. Czy test wymuszonego pływania jest odpowiednim modelem do ujawnienia aktywności przeciwdepresyjnej? Psychopharmacology (Berl) 1988; 94: 147 – 160. [PubMed]
  • Castagné V, Moser P, Roux S, Porsolt RD. Modele depresji gryzoni: testy rozpaczy wymuszonego pływania i zawieszenia ogona u szczurów i myszy. W: Enna SJ, Williams M, redaktorzy. Aktualne protokoły w neurobiologii. Jednostka 8.10A. Rozdział 8. Nowy Jork: Wiley; 2011. str. 8.10A.1 – 8.10A.14.
  • Chartoff E, Sawyer A, Rachlin A, Potter D, Pliakas A, Carlezon WA. Blokada receptorów opioidowych kappa osłabia rozwój zachowań depresyjnych wywołanych odstawieniem kokainy u szczurów. Neuropharmakologia. 2012; 62: 167 – 176. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Chen YW, Rada PV, Butzler BP, Leibowitz SF, Hoebel BG. Czynnik uwalniający kortykotropinę w jądrze półleżącym wywołuje depresję pływania, lęk i anhedonię wraz ze zmianami w lokalnej równowadze dopaminy / acetylocholiny. Neuroscience. 2012; 206: 155 – 166. [PubMed]
  • Cooper SJ, Francis RL. Wpływ ostrego lub przewlekłego podawania chlordiazepoksydu na parametry żywieniowe przy użyciu dwóch tekstur żywności u szczura. J Pharm Pharmacol. 1979; 31: 743 – 746. [PubMed]
  • Corwin RL. Szczury upijane: model przerywanego nadmiernego zachowania? Apetyt. 2006; 46: 11 – 15. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Corwin RL, Grigson PS. Przegląd sympozjum - uzależnienie od żywności: fakt czy fikcja? J Nutr. 2009; 139: 617 – 619. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Nagy TR, Coscina DV, Zorrilla EP. Mikrostruktura karmienia u szczurów z otyłością indukowaną dietą a szczurami opornymi: centralne działanie urokortyny 2. J Physiol. 2007; 583: 487 – 504. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Przerywany dostęp do preferowanej żywności zmniejsza wzmacniającą skuteczność karmy u szczurów. Am J Physiol. 2008; 295: R1066 – R1076. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Roberto M, Bajo M, Pockros L, Frihauf JB, et al. Rekrutacja systemu CRF pośredniczy w ciemnej stronie kompulsywnego jedzenia. Proc Natl Acad Sci USA. 2009a; 106: 20016 – 20020. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Adaptacyjne, związane z lękiem i metaboliczne adaptacje u samic szczurów z naprzemiennym dostępem do preferowanej żywności. Psychoneuroendokrynologia. 2009b; 34: 38 – 49. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Cottone P, Wang X, Park JW, Valenza M, Blasio A, Kwak J, et al. Antagonizm receptorów sigma-1 blokuje kompulsywne jedzenie. Neuropsychofarmakologia. 2012 doi: 10.1038 / npp.2012.89. Wydanie elektroniczne przed papierowym. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cryan JF, Mombereau C. W poszukiwaniu myszy z depresją: użyteczność modeli do badania zachowań związanych z depresją u zmodyfikowanych genetycznie myszy. Mol Psychiatry. 2004; 9: 326 – 357. [PubMed]
  • Cryan JF, Hoyer D, Markou A. Odstąpienie od chronicznej amfetaminy wywołuje depresyjne efekty behawioralne u gryzoni. Biol Psychiatry. 2003; 54: 49 – 58. [PubMed]
  • Dallman MF. Otyłość wywołana stresem i emocjonalny układ nerwowy. Trends Endocrinol Metab. 2010; 21: 159 – 165. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • D'Souza MS, Markou A. Neuronowe substraty anhedonii wywołanej przez psychostymulant. Curr Top Behav Neurosci. 2010; 3: 119 – 178. [PubMed]
  • De Castro JM. Związek powściągliwości poznawczej ze spontanicznym przyjmowaniem pokarmu i płynów przez ludzi żyjących swobodnie. Physiol Behav. 1995; 57: 287 – 295. [PubMed]
  • Der-Avakian A, Markou A. Odstąpienie od chronicznej ekspozycji na amfetaminę, ale nie nikotynę, prowadzi do natychmiastowego i trwałego deficytu zmotywowanych zachowań bez wpływu na interakcje społeczne u szczurów. Behav Pharmacol. 2010; 21: 359 – 368. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Detke MJ, Rickels M, Lucki I. Aktywne zachowania u szczurów wymuszone testy pływania różnie wytwarzane przez serotonergiczne i noradrenergiczne leki przeciwdepresyjne. Psychopharmacology (Berl) 1995; 121: 66 – 72. [PubMed]
  • Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A. Dramatyczny spadek funkcji nagrody mózgu podczas odstawiania nikotyny. Natura. 1998; 393: 76 – 79. [PubMed]
  • Epstein DH, Shaham Y. Sernik zjada szczury i kwestię uzależnienia od żywności. Nat Neurosci. 2010; 13: 529 – 531. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Esposito R, Kornetsky C. Obniżenie morfiny progów samostymulacji: brak tolerancji przy długotrwałym podawaniu. Nauka. 1977; 195: 189 – 191. [PubMed]
  • Filip M, Faron-Gorecka A, Kusmider M, Golda A, Frankowska M, Dziedzicka-Wasylewska M. Zmiany w mRNA BDNF i trkB po ostrym lub uczulającym leczeniu kokainą i odstawieniu. Brain Res. 2006; 1071: 218 – 225. [PubMed]
  • Finger BC, Dinan TG, Cryan JF. Dieta wysokotłuszczowa selektywnie chroni przed skutkami przewlekłego stresu społecznego u myszy. Neuroscience. 2011; 192: 351 – 360. [PubMed]
  • Gardner EL, Vorel SR. Transmisja kannabinoidów i wydarzenia związane z nagrodami. Neurobiol Dis. 1998; 5: 502 – 533. [PubMed]
  • Geliebter A, Aversa A. Emocjonalne jedzenie z nadwagą, prawidłową wagą i niedowagą. Eat Behav. 2003; 3: 341 – 347. [PubMed]
  • Getachew B, Hauser SR, Taylor RE, Tizabi Y. Zachowanie depresyjne podobne do alkoholu wiąże się z korową redukcją noradrenaliny. Pharmacol Biochem Behav. 2010; 96: 395 – 401. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Ghitza UE, Gray SM, Epstein DH, Rice KC, Shaham Y. Anksjogenny lek Johimbina przywraca smakowite poszukiwanie pokarmu w modelu nawrotu u szczurów: rola receptorów CRF1. Neuropsychofarmakologia. 2006; 31: 2188 – 2196. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Johnson PM, Kenny PJ. Receptory dopaminy D2 w dysfunkcji nagradzania podobnej do uzależnienia i kompulsywnym jedzeniu u otyłych szczurów. Nat Neurosci. 2010; 13: 635 – 641. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Kenny PJ, Markou A. Odżywione odstawienie nikotyny znacznie zmniejsza aktywność systemów nagród mózgu. J Neurosci. 2005; 25: 6208 – 6212. [PubMed]
  • Kenny PJ, Markou A. Nikotynowe samodzielne podawanie aktywnie aktywuje mózgowe systemy nagradzania i wywołuje długotrwały wzrost wrażliwości na nagrody. Neuropsychofarmakologia. 2006; 31: 1203 – 1211. [PubMed]
  • Koob GF. Rola systemów stresu mózgowego w uzależnieniu. Neuron. 2008; 59: 11 – 34. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Koob G, Kreek MJ. Stres, rozregulowanie ścieżek nagrody za leki i przejście do uzależnienia od narkotyków. Am J Psychiatry. 2007; 164: 1149 – 1159. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Kornetsky C, Esposito RU, McLean S, Jacobson JO. Progi samo-stymulacji wewnątrzczaszkowej: model hedonicznych efektów narkotyków. Arch Gen Psychiatry. 1979; 36: 289 – 292. [PubMed]
  • Laboure H, Saux S, Nicolaidis S. Wpływ zmiany tekstury żywności na parametry metaboliczne: krótko- i długoterminowe schematy żywieniowe i masa ciała. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2001; 280: R780 – R789. [PubMed]
  • Laessle RG, Tuschl RJ, Kotthaus BC, Pirke KM. Behawioralne i biologiczne korelaty powściągliwości żywieniowej w normalnym życiu. Apetyt. 1989; 12: 83 – 94. [PubMed]
  • Lloyd RB, Nemeroff CB. Rola hormonu uwalniającego kortykotropinę w patofizjologii depresji: implikacje terapeutyczne. Curr Top Med Chem. 2011; 11: 609 – 617. [PubMed]
  • Maniam J, Morris MJ. Długotrwały niepokój poporodowy i zachowanie podobne do depresji u matek szczurów poddanych separacji matczynej są łagodzone przez smaczną dietę wysokotłuszczową. Behav Brain Res. 2010a; 208: 72 – 79. [PubMed]
  • Maniam J, Morris MJ. Smakowita dieta bufetowa łagodzi objawy lękowe i depresyjne po niekorzystnym wczesnym środowisku. Psychoneuroendokrynologia. 2010b; 35: 717 – 728. [PubMed]
  • Maniam J, Morris MJ. Dobrowolne ćwiczenia i smaczna dieta wysokotłuszczowa zarówno poprawiają profil behawioralny, jak i reakcje stresowe u samców szczurów narażonych na stres we wczesnym okresie życia: rolę hipokampa. Psychoneuroendokrynologia. 2010c; 35: 1553 – 1564. [PubMed]
  • Mannucci C, Tedesco M, Bellomo M, Caputi AP, Calapai G. Długotrwałe działanie nikotyny na test wymuszonego pływania u myszy: eksperymentalny model do badania depresji spowodowanej przez dym. Neurochem Int. 2006; 49: 481 – 486. [PubMed]
  • Marcus R, Kornetsky C. Ujemne i pozytywne progi wzmocnienia wewnątrzczaszkowego: działanie morfiny. Psychopharmacologia. 1974; 38: 1 – 13.
  • Markou A, Koob GF. Anhedonia postkokainowa. Zwierzęcy model odstawienia kokainy. Neuropsychofarmakologia. 1991; 4: 17 – 26. [PubMed]
  • Markou A, Koob GF. Skonstruuj poprawność paradygmatu progu samostymulacji: efekty manipulacji nagrodą i wydajnością. Physiol Behav. 1992; 51: 111 – 119. [PubMed]
  • McGregor IS, Gurtman CG, Morley KC, Clemens KJ, Blokland A, Li KM i in. Zwiększone lęki i objawy „depresyjne” miesiące po MDMA (ecstasy) u szczurów: hipertermia indukowana lekami nie przewiduje długoterminowych wyników. Psychopharmacology (Berl) 2003; 168: 465 – 474. [PubMed]
  • Mela DJ. Determinanty wyboru żywności: związki z otyłością i kontrolą wagi. Obes Res. 2001; 9 (Suppl 4): 249S – 255S. [PubMed]
  • Muscat R, Willner P. Tłumienie sacharozy picie przez chroniczny łagodny nieprzewidywalny stres: analiza metodologiczna. Neurosci Biobehav Rev. 1992; 16: 507 – 517. [PubMed]
  • Nestler EJ, Barrot M, DiLeone RJ, Eisch AJ, Gold SJ, Monteggia LM. Neurobiologia depresji. Neuron. 2002; 34: 13 – 25. [PubMed]
  • Nielsen CK, Arnt J, Sanchez C. Samo-stymulacja wewnątrzczaszkowa i spożycie sacharozy różnią się jako środki hedoniczne po przewlekłym łagodnym stresie: różnice międzywęzłowe i międzyosobnicze. Behav Brain Res. 2000; 107: 21 – 33. [PubMed]
  • Noda Y, Yamada K, Furukawa H, Nabeshima T. Wzmocnienie bezruchu w teście wymuszonego pływania przez podostre lub powtarzane leczenie fencyklidyną: nowy model schizofrenii. Br J Pharmacol. 1995; 116: 2531 – 2537. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Overstreet DH, Moy SS, Lubin DA, Gause LR, Lieberman JA, Johns JM. Trwałe skutki prenatalnego podawania kokainy na zachowania emocjonalne u szczurów. Physiol Behav. 2000; 70: 149 – 156. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Papp M, Willner P, Muscat R. Zwierzęcy model anhedonii: osłabienie konsumpcji sacharozy i warunkowanie preferencji przez chroniczny nieprzewidywalny łagodny stres. Psychopharmacology (Berl) 1991; 104: 255 – 259. [PubMed]
  • Parylak SL, Koob GF, EP Zorrilla. Ciemna strona uzależnienia od żywności. Physiol Behav. 2011; 104: 149 – 156. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Paterson NE, Myers C, Markou A. Skutki wielokrotnego wycofywania się z ciągłego podawania amfetaminy w funkcji nagradzania mózgu u szczurów. Psychopharmacology (Berl) 2000; 152: 440 – 446. [PubMed]
  • Pellegrino LPA. Stereotaktyczny atlas mózgu szczura. Nowy Jork: Plenum; 1979.
  • Perrine SA, Sheikh IS, Nwaneshiudu CA, Schroeder JA, Unterwald EM. Odstąpienie od przewlekłego podawania kokainy zmniejsza sygnalizację receptora opioidowego delta i zwiększa u szczura zachowania podobne do lęku i depresji. Neuropharmakologia. 2008; 54: 355 – 364. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Picciotto MR, Brunzell DH, Caldarone BJ. Wpływ nikotyny i receptorów nikotynowych na lęk i depresję. Neuroreport. 2002; 13: 1097 – 1106. [PubMed]
  • Polivy J, Herman CP. Dieting and binging. Analiza przyczynowa. Am Psychol. 1985; 40: 193 – 201. [PubMed]
  • Porsolt RD, Le Pichon M, Jalfre M. Depresja: nowy model zwierzęcy wrażliwy na leczenie przeciwdepresyjne. Natura. 1977; 266: 730 – 732. [PubMed]
  • Renoir T, Paizanis E, El Yacoubi M, Saurini F, Hanoun N, Melfort M, i in. Zróżnicowane długoterminowe skutki MDMA na układ serotoninergiczny i proliferację komórek hipokampa u myszy z nokautem 5-HTT vs. myszy typu dzikiego. Int J Neuropsychopharmacol. 2008; 11: 1149 – 1162. [PubMed]
  • Renoir T, Pang TY, Lanfumey L. Depresja wywołana odstawieniem leku: zmiany serotoninergiczne i plastyczności w modelach zwierzęcych. Neurosci Biobehav Rev. 2012; 36: 696 – 726. [PubMed]
  • Ribeiro-Carvalho A, Lima CS, Nunes-Freitas AL, Filgueiras CC, Manhaes AC, Abreu-Villaca Y. Ekspozycja na nikotynę i etanol u młodzieńczych myszy: wpływ na zachowanie depresyjne podczas ekspozycji i wycofania. Behav Brain Res. 2011; 221: 282 – 289. [PubMed]
  • Rubino T, Vigano D, Realini N, Guidali C, Braida D, Capurro V, i in. Przewlekła delta 9-tetrahydrokannabinol w okresie dojrzewania wywołuje zależne od płci zmiany w profilu emocjonalnym u dorosłych szczurów: korelacje behawioralne i biochemiczne. Neuropsychofarmakologia. 2008; 33: 2760 – 2771. [PubMed]
  • Rygula R, Abumaria N, Flugge G, Fuchs E, Ruther E, Havemann-Reinecke U. Anhedonia i deficyty motywacyjne u szczurów: wpływ przewlekłego stresu społecznego. Behav Brain Res. 2005; 162: 127 – 134. [PubMed]
  • Sabino V, Cottone P, Koob GF, Steardo L, Lee MJ, Rice KC i in. Dysocjacja wrażliwego na opioidy i CRF1 picia u szczurów preferujących alkohol na Sardynii. Psychopharmacology (Berl) 2006; 189: 175 – 186. [PubMed]
  • Sabino V, Cottone P, Parylak SL, Steardo L, Zorrilla EP. Myszy z nokautem receptora Sigma-1 wykazują fenotyp przypominający depresję. Behav Brain Res. 2009a; 198: 472 – 476. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Sabino V, Cottone P, Zhao Y, Iyer MR, Steardo L, Jr, Steardo L, et al. Antagonista receptora sigma BD-1063 zmniejsza spożycie etanolu i wzmocnienie w modelach zwierzęcych nadmiernego picia. Neuropsychofarmakologia. 2009b; 34: 1482 – 1493. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Sabino V, Cottone P, Blasio A, Iyer MR, Steardo L, Rice KC i in. Aktywacja receptorów sigma wywołuje upijanie się u szczurów preferujących alkohol na Sardynii. Neuropsychofarmakologia. 2011; 36: 1207 – 1218. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Schulteis G, Markou A, Gold LH, Stinus L, Koob GF. Względna wrażliwość na nalokson wielu wskaźników wycofania opiatów: ilościowa analiza odpowiedzi na dawkę. J Pharmacol Exp Ther. 1994; 271: 1391 – 1398. [PubMed]
  • Schulteis G, Markou A, Cole M, Koob GF. Zmniejszona nagroda mózgu spowodowana wycofaniem etanolu. Proc Natl Acad Sci USA. 1995; 92: 5880 – 5884. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Shalev U, Erb S, Shaham Y. Rola CRF i innych neuropeptydów w wywołanym stresem przywróceniu poszukiwania leków. Brain Res. 2010; 1314: 15 – 28. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Slattery DA, Cryan JF. Wykorzystanie testu wymuszonego pływania na szczurach w celu oceny aktywności przeciwdepresyjnej u gryzoni. Nat Protoc. 2012; 7: 1009 – 1014. [PubMed]
  • Solberg LC, Horton TH, Turek FW. Rytmy dobowe i depresja: efekty ćwiczeń w modelu zwierzęcym. Am J Physiol. 1999; 276: R152 – R161. [PubMed]
  • Steiger H, Gauvin L, Engelberg MJ, Ying Kin NM, Israel M, Wonderlich SA i in. Czynniki poprzedzające nastrój i powściągliwość w epizodach napadowych w bulimii: możliwe wpływy układu serotoninowego. Psychol Med. 2005; 35: 1553 – 1562. [PubMed]
  • Sukhotina IA, Malyshkin AA, Markou A, Bespalov AY. Brak depresyjnych efektów deprywacji sacharyny u szczurów: test wymuszonego pływania, zróżnicowane wzmocnienie niskich stawek i procedury samo-stymulacji wewnątrzczaszkowej. Behav Neurosci. 2003; 117: 970 – 977. [PubMed]
  • Tannenbaum B, Tannenbaum GS, Sudom K, Anisman H. Zmiany neurochemiczne i behawioralne wywołane przez przewlekły przerywany schemat stresora: implikacje dla obciążenia allostatycznego. Brain Res. 2002; 953: 82 – 92. [PubMed]
  • Teegarden SL, Bale TL. Zmniejszenie preferencji żywieniowych powoduje zwiększenie emocjonalności i ryzyka nawrotu diety. Biol Psychiatry. 2007; 61: 1021 – 1029. [PubMed]
  • Walker BM, Drimmer DA, Walker JL, Liu T, Mathe AA, Ehlers CL. Wpływ przedłużonej ekspozycji na pary etanolu na wymuszone zachowanie podczas pływania oraz poziomy neuropeptydu Y i czynnika uwalniającego kortykotropinę w mózgach szczurów. Alkohol. 2010; 44: 487 – 493. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Ostrzegaj JP. Kształtowanie reakcji na stres: wzajemne oddziaływanie smacznych wyborów żywieniowych, glikokortykoidów, insuliny i otyłości brzusznej. Mol Cell Endocrinol. 2009; 300: 137 – 146. [PubMed]
  • Weingartner H, Silberman E. Modele zaburzeń poznawczych: zmiany poznawcze w depresji. Psychopharmacol Bull. 1982; 18: 27 – 42. [PubMed]
  • West CH, Weiss JM. Wpływ leków przeciwdepresyjnych na szczury hodowane dla niskiej aktywności w teście pływania. Pharmacol Biochem Behav. 1998; 61: 67 – 79. [PubMed]
  • Wieland S, Lucki I. Działanie przeciwdepresyjne agonistów 5-HT1A mierzone za pomocą testu wymuszonego pływania. Psychopharmacology (Berl) 1990; 101: 497 – 504. [PubMed]
  • Willard MD. Otyłość: rodzaje i zabiegi. Am Fam Lekarz. 1991; 43: 2099 – 2108. [PubMed]
  • Williams AM, Reis DJ, Powell AS, Neira LJ, Nealey KA, Ziegler CE, et al. Wpływ przerywanych par alkoholu lub pulsującej heroiny na wskaźniki somatyczne i negatywne afektywne podczas samoistnego odstawienia u szczurów Wistar. Psychopharmacology (Berl) 2012 Epub przed drukiem. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Willner P. Zwierzęce modele depresji: przegląd. Pharmacol Ther. 1990; 45: 425 – 455. [PubMed]
  • Wolfe BE, Baker CW, Smith AT, Kelly-Weeder S. Ważność i użyteczność obecnej definicji objadania się. Int J Eat Disord. 2009; 42: 674 – 686. [PubMed]
  • Yach D, Stuckler D, Brownell KD. Epidemiologiczne i ekonomiczne konsekwencje globalnych epidemii otyłości i cukrzycy. Nat Med. 2006; 12: 62 – 66. [PubMed]
  • Zorrilla EP, Koob GF. Postęp w rozwoju antagonisty czynnika 1 uwalniającego kortykotropinę. Drug Discov Today. 2010; 15: 371 – 383. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]