Neuropsychofarmakologia (2007) 32, 1678 – 1686; doi: 10.1038 / sj.npp.1301295; opublikowano online 3, styczeń 2007, Martin Zack1,2,3 i Constantine X Poulos4, Korespondencja: Dr M Zack, Clinical Neuroscience Section, Centre for Addiction and Mental Health, 33 Russell Street, Toronto, ON, Kanada M5S 2S1.
ABSTRACT
Wcześniejsze badania wskazywały na wspólne neurochemiczne substraty dla hazardu i nagrody psychostymulującej. Sugeruje to, że substraty dopaminy mogą bezpośrednio rządzić procesem wzmocnienia w patologicznym hazardie.
Aby zbadać ten problem, w niniejszym badaniu oceniono wpływ względnie selektywnego antagonisty dopaminy D2, haloperidolu (3 mg, doustnie) na reakcje na rzeczywisty hazard (15 min na automacie do gier) u niekonwencjonalnych graczy patologicznych 20 i nie-18 kontroler hazardzisty w podwójnie ślepej, kontrolowanej placebo konstrukcji z przeciwwagą.
U hazardzistów haloperidol znacząco zwiększał zgłaszane przez siebie satysfakcjonujące efekty hazardu, pobudzanie żądzy do gry po grze, ułatwienie prędkości czytania słów hazardowych i podwyższenie ciśnienia krwi wywołane hazardem. W kontrolach haloperidol zwiększał podwyższenie indukowane hazardem w ciśnienie krwi, ale nie miało wpływu na inne wskaźniki. Odkrycia dostarczają bezpośrednich dowodów eksperymentalnych, że podłoże D2 moduluje wzmocnienie hazardu u patologicznych graczy.
Słowa kluczowe:
hazard, dopamina, D2, haloperidol, nagroda, gruntowanie
WPROWADZENIE
Patologiczny hazard jest zaburzeniem psychicznym, które często może pociągać za sobą druzgocące konsekwencje (Morasco i in., 2006; Scherrer i in., 2005). Zaczęły pojawiać się dowody na neurochemiczne mediatory nagradzających lub wzmacniających efektów samej działalności hazardowej. Niedawne badania fMRI wykazały, że podobna do hazardu gra w zgadywanie z nagrodami pieniężnymi aktywuje mezolimbiczny system nagród u patologicznych hazardzistów i osób kontrolujących (Reuter et al, 2005). To badanie wykazało, że aktywacja mezolimbiczna wywołana grą była niższa u graczy niż u kontrolnych, a im poważniejsza patologia hazardu, tym słabsza aktywacja wywołana grą. Badacze zinterpretowali swoje odkrycia jako zgodne z „zespołem niedoboru nagrody” u patologicznych hazardzistów.
Inne prace wykazały, że angażowanie się w prawdziwe kasyno hazard podnosi aktywność osi podwzgórzowo-przysadkowej u hazardzistów problemowych i nieproblemowych, co odzwierciedla zwiększone poziomy noradrenaliny, kortyzolu w osoczu i jednoczesny wzrost częstości akcji serca (Meyer i in., 2004). Ponadto hazard w kasynie doprowadził do podwyższenia poziomu dopaminy w obu grupach, przy czym wyższe poziomy pojawiły się u problematycznych graczy.
W innej linii badań wykorzystano farmakologiczną strategię krzyżowania w celu wyjaśnienia ogólnych neurochemicznych mediatorów wzmocnienia hazardu (Zack i Poulos, 2004). Badanie to wykazało, że niespecyficzny agonista dopaminy, d-amfetamina, wybiórczo motywował do uprawiania hazardu u patologicznych hazardzistów. To odkrycie wskazuje na wspólne neurochemiczne substraty hazardu i nagrody psychostymulującej. Sugeruje to, że podobnie jak w przypadku psychostymulantów, aktywacja określonych substratów dopaminy może bezpośrednio regulować proces wzmacniania w patologicznym hazardzie. Dowody na ten temat mają kluczowe znaczenie dla zrozumienia uzależniających skutków hazardu u osób wrażliwych.
Wiele badań wskazywało na to, że receptor D2 jest krytyczną substancją modulującą nagrodę psychostymulującą (Nader i Czoty, 2005; Self and Stein, 1992; Volkow i in., 1999, 2002). Ponadto badania nad wrażliwością na patologiczny hazard podkreślają znaczenie receptora D2 w ryzyku genetycznym tego zaburzenia (Comings i in., 1996). Jest to zgodne z innymi badaniami wskazującymi na silny związek między anomaliami w genach kodujących receptor D2 i ryzykiem różnych zaburzeń uzależniająco-kompulsyjnych (Blum i in., 1995, 1996).
Badania neuroobrazowania konsekwentnie wykazały niedobory w wiązaniu receptora D2 (tj. Niska dostępność) u osób, które przejawiają zaburzenia uzależniająco-kompulsywne, w tym uzależnienie od kokainy i metamfetaminy (Volkow i in., 1990, 2001), uzależnienie od heroiny (Wang i in., 1997), alkoholizm (Volkow i in., 1996) oraz otyłość (Wang i in., 2001).
Ten wzorzec wyników potwierdził hipotezę, że kompulsywne poszukiwanie uzależniających wzmacniaczy może reprezentować odpowiedź kompensacyjną na genetycznie pośredniczone lub wywołane lekami deficyty funkcji receptora D2 (np. Grace, 2000; Noble, 2000; Volkow i in., 2004).
Zgodnie z tym, alkoholicy z niższymi poziomami prążkowatych receptorów D2 zgłaszają większy głód i wykazują większą indukowaną wskazówką aktywację przyśrodkowej kory przedczołowej i przedniego obręczy - obszary mózgu zaangażowane w motywację i uwagę (Heinz i in., 2004). U osób uzależnionych od kokainy badania PET wykazują, że ekspozycja na sygnały kokainowe zwiększa endogenną aktywność dopaminy na receptorach D2 w prążkowiu grzbietowym, a wielkość tego efektu przewiduje głód (Volkow i in., 2006). Odkrycia te sugerują, że osoby z niskim poziomem prążkowia- wych receptorów D2 są bardziej podatne na indukowaną przez wskazówkę motywację uzależniającą i że ostre zwiększenie transmisji dopaminy na tych receptorach może bezpośrednio pośredniczyć w tym procesie.
W świetle tych dowodów na znaczenie receptora D2 w problematycznych grach hazardowych i innych uzależniających chorobach, w niniejszym badaniu zbadano wpływ stosunkowo selektywnego antagonisty D2, haloperidolu na reakcje na krótki epizod hazardu na automatach u patologicznych graczy i zdrowych kontroli .
MATERIAŁY I METODY
Charakterystyka przedmiotu
Dwadzieścia (trzy kobiety) nieleczonych hazardzistów, bez chorób współistniejących w testach przesiewowych i 18 (cztery kobiety) zdrowych osób z grupy kontrolnej, zostało zwerbowanych przez ogłoszenia prasowe i opłacono udział. Hazardziści zostali wyraźnie poinformowani, że badanie nie miało na celu leczenia ich problemów z hazardem. Wszyscy badani przeszli badanie lekarskie przed badaniem. Wiek próby wynosił 21–64 (M = 38.9; SD = 11.7) lat. Nie było różnic między grupami pod względem jakichkolwiek zmiennych demograficznych. Żadna z grup nie wykazała klinicznie istotnego podwyższenia lęku, depresji; używanie alkoholu lub nadużywanie narkotyków. Średnie (SD) napoje / tydzień wyniosły 2.8 (2.4) dla graczy i 1.6 (1.9) dla grupy kontrolnej. Średnie (SD) wyniki w skróconej formie kwestionariusza Beck Depression Inventory (Beck i Beck, 1972) wyniosły 3.6 (3.1) dla graczy i 1.1 (1.9) dla grupy kontrolnej.
Wszyscy gracze ocenili 5 (M = 11.0, SD = 4.4) za patologiczny hazard DSM-IV (Beaudoin i Cox, 1999). Ich wydatki związane z hazardem były znaczne. Średnie tygodniowe wydatki na hazard (SD) wyniosły 279 (266), co odpowiada 20.3% (12.4) ich dochodów, przy średniej maksymalnej stracie jednorazowo wynoszącej 7563 (22 179). Kontrole wszyscy ocenili 0 na DSM-IV, wydali 1.0 (1.3) na hazard w ciągu tygodnia i zgłosili średnią maksymalną stratę przy jednej okazji $ 7.1 (8.4). Tak więc kontrole były zasadniczo nie-hazardzistami. Wśród graczy regularne gry hazardowe to: gry kasynowe (15 / 20), automaty do gier (12 / 20), sport (8 / 20), wyścigi konne (6 / 20), loteria (4 / 20) i bingo (1 / 20 ).
Wagi i aparatura
Wizualne skale analogowe (VAS; 0 – 10; Not At wcale - Extreme) mierzyły postrzegane dobre i złe efekty kapsułki. Inwentaryzacja Centrum Badań Uzależnień (ARCI; Haertzen, 1965) zapewniła uzupełniającą, znormalizowaną miarę efektów narkotykowych, a krótka forma Profilu stanów nastroju (POMS; Shacham, 1983) mierzyła szereg stanów subiektywnych.
VAS mierzył także przyjemne efekty (przyjemność, podniecenie, zaangażowanie) gry na automatach, a także pragnienie hazardu.
Zadanie szybkiego czytania (Lexical Salience Task) mierzyło czas reakcji czytania (w ms) na zdegradowane słowa hazardu (np. W * a * g * e * r) w porównaniu do słów neutralnych (np. W * i * n * d * o * w) . Zadanie i bodźce są identyczne z tymi szczegółowo opisanymi w poprzednim badaniu (Zack i Poulos, 2004). Salience definiuje się operacyjnie jako różnicę w opóźnieniu czytania względem hazardu w porównaniu do słów neutralnych.
Komercyjny automat do gry obecnie używany w kasynach w Ontario („Cash Crop”; WMS Gaming Inc., Chicago, IL) służył jako motywacja główna. Badani mogli postawić 1–45 kredytów / obrót i powiedziano im, że otrzymają premię pieniężną proporcjonalną do ich końcowego wyniku z każdej sesji.
Ciśnienie krwi oceniano za pomocą zautomatyzowanego mankietu na nadgarstek (HEM-601 Omron Inc, Vernon Hills, IL).
Wybór Haloperidolu jako sondy dopaminowej D2
Haloperidol (3 mg, doustnie) indukuje zajęcie receptora D60 w 70–2% i osiąga maksymalny poziom we krwi po 2.75 h po podaniu (Nordstrom i wsp., 1992). Spośród antagonistów dopaminy dostępnych do stosowania u ludzi w Kanadzie, haloperidol (szczególnie w dawce subklinicznej zastosowanej w tym badaniu) jest najbardziej selektywny dla receptora D2. Dane in vitro ze szczurów i sklonowanych komórek ludzkich (Arndt i Skarsfeldt, 1998; Schotte i wsp., 1996) pokazują, że powinowactwo haloperidolu do D2 jest 15 razy większe niż do D3, receptora dopaminy, do którego ma następne największe powinowactwo; 9–13 razy większa niż dla adrenoreceptora -1; i 18-34 razy większe niż dla receptora serotoniny 2A; bez znaczącego powinowactwa do innych miejsc wiązania przekaźnika. Badania pośmiertnego ludzkiego mózgu (Richelson i Souder, 2000) wskazują na niewielkie powinowactwo do -1 adrenoreceptora (15% powinowactwa do D2). Godnym uwagi wyjątkiem od tego preferencyjnego profilu wiązania jest receptor sigma, z którym haloperidol wiąże się z mniej więcej takim samym powinowactwem jak dla receptora D2 (Schotte i wsp., 1996). Może to przyczynić się do jego zdolności do tłumienia halucynacji (por. Keats i Telford, 1964).
Procedura
Badanie przeprowadzono zgodnie ze standardami etycznymi Deklaracji Helsińskiej (1975). Po wyrażeniu świadomej zgody uczestnicy uczestniczyli w dwóch sesjach testowych w odstępie 1 tygodniowo (w celu zapewnienia wypłukiwania), podczas których otrzymywali doustnie haloperidol lub placebo 3 mg lub placebo w podwójnie zaślepionej, zrównoważonej konstrukcji.
Podczas każdej sesji testowej, 2.75 h po dawkowaniu, badani grali na automatach z $ 200 w kredytach w pozorowanym laboratorium. Grali przez 15 min lub do wyczerpania swoich kredytów.
ARCI i POMS podawano w pre-kapsułce i ponownie bezpośrednio przed automatem do gier przy oczekiwanych maksymalnych poziomach leku we krwi. Desire to Gamble zostało ocenione dwa razy, jak i zaraz po grze na automacie. Przyjemne efekty mierzono po automatach do gry, po których natychmiast wykonano zadanie leksykalne. Ciśnienie krwi mierzono w odstępach 30-min przez całą sesję.
Aby zminimalizować ewentualne resztkowe efekty zalewania automatu do gry, pacjenci pozostawali w laboratorium przez 4 h po zakończeniu testu. Zostały ocenione przez zarejestrowaną pielęgniarkę przed zwolnieniem i odesłane do domu taksówką opłaconą z góry. Po zwolnieniu pacjenci otrzymali zamkniętą dawkę 50-mg difenhydraminy (Benadryl) do zastosowania w przypadku opóźnionej reakcji dystonicznej.
Podejście do analizy danych
Średnie efekty oceniano za pomocą 2 (leczenie: lek, placebo) 2 (grupa: hazardziści, kontrole) analiz wariancji (ANOVA). Tam, gdzie było to stosowne, zmienne wewnątrzprzedmiotowe zostały włączone do ANOVA (np. Warunek wyrazu w zadaniu leksykalnej wagi). W przypadku zmiennych, dla których dostępne były początkowe wyniki przed kapsułką (oceny VAS Desire to Gamble), przeprowadzono analizy kowariancji (ANCOVA), stosując punktację linii podstawowej jako zmienną współzmienną, w celu kontrolowania wariancji pozaeksperymentalnej i izolowania efektów leczenia (Wainer 1991).
WYNIKI
Wpływ kapsułki
Aby ocenić skuteczność osób niewidomych, na koniec badania poproszono uczestników o podanie dnia, w którym według nich otrzymali lek. A 2 (sekwencja leczenia: lek na sesji 1, lek na sesji 2) 3 (opcja odpowiedzi: uwierz w dzień 1, uwierz w dzień 2, nie wiem) 2 odpowiedzi w pełnej próbie były nieistotne, 2 (df = 2, N = 20) = 2.61, p> 0.27. Ogółem 33 z 38 badanych odpowiedziało „Nie wiem”; dwie poprawnie i jedna niepoprawnie zgłoszona Sesja 1; i dwie niepoprawnie zgłoszone Sesja 2. Wzorzec nie różnił się w przypadku graczy z grupy kontrolnej, 2 <2.3, wartości p> 0.32, z jednym poprawnym zgłoszeniem w przypadku graczy i jednym w grupie kontrolnej. Tak więc badani nie mogli odróżnić leku od placebo, tak że jakiekolwiek różnice w odpowiedzi na automat do gry nie wynikały z przypuszczalnych skutków bycia pod wpływem leku na wzmocnienie hazardu.
Tabela 1 pokazuje średnie (SD) zgłaszane działanie kapsułki na ARCI, POMS i VAS w 2.75 h po podaniu (maksymalne poziomy leku dla haloperidolu) wraz z wynikami przed kapsułkami dla każdego leczenia u hazardzistów i kontroli.
Tabela 1 - Średnie (SD) subiektywne działanie kapsułki (3 mg haloperidolu; placebo) przy szczytowych poziomach krwi (2.75 h po podaniu) w podskalach ARCI, POMS (forma skrócona) i wizualnej skali analogowej (dobra / Złe efekty; 0–10) u zdrowych osób z grupy kontrolnej (n = 18) i patologicznych hazardzistów (n = 20).
ARCI
A 2 (Grupa) 2 (Leczenie) 2 (Czas) 7 (Podskala) ANOVA ocen ARCI dała następujące efekty związane z leczeniem: Istotna interakcja czasu leczenia, F (1, 216) = 5.50, p = 0.025 i a marginalnie istotna interakcja z podskalą czasu leczenia, F (6, 216) = 2.06, p = 0.060, bez innych istotnych efektów związanych z leczeniem, p> 0.50. Interakcja czasu leczenia odzwierciedlała ogólny spadek wyników od przed kapsułką do po kapsułce po podaniu haloperidolu w porównaniu z ogólnym wzrostem wyników od przed do po kapsułce w przypadku placebo. Jak pokazano w Tabeli 1, marginalnie znacząca trójczynnikowa interakcja odzwierciedlała selektywne odwrócenie wzorca wyników w podskali MBG, która miała tendencję do zwiększania się od przed do po kapsułce po zastosowaniu placebo tylko u graczy, ale zmniejszyła się w obu grupy od przed- do post-kapsułki pod haloperidolem. Kierunek efektów i bezwzględna wielkość efektu dla różnych podskal są wysoce zgodne z wcześniejszymi badaniami, które testowały ostrą 3-mg dawkę haloperidolu u zdrowych ochotników (Enggasser i de Wit, 2001; Wachtel i wsp., 2002). Istotny efekt główny Grupy, F (1, 36) = 5.46, p = 0.025, odzwierciedlał nieco wyższe ogólne średnie (SD) wyniki, zagregowane w podskalach i terapiach, u graczy, 3.8 (0.8), niż w grupie kontrolnej, 3.2 (0.8) ).
POMS
A 2 (grupa) 2 (leczenie) 2 (czas) 6 (podskala) ANOVA ocen POMS nie dała żadnych istotnych efektów związanych z leczeniem, p> 0.10.
VAS
A 2 (grupa) 2 (leczenie) 2 (podskala) ANOVA wyników VAS dała marginalnie istotną interakcję podskali leczenia, F (1, 36) = 3.44, p = 0.072, bez innych istotnych skutków związanych z leczeniem, p> 0.56 . Tabela 1 pokazuje, że wynik ten odzwierciedla niewielki, ale konsekwentny wzrost zgłaszanych złych efektów w każdej grupie otrzymującej haloperidol w porównaniu z placebo, podczas gdy wyniki Good Effects nie zmieniły się znacznie z powodu leczenia lekiem.
Efekty gry na automatach
Zgłaszane przyjemne efekty gry
Rysunek 1 przedstawia średnie (SEM) oceny przyjemności, podniecenia i zaangażowania wywołanego hazardem i wskazuje, że haloperidol zwiększał wyniki w każdej podskali u hazardzistów, ale nie wydawał się zmieniać wyników w znaczący sposób w grupie kontrolnej. Analizy potwierdziły te obserwacje. A 2 (grupa) 2 (leczenie) 3 (podskala) ANOVA dała istotny efekt główny grupy, F (1, 36) = 6.36, p = 0.016, interakcja grupy terapeutycznej, F (1, 36) = 4.17, p = 0.048 i bez znaczących efektów wyższego rzędu, p> 0.50. Efekt grupowy odzwierciedla wyższe wyniki u graczy niż kontrole w podskalach i terapiach. Interakcja odzwierciedla znaczący wzrost wyników w podskali po haloperidolu u hazardzistów, ale nie u kontrolnych; a brak znaczących efektów wyższego rzędu wskazuje, że haloperidol wywierał spójny efekt wzmacniający we wszystkich trzech podskalach. Średnia wspólna wariancja dla trzech podskal wyniosła r2 = 0.66 dla graczy i r2 = 0.65 dla grupy kontrolnej. Tak więc wspólny przyjemny efekt gry odpowiadał za około dwie trzecie wariancji wyników podskal, podczas gdy około jedna trzecia wariancji była unikalna dla każdej podskali.
Rysunek 1.
Średnie (SEM) przyjemne efekty 15-minutowej gry na automacie, zgłaszane przez samych siebie, u zdrowych osób z grupy kontrolnej (n = 18) i patologicznych hazardzistów (n = 20) po zastosowaniu haloperidolu (3 mg, doustnie) i placebo. * Efekt leczenia farmakologicznego, p <0.001.
Zgłaszana motywacja do hazardu
Rysunek 2 pokazuje średnie (SEM) oceny chęci do hazardu przed i po grze na automatach. Ta liczba wskazuje, że haloperidol sam w sobie nie miał wpływu na Żądze przed meczem w żadnej grupie. W każdej grupie wyniki w zakresie pożądania wzrosły z placebo przed meczem po mecz. a stopień tego indukowanego przez grę wzrostu wydawał się większy w przypadku haloperidolu u hazardzistów, ale nie u kontroli. Analizy potwierdziły te obserwacje.
Rysunek 2.
Średnie (SEM) zgłaszane przez samych siebie pragnienie uprawiania hazardu przed i po 15-minutowej grze na automacie u zdrowych osób z grupy kontrolnej (n = 18) i patologicznych hazardzistów (n = 20) po zastosowaniu haloperidolu (3 mg, doustnie) i placebo. * Efekt leczenia farmakologicznego, p <0.001.
Wstępna 2 (Grupa) 2 (Leczenie) ANOVA ocen pożądania przed kapsułką (niepokazana) dała istotny efekt główny Grupy, F (1, 36) = 38.39, p <0.001, i brak innych znaczących efektów, p's> 0.26, odzwierciedlając znacznie większą średnią (SD) wyjściową wartość przed kapsułką Desire to Gamblers, 3.6 (1.8) niż kontrolną, 0.4 (1.8) na każdej sesji testowej. Aby wyodrębnić efekt leczenia (Wainer, 1991), przeprowadzono ocenę 2 (grupa) 2 (leczenie) 2 (przed grą) ANCOVA punktacji Desire to Gamble, stosując wyniki pożądania przed kapsułką jako zmienną współzmienną. ANCOVA dała znaczącą trójstronną interakcję, F (1, 35) = 4.21, p = 0.048, i marginalny efekt główny grupy, p = 0.056, odzwierciedlając wyższe ogólne wyniki u graczy niż w grupie kontrolnej.
Proste analizy efektów wykazały, że nie było istotnego wpływu Leczenia na pożądanie przed grą zarówno dla graczy, jak i kontrolujących, p> 0.50. W grupie placebo, gra zwiększyła wyniki Desire u hazardzistów, t (35) = 6.31, p <0.001, oraz w grupie kontrolnej, t (35) = 3.90, p <0.001. Pod wpływem haloperidolu wzrost Desire przed i po był znacząco wzmocniony u hazardzistów, t (35) = 4.13, p <0.001, ale nie u kontrolnych, p> 0.50. W ten sposób haloperidol wybiórczo wzmacniał efekt torowania gry na automatach u patologicznych hazardzistów.
Aktywacja sieci semantycznych: zadanie leksykalne
Tabela 2 podaje średnie wyniki czasu odpowiedzi (SD) odczytu dla hazardu i neutralnych słów kontrolnych oraz dla warunków słów pomocniczych w zadaniu leksykalnym dla kontrolnych i hazardzistów w ramach każdego leczenia. Tabela pokazuje, że w każdej grupie RT był znacznie wolniejszy od słów neutralnych niż do wszystkich innych rodzajów słów w grupie placebo i haloperidolu. Jak zauważono wcześniej, różnica w RT do klasy słów docelowych w stosunku do nieistotnych motywacyjnie Neutralnych słów mierzyła zasolenie; im większa różnica (Neutralny minus cel), tym większa jest istotność.
Tabela 2 - Średni (SD) czas odpowiedzi w czytaniu (ms) dla bodźców słownych w zadaniu leksykalnym z zastosowaniem placebo i haloperidolu (3 mg) u zdrowych pacjentów kontrolnych (n = 18) i patologicznych hazardzistów (n = 20).
Pełny stół
ANOVA 2 (grupa) 2 (leczenie) 5 (warunek słowny) dała znaczącą interakcję trójczynnikową, F (4, 144) = 3.00, p = 0.021. Proste analizy efektów dla grupy kontrolnej wykazały, że różnica RT w porównaniu z neutralnym pod wpływem leku w porównaniu z placebo nie zmieniła się znacząco w przypadku słów hazardowych, p> 0.06; zwiększony dla słów alkoholowych, t (144) = 7.50, p <0.001; i zmniejszył się zarówno dla słów pozytywnych, t (144) = 7.91, p <0.001, jak i negatywnych, t (144) = 11.08, p <0.001. Tak więc w grupie kontrolnej słowa związane z hazardem nie były bardziej istotne pod wpływem narkotyków niż placebo; Słowa związane z alkoholem były bardziej wyraziste pod wpływem narkotyku, a słowa uczuciowe, niezależnie od wartościowości, były mniej istotne pod wpływem narkotyku. Analiza wyników kontroli w Tabeli 2 pokazuje, że w przypadku placebo, RT do słów „Alkohol” było niezwykle powolne w porównaniu z innymi słowami istotnymi motywacyjnie. Zatem relatywnie większa różnica w RT wobec alkoholu w porównaniu ze słowami neutralnymi pod wpływem haloperidolu u tych pacjentów mogła dobrze odzwierciedlać regresję do średniej.
Analiza wyników RT dla graczy w różnych nieneutralnych warunkach słownych w placebo ujawnia, że były one ogólnie dość podobne. Proste analizy efektów dla hazardzistów wykazały, że haloperidol znacząco zwiększył różnicę RT w porównaniu ze słowami neutralnymi dla hazardu, t (108) = 2.91, p <0.01; a dla słów pozytywnego afektu t (108) = 5.26, p <0.001; ale nie zmienił względnego RT w stosunku do innych typów słów, p> 0.50. Zatem wyniki dla graczy wskazują, że słowa związane z hazardem i słowa o pozytywnym afekcie były stosunkowo bardziej istotne w przypadku stosowania haloperidolu niż placebo.
Efekty fizjologiczne: skurczowe ciśnienie krwi
Rycina 3 pokazuje wpływ gry na automatach na skurczowe ciśnienie krwi (mmHg) pod haloperidolem i placebo w kontrolach. Rysunek 4 pokazuje odpowiednie wyniki dla graczy. Liczby wskazują, że w grupie placebo ciśnienie krwi wzrosło w obu grupach przed meczem do gry. Ponadto w obu grupach wzrost ciśnienia krwi wywołany przez grę był większy w przypadku haloperidolu. Obserwacje te zostały potwierdzone przez analizy.
Rysunek 3.
Średnie (SEM) skurczowe ciśnienie krwi (mm Hg) w punkcie początkowym przed kapsułką i w minimalnych odstępach 30 przed i po automatach do gier 15-min u zdrowych osobników kontrolnych (n = 18) pod haloperidolem (3 mg, doustnie) i placebo .
Pełna postać i legenda (15K)
Rysunek 4.
Średnie (SEM) skurczowe ciśnienie krwi (mm Hg) w punkcie początkowym przed kapsułką oraz w minimalnych odstępach 30 przed i po automatach do gier 15-min u hazardzistów patologicznych (n = 20) pod haloperidolem (3 mg, doustnie) i placebo.
A 2 (grupa) 2 (leczenie) 8 (czas testu) ANOVA wyników skurczowego ciśnienia krwi dała istotną interakcję czasu leczenia, F (7, 252) = 2.64, p = 0.012, i znaczącą interakcję trójczynnikową, F (7, 252) = 2.89, p = 0.006. Dwukierunkowa interakcja odzwierciedlała konsekwentną poprawę efektów czasu (po meczu minus minimum przed grą) pod wpływem haloperydolu w porównaniu z placebo w grupie kontrolnej, t (252) = 6.15, p <0.001, oraz u graczy, t (252) = 5.16, p <0.001. Interakcja trójpodmiotowa odzwierciedlała różnicę między grupami w czasie, w którym minimum przed grą występowało przy każdym leczeniu. W grupie kontrolnej minimalne ciśnienie krwi występowało 30 minut przed rozpoczęciem gry na automacie przy placebo i bezpośrednio przed grą pod haloperydolem; u graczy ten wzorzec był odwrotny, przy czym minimum przed grą występowało tuż przed rozpoczęciem gry w grupie placebo, ale 30 minut przed rozpoczęciem gry w przypadku stosowania haloperidolu. Warto zauważyć, że haloperidol nasila wywołany grą wzrost ciśnienia krwi w porównywalnym stopniu w obu grupach. Zachowanie bukmacherskie w grze na automacie Seria 2 2 ANOVA zachowań związanych z obstawianiem w grze na automacie (średni zakład na obrót, maksymalny zakład na obrót, zdobyte kredyty końcowe) nie przyniosła żadnych znaczących efektów związanych z leczeniem, p> 0.25. Pojedynczy istotny wynik był głównym efektem Grupy dla średnich (SD) sumarycznych obrotów / grę, które były liczniejsze u graczy 89.4 (39.4) niż w grupie kontrolnej, 60.6 (41.6), F (1, 36) = 9.57, p = 0.004.
DYSKUSJA
Sam haloperidol nie wywierał istotnego zróżnicowanego wpływu na patologicznych hazardzistów i zdrową kontrolę subiektywnych efektów narkotykowych lub nastroju, ocenianych przez skale efektów ARCI, POMS i VAS. W obu grupach marginalnie znaczący wpływ na podskalę ARCI MBG (obniżone samopoczucie) i na skalę VAS Bad Effects były zgodne z typowymi efektami leku neuroleptycznego. Ogólnie wzorzec i wielkość wyników i wielkości efektów były wysoce porównywalne z tymi zgłoszonymi w poprzednich badaniach z zastosowaniem tej samej dawki u zdrowych fizycznie ochotników (Enggasser i de Wit, 2001; Wachtel i in., 2002).
Biorąc pod uwagę pierwsze ustalenia dla graczy, haloperidol zwiększył przyjemne efekty gry na automatach, co odzwierciedlają skale Przyjemności, Podniecenia i Zaangażowania. Średnia kwadratowa współzależność dla trzech podskal wynosiła r2 = 0.66, dla graczy, co wskazuje, że wspólny przyjemny efekt gry stanowił około dwóch trzecich wariancji wyników podskali, podczas gdy około jedna trzecia wariancja była unikalna dla każdej podskali.
Sam haloperidol nie miał znaczącego wpływu na grę Desire to Gamble u problematycznych graczy. W trybie placebo automaty do gry zwiększyły pragnienie hazardu, a haloperidol znacznie wzmocnił ten efekt primowania u hazardzistów. Tak więc haloperidol miał spójny wpływ na satysfakcjonujące i motywujące aspekty gry na automatach, wzór, który krzyżowo weryfikuje dwa typy wskaźników. Haloperidol poprawił także istotność słów hazardu w stosunku do słów neutralnych, o czym świadczy szybsze automatyczne wykonywanie odpowiedzi na czytanie w zadaniu leksykalnym. W odniesieniu do aktywacji fizjologicznej automat do gier doprowadził do znacznego wzrostu ciśnienia krwi w grupie placebo, a haloperidol znacznie nasilił ten efekt. W ten sposób haloperidol zwiększa nagradzające, pobudzające i fizjologiczne efekty hazardu u patologicznych hazardzistów. Efekty były wyraźne i zbieżne we wszystkich raportach, automatycznych odpowiedziach na czytanie i wskaźnikach ciśnienia krwi.
Liczba wyników dla kontroli była zgodna z wynikami dla graczy. Po pierwsze, w przypadku kontroli haloperidol sam w sobie nie miał znaczącego wpływu na grę Desire to Gamble. Po drugie, w ramach gry na automatach, zagrali w Desire to Gamble i zwiększyli skurczowe ciśnienie krwi u kontroli. To ostatnie odkrycie jest zgodne z wcześniej zauważonymi wynikami podwyższonych reakcji sympatho-nadnerczy u hazardzistów problemowych i nieproblemowych podczas hazardu w kasynie (Meyer i in., 2004). Wreszcie haloperidol zwiększył efekt presji gry w kontrolach, a wielkość efektu leku była dość podobna do tej u hazardzistów.
W przeciwieństwie do hazardzistów, w kontroli, haloperidol nie poprawiał przyjemnych efektów gry, pierwotnej chęci do gry ani reaktywności na słowa hazardu w zadaniu leksykalnym. Zatem u osób kontrolnych, które zasadniczo nie były hazardzistami, zwiększenie aktywacji fizjologicznej haloperidolu wydaje się być oddzielone od jego wpływu na nagradzająco-motywujące odpowiedzi na aktywność hazardową. Wydawało się jednak, że osoby kontrolne uznały, że granie na automacie jest wzmacniające, co jest indeksowane przez zgłaszane przyjemne efekty gry i wywołane grą uruchomienie Desire to Gamble w placebo. Nie jest jasne, co tłumaczy dysocjację w oddziaływaniach haloperidolu na wskaźniki fizjologiczne i nagrody w kontrolach osób niebędących hazardzistami. Rodzi to pytanie, jak haloperidol może wpływać na graczy społecznych w tym paradygmacie eksperymentalnym. Jest możliwe, że historia hazardu i współistniejące uwarunkowane reakcje lub tolerancja mogą przyczynić się do wpływu haloperidolu na wzmocnienie hazardu. Istnieją pewne dowody w badaniach na zwierzętach, że układ dopaminy, aw szczególności receptor D2, odgrywają inną rolę we wzmacniających właściwości bodźców uzależniających u osób uzależnionych od nieuzależnionych (por. Dockstader i in., 2001).
Odkrycie, że częściowa blokada D2 zwiększyło motywujące do satysfakcji efekty hazardu u patologicznych graczy, może wydawać się nieco zaskakujące. Biorąc pod uwagę pozorne podobieństwa neurochemiczne między hazardem a wzmocnieniem psychostymulującym (Zack i Poulos, 2004), badania nad wpływem antagonistów dopaminy na nagrodę psychostymulującą są istotne.
Odkryły to szeroko zakrojone badania na zwierzętach przy użyciu różnych paradygmatów Blokada D2 konsekwentnie zmniejsza wzmacniającą skuteczność leków psychostymulujących (Amit i Smith, 1992; Bari i Pierce, 2005; Britton i in., 1991; Caine i in., 2002; Fletcher, 1998).
W badaniach na ludziach działanie antagonistów D2 na nagrodę psychostymulującą było niespójne. Niektóre badania nie wykazały żadnego efektu (np. Brauer i de Wit, 1997; Wachtel i in., 2002); inni stwierdzili zmniejszoną nagrodę psychostymulującą (np. Gunne i wsp., 1972; Jonsson, 1972; Sherer i wsp., 1989); a jedno badanie wykazało zwiększoną nagrodę psychostymulującą (Brauer i de Wit, 1996). W swoim przeglądzie literatury psychostymulacyjnej Brauer i wsp. (1997) omawiają pozorny brak korespondencji między badaniami na zwierzętach i ludziach w zakresie dawkowania funkcjonalnego i różnych różnic metodologicznych. W świetle powyższego ocena zależności dawka-odpowiedź wpływu haloperidolu na wzmocnienie hazardu stanowiłaby cenne rozszerzenie niniejszego badania.
Wydaje się jednak, że dowody z badań neuroobrazowania są zgodne z obecnymi ustaleniami dotyczącymi hazardzistów. W serii badań Volkow i wsp. (1999, 2000) stwierdzili, że niższa dostępność receptora D2 była konsekwentnie skorelowana z większym subiektywnym efektem nagradzającym psychostymulanta, metylofenidat u zdrowych ochotników. Innymi słowy, im niższa dostępność receptorów D2, tym większa była sympatia do leku. Ponadto, jak wspomniano wcześniej, obecne odkrycia odpowiadają wcześniejszemu „paradoksalnemu” odkryciu, że wstępne leczenie 1 lub 2 mg antagonisty D2, pimozydem, zwiększyło zdolność do rozróżniania i „lubienie” 20-mg dawki d- amfetamina u ochotników (Brauer and de Wit, 1996).
Co ciekawe, w osobnym badaniu Volkow i wsp. (2003) odkryli, że wzrost ciśnienia krwi wywołany metylofenidatem był silnie skorelowany z adrenaliną w osoczu i ze wzrostem dopaminy w prążkowiu. Zasugerowali, że działanie presyjne metylofenidatu było częściowo zależne od indukowanego przez DA wzrostu obwodowej epinefryny. To konto nasuwa możliwość, że podwyższenie ciśnienia krwi wywołanego hazardem pod wpływem haloperidolu w niniejszym badaniu mogło odzwierciedlać podwyższenie poziomu dopaminy w prążkowiu z odpowiadającym mu wpływem na adrenalinę.
Jak wspomniano we wstępie, badania genetyczne dostarczyły dowodów korelacyjnych wskazujących, że niska funkcja receptora D2 jest kluczowym czynnikiem ryzyka rozwoju patologicznego hazardu (Comings i in., 1996). Późniejsze badania fMRI z udziałem zdrowych ochotników wykazały, że osoby z wariantem genetycznym (allel A1) połączonym z niską funkcją receptora D2 wykazały zwiększoną aktywację do oczekiwanych nagród w obszarach mózgu odpowiednich do nagrody podczas symulowanego zadania hazardowego (Cohen i in., 2005).
Obecne odkrycia rozszerzają tę linię badań, wykorzystując podejście farmakologiczne, aby wykazać, że niska dostępność receptora D2 indukowana przez lek wzmacnia wzmacniające efekty gier hazardowych na automatach u patologicznych graczy. Wyniki te są zgodne z cytowanymi powyżej wynikami neuroobrazowania i dostarczają eksperymentalnych dowodów na związek neurochemiczno-behawioralny, który może leżeć u podstaw związku między anomaliami w genach receptora D2 a ryzykiem patologicznego hazardu.
Biorąc pod uwagę pozorne podobieństwo neurochemiczne między hazardem a wzmocnieniem psychostymulującym (Zack i Poulos, 2004), obecne odkrycia sugerują, że inne substraty dopaminy, które są modulowane przez D2 i wpływają na wzmocnienie psychostymulujące, na przykład receptory D1 i D3 (Xu, 1998), mogłyby być ważne dla wzmocnienia hazardu. Wreszcie, obecne odkrycia sugerują, że leki, które zwiększają transmisję dopaminy na podłożu D2, mogą być obiecującymi kandydatami do badania leków na patologiczny hazard.
Referencje
1. Amit Z, Smith BR (1992). Remoksipryd, swoisty antagonista dopaminy D2: badanie jego odpowiedzialności za samodzielne podawanie i jego wpływ na samodzielne podawanie d-amfetaminy. Pharmacol Biochem Behav 41: 259–261.
2. Arndt J, Skarsfeldt T (1998). Czy nowe leki przeciwpsychotyczne mają podobne właściwości farmakologiczne? Przegląd dowodów. Neuropsychopharmacology 18: 63–101.
3. Bari AA, Pierce RC (2005). Antagoniści receptora dopaminowego D1-podobni i D2 podaniowi do podregionu skorupy jądra szczurzego półleżą zmniejszają wzmocnienie kokainy, ale nie żywności. Neuroscience 135: 959–968.
4. Beaudoin CM, Cox BJ (1999). Charakterystyka hazardu problemowego w kontekście kanadyjskim: wstępne badanie z wykorzystaniem kwestionariusza opartego na DSM-IV. Can J Psychiatry 44: 483–487.
5. Beck AT, Beck RW (1972). Badania przesiewowe pacjentów z depresją w praktyce rodzinnej. Szybka technika. Postgrad Med 52: 81–85.
6. Blum K, Sheridan PJ, Wood RC, Braverman ER, Chen TJ, Comings DE (1995). Warianty genów receptora dopaminowego D2: badania asocjacyjne i sprzężeniowe w zachowaniu impulsywno-uzależniającym-kompulsywnym. Farmakogenetyka 5: 121–141.
7. Blum K, Sheridan PJ, Wood RC, Braverman ER, Chen TJ, Cull JG i in. (1996). Gen receptora dopaminy D2 jako wyznacznik zespołu niedoboru nagrody. JR Soc Med 89: 396–400.
8. Brauer LH, de Wit H (1996). Subiektywne odpowiedzi na samą d-amfetaminę i po wstępnym leczeniu pimozydem u zdrowych ochotników. Biol Psychiatry 39: 26–32.
9. Brauer LH, de Wit H (1997). Pimozyd w dużych dawkach nie blokuje euforii wywołanej amfetaminą u normalnych ochotników. Pharmacol Biochem Behav 56: 265–272.
10. Brauer LH, Goudie AJ, de Wit H (1997). Ligandy dopaminowe i stymulujące działanie amfetaminy: modele zwierzęce a dane laboratoryjne na ludziach. Psychofarmakologia 130: 2–13.
11. Britton DR, Curzon P, Mackenzie RG, Kebabian JW, Williams JE, Kerkman D (1991). Dowody na zaangażowanie zarówno receptorów D1, jak i D2 w utrzymanie samodzielnego podawania kokainy. Pharmacol Biochem Behav 39: 911–915.
12. Caine SB, Negus SS, Mello NK, Patel S, Bristow L, Kulagowski J i in. (2002). Rola receptorów D2 podobnych do dopaminy w samoleczeniu kokainy: badania z mutantami myszy z receptorem D2 i nowymi antagonistami receptora D2. J Neurosci 22: 2977–2988.
13. Cohen MX, Young J, Baek JM, Kessler C, Ranganath C (2005). Indywidualne różnice w genezie ekstrawersji i dopaminy przewidują neuronalne odpowiedzi na nagrody. Brain Res Cogn Brain Res 25: 851–861.
14. Comings DE, Rosenthal RJ, Lesieur HR, Rugle LJ, Muhleman D, Chiu C i in. (1996). Badanie genu receptora dopaminy D2 w patologicznym hazardie. Farmakogenetyka 6: 223–234.
15. Dockstader CL, Rubinstein M, Grandy DK, Low MJ, van der Kooy D (2001). Receptor D2 ma kluczowe znaczenie w pośredniczeniu w motywowaniu opiatów tylko u myszy zależnych od opiatów i wycofanych myszy. Eur J Neurosci 13: 995–1001.
16. Enggasser JL, de Wit H (2001). Haloperidol zmniejsza pobudzające i wzmacniające działanie etanolu u osób pijących w towarzystwie. Alcohol Clin Exp Res 25: 1448–1456.
17. Fletcher PJ (1998). Porównanie wpływu rysperydonu, racloprydu i ritanseriny na dożylne samodzielne podawanie d-amfetaminy. Pharmacol Biochem Behav 60: 55–60.
18. Grace AA (2000). Toniczno-fazowy model regulacji układu dopaminy i jego implikacje dla zrozumienia głodu alkoholowego i psychostymulującego. Uzależnienie 95 (Supl. 2): S119 – S128. | Artykuł | PubMed | ISI |
19. Gunne LM, Anggard E, Jonsson LE (1972). Badania kliniczne z lekami blokującymi amfetaminę. Psychiatr Neurol Neurochir 75: 225–226.
20. Haertzen CA (1965). Inventory Research Center Inventory (ARCI): opracowanie ogólnej skali oceny narkotyków. J Nerv Ment Dis 141: 300–307.
21. Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, Hermann D, Klein S, Grusser SM i in. (2004). Korelacja między receptorami dopaminy D (2) w prążkowiu brzusznym a centralnym przetwarzaniem sygnałów alkoholowych i głodu alkoholu. Am J Psychiatry 161: 1783–1789.
22. Jonsson L (1972). Blokada farmakologiczna efektów amfetaminy u osób uzależnionych od amfetaminy. Eur J Clin Pharmacol 4: 206–211.
23. Keats AS, Telford J (1964). Antagoniści narkotyczni jako środki przeciwbólowe. Aspekty kliniczne W: Gould RF (red.) Molecular Modification in Drug Design, Advances in Chemistry, Series 45. American Chemical Society: Washington, DC. str. 170–176.
24. Meyer G, Schwertfeger J, Exton MS, Janssen OE, Knapp W, Stadler MA i in. (2004). Reakcja neuroendokrynna na hazard w kasynie u problematycznych graczy. Psychoneuroendocrinology 29: 1272–1280.
25. Morasco BJ, Vom Eigen KA, Petry NM (2006). Surowość hazardu wiąże się ze zdrowiem fizycznym i emocjonalnym u pacjentów podstawowej opieki miejskiej. Gen Hosp Psychiatry 28: 94–100.
26. Nader MA, Czoty PW (2005). Obrazowanie PET receptorów dopaminy D2 w małpich modelach nadużywania kokainy: predyspozycje genetyczne a modulacja środowiskowa. Am J Psychiatry 162: 1473–1482.
27. Noble EP (2000). Uzależnienie i proces nagradzania poprzez polimorfizmy genu receptora dopaminy D2: przegląd. Eur Psychiatry 15: 79–89.
28. Nordstrom AL, Farde L, Halldin C (1992). Przebieg czasowy zajętości receptora D2-dopaminy badany przez PET po pojedynczych doustnych dawkach haloperidolu. Psychopharmacology 106: 433–438.
29. Reuter J, Raedler T, Rose M, Hand I, Glascher J, Buchel C (2005). Patologiczny hazard wiąże się ze zmniejszoną aktywacją mezolimbicznego systemu nagród. Nat Neurosci 8: 147–148.
30. Richelson E, Souder T (2000). Wiązanie leków przeciwpsychotycznych z receptorami ludzkiego mózgu koncentruje się na związkach nowej generacji. Life Sci 68: 29–39.
31. Scherrer JF, Xian H, Shah KR, Volberg R, Slutske W, Eisen SA (2005). Wpływ genów, środowiska i współwystępujących zaburzeń życiowych na jakość życia związaną ze zdrowiem u hazardzistów problemowych i patologicznych. Arch Gen Psychiatry 62: 677–683.
32. Schotte A, Janssen PF, Gommeren W, Luyten WH, Van Gompel P, Lesage AS i in. (1996). Rysperydon w porównaniu z nowymi i referencyjnymi lekami przeciwpsychotycznymi: wiązanie receptora in vitro i in vivo. Psychofarmakologia 124: 57–73.
33. Self DW, Stein L (1992). Podtypy receptorów w opioidach i nagrodach stymulujących. Pharmacol Toxicol 70: 87–94.
34. Shacham S (1983). Skrócona wersja profilu stanów nastroju. J Pers Assess 47: 305–306.
35. Sherer MA, Kumor KM, Jaffe JH (1989). Haloperidol częściowo osłabia działanie dożylnej kokainy. Psychiatry Res 27: 117–125.
36. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M i in. (2001). Niski poziom mózgowych receptorów dopaminy D2 u osób nadużywających metamfetaminy: związek z metabolizmem w korze oczodołowo-czołowej. Am J Psychiatry 158: 2015–2021.
37. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ (2004). Uzależniony ludzki mózg w świetle badań obrazowych: obwody mózgowe i strategie leczenia. Neuropharmacology 47 (Suppl 1): 3–13.
38. Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D, Shiue CY, Alpert R i in. (1990). Wpływ przewlekłego nadużywania kokainy na postsynaptyczne receptory dopaminy. Am J Psychiatry 147: 719–724.
39. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A i in. (1999). Przewidywanie wzmacniających odpowiedzi na psychostymulanty u ludzi na podstawie poziomów receptora dopaminy D2 w mózgu. Am J Psychiatry 156: 1440–1443.
40. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann R, Ding YS i in. (1996). Zmniejszenie receptorów dopaminowych, ale nie transporterów dopaminy u alkoholików. Alcohol Clin Exp Res 20: 1594–1598.
41. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Molina PE, Logan J, Gatley SJ i in. (2003). Wpływ metylofenidatu na układ krążenia u ludzi jest związany ze wzrostem dopaminy w mózgu i adrenaliny w osoczu. Psychopharmacology 166: 264–270.
42. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, Gatley SJ i in. (2002). Receptory mózgowe DA D2 przewidują wzmacniające działanie stymulantów u ludzi: badanie replikacji. Synapse 46: 79–82.
43. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR i in. (2006). Wskazówki kokainowe i dopamina w prążkowiu grzbietowym: mechanizm głodu uzależnienia od kokainy. J Neurosci 26: 6583–6588.
44. Wachtel SR, Ortengren A, de Wit H (2002). Wpływ ostrego haloperidolu lub rysperydonu na subiektywne odpowiedzi na metamfetaminę u zdrowych ochotników. Alkohol uzależniony od narkotyków 68: 23–33.
45. Wainer H (1991). Dostosowanie do zróżnicowanych stawek bazowych: znowu paradoks Lorda. Psychol Bull 109: 147–151.
46. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Abumrad NN, Hitzemann RJ i in. (1997). Dostępność receptora dopaminy D2 u osób uzależnionych od opiatów przed i po odstawieniu naloksonu. Neuropsychopharmacology 16: 174–182.
47. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W i in. (2001). Dopamina w mózgu i otyłość. Lancet 357: 354–357.
48. Xu M (1998). Odkrywanie funkcji receptora dopaminy D3 w odpowiedzi na psychostymulanty z wykorzystaniem podejścia genetycznego. Ann NY Acad Sci 844: 27–39.
49. Zack M, Poulos CX (2004). Amfetamina stymuluje motywację do hazardu i związanych z hazardem sieci semantycznych u problematycznych graczy. Neuropsychopharmacology 29: 195–207.
;
