Dopamina moduluje podejmowanie ryzyka jako funkcję wyjściowej cechy poszukującej sensacji (2013)

J Neurosci. 2013 sierpień 7; 33 (32): 12982 – 12986.

doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5587-12.2013

PMCID: PMC3735881

Agnes Norbury,^1,² Sanjay Manohar,^1,² Robert D. Rogers,³ i Masud Husain^1,^2,⁴

Informacje o autorze ► Uwagi na temat artykułu ► Informacje o prawach autorskich i licencji ►

Abstrakcyjny

Poszukiwanie cech, zdefiniowane jako potrzeba zróżnicowanych, złożonych i intensywnych doznań, stanowi względnie niedostatecznie zbadany napęd hedoniczny w badaniach ludzkich neurobiologii behawioralnej. Jest to związane ze zwiększonym ryzykiem szeregu zachowań, w tym zażywania substancji, hazardu i ryzykownych praktyk seksualnych. Indywidualne różnice w zgłaszaniu poszukiwania wrażeń były powiązane z funkcją dopaminy w mózgu, szczególnie w przypadku receptorów podobnych do D2, ale jak dotąd nie ma dowodów na związek przyczynowy roli dopaminy w zachowaniu poszukiwania wrażeń u ludzi. Tutaj zbadaliśmy wpływ selektywnej agonisty D2 / D3, kabergoliny, na wykonanie probabilistycznego zadania ryzykownego wyboru u zdrowych ludzi przy użyciu wrażliwego projektu kontrolowanego placebo w obrębie pacjenta.

Kabergolina znacząco wpłynęła na sposób, w jaki uczestnicy połączyli różne wyraźne sygnały dotyczące prawdopodobieństwa i straty przy wyborze opcji odpowiedzi związanych z niepewnymi wynikami. Co ważne, efekty te były silnie zależne od wyjściowego wyniku poszukiwania wrażeń. Ogólnie kabergolina zwiększyła wrażliwość wyboru na informacje o prawdopodobieństwie wygranej; zmniejszając jednocześnie dyskryminację ze względu na wielkość potencjalnych strat związanych z różnymi opcjami. T.Największe działanie leku zaobserwowano u uczestników o niższych wynikach szukania wrażeń. Te odkrycia dostarczają dowodów, że zachowaniem ryzykownym u ludzi można bezpośrednio manipulować za pomocą leku dopaminergicznego, ale skuteczność takiej manipulacji zależy od wyjściowych różnic w poszukiwaniach wrażeńt. Podkreśla to znaczenie uwzględnienia różnic indywidualnych podczas badania manipulacji ryzykownym podejmowaniem decyzji i może mieć znaczenie dla rozwoju farmakoterapii w zaburzeniach wiążących się z podejmowaniem nadmiernego ryzyka u ludzi, takich jak hazard patologiczny.

Wprowadzenie

Istnieją interesujące luki między normatywnymi relacjami o podejmowaniu decyzji a codziennymi zachowaniami ludzkimi (Kahneman i Tversky, 1984). Na przykład, co motywuje ludzi do nurkowania w powietrzu, jedzenia pikantnych potraw lub godzinnego stania w kolejce na kolejkę górską, która trwa kilka minut? Kluczową koncepcją w badaniu osobowości było istnienie cechy związanej z hedonistycznym popędem do poszukiwania intensywnych „wrażeń” i tolerowania możliwości awersji (ryzyka) ze względu na takie doznania zmysłowe (Zuckerman, 1974).

Poparcie dla idei pojedynczej cechy związanej z motywacją do intensywności doświadczenia w różnych modach sensorycznych pochodzi z obserwacji kowariancji konsumpcji papierosów, alkoholu i kofeiny; używanie narkotyków; i ryzykowne zachowania seksualne zarówno u dorosłych, jak i młodzieży (Carmody i in., 1985; Gillespie i in., 2012; King i wsp., 2012). Dowody na równoczesną zmianę tolerancji na ryzyko dostarcza związek między wysokim zgłaszanym poszukiwaniem wrażeń (SS) a wzrostem liczby potencjalnie szkodliwych substancji, nadmiernego hazardu i innych zachowań nieprzystosowawczych (Coventry i Brown, 1993; Roberti, 2004; Ersche i in., 2010).

Indywidualne różnice w poszukiwaniu wrażeń powiązano z funkcją dopaminy w mózgu (DA), szczególnie w przypadku receptorów podobnych do D2 (D2 / D3 / D4). U ludzi cecha SS jest związana ze zmiennością genetyczną w loci receptora D2 i D4 (Ratsma i in., 2001; Hamidovic i in., 2009; Derringer i in., 2010) oraz „dostępność” prążkowia receptora D2 / 3, jak oszacowano za pomocą ¹¹C-raclopride PET (Gjedde i in., 2010). U gryzoni wykazano, że silny czynnik reagujący na bezwarunkowe nagrody sensoryczne jest wrażliwy zarówno na przeciwpsychotyczny flupentiksol (antagonistę receptora D1 – D5), jak i amfetaminę (Olsen and Winder, 2009; Shin i in., 2010). Jednak obecnie nie ma dowodów przyczynowych na rolę DA w modulowaniu zachowania jako funkcji cechy SS.

W tym badaniu zastosowaliśmy kabergolinę - lek, który ma zarówno większe powinowactwo, jak i większą względną swoistość wobec receptorów podobnych do D2 niż środki stosowane we wcześniejszych badaniach (Kvernmo i in., 2006) - w celu rozszerzenia wcześniej niejednoznacznych wyników dotyczących manipulacji farmakologicznej zachowań ryzykownych przez agonistów D2 (Hamidovic i in., 2008; Riba i in., 2008). Co ważne, wzięliśmy również pod uwagę możliwość różnic w działaniu narkotyków w przypadku zgłaszanej przez siebie cechy SS.

Na podstawie dowodów obrazowania funkcjonalnego z populacji pacjentów poddawanych przewlekłemu leczeniu agonistą dopaminy (Abler i in., 2009), przewidywaliśmy, że kabergolina zwiększy wpływ informacji o prawdopodobieństwie nagradzania, a być może również zmniejszy efekt potencjalnych negatywnych konsekwencji podczas ryzykownego lub niepewnego wyboru. Chociaż we wcześniejszych badaniach zgłaszano większą odpowiedź na leki pobudzające DAergic u ochotników z wysokim SS (HSS), sugerowano również, że osoby poszukujące niższych wrażeń mogą mieć stosunkowo wyższy zysk DA prążkowany (Gjedde i in., 2010; patrz także Dyskusja), która przewidywałaby większą odpowiedź na określonych agonistów u pacjentów z niskim SS (LSS). Stwierdziliśmy, że kabergolina znacząco wpłynęła na wrażliwość wyboru na informacje o prawdopodobieństwie i potencjalnej utracie, i, co krytyczne, wielkość tych efektów była silnie zależna od wyjściowych różnic w zgłaszanych SS.

Materiały i Metody

Uczestnicy.

Uczestnikami byli zdrowi mężczyźni 20 (średni wiek, lata 26.7; SD, lata 5.67). Kryteria wykluczenia obejmowały każdą poważną chorobę, bieżący lub historyczny incydent choroby psychicznej i / lub używanie narkotyków w celach rekreacyjnych więcej niż jeden raz w ciągu ostatnich miesięcy 6. Wszyscy uczestnicy wyrazili świadomą pisemną zgodę, a badanie zostało zatwierdzone przez komisję etyki University College London.

Projekt.

Badanie przeprowadzono zgodnie z modelem podwójnie ślepej próby kontrolowanym placebo w obrębie osobników. Podczas pierwszej sesji uczestnicy byli badani pod kątem przeciwwskazań związanych z narkotykami, wyrazili świadomą zgodę i zapoznali się z ryzykownym paradygmatem decyzyjnym. Badani ukończyli również Skalę Barratla Impulsywności (BIS-11) i UPPS (pilność; (brak) premedytacji; (brak) wytrwałości; poszukiwanie wrażeń) środki do zgłaszania siebie (Patton i wsp., 1995; Whiteside i Lynam, 2001), miara pojemności pamięci roboczej (zakres cyfr do przodu według Skali Inteligencji Dorosłych Wechslera-III; The Psychological Corporation, 1997) i standaryzowana niewerbalna miara zdolności umysłowych (12-elementowe zaawansowane matryce progresywne Ravena; Pearson Education, 2010 ). Podczas drugiej i trzeciej sesji (testowej) uczestnicy przybyli rano i otrzymali tabletkę zawierającą 20 mg domperidonu (lek przeciwwymiotny), a następnie 20 minut później 1.5 mg kabergoliny lub placebo (tabletki leku i placebo były nie do odróżnienia. ). Wybrano tę dawkę, aby była większa niż dawka podana w poprzednim badaniu, w którym zaobserwowano niespójny wpływ na zachowanie (1.25 mg; Frank i O'Reilly, 2006), z dodatkiem maskowania domperidonu, aby złagodzić potencjalne fizyczne skutki uboczne.

Aby umożliwić osiągnięcie maksymalnego stężenia leku w osoczu, rozpoczęto badanie 2 h po przyjęciu drugiej tabletki (Andreotti i in., 1995). Podczas każdej sesji testowej uczestnicy wykonali wizualną skalę analogowej miary nastroju, afektu, fizycznych skutków ubocznych i znajomości manipulacji lekiem / placebo. Kolejność leków / placebo była równoważona u wszystkich pacjentów, przy czym minimalny okres wypłukiwania wynosił 2 tygodni między dwiema sesjami testowymi.

Ryzykowny paradygmat podejmowania decyzji.

Ryzykowne podejmowanie decyzji zostało zbadane za pomocą zadania wyboru probabilistycznego opisanego wcześniej przez Rogersa i współpracowników (Rogers i wsp., 2003; Murphy i in., 2008). W skrócie, na każdej próbie badani musieli wybierać między dwoma jednocześnie prezentowanymi hazardami. Każdy hazard był reprezentowany wizualnie przez histogram, którego wysokość wskazywała względne prawdopodobieństwo wygrania określonej liczby punktów. Wielkość możliwych zysków oznaczono na zielono nad każdym histogramem, a wielkość możliwych strat wskazano na czerwono.

W każdej próbie jeden hazard zawsze składał się z szansy 50: 50 na wygraną lub utratę punktów 10 (hazard „kontrolny”, oczekiwana wartość 0). Alternatywny („eksperymentalny”) hazard różnił się pod względem (1) prawdopodobieństwa wygranej (0.6 lub 0.4), (2) wielkości możliwych zysków (punkty 30 lub 70) oraz (3) wielkości możliwych strat (punkty 30 lub 70) .

Te właściwości hazardu zostały całkowicie przekroczone, dając osiem rodzajów prób. Informacja wizualna (wygrana / przegrana) była podawana po każdym wyborze, a poprawiona suma punktów została zaprezentowana przed następną próbą.

Badani ukończyli cztery bloki prób 20 i zostali pouczeni, że najwyższy łączny wynik, jaki udało im się osiągnąć, zostanie zamieniony na pensy i wypłacony pod koniec zadania jako bonus pieniężny. Rejestrowano również czasy deliberacji (odpowiedzi).

Analiza danych wyboru.

Dane analizowano jako proporcjonalny wybór hazardu „eksperymentalnego” jako funkcję prawdopodobieństwa wygranej, wielkości możliwych zysków i wielkości możliwych strat. W szczególności dane proporcjonalnego wyboru zostały wprowadzone do analizy ANOVA z powtarzanymi pomiarami z wewnątrzpodmiotowymi czynnikami leku, prawdopodobieństwem wygranej, wielkości oczekiwanych zysków i wielkości oczekiwanych strat. Kolejność leczenia została uwzględniona jako czynnik między podmiotami w modelu. Podobną analizę przeprowadzono dla danych dotyczących czasu odpowiedzi. Wybory zostały również ocenione pod kątem oczekiwanej wartości i „ryzykowności” wybranych gier, przy czym ta ostatnia została zdefiniowana jako SD możliwych wyników każdego wybranego hazardu. Wszystkie zgłoszone proste analizy efektów przeprowadzono poprzez porównania parami, stosując korektę Bonferroniego dla porównań wielokrotnych. Dane od jednego podmiotu zostały uszkodzone i dlatego zostały wyłączone z analizy.

Efekt

Proporcjonalne dane wyboru

Nie stwierdzono istotnego głównego efektu kolejności leków ani interakcji między czynnikami leku a kolejnością leków (oba p > 0.09). Aby zmaksymalizować moc, kolejność leków została zatem odrzucona z modelu do dalszych analiz. Ogólnie rzecz biorąc, uczestnicy wybrali hazard „eksperymentalny” znacznie częściej, gdy prawdopodobieństwo wygranej było wysokie niż wtedy, gdy było niskie (F_(1,18) = 40.305, p <0.001, η_p² = 0.691). Ten schemat podejmowania decyzji był znacznie wyolbrzymiony w przypadku kabergoliny w porównaniu z placebo (prawdopodobieństwo wygranej przez lek *; F_(1,18) = 6.733, p = 0.018, η_p² =

Badani również wybierali hazard „eksperymentalny” znacznie częściej, gdy spodziewane zyski były duże niż gdy spodziewane zyski były małe (F_(1,18) = 50.522, p <0.001, η_p² = 0.736). Jednak nie było mocnych dowodów na to, że ten schemat wyboru był inny w przypadku kabergoliny (lek * rozmiar możliwych korzyści, F_(1,18) = 3.615, p =

Wreszcie wolontariusze wybrali hazard „eksperymentalny” znacznie rzadziej, gdy spodziewane straty były duże niż gdy spodziewane straty były małe (F_(1,18) = 56.486, p = 0.001, η_p² = 0.758). Ten schemat podejmowania decyzji został znacznie osłabiony w przypadku kabergoliny (lek * rozmiar możliwych strat, F_(1,18) = 6.773, p = 0.018, η_p² = 0.273). Aby zobaczyć podsumowanie tych efektów, patrz Rysunek 1.

Rysunek 1.

Proporcjonalny wybór hazardu „eksperymentalnego” według właściwości hazardu w ramach placebo i kabergoliny. **p <0.001, *p <0.05.

Nie stwierdzono wpływu kabergoliny na ogólny odsetek wyborów hazardu „eksperymentalnego” (p = 0.480) i brak istotnych interakcji wyższego rzędu z udziałem czynnika leku (wszystkie p > 0.2).

Interakcja z różnicami indywidualnymi

Stwierdzono, że wynik podrzędny UPPS SS ma znaczący wpływ na oba efekty działania leku na zachowanie [wybór * prawdopodobieństwo wygranej (pwin) * wynik SS, F_(1,17) = 6.331, p = 0.022, η_p² = 0.271; straty narkotykowe * wynik SS, F_(1,17) = 11.501, p = 0.003, η_p² = 0.404; dla porównania, wiek, szacowane IQ, pojemność pamięci roboczej i całkowita zgłaszana impulsywność p > 0.3].

Rzeczywiście wydaje się, że interakcje między lekami z czynnikami pwin i wielkością oczekiwanych strat są powodowane głównie przez osoby z niższymi wynikami SS (Rys. 2A). Prosta analiza efektów wykazała, że przy definiowaniu grup LSS i HSS przez medianę podziału wyników SS, LSS wybrały bardziej „eksperymentalne” gry, gdy pwin był wysoki (F_(1,17) = 5.996, p = 0.025) i mniej, gdy pwin był niski (F_(1,17) = 7.808, p = 0.012) na lek w stosunku do placebo. Natomiast grupa HSS nie różniła się wyborem niskich lub wysokich opcji pwin między stanami leku a placebo (p > 0.2).

Rysunek 2.

A, Wpływ kabergoliny na zachowania związane z wyborem badanych, podzielony na grupy HSS i LSS za pośrednictwem mediany wyników podskali UPPS SS. Tylko w przypadku osób z LSS modulacja zachowań wyborczych była znacznie wyolbrzymiona zgodnie z informacjami o ...

LSS wykazywały również nieistotne tendencje do wybierania mniejszej liczby ryzyk, gdy potencjalne straty były niewielkie (F_(1,17) = 4.262, p = 0.0546) i więcej ryzyk, gdy potencjalne straty były duże (F_(1,17) = 3.052, p = 0.090; Rys. 2A) na kabergolinie w porównaniu z placebo. Żaden z tych efektów nie zbliżył się do znaczenia w grupie HSS (p > 0.2). Grupy HSS i LSS nie różniły się istotnie pod względem wyników podskali impulsywności zgłaszanych przez siebie, wieku, rozpiętości cyfr lub szacowanego IQ (wszystkie p > 0.3).

Aby oszacować te efekty na poziomie indywidualnym, dla każdego badanego obliczono dwa wskaźniki wielkości wpływu leku na wybór (różnica w wielkości efektu zmiany prawdopodobieństwa wygranej lub wielkość możliwej straty, przy proporcjonalnym wyborze eksperymentu hazard między warunkami przyjmowania leku a placebo). Stwierdzono, że wynik SS jest istotnym predyktorem obu tych wskaźników (r²_przym = 0.229, p = 0.022; r²_przym = 0.336, p = 0.005; analiza regresji liniowej), ale nie oszacowano ilorazu inteligencji, rozpiętości cyfr lub innego podanego samodzielnie impulsu (wszystkie p > 0.1). W obu przypadkach, uczestnicy z niższymi wynikami w zakresie poszukiwania doznań byli pod większym wpływem kabergoliny (Rys. 2B). Same dwa wskaźniki nie były istotnie powiązane (p =

Czasy narady

Nie było znaczących skutków prawdopodobieństwa wygranej, wielkości możliwych zysków lub wielkości możliwych strat na czas narady uczestników (wszystkie F <1) i nie ma znaczącego wpływu kabergoliny na czas reakcji (p = 0.204). Nie stwierdzono istotnych efektów interakcji leku, właściwości hazardu i wyniku SS na czas narady (wszystkie p > 0.3).

Oczekiwana wartość i ryzyko

Oczekiwana wartość gier losowych była istotnie liniowo powiązana z proporcjonalnym wyborem zarówno w grupie placebo, jak i kabergoliny (r²_przym = 0.890, p <0.001; r²_przym = 0.737, p = 0.004; współczynniki regresji nie różnią się znacząco, p = 0.924). Ryzyko hazardu (SD) nie było istotnie związane z proporcjonalnym wyborem w żadnym z warunków uzależnienia od narkotyków (p > 0.5). Nie stwierdzono istotnego wpływu leku na średnią wartość oczekiwaną (p = 0.582) lub średnie ryzyko wybranych gier (p = 0.376). Nie stwierdzono również znaczących interakcji między wynikiem leku a SS w tych pomiarach (p > 0.2).

Różnice indywidualne na początku

Biorąc pod uwagę dane z samej sesji placebo, nie było istotnych interakcji między wynikiem SS a wpływem właściwości hazardu (pwin, wielkość oczekiwanych zysków i strat) na wybór (wszystkie p > 0.1). Nie było również znaczących związków między jakimikolwiek parametrami pojedynczego wyboru (tj. Średnim wybranym ryzykiem hazardu, średnią wartością oczekiwaną wybranego hazardu i łączną liczbą zdobytych punktów) a wynikiem SS (wszystkie p > 0.1). Wystąpiła jednak istotna ujemna korelacja między wynikiem SS a średnim czasem narady w grupie placebo (r = -0.479, p = 0.038; Rys. 3A), co nie było widoczne w przypadku kabergoliny (p > 0.5). ANOVA z powtórzonymi pomiarami średniego czasu rozważania z czynnikiem międzyosobniczym grupy SS ujawniła, że osoby z niskim SS wykazywały tendencję do znacznie wolniejszej odpowiedzi tylko na sesji placebo (interakcja lek * grupa SS, F_(1,17) = 4.404, p = 0.0511; Rys. 3B).

Rysunek 3.

A, Średni czas narady na wybór placebo jest ujemnie skorelowany z wynikiem UPPS SS (r = -0.479, p = B, Pacjenci z LSS wykazywali wolniejszy czas rozważania wyboru niż pacjenci z HSS tylko na sesjach placebo. **p <0.001, *p = 0.023. ...

Subiektywne efekty

Na nieskorygowanym progu uczestnicy byli znacznie spokojniejsi (p = 0.033) i senność (p = 0.017), a także zgłosił nieco większy ból głowy (p = 0.020), na kabergolinie względem placebo. Jednak zmiana któregokolwiek z tych mierników nie była istotnie związana z żadnym ze wskaźników efektu leku lub z samodzielnie zgłaszanym wynikiem SS (wszystkie p > 0.4), co sugeruje, że nie wpłynęło to ani na główne działanie kabergoliny, ani na indywidualne różnice w działaniu kabergoliny. Nie stwierdzono znaczącego wpływu leku na jakiekolwiek inne potencjalne fizyczne skutki uboczne (p > 0.25), nastrój lub skale afektu (p > 0.16; 26 pomiarów), a wiedza na temat manipulacji lekiem / placebo nie różniła się istotnie między sesjami testowymi (t_1,18 = 1.681, p =

Dyskusja

In w tym badaniu stwierdziliśmy znaczący wpływ pojedynczej dawki agonisty kabergoliny D2 / D3 na podejmowanie decyzji w warunkach niepewności lub ryzyka, które, co najważniejsze, zależało od wyjściowych różnic w zgłaszanej cechy SS. Ogólnie rzecz biorąc, efektem kabergoliny było wyolbrzymienie modulacji zachowania wyboru zgodnie z wyraźnymi sygnałami o prawdopodobieństwie wygranej, a jednocześnie osłabienie modulacji wyboru zgodnie z informacją o wielkości możliwych strat (Rys. 1). Co ważne, nasilenie działania leku zostało znacznie złagodzone przez wyjściowy wynik UPPS SS (Rys. 2) - co stanowiło znaczną część wariancji wielkości obu efektów kabergoliny na ryzykowne podejmowanie decyzji (∼23 – 34%). W obu przypadkach osoby, które zgłosiły niższy poziom cechy SS, wykazywały silniejszy wpływ kabergoliny na ich wybór zachowania.

Zbiór dowodów zarówno z badań na ludziach, jak i na zwierzętach sugeruje różnice w neurotransmisji za pośrednictwem D2R w indywidualnych różnicach w zachowaniu SS (Ratsma i in., 2001; Blanchard i in., 2009; Hamidovic i in., 2009; Gjedde i in., 2010). Jednak wcześniejsze próby manipulowania ryzykownym wyborem bezpośrednio u zwierząt i ludzi za pomocą leków D2ergic przyniosły niespójne wyniki (Hamidovic i in., 2008; Riba i in., 2008; St. Onge i Floresco, 2009; Simon i in., 2011). Może to częściowo wynikać z różnic w definicjach ryzyka (np. Zmienności potencjalnej wielkości nagrody w stosunku do szansy na awersję) lub z zależnych od dawki efektów działania leku.

Istnienie zarówno presynaptycznych, jak i postsynaptycznych receptorów D2 oznacza, że dodanie leku może potencjalnie mieć przeciwny wpływ na przenoszenie dopaminergiczne (Usiello i in., 2000). Podczas gdy presynaptyczne autoreceptory D2 negatywnie regulują fazowe odpowiedzi DA, postsynaptyczne D2R regulują toniczną sygnalizację DA związaną z reprezentacją ryzyka (Grace, 1991; Fiorillo i in., 2003; Schmitz i in., 2003; Schultz, 2010). Prowadzi to do trudności w interpretacji efektów działania leku, szczególnie przy małych dawkach, gdzie można stymulować tylko autoreceptory hamujące wyższe powinowactwo. Staraliśmy się zapewnić stymulację postsynaptycznych D2R za pomocą kabergoliny o wysokim powinowactwie D2 / D3 (Kvernmo i in., 2006), w wyższej dawce niż w poprzednim badaniu, w którym zaobserwowano niespójne działanie leku (Frank i O'Reilly, 2006). Zastosowano maskowanie domperidonem, aby zminimalizować potencjalnie nieprzywierające działania niepożądane, takie jak nudności, a ogół badanych nie był świadomy manipulacji lekiem / placebo. Nie znaleźliśmy również dowodów na zwiększenie negatywnego wpływu na lek, który wcześniej był uważany za wskaźnik głównie działania presynaptycznego (np. Hamidovic i in., 2008).

Nasze odkrycie większego działania kabergoliny na LSS może wydawać się nieco zaskakujące, biorąc pod uwagę wcześniejsze doniesienia, że HSS wykazują zwiększoną reakcję fizjologiczną i subiektywną na stymulatory dopaminergiczne, takie jak amfetamina (Kelly i in., 2006; Stoops i in., 2007), a wynik SS koreluje dodatnio z indukowanym amfetaminą uwalnianiem DA w prążkowiu (Riccardi i in., 2006). Jednak Gjedde i współpracownicy ostatnio argumentowali na podstawie dowodów PET, że LSS mają zarówno niższą gęstość receptora D2 / D3, jak i niższe poziomy endogennego DA niż ich odpowiedniki HSS, tak że „wzmocnienie” układu DA (reaktywność na dopaminę) w prążkowia jest odwrotnie związana z wynikiem SS (Gjedde i in., 2010). Zatem uczestnicy LSS mogą mieć wysoki zysk DA. W związku z tym oczekuje się, że bezpośredni agoniści D2, zastosowani w naszym badaniu, wywierają większe działanie na te osoby.

Na poparcie tej hipotezy istnieją pewne dowody, że LSS mogą mieć niższe endogenne poziomy DA niż HSS. LSS wykazują wyższe poziomy płytek krwi oksydazy monoaminowej (katabolista DA; Zuckerman, 1985; Carrasco i in., 1999), a status LSS związany jest ze stosunkowo mniejszą aktywnością dekarboksylazy dopa (DDC; enzym ograniczający szybkość syntezy DA) w prążkowiu; poprzez oba warianty w DDC sam gen (Derringer i in., 2010) i polimorfizm Taq1a (Ratsma i in., 2001; Laakso i in., 2005; Eisenberg i in., 2007). Jednak obecnie nie ma dowodów na zwiększenie „wzmocnienia” (na przykład poprzez nadwrażliwość receptora) w neurotransmisji DA u osób z LSS w wyniku tego.

Nasze badanie ma kilka ograniczeń. Po pierwsze, kabergolina nie jest absolutnie specyficzna pod względem powinowactwa do D2R. Ma również ograniczoną aktywność agonistyczną w 5-HT_2A, 5-HT_2Bi receptory D1 (Kvernmo i in., 2006). Dlatego nie można być całkowicie pewnym co do mechanizmu leżącego u podstaw jego efektów behawioralnych. Po drugie, chociaż nie znaleźliśmy dowodów na poparcie wpływu różnic indywidualnych lub zwiększonego agonizmu D2 na „ryzykowność” wyboru pod względem wariancji potencjalnych wyników, na czterech poziomach porównanie to prawdopodobnie nie było wystarczające, więc wyniku tego nie należy przyjmować za rozstrzygający . Przyszłe eksperymenty wykorzystujące większy zakres ryzyka związanego z hazardem mogą to zbadać. Ponadto, biorąc pod uwagę naszą próbkę pacjentów 20, badanie może nie być optymalnie wspierane, a jego wnioski skorzystałyby na przyszłej replikacji.

Pomimo wyraźnego znaczenia klinicznego, farmakologiczne manipulowanie zagrożonym procesem decyzyjnym jest obecnie stosunkowo mało zbadane zarówno u ludzi, jak i zwierząt (Winstanley, 2011). W tym badaniu po raz pierwszy przedstawiliśmy naszą wiedzę dowodową, różnice podstawowe w charakterystyce SS wpływają na sposób, w jaki manipulacja farmakologiczna modyfikuje zachowania ryzykowne. Ustalenia te podkreślają znaczenie uwzględnienia różnic indywidualnych, takich jak SS, podczas badania ryzykownego procesu decyzyjnego i mogą mieć znaczenie dla rozwoju farmakoterapii w zaburzeniach wiążących się z nadmiernym podejmowaniem ryzyka, takich jak hazard patologiczny.

Przypisy

Prace te zostały wsparte przez Wellcome Trust i brytyjską Medical Research Council.

Autorzy deklarują brak konkurencyjnych interesów finansowych.

Referencje

Abler B, Hahlbrock R, Unrath A, Grön G, Kassubek J. Ryzyko związane z patologicznym hazardem: obrazowanie przetwarzania nagrody neuronalnej pod wpływem przewlekłych agonistów dopaminy. Mózg. 2009; 132: 2396 – 2402. doi: 10.1093 / brain / awp170. [PubMed] [Cross Ref]
Andreotti AC, Pianezzola E, Persiani S, Pacciarini MA, Strolin Benedetti M, Pontiroli AE. Farmakokinetyka, farmakodynamika i tolerancja kabergoliny, leku zmniejszającego prolaktynę, po podaniu rosnących dawek doustnych (miligramów 0.5, 1.0 i 1.5) u zdrowych ochotników płci męskiej. J Clin Endocrinol Metab. 1995; 80: 841 – 845. doi: 10.1210 / jc.80.3.841. [PubMed] [Cross Ref]
Blanchard MM, Mendelsohn D, Stamp JA. Model HR / LR: dalsze dowody jako zwierzęcy model poszukiwania wrażeń. Neurosci Biobehav Rev. 2009; 33: 1145 – 1154. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2009.05.009. [PubMed] [Cross Ref]
Carmody TP, Brischetto CS, Matarazzo JD, O'Donnell RP, Connor WE. Współwystępujące używanie papierosów, alkoholu i kawy przez zdrowych, żyjących w społeczności mężczyzn i kobiet. Health Psychol. 1985; 4: 323–335. doi: 10.1037 / 0278-6133.4.4.323. [PubMed] [Cross Ref]
Carrasco JL, Sáiz-Ruiz J, Díaz-Marsá M, César J, López-Ibor JJ. Niska aktywność monoaminooksydazy płytkowej u byków poszukujących wrażeń. CNS Spectr. 1999; 4: 21 – 24. [PubMed]
Coventry KR, Brown RI. Poszukiwanie wrażeń, hazard i uzależnienia od hazardu. Nałóg. 1993; 88: 541 – 554. doi: 10.1111 / j.1360-0443.1993.tb02061.x. [PubMed] [Cross Ref]
Derringer J, Krueger RF, Dick DM, Saccone S, Grucza RA, Agrawal A, Lin P, Almasy L, Edenberg HJ, Foroud T, Nurnberger JI, Jr, Hesselbrock VM, Kramer JR, Kuperman S, Porjesz B, Schuckit MA, Bierut LJ, Bierut LJ. Przewidywanie wrażeń szukających genów dopaminy. Podejście system kandydujący. Psychol Sci. 2010; 21: 1282 – 1290. doi: 10.1177 / 0956797610380699. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Eisenberg DT, Campbell B, Mackillop J, Lum JK, Wilson DS. Pora narodzin i skojarzenia genów receptora dopaminy z impulsywnością, poszukiwaniem wrażeń i zachowaniami reprodukcyjnymi. PLoS One. 2007; 2: e1216. doi: 10.1371 / journal.pone.0001216. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Ersche KD, Turton AJ, Pradhan S, Bullmore ET, Robbins TW. Endofenotypy uzależnienia od narkotyków: impulsywne kontra cechy osobowości poszukujące wrażeń. Biol Psychiatry. 2010; 68: 770 – 773. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.06.015. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Fiorillo CD, Tobler PN, Schultz W. Dyskretne kodowanie prawdopodobieństwa nagrody i niepewności przez neurony dopaminy. Nauka. 2003; 299: 1898 – 1902. doi: 10.1126 / science.1077349. [PubMed] [Cross Ref]
Frank MJ, O'Reilly RC. Mechanistyczne ujęcie funkcji dopaminy w prążkowiu w poznaniu człowieka: badania psychofarmakologiczne z kabergoliną i haloperidolem. Behav Neurosci. 2006; 120: 497–517. doi: 10.1037 / 0735-7044.120.3.497. [PubMed] [Cross Ref]
Gillespie NA, Lubke GH, Gardner CO, Neale MC, Kendler KS. Dwuczęściowe modelowanie wzrostu efektów losowych w celu zidentyfikowania ryzyka związanego z zapoczątkowaniem spożycia alkoholu i konopi indyjskich, początkowego średniego zużycia i zmian w konsumpcji narkotyków w próbie dorosłych dorosłych mężczyzn płci męskiej. Uzależnienie od alkoholu. 2012; 123: 220 – 228. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2011.11.015. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Gjedde A, Kumakura Y, Cumming P, Linnet J, Møller A. Odwrócona korelacja w kształcie litery U między dostępnością receptora dopaminy w prążkowiu a poszukiwaniem wrażeń. Proc Natl Acad Sci US A. 2010; 107: 3870 – 3875. doi: 10.1073 / pnas.0912319107. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Grace AA. Fazowe a toniczne uwalnianie dopaminy i modulacja reakcji układu dopaminowego: Hipoteza etiologii schizofrenii. Neuronauka. 1991; 41: 1 – 24. doi: 10.1016 / 0306-4522 (91) 90196-U. [PubMed] [Cross Ref]
Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Wpływ niskich do umiarkowanych ostrych dawek pramipeksolu na impulsywność i funkcje poznawcze u zdrowych ochotników. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 45 – 51. doi: 10.1097 / jcp.0b013e3181602fab. [PubMed] [Cross Ref]
Hamidovic A, Dlugos A, Skol A, Palmer AA, de Wit H. Ocena zmienności genetycznej w receptorze dopaminowym D2 w odniesieniu do hamowania behawioralnego i poszukiwania impulsywności / wrażeń: badanie eksploracyjne z d-amfetaminą u zdrowych uczestników. Exp Clin Psychopharmacol. 2009; 17: 374 – 383. doi: 10.1037 / a0017840. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Kahneman D, Tversky A. Wybory, wartości i ramki. Am Psychol. 1984; 39: 341 – 350. doi: 10.1037 / 0003-066X.39.4.341. [Cross Ref]
Kelly TH, Robbins G, Martin CA, Fillmore MT, Lane SD, Harrington NG, Rush CR. Indywidualne różnice w podatności na nadużywanie narkotyków: d-amfetamina i status poszukiwania wrażeń. Psychofarmakologia (Berl) 2006; 189: 17 – 25. doi: 10.1007 / s00213-006-0487-z. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
King KM, Nguyen HV, Kosterman R, Bailey JA, Hawkins JD. Współwystępowanie zachowań związanych z ryzykiem seksualnym i zażywanie substancji w nowo powstałej dorosłości: dowody na skojarzenia na poziomie państwa i cechy. Nałóg. 2012; 107: 1288 – 1296. doi: 10.1111 / j.1360-0443.2012.03792.x. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Kvernmo T, Härtter S, Burger E. Przegląd wiązania receptora i właściwości farmakokinetycznych agonistów dopaminy. Clin Ther. 2006; 28: 1065 – 1078. doi: 10.1016 / j.clinthera.2006.08.004. [PubMed] [Cross Ref]
Laakso A, Pohjalainen T, Bergman J, Kajander J, Haaparanta M, Solin O, Syvälahti E. Pharmacogenet Genomics. 1; 2: 2005 – 15. doi: 387 / 391-10.1097-01213011. [PubMed] [Cross Ref]
Murphy SE, Longhitano C, Ayres RE, Cowen PJ, Harmer CJ, Rogers RD. Rola serotoniny w nienormatywnym ryzykownym wyborze: wpływ suplementów tryptofanu na „efekt odbicia” u zdrowych dorosłych ochotników. J Cogn Neurosci. 2008; 21: 1709 – 1719. [PubMed]
Olsen CM, Winder DG. Poszukiwanie wrażeń przez operatora angażuje podobne neuronowe substraty do szukania leku przez u myszy C57. Neuropsychofarmakologia. 2009; 34: 1685 – 1694. doi: 10.1038 / npp.2008.226. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Patton JH, Stanford MS, Barratt ES. Struktura czynnikowa Skali Impulsywności Barratta. J Clin Psychol. 1995; 51: 768–774. doi: 10.1002 / 1097-4679 (199511) 51: 6 <768 :: AID-JCLP2270510607> 3.0.CO% 3B2-1. [PubMed] [Cross Ref]
Ratsma JE, van der Stelt O, Schoffelmeer AN, Westerveld And A, Boudewijn Gunning W.P3 potencjał związany ze zdarzeniem, allel A2 receptora dopaminy D1 oraz poszukiwanie wrażeń u dorosłych dzieci alkoholików. Alkoholizm. 2001; 25: 960 – 967. [PubMed]
Riba J, Krämer UM, Heldmann M, Richter S, Münte TF. Agonista dopaminy zwiększa podejmowanie ryzyka, ale osłabia związaną z nagrodą aktywność mózgu. PLoS One. 2008; 3: e2479. doi: 10.1371 / journal.pone.0002479. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Riccardi P, Zald D, Li R, Park S, Ansari MS, Dawant B, Anderson S, Woodward N, Schmidt D, Baldwin R, Kessler R. : badanie PET. Am J Psychiatry. 18; 2006: 163 – 1639. doi: 1641 / appi.ajp.10.1176. [PubMed] [Cross Ref]
Roberti JW. Przegląd behawioralnych i biologicznych korelacji poszukiwania wrażeń. J Res Pers. 2004; 38: 256 – 279. doi: 10.1016 / S0092-6566 (03) 00067-9. [Cross Ref]
Rogers RD, Tunbridge EM, Bhagwagar Z, Drevets WC, Sahakian BJ, Carter CS. Zubożenie tryptofanu zmienia proces podejmowania decyzji przez zdrowych ochotników poprzez zmienione przetwarzanie wskazówek dotyczących nagrody. Neuropsychofarmakologia. 2003; 28: 153 – 162. doi: 10.1038 / sj.npp.1300001. [PubMed] [Cross Ref]
Schmitz Y, Benoit-Marand M., Gonon F., Sulzer D. Presynaptyczna regulacja neurotransmisji dopaminergicznej. J Neurochem. 2003; 87: 273 – 289. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2003.02050.x. [PubMed] [Cross Ref]
Sygnały Schultza W. Dopaminy o wartości nagrody i ryzyku: dane podstawowe i ostatnie. Behav Brain Funct. 2010; 6: 24. doi: 10.1186 / 1744-9081-6-24. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Podawanie Shin R, Cao J, Webb SM, Ikemoto S. Amfetamina do prążkowia brzusznego ułatwia interakcję behawioralną z nieuwarunkowanymi sygnałami wizualnymi u szczurów. PLoS One. 2010; 5: e8741. doi: 10.1371 / journal.pone.0008741. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Simon NW, Montgomery KS, Beas BS, Mitchell MR, LaSarge CL, Mendez IA, Bañuelos C, Vokes CM, Taylor AB, Haberman RP, Bizon JL, Setlow B.Dopaminergiczna modulacja ryzykownego podejmowania decyzji. J Neurosci. 2011; 31: 17460 – 17470. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3772-11.2011. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
St. Onge JR, Floresco SB. Modulacja dopaminergiczna w podejmowaniu decyzji opartych na ryzyku. Neuropsychofarmakologia. 2009; 34: 681 – 697. doi: 10.1038 / npp.2008.121. [PubMed] [Cross Ref]
Stoops WW, Lile JA, Robbins CG, Martin CA, Rush CR, Kelly TH. Wzmacniające, oceniane przez badanych, działanie i układ sercowo-naczyniowy d-amfetaminy: wpływ na stan poszukiwania wrażeń. Addict Behav. 2007; 32: 1177 – 1188. doi: 10.1016 / j.addbeh.2006.08.006. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Usiello A, Baik JH, Rougé-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M, Piazza PV, Borrelli E. Odrębne funkcje dwóch izoform receptorów dopaminowych D2. Natura. 2000; 408: 199 – 203. doi: 10.1038 / 35041572. [PubMed] [Cross Ref]
Whiteside SP, Lynam DR. Model pięciu czynników i impulsywność: wykorzystanie strukturalnego modelu osobowości do zrozumienia impulsywności. Pers Indiv Differ. 2001; 30: 669 – 689. doi: 10.1016 / S0191-8869 (00) 00064-7. [Cross Ref]
Winstanley CA. Przydatność szczurzych modeli impulsywności w opracowywaniu farmakoterapii w zaburzeniach kontroli impulsów. Br J Pharmacol. 2011; 164: 1301 – 1321. doi: 10.1111 / j.1476-5381.2011.01323.x. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Zuckerman M. Motyw poszukiwania sensacji. Prog Exp Pers Res. 1974; 7: 79 – 148. [PubMed]
Zuckerman M. Poszukiwanie sensacji, mania i monoaminy. Neuropsychobiologia. 1985; 13: 121 – 128. doi: 10.1159 / 000118174. [PubMed] [Cross Ref]