Podejmowanie ryzyka i patologiczne zachowania hazardowe w chorobie Huntingtona (2014)

Carla Kalkhoven¹, Cor Sennef¹, Ard Peeters¹ i Ruud van den Bos^2*

• ¹Chardon Pharma, Herpen, Holandia
• ²Katedra Organistycznej Fizjologii Zwierząt, Wydział Nauk, Uniwersytet Radboud Nijmegen, Nijmegen, Holandia

Choroba Huntingtona (HD) jest genetycznym zaburzeniem neurodegeneracyjnym, które szczególnie wpływa na neurony prążkowia szlaku pośredniego, powodując postępujący spadek koordynacji mięśni i utratę kontroli emocjonalnej i poznawczej. Co ciekawe, predyspozycje do patologicznego hazardu i innych uzależnień wiążą się z zaburzeniami w tych samych obwodach korowo-prążkowia, na które wpływa HD, i wykazują podobne objawy związane z odhamowaniem, w tym zmianę wrażliwości na kary i nagrody, impulsywność i niezdolność do rozważenia długoterminowych korzyści nad nagrodami krótkoterminowymi. Zarówno pacjenci z HD, jak i patologiczni hazardziści wykazują również podobne deficyty wydajności przy ryzykownych zadaniach decyzyjnych, takich jak Iowa Gambling Task (IGT). Podobieństwa te sugerują, że pacjenci HD są prawdopodobną grupą ryzyka problemów z hazardem. Jednak takie problemy obserwowano jedynie przypadkowo u pacjentów HD. W tym przeglądzie staramy się scharakteryzować ryzyko patologicznego hazardu w HD, a także leżące u jego podstaw mechanizmy neurobiologiczne. Szczególnie przy obecnym wzroście łatwo dostępnych możliwości hazardu internetowego ważne jest, aby zrozumieć te zagrożenia i odpowiednio zapewnić odpowiednie wsparcie dla pacjentów. Opierając się na wynikach badań neuropatologicznych i behawioralnych, proponujemy, aby pacjenci HD nie mieli zwiększonej tendencji do szukania ryzyka i rozpoczynania hazardu, ale mają zwiększoną szansę na rozwinięcie uzależnienia po zaangażowaniu się w hazard. Dlatego obecne i przyszłe zmiany w zakresie hazardu internetowego i związanych z nim uzależnień powinny być traktowane z ostrożnością, zwłaszcza w przypadku grup wrażliwych, takich jak pacjenci HD.

Wprowadzenie

Choroba Huntingtona (HD) jest genetycznym zaburzeniem neurodegeneracyjnym, odziedziczonym w sposób autosomalny dominujący. Choroba charakteryzuje się postępującymi objawami ruchowymi, poznawczymi i behawioralnymi, które zwykle ujawniają się między 30 a 50 latami i prowadzą do przedwczesnej śmierci w 10-20 po wielu latach od początku choroby. HD jest spowodowane mutacją w genie Huntingtyny (HTT), która prowadzi do agregacji białek, deregulacji kilku procesów komórkowych i ostatecznie śmierci komórek. Zwyrodnienie neuronów początkowo występuje selektywnie w prążkowiu (jądrze ogoniastym i skorupie), gdzie wpływa na szlaki korowo-prążkowia, które służą do kontroli funkcji motorycznych i poznawczych (Reiner i in., 2011; Vonsattel i in., 2011). Na poziomie motorycznym ten proces zwyrodnieniowy wyraża się jako ruchy zdezorganizowane (pląsawica), podczas gdy na poziomie poznawczo-behawioralnym pacjenci wykazują „zespół dysfunkcji wykonawczej”, obejmujący między innymi impulsywność, słabą ocenę ryzyka i niezdolność do powstrzymania złego przebiegu akcja (Hamilton i wsp., 2003; Duff i in., 2010b). Podobne objawy behawioralne i poznawcze obserwuje się w uzależniających zachowaniach związanych z substancjami lub czynnościami (Newman, 1987; Rosenblatt, 2007; Iacono i in., 2008). Dlatego można oczekiwać, że pacjenci HD są narażeni na ryzyko uzależnień. Paradygmaty podejmowania decyzji w warunkach laboratoryjnych rzeczywiście sugerowały deficyty w podejmowaniu ryzykownych decyzji u zaawansowanych pacjentów HD (np. Stout i in., 2001), a przypadek patologicznego hazardu zaobserwowano w tej grupie pacjentów (De Marchi i in., 1998). Jednak te odkrycia są rzadkie i zaskakująco niewiele badań bezpośrednio zbadało objawy i konsekwencje, na przykład, behawioralnego odhamowania w HD.

W tym przeglądzie będziemy argumentować, że pacjenci HD mogą być grupą ryzyka rozwoju problematycznego hazardu. Po pierwsze, problematyczna gra hazardowa charakteryzuje się niezdolnością podmiotów do zaprzestania hazardu pomimo problemów finansowych, osobistych lub zawodowych. W oparciu o zaburzenia neurobiologiczne i objawy behawioralne zdolność do powstrzymania zachowania hazardowego wydaje się zmniejszona lub nieobecna u pacjentów HD. Po drugie, ze względu na bardziej liberalne podejście do hazardu i rosnące możliwości legalnego i nielegalnego hazardu internetowego (patrz np. Griffiths, 2003), możemy spodziewać się, że pojawienie się problemów z hazardem wzrośnie w nadchodzących latach. Zwiększona dostępność może stanowić szczególne zagrożenie dla słabszych grup, takich jak pacjenci HD, którzy nie byli wcześniej narażeni na takie ryzyko.

Ogólnie, zmieniające się warunki zewnętrzne i metody leczenia mogą mieć nieoczekiwany i niepożądany wpływ na zachowanie pacjenta, zwłaszcza w złożonych chorobach neurologicznych. Takie skutki łatwo przeoczyć, gdy objawy behawioralne nie są regularnie poddawane ponownej ocenie. Najlepiej ilustruje to przypadek choroby Parkinsona, gdzie wprowadzenie leczenia farmakologicznego agonistami dopaminy doprowadziło do zaburzeń kontroli impulsów, takich jak kompulsywny hazard, zakupy, jedzenie i hiperseksualność, spowodowane nadmierną stymulacją mezolimbicznego układu dopaminergicznego (Dodd i in., 2005; Witjas i in., 2012; Weintraub i in., 2013). Jednakże te działania niepożądane nie zostały rozpoznane do lat po wprowadzeniu terapii agonistami dopaminy w połączeniu ze zmianami społecznymi związanymi z (dostępnością) zakupów, konsumpcją żywności, seksualnością, Internetem i hazardem. Ten przykład pokazuje, że ponowna ocena czynników ryzyka jest ważna, aby móc zapewnić skuteczne leczenie i wskazówki pacjentom w obliczu zmieniającego się środowiska.

Tutaj zbadamy profil choroby HD w odniesieniu do uzależnienia, problemów z hazardem i deficytów decyzyjnych. W sekcji HD: Neuropatologia, objawy i postęp, postęp objawów HD zostanie omówiony w odniesieniu do zaburzeń w obwodach korowo-prążkowia zaangażowanych w uczenie się zadań, wrażliwość na karę oraz kontrolę poznawczą / impulsową. W sekcji Podejmowanie ryzyka i patologiczne zachowanie hazardowe w jakości HD, profil neurobiologiczny pacjentów z HD zostanie omówiony w kontekście testów hazardowych i sprawdzonych metod podejmowania ryzyka i podejmowania decyzji, takich jak Iowa Gambling Task (IGT) i Cambridge Gambling Task (CGT). W sekcji Dyskusja, omówimy, w jaki sposób charakterystyka ryzyka związanego z hazardem może prowadzić do zaleceń dla pacjentów HD i ich opiekunów, jak radzić sobie z tym problemem i jakich sytuacji najlepiej unikać. Chcemy również zidentyfikować pytania, na które nie ma odpowiedzi, które mogą stanowić punkt wyjścia dla przyszłych badań nad występowaniem i ryzykiem problemów z hazardem u pacjentów HD.

HD: Neuropatologia, objawy i postęp

Mechanizmy choroby neurobiologicznej

HD jest spowodowane przez niestabilne powtórzenie CAG (trinukleotyd; cytozyna-adenina-guanina) w regionie kodującym genu HTT, co prowadzi do wytwarzania zmutowanego białka huntingtyny (Htt) z rozciągniętym poliglutaminą (polyQ) stretch (MacDonald i in., 1993). Liczba powtórzeń trinukleotydowych jest odwrotnie skorelowana z wiekiem wystąpienia choroby (Snell i in., 1993; Stine i in., 1993). Większość pacjentów HD ma powtórzenia 40 – 55, które powodują typowe zaburzenia u dorosłych, podczas gdy ekspansje więcej niż powtórzenia 70 prowadzą do zaburzeń początku młodzieńczego. Osoby z mniejszą liczbą powtórzeń CAG niż 35 w genie HTT nie rozwiną HD. Chociaż dokładne mechanizmy patogenezy HD pozostają nieznane i nie można ich tutaj szczegółowo omówić, obejmują one tworzenie agregatów białkowych przez ekspandowane poliQ Htt, jak również oddziaływanie zmutowanego Htt z wieloma białkami zaangażowanymi w metabolizm energii, białko i pęcherzyk transport i regulacja transkrypcji genów (Li i Li, 2004; Jones i Hughes, 2011). Wynikająca z tego deregulacja tych procesów komórkowych ostatecznie prowadzi do degeneracji neuronów poprzez mechanizmy obejmujące ekscytotoksyczność i apoptozę.

Zwyrodnienie neuronów początkowo ogranicza się do zwojów podstawnych, gdzie szczególnie dotknięte są średnie neurony kolczaste w prążkowiu (jądro ogoniaste i skorupa) (Vonsattel i DiFiglia, 1998; Kassubek i in., 2004). Prążkowie otrzymuje swój główny pobudzający (glutaminergiczny) wkład z obszarów korowych, podczas gdy otrzymuje swój dopaminergiczny wkład z istoty czarnej. Prążkowie ma dwa główne wyjścia hamujące (GABA-ergiczne): szlak bezpośredni i pośredni (ryc 1A). Neurony prążkowia bezpośredniego szlaku prowadzą do wewnętrznej gałki bladej (GPi), która z kolei ma projekcje hamujące do wzgórza. Wzgórze powoduje powstanie głównego wkładu pobudzającego do kory. W efekcie aktywacja bezpośredniego szlaku prążkowia hamuje aktywność GPi, co z kolei hamuje aktywność korowo-wzgórzową, ułatwiając w ten sposób ruch i funkcje poznawcze. Z drugiej strony, pośrednia ścieżka prążkowia rzutuje na zewnętrzny GP (GPe), który z kolei wysyła projekcje hamujące do jądra podwzgórza (STN). STN wysyła ekscytujące projekcje do GPi. Odpowiednio, aktywacja pośredniej ścieżki prążkowia tym samym odhamowuje STN, umożliwiając jej aktywację GPi, co z kolei hamuje aktywność korowo-wzgórzową, tłumiąc ruch i funkcje poznawcze. Zachowanie adaptacyjne wynika z (delikatnej) równowagi aktywności na drodze bezpośredniej i pośredniej. Patologia w szlaku pośrednim jest kluczem do HD i zakłóca równowagę w kontroli prążkowia, powodując utratę kontroli hamowania nad funkcjonowaniem i zachowaniem motorycznym (ryc. 1B; Albin i in., 1989; Alexander i Crutcher, 1990).

 

Rysunek 1. (ZA) Uproszczony schemat organizacji sieci zwojów korowo-podstawnych (obszary korowe, prążkowate, palidalne i wzgórzowe) ukazujący bezpośrednie i pośrednie szlaki w normalnych mózgach. (B) Specyficzna degeneracja szlaku pośredniego (X) w HD prowadzi do zmniejszenia kontroli hamowania funkcji korowych. GPe: zewnętrzny globus pallidus; GPi: wewnętrzny globus pallidus; STN: jądro podwodne. Czerwony: szlaki hamujące (GABA), Niebieski: szlaki pobudzające (glutaminian).

Obwody zwojów korowo-podstawnych, obejmujące połączenia między obszarami korowymi, obszarami prążkowia, obszarami palidalnymi i obszarami wzgórzowymi, są zorganizowane równolegle, zachowując różne funkcje w organizacji zachowań. Tak wiele doskonałych recenzji dotyczy anatomii i funkcji tych obwodów (np. Alexander i in., 1986, 1990; Alexander i Crutcher, 1990; Yin and Knowlton, 2006; Verny i in., 2007; Yin i wsp., 2008; Haber i Knutson, 2010; Sesack and Grace, 2010) Podkreślamy tylko kilka kwestii, które tutaj sprzyjają. Po pierwsze, z grubsza mówi się o grzbietowej do brzusznej organizacji topograficznej w obszarach korowych i prążkowia. Zatem grzbietowe obszary przedczołowe są związane z grzbietowymi obszarami prążkowia, podczas gdy bardziej brzuszne obszary przedczołowe są związane z bardziej brzusznymi obszarami prążkowia (w tym jądrem półleżącym). Po drugie, można opisać zasadniczo trzy funkcjonalnie różne obwody. Obwód czuciowo-ruchowy obejmuje prążkowie sensomotoryczne (skorupa) i kory czuciowo-ruchowe związane z wykonywaniem zachowań motorycznych. Układ asocjacyjno-poznawczy obejmuje kory przedczołowej grzbietowo-bocznej, kory obręczy przedniej i prążkowia asocjacyjnego (jądra ogoniastego). Ten obwód jest szczególnie istotny dla funkcjonowania wykonawczego, tzn. Jest zaangażowany w kontrolę poznawczą, planowanie i pamięć roboczą. Ponadto zajmuje się promowaniem długoterminowych zachowań adaptacyjnych poprzez wzmacnianie lub zatrzymywanie (karanie) zachowań instrumentalnych, tj. Sekwencji zachowań, wyuczonych w interakcji ze środowiskiem (Kravitz i in., 2012; Paton i Louie, 2012). Obwód limbiczny obejmuje kory oczodołowo-czołowej, brzuszno-przyśrodkowej kory przedczołowej, ciała migdałowatego i prążkowia limbicznego (jądro półleżące). Ten obwód jest szczególnie istotny dla oceny wartości afektywnej bodźców, sygnalizując oczekiwaną nagrodę lub karę nadchodzącego bodźca, wyboru lub zdarzenia, kontroli emocjonalnej i adaptacyjnego (emocjonalnego) uczenia się (O'Doherty i wsp., 2001; Rushworth i in., 2007; van den Bos i in., 2013b, 2014).

Patologię HD obserwuje się zarówno w skorupie, jak i jądrze ogoniastym (Vonsattel i DiFiglia, 1998; Kassubek i in., 2004; Vonsattel, 2008; Vonsattel i in., 2011; Hadzi i in., 2012). Ponadto, w obu strukturach zanik przebiega według charakterystycznego wzorca, rozpoczynającego się w okolicy grzbietowej i ogonowej i przemieszczającego się w kierunku obszarów brzusznych i dziobowych w miarę postępu choroby (Vonsattel i DiFiglia, 1998; Kassubek i in., 2004; Vonsattel, 2008). Jednak w niektórych badaniach zaobserwowano także wczesny zanik jądra półleżącego i gałki bladej (van den Bogaard i in., 2011; Sánchez-Castañeda i in., 2013). Podczas gdy zaburzenia w obwodzie czuciowo-ruchowym (skorupa) mogą być związane z objawami ruchowymi, zaburzenia układu asocjacyjnego / poznawczego (jądra ogoniastego) mogą być związane z dysfunkcją wykonawczą i powodować niedobory np. Pamięci roboczej u pacjentów z wczesnym HD (Lawrence i in., 1996; Bonelli i Cummings, 2007; Wolf i in., 2007). Zakłócenia w obwodzie limbicznym, takie jak z powodu wczesnej atrofii jądra półleżącego, mogą być związane z apatią i depresją (Bonelli i Cummings, 2007; Unschuld i in., 2012). Postępująca atrofia prążkowia może prowadzić do kolejnych dysfunkcji obwodów korowo-prążkowia. Na przykład brzuszne jądro ogoniaste jest również częścią obwodu oczodołowo-czołowego, na który wpływa postęp choroby. Dysfunkcja tego obwodu jest związana z odhamowaniem behawioralnym (Bonelli i Cummings, 2007). Ostatecznie zwyrodnienie może rozprzestrzenić się na inne obszary mózgu, w tym inne części zwojów podstawy mózgu (obszary palidalne i wzgórze), hipokamp, ​​ciało migdałowate i obszary korowe w późnych stadiach choroby.

Podsumowując, HD charakteryzuje się specyficzną degeneracją neuronów prążkowia należących do szlaku pośredniego. W miarę postępu choroby zanik prążkowia rozprzestrzenia się wzdłuż gradientu ogonowo-dziobowego i grzbietowo-brzusznego, powodując kolejne zaburzenia obwodów korowo-prążkowia. Wynikająca z tego utrata kontroli hamowania w tych obwodach jest bezpośrednio związana z postępem objawów motorycznych, poznawczych i behawioralnych w HD, jak omówiono poniżej.

Objawy HD

HD charakteryzuje się różnymi progresywnymi objawami ruchowymi, poznawczymi i behawioralnymi. Pierwsze objawy zwykle pojawiają się w średnim wieku, przy średnim wieku początku 40, chociaż niewielki odsetek pacjentów cierpi na młodzieńcze HD, które rozpoczyna się przed wiekiem 20. Ponieważ objawy i progresja HD o początku młodzieńczym są nieco odmienne od choroby dorosłych, w tym przeglądzie skupimy się na tej drugiej grupie pacjentów. Jednym z pierwszych objawów, które ujawniły się w HD, jest pląsawica (mimowolne zaburzenie ruchowe), a diagnoza kliniczna jest zwykle podejmowana po wystąpieniu nieprawidłowości ruchowych (Shannon, 2011). Niektóre badania wskazują jednak na subtelne zmiany poznawcze i emocjonalne przed wystąpieniem objawów motorycznych, a dokładna kolejność występowania i postęp objawów HD pozostaje przedmiotem dyskusji. Niemniej jednak dostępnych jest kilka kompleksowych przeglądów objawów klinicznych HD (Roos, 2010; Anderson, 2011; Shannon, 2011).

Objawy ruchowe

Objawy ruchowe zaczynają ujawniać się we wczesnych stadiach HD i są zazwyczaj pierwszymi objawami zauważanymi w warunkach laboratoryjnych i przez krewnych pierwszego stopnia pacjentów HD (de Boo i in., 1997; Kirkwood i in., 1999, 2001). Wydaje się, że zaburzenia motoryczne zaczynają się jako dysfunkcja w sterowaniu błędnym sprzężeniem zwrotnym (Smith i wsp., 2000), zgodnie z rolą obwodów motorycznych korowo-prążkowia w uczeniu się i kontroli czuciowo-ruchowej (Graybiel i in., 1994). Pierwszymi objawami nieprawidłowości ruchowych są często subtelne mimowolne ruchy (pląsawica) np. Mięśni twarzy, palców u rąk i nóg („drganie”), hiperrefleksja i przesadne ruchy dobrowolne (Young i wsp., 1986; Shannon, 2011), które prowadzą do ogólnego niepokoju i niezgrabności u wczesnych pacjentów HD. Te nienormalne ruchy są subtelne i początkowo często pozostają niezauważone, ale stopniowo pogarszają się i z czasem rozprzestrzeniają się na wszystkie inne mięśnie. Inne wczesne objawy ruchowe obejmują powolne lub opóźnione ruchy sakadowe oczu (Peltsch i in., 2008) i dyzartria (Ramig, 1986; Young i wsp., 1986). Dysarthria, zaburzenie mowy motorycznej, prowadzi do trudności z artykulacją i wygładzaniem słów, co sprawia, że ​​mowa staje się coraz trudniejsza do zrozumienia. Dysfagię (trudności z połykaniem) obserwuje się u większości pacjentów z początkiem choroby w stadium zaawansowania choroby i stopniowo pogarsza się, dopóki pacjenci nie mogą już jeść bez pomocy i często wymagają rurki do karmienia w późnym stadium HD (Heemskerk i Roos, 2011). Inne, nie-choreologiczne objawy ruchowe, które zwykle ujawniają się w chorobie śródstopniowej, obejmują złożone zaburzenia chodu, niestabilność postawy i dystonię (mimowolne skurcze mięśni, które powodują powolne powtarzające się ruchy i nieprawidłowe postawy), co często towarzyszy częstym upadkom (Koller i Trimble, 1985; Tian i in., 1992; Louis i in., 1999; Grimbergen i in., 2008). Sztywność i bradykineza (powolność ruchów i odruchy) są czasami obserwowane, ale są one głównie ograniczone do przypadków młodzieńczego początku HD (Bittenbender i Quadfasel, 1962; Hansotia i in., 1968). Te objawy ruchowe są zgodne z dysfunkcją obwodów korowo-prążkowia czuciowo-ruchowego (i asocjacyjnego / poznawczego), które są zwykle dotknięte HD.

Objawy behawioralne i psychiczne

Zaburzenia behawioralne w HD mogą być złożone i trudne do sklasyfikowania, a ich występowanie i początek są bardzo zmienne u poszczególnych osób. Ponadto czasami trudno jest odróżnić zaburzenia behawioralne od normalnego radzenia sobie z niepokojącą chorobą (Caine i Shoulson, 1983). Liczba badań, w których scharakteryzowano objawy behawioralne w HD, jest ograniczona, w wyniku czego stosunkowo mało jest wglądu w ich częstość występowania w chorobie (van Duijn i in., 2007). Najczęściej i konsekwentnie zgłaszanymi objawami behawioralnymi i emocjonalnymi w HD są drażliwość, apatia i depresja, które występują z przewagą około 50% (Caine i Shoulson, 1983; Folstein i Folstein, 1983; Craufurd i in., 2001; Kirkwood i in., 2001; van Duijn i in., 2007, 2014; Tabrizi i in., 2009). Zarówno drażliwość, jak i apatia są czasami obserwowane u pacjentów z HD przed manifestacją (Tabrizi i in., 2009; van Duijn i in., 2014), a także depresję odnotowano na wczesnych etapach klinicznych (Shiwach, 1994; Julien i in., 2007; Epping i in., 2013). Te objawy afektywne są jednymi z pierwszych objawów niezwiązanych z silnikiem, które zauważają krewni pierwszego stopnia (Kirkwood i in., 2001). Typowe objawy związane z apatią, które stopniowo pogarszają się w trakcie choroby, obejmują brak energii, motywację i inicjatywę, zmniejszoną wytrwałość i jakość pracy, osłabiony osąd, słabą samoopiekę i osłabienie emocjonalne (Craufurd i in., 2001; Kirkwood i in., 2001). Objawy depresyjne są związane ze zwiększoną aktywnością brzuszno-przyśrodkowej kory przedczołowej (Unschuld i in., 2012). Drażliwość jest związana z dysfunkcją obwodu oczodołowo-czołowego, co prowadzi do zmniejszenia kontroli nad reakcjami emocjonalnymi w ciele migdałowatym (Klöppel i in., 2010).

Inne, rzadziej obserwowane objawy i zaburzenia psychiczne w HD to lęk, zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, mania, objawy psychotyczne podobne do schizofrenii, takie jak paranoja, omamy i urojenia (Caine i Shoulson, 1983; Folstein i Folstein, 1983; Craufurd i in., 2001; Kirkwood i in., 2001; van Duijn i in., 2007). Objawy te zwykle nie występują do połowy lub późnych stadiów choroby, chociaż odnotowano przypadki ich wystąpienia u pacjentów w przedklinicznym HD (Duff i in., 2007). Zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne jest związane z uszkodzeniem kory oczodołowo-czołowej i przedniej części obręczy obręczy, podczas gdy schizofrenia, zaburzenie, które wiąże się z brakiem organizowania, planowania i uwagi, jest związane z zaburzeniem kory przedczołowej grzbietowo-bocznej (Tekin i Cummings, 2002).

Sugeruje się, że większość objawów psychiatrycznych w HD jest w rzeczywistości częścią szerokiego, źle zdefiniowanego „zespołu płata czołowego” lub „zespołu dysfunkcji wykonawczej”, który obejmuje objawy takie jak apatia, drażliwość, odhamowanie, impulsywność, obsesyjność i perseweracja (Lyketsos i in., 2004; Rosenblatt, 2007), z których wszystkie są powszechnie obserwowane u pacjentów HD (Hamilton i wsp., 2003; Duff i in., 2010b). Podsumowując, literatura wskazuje, że początek i postęp objawów behawioralnych w HD jest niejednorodny, z zaburzeniami afektywnymi występującymi najczęściej iz wczesnym początkiem, podczas gdy lęk, zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne i objawy psychotyczne są rzadsze i zwykle występują później w chorobie . Te objawy psychiatryczne są związane z dysfunkcją obwodów limbicznych i asocjacyjnych / poznawczych kontroli korowo-prążkowia, które są zwykle dotknięte HD.

Objawy poznawcze

Spadek funkcji poznawczych jest kolejnym ważnym aspektem patologii HD. Wiele badań skupiało się w szczególności na występowaniu objawów poznawczych w przedklinicznych i wczesnych stadiach HD, mając nadzieję na odkrycie wczesnych klinicznych biomarkerów choroby (przegląd w Papp i in., 2011; Dumas i in., 2013). Podsumowując, wyniki sugerują, że subtelne zmiany poznawcze mogą być obserwowane do 5 – 10 lat przed wystąpieniem objawów motorycznych za pomocą wystarczająco czułych metod. W jednym badaniu stwierdzono nawet, że w przedklinicznych i wczesnych stadiach klinicznych HD, około 40% pacjentów już spełnia kryteria łagodnego upośledzenia funkcji poznawczych (zaburzenie związane z ograniczoną utratą pamięci, niespełniające kryteriów diagnozy demencji; Duff i in., 2010a). Jednak nie wszystkie badania potwierdzają te ustalenia (Blackmore i in., 1995; Giordani i in., 1995; de Boo i in., 1997; Kirkwood i in., 2001). Ogólnie rzecz biorąc, literatura zgadza się, że przetwarzanie informacji i szybkość psychomotoryczna są szczególnie dotknięte na tym wczesnym etapie (Rothlind i in., 1993; Kirkwood i in., 1999; Verny i in., 2007; Paulsen i in., 2008). Inne powszechnie obserwowane wczesne upośledzenia poznawcze obejmują problemy z uwagą, (działającą) pamięcią i wydajnością wzrokowo-przestrzenną (Jason i in., 1988; Rothlind i in., 1993; Foroud i in., 1995; Lawrence i in., 1996; Hahn-Barma i in., 1998; Verny i in., 2007; Paulsen i in., 2008; Tabrizi i in., 2009; Papp i in., 2011; Stout i in., 2011). Nieelastyczność poznawczą obserwowano u pacjentów z wczesną chorobą (Jason i in., 1988), w którym to etapie zmiany wymiarów są szczególnie upośledzone, podczas gdy uczenie się odwrócenia jest nadal nienaruszone (Lawrence i in., 1996). W ten sposób pacjenci są nadal w stanie przewartościować wartość bodźca i poznać nowe przypadki nagrody bodźców w tym samym wymiarze (np. Kształt lub kolor), ale mają problemy z przeniesieniem ich uwagi na inny wymiar (np. Z koloru na kształt), jak wymaga tego nowa zasada zadania, aby uzyskać nagrodę. W późniejszych stadiach choroby, nieelastyczność poznawcza i perseweracja powodują również upośledzenie odwracalnego uczenia się u pacjentów HD (Josiassen i in., 1983; Lange i in., 1995). Ta progresja objawów jest zgodna ze specyficzną dysfunkcją grzbietowo-bocznego obwodu przedczołowego we wczesnym stadium choroby, ponieważ w przesunięciach pozawymiarowych pośredniczy kora przedczołowa grzbietowo-boczna, podczas gdy uczenie odwrotne odbywa się za pośrednictwem kory oczodołowo-czołowej (Dias i in., 1996; McAlonan i Brown, 2003). Inne wczesne upośledzenia obejmują niezorganizowane zachowanie, upośledzone planowanie, słaby osąd i ograniczoną kontrolę behawioralną i emocjonalną (Watkins i in., 2000; Paradiso i in., 2008; Duff i in., 2010b). Odhamowanie obserwowano u pacjentów z wczesnym HD, których wydajność jest ograniczona w przypadku zadań, które wymagają hamowania przedmotywnych, ale nieodpowiednich odpowiedzi (Holl i in., 2013). Wreszcie, kilka badań wykazało, że przedkliniczni pacjenci HD są upośledzeni w rozpoznawaniu negatywnych emocji, takich jak gniew, obrzydzenie, strach i smutek. Rozpoznawanie emocji zmniejsza się stopniowo i może rozprzestrzeniać się na problemy z neutralnymi emocjami we wczesnych stadiach klinicznych choroby (Johnson i in., 2007; Tabrizi i in., 2009; Labuschagne i in., 2013). Ten fenotyp jest związany z dysfunkcją kory oczodołowo-czołowej, która bierze udział w przetwarzaniu informacji emocjonalnych i nagradzających (Henley i in., 2008; Ille i in., 2011).

Badania na modelach zwierzęcych HD wykazują podobne upośledzenia poznawcze do tych obserwowanych u ludzi. Chociaż nie wszystkie badania wykazują silne deficyty poznawcze (Fielding i in., 2012) odkrycia w modelach HD u szczurów i myszy obejmują lęk, zwiększoną reakcję na negatywne bodźce emocjonalne oraz upośledzenia w uczeniu się odwrócenia i zmianie strategii (Faure i wsp., 2011; Abada i in., 2013). W jednym z badań odkryto specyficzne wczesne deficyty w odwracalnym uczeniu się przed wystąpieniem objawów motorycznych w modelu szczurzego HDFink i in., 2012). Co ciekawe, zwierzęta HD wykazują zwiększoną reakcję na negatywne bodźce emocjonalne, podczas gdy pacjenci ludzcy wykazują zmniejszone rozpoznawanie negatywnych emocji. Obecnie nie jest jasne, czy odzwierciedla to różnice w zadaniu (rozpoznawanie emocji) przeciwko reakcje behawioralne na bodźce zagrażające), różnice gatunkowe w wynikach patologii lub zasadnicza różnica między modelem szczurzym a stanem ludzkim. Ogólnie rzecz biorąc, badania zarówno na ludziach, jak i na modelach zwierzęcych HD pokazują, że szeroki zakres funkcji poznawczych może być już osłabiony we wczesnym HD. Wczesne nieprawidłowości obejmują głównie deficyty uwagi, pamięci, elastyczności poznawczej i rozpoznawania emocjonalnego. Na tym wczesnym etapie pacjenci często mają upośledzoną świadomość własnych zdolności poznawczych (spadek)Hoth i in., 2007). Z biegiem czasu objawy poznawcze stopniowo się nasilają, ostatecznie prowadząc do ciężkiej otępienia podkorowego w późnych stadiach choroby. Chociaż występowanie objawów jest na ogół zgodne z kolejnymi zaburzeniami kontroli asocjacyjnej / kognitywnej i obwodów limbicznych korowo-prążkowia, określone funkcje związane z obwodem limbicznym mogą już mieć wpływ na HD we wczesnym stadium.

Wnioski

Objawy motoryczne, behawioralne i poznawcze w HD były szeroko badane w przeszłości i nadal są przedmiotem zainteresowania ze względu na dużą różnorodność i zmienność występowania i wystąpienia tych objawów u pacjentów. Ogólnie rzecz biorąc, objawy behawioralne i poznawcze są związane z trzema czołowymi kategoriami behawioralnymi: apatią, dysfunkcją wykonawczą i odhamowaniem. Połączenie tych objawów jest czasami nazywane „zespołem dysfunkcji wykonawczej”. Wszystkie te objawy są związane z deficytami obwodów korowo-prążkowia obejmujących korę oczodołowo-czołową, grzbietowo-boczną korę przedczołową i przednią część obręczy obręczy. Jak omówiono powyżej, w badaniach neuropatologicznych zaobserwowano stopniowe zwyrodnienie prążkowia w kierunku grzbietowym do brzusznego u pacjentów HD. Chociaż obserwacje behawioralne i poznawcze częściowo zgadzają się z postępującym upośledzeniem obwodów korowo-prążkowia, wyniki objawowe wydają się być bardziej rozproszone niż oczekiwano na podstawie obserwacji patologicznych. Początek i postęp objawów behawioralnych i poznawczych w HD jest wysoce heterogeniczny, co wskazuje, że uszkodzenie regionów prążkowia może być bardziej zmienne i rozpowszechnione we wczesnych stadiach HD niż wcześniej sądzono. Pogląd ten poparty jest dowodami z kilku badań obrazowania strukturalnego (Thieben i in., 2002; Rosas i in., 2005; van den Bogaard i in., 2011).

Podejmowanie ryzyka i patologiczne zachowanie hazardowe w jakości HD

Hazard patologiczny

Podczas gdy wiele osób jest w stanie uprawiać hazard rekreacyjnie, dla niektórych może to być jawnym problemem, ponieważ rozwijają one patologiczne formy tego zachowania. Patologiczny hazard charakteryzuje się nadmierną chęcią uprawiania hazardu pomimo wyraźnych negatywnych konsekwencji finansowych, osobistych i zawodowych. Ostatnio został sklasyfikowany jako uzależnienie w DSM-V, ponieważ ściśle przypomina zaburzenia związane z nadużywaniem substancji zarówno w kryteriach diagnostycznych, jak i neuropatologii (van Holst i in., 2010; Clark i Goudriaan, 2012). Patologiczny hazard będzie pierwszym i jedynym „uzależnieniem behawioralnym” w kategorii „Uzależnienie i powiązane zaburzenia ”. Niemniej jednak należy zauważyć, że istnieją różnice między uzależnieniem od substancji psychoaktywnych a uzależnieniem od hazardu. Po pierwsze, satysfakcjonujące pragnienie substancji psychoaktywnych polega na konsumowaniu substancji, której efekt jest znany, podczas gdy zaspokojenie pragnienia hazardu może mieć niepewny wynik, ponieważ pieniądze można wygrać lub nie, chyba że jest to akt hazardu, na przykład jako ekscytująca aktywność. Zatem patologiczny hazard może być pod tym względem bardziej heterogeniczny, a także bardziej niepewny wynik niż nadużywanie substancji. Należy zauważyć, że zmienność wyników, obejmująca zarówno wygrane, jak i straty, może być kluczowa dla rozwoju uzależnienia od hazardu, ponieważ przedstawia zmienny przerywany wzór wzmocnienia, który jest najpotężniejszą formą warunkowania instrumentalnego / klasycznego (Sharpe, 2002; Fiorillo i in., 2003). Po drugie, substancje psychoaktywne mogą silniej zmieniać aktywność w mózgu i obwodowym układzie nerwowym niż hazard, ze względu na ich bezpośrednią aktywność farmakologiczną w kilku układach neuroprzekaźników, przyspieszając w ten sposób procesy uzależniające, czyniąc nadużywanie substancji silniejszą formą uzależnienia.

Podstawowe neurobiologiczne mechanizmy hazardu są złożone i obejmują wiele różnych regionów mózgu i układów neuroprzekaźnikowych (przegląd w Raylu i Oei, 2002; Goudriaan i in., 2004; Potenza, 2013). Predyspozycja do uzależnienia jest związana ze zmniejszonym poziomem receptorów dopaminy D2 w prążkowiu, które działają w pętli sprzężenia zwrotnego, aby zahamować dalsze uwalnianie dopaminy. Wynikająca z tego nadaktywność szlaków dopaminergicznych zwiększa wrażliwość na nagrodę, motywację i pozytywne wzmocnienie uzależniającego zachowania (Volkow i wsp., 2002; Di Chiara i Bassareo, 2007). Specyficzne zmiany motywacyjne, które pojawiają się, gdy rozwija się patologiczny hazard, obejmują zwiększoną motywację do uprawiania hazardu (van Holst i in., 2012) i większą uwagę na bodźce związane z hazardem (Brevers i in., 2011a,b). Ponadto patologiczni hazardziści mają ogólnie ograniczoną kontrolę poznawczą nad zachowaniem, czego przykładem jest zmniejszona wydajność w zadaniach hamowania odpowiedzi, zwiększona impulsywność i preferencja do natychmiastowych opóźnionych nagród w zadaniach neurokognitywnych (Goudriaan i in., 2004; Brevers i in., 2012a; van den Bos i in., 2013a).

Patologiczni hazardziści radzą sobie słabo w porównaniu z kontrolami formalnych ryzykownych zadań decyzyjnych związanych z nagrodami (np. Cavedini i in., 2002; Brand i wsp., 2005; Brevers i in., 2012b; przejrzeć: Brevers i in., 2013). Ta słaba wydajność jest niezależna od tego, czy zadania zawierają wyraźne i stabilne zasady dotyczące wygranych i strat, takich jak zadanie gry w kości (Brand i wsp., 2005) lub czy uczestnicy muszą uczyć się metodą prób i błędów, których wybory są korzystne na dłuższą metę, takie jak IGT (Cavedini i in., 2002; Brevers i in., 2012b; Patrz sekcja Ryzykowne podejmowanie decyzji przez pacjentów HD w zadaniach laboratoryjnych po szczegóły tego zadania). Jednak dotkliwość hazardu była raczej skorelowana z wydajnością w zadaniach decyzyjnych, w których prawdopodobieństwo wyniku jest nieznane (IGT) niż w przypadku zadań z wyraźnymi regułami (Brevers i in., 2012b). Ta obserwacja jest interesująca z uwagi na fakt, że u normalnych osobników druga połowa IGT, gdy badani nauczyli się przygodności, jest podobna do zadań z wyraźnymi zasadami. Łącznie, dane te sugerują zatem, że w patologicznych zaburzeniach hazardu w podejmowaniu decyzji może wynikać zarówno ze zmniejszonej kontroli wykonawczej, która jest związana z bardziej wyraźnymi zasadami, jak i z zaburzonego przetwarzania kar wynagradzania (emocjonalnych), które jest bardziej związane z próbą i nauka błędów w celu oceny długoterminowej wartości opcji (van den Bos i in., 2013a, 2014). Ponadto sugeruje, że zaburzenia w tym ostatnim mogą być czynnikiem predysponującym do eskalacji zachowań hazardowych.

Z tych badań jasno wynika, że ​​predyspozycje neurobiologiczne do rozwoju patologicznego zachowania hazardowego obejmują zaburzenia zarówno w obwodzie kontroli asocjacyjnej / poznawczej, jak i obwodzie limbicznym (van den Bos i in., 2013a). W rezultacie patologiczni hazardziści wykazują zmniejszoną kontrolę poznawczą, zwiększoną impulsywność i zwiększoną wrażliwość na nagrodę, z których wszystkie są aspektami behawioralnego odhamowania (Iacono i in., 2008). Jednak szansa, że ​​dana osoba dojdzie do uzależnienia w swoim życiu, zależy również od wielu innych aspektów, takich jak doświadczenia wczesnego życia i zagrożenia dla środowiska.

Patologiczny hazard w HD: dowód epidemiologiczny

Wraz z rosnącą liczbą możliwości oferowanych przez Internet, w ostatnich latach nastąpił również wzrost zarówno legalnych, jak i nielegalnych możliwości hazardu online. Te łatwo dostępne i często niekontrolowane działania hazardowe mogą stanowić ryzyko dla każdego, kto ma zwiększoną podatność na uzależnienie od hazardu, ale w przeciwnym razie nie może angażować się w takie działania (Griffiths, 2003). Pacjenci HD są jedną z grup, dla których hazard internetowy może stwarzać takie ryzyko, ponieważ odhamowanie behawioralne - częsta cecha choroby - jest ważnym czynnikiem w rozwoju uzależnień (Iacono i in., 2008). Rzeczywiście, jak wspomniano powyżej, pacjenci HD wykazują kilka oznak odhamowania, takich jak drażliwość, upośledzenie hamowania odpowiedzi i zmniejszone rozpoznawanie emocji, we wczesnym stadium choroby. Inne objawy, które obserwowano w HD, i które mogą wpływać na zdolność pacjentów do podejmowania racjonalnych decyzji, to nieelastyczność poznawcza, perseweracja, słaby osąd i zmniejszona samoświadomość. Oprócz tych symptomatycznych podobieństw między pacjentami HD i patologicznymi hazardzistami, obie grupy wykazują strukturalne i funkcjonalne nieprawidłowości w podobnych obwodach korowo-prążkowia.

Biorąc pod uwagę te podobieństwa między patologicznymi hazardzistami i pacjentami HD, możemy spodziewać się zwiększenia liczby problemów z hazardem wśród pacjentów HD w porównaniu z normalną populacją. Niemniej jednak, jak dotąd tylko w jednym badaniu odnotowano przypadki patologicznego hazardu we włoskiej rodzinie z HD (De Marchi i in., 1998). W tej rodzinie u dwóch osób zdiagnozowano patologiczny hazard w wieku 18, na długo przed wystąpieniem objawów klinicznych HD. Inne badania epidemiologiczne nie donoszą o tym problemie, chociaż wykazano, że upośledzony proces decyzyjny, podejmowanie ryzyka i słaba ocena stanowią ryzyko dla pacjentów HD, którzy podejmują ważne decyzje życiowe i sprawy finansowe (Klitzman i in., 2007; Shannon, 2011). Podobnie, w aktualnej literaturze dotyczącej patologii HD brakuje raportów dotyczących pokrewnych kwestii, takich jak nadużywanie substancji i uzależnienie od korzystania z Internetu. W tej chwili nie jest jasne, czy brak doniesień o problemach z hazardem w literaturze dotyczącej HD jest spowodowany brakiem uwagi na to zjawisko, czy też nie ma zwiększonej częstości występowania patologicznego hazardu wśród pacjentów HD. Kilka powodów może wyjaśniać, dlaczego takie problemy nie były zgłaszane częściej. Po pierwsze, nawet jeśli częstość występowania patologicznego hazardu wzrasta w HD, prawdopodobnie nadal będzie to dotyczyło tylko niewielkiego odsetka pacjentów. W połączeniu z faktem, że sama populacja dotknięta HD jest ograniczona, może to spowodować, że problemy z hazardem pozostaną niezauważone jako szczególny problem w tej grupie pacjentów. Po drugie, brak problemów z hazardem w HD może być związany z niezdolnością lub niechęcią pacjentów do opuszczania domu z powodu zaburzeń ruchowych i często obserwowanymi objawami apatii i depresji. Przed pojawieniem się hazardu internetowego może to uniemożliwić pacjentom HD odwiedzanie publicznych miejsc hazardowych, takich jak kasyno. Wreszcie, okres dojrzewania wydaje się być wrażliwym okresem dla rozwoju problemów z hazardem (van den Bos i in., 2013a), podczas gdy większość pacjentów HD nie zaczyna wykazywać objawów związanych z odhamowaniem aż do późniejszego życia. Jednak wraz z rozwojem działalności związanej z Internetem wśród młodzieży, mogą oni nabyć formy zachowań rekreacyjnych, takich jak hazard online, które stają się problemem, gdy objawy HD ujawniają się w późniejszym życiu. Tak więc, podczas gdy środowisko, w którym pacjenci HD podatni na hazard mogą nie promować takich zachowań w przeszłości, jasne jest, że zwiększona dostępność i dostępność możliwości hazardowych w domu może zmienić rozpowszechnienie powiązanych problemów w populacji HD .

Ryzykowne podejmowanie decyzji przez pacjentów HD w zadaniach laboratoryjnych

Zadania laboratoryjne są powszechnie stosowane do oceny zaburzeń poznawczych i behawioralnych w zaburzeniach neurologicznych. Aby uzyskać wgląd w procesy i upośledzenia związane z podejmowaniem decyzji i podejmowaniem ryzyka, opracowano kilka zadań, w tym IGT (Bechara i in., 1994) i CGT (Rogers i wsp., 1999). Na IGT uczestnicy otrzymują cztery talie kart. Poinstruowano ich, aby wybierali karty z tych talii, dzięki którym mogą wygrywać lub tracić pieniądze; celem zadania jest zdobycie jak największej ilości pieniędzy. Pokłady różnią się między sobą częstotliwością i ilością wygranych i strat. Dwie z nich to „złe” talie, co prowadzi do ogólnej straty na dłuższą metę, a dwie to „dobre” talie, co prowadzi do ogólnego zysku. Uczestnicy nie otrzymują jednak tych informacji i muszą odkryć, które pokłady są najbardziej korzystne podczas eksperymentów. Normalni, zdrowi, uczestnicy z powodzeniem poznają zasady zadania po pewnym próbkowaniu iw końcu zaczynają preferować dwie „dobre” talie. Niemniej jednak istnieją znaczne indywidualne różnice w wydajności nawet wśród zdrowych uczestników, w tym na przykład wyraźne różnice płci (van den Bos i in., 2013b). W CGT uczestnicy otrzymują wiersz pól 10 o dwóch różnych kolorach i muszą podjąć probabilistyczną decyzję, w którym polu koloru ukryty jest token. Muszą wtedy zaryzykować punkty kredytowe na ich zaufanie do tej decyzji. W tym zadaniu wszystkie istotne informacje są przedstawiane uczestnikowi podczas eksperymentu, a próby są niezależne, co minimalizuje pamięć roboczą i wymagania dotyczące uczenia się. Oba zadania związane z hazardem są dobrze ugruntowane, a IGT jest akceptowana jako ważna symulacja podejmowania rzeczywistych decyzji (Buelow and Suhr, 2009), podczas gdy CGT jest szczególnie przydatny do badania podejmowania decyzji poza kontekstem uczenia się.

Pacjenci HD byli testowani zarówno w Iowa, jak i Cambridge Gambling Task. W badaniu z udziałem pacjentów w średnim stadium Stout i in. (2001) stwierdzili, że wydajność IGT była niższa w porównaniu do osób zdrowych. Różnica w wydajności stała się widoczna w drugiej części zadania; gdzie badani zwykle zaczynają preferować dobre talie, pacjenci HD nadal dokonywali częstych wyborów ze złych talii. Sugeruje to, że pacjenci HD albo nie nauczyli się, które pokłady były korzystne, albo kontynuowali wybieranie kart ze złych talii pomimo tej wiedzy. Autorzy zauważyli, że kilku uczestników HD wskazało, że niektóre pokłady są niekorzystne, ale nadal wybierają karty z tych pokładów, co sugeruje, że pacjenci HD mogą nauczyć się zasad zadania, ale nie są w stanie wymusić korzystnego wzoru selekcji i opierać się reagowanie na indywidualne kary i nagrody. Niemniej jednak stwierdzono, że zmniejszona wydajność wiąże się z upośledzoną pamięcią i konceptualizacją, co skłoniło autorów do spekulacji, że pacjenci HD mogą mieć problemy z nauką lub zapamiętywaniem długoterminowych konsekwencji wyboru kart z określonej talii. Pacjenci HD również uzyskali wyższą ocenę odhamowania niż zdrowi kontrolni, ale ta miara nie była skorelowana z wynikami zadania. W ramach kontynuacji tych samych danych Stout i współpracownicy porównali trzy modele decyzji poznawczych w celu wyjaśnienia deficytu wydajności pacjentów z HD i stwierdzili, że najlepiej można to wyjaśnić deficytami pamięci roboczej i wzrostem lekkomyślności i impulsywności (Busemeyer and Stout, 2002). Upośledzona sprawność pacjentów HD na IGT może być również związana ze zmniejszonym wpływem strat na tych pacjentów, co stwierdzono przez pomiar odpowiedzi przewodnictwa skóry podczas IGT (Campbell i in., 2004). To odkrycie jest zgodne z upośledzonym rozpoznawaniem negatywnych emocji u pacjentów HD (Johnson i in., 2007; Ille i in., 2011) i sugeruje, że mogą być mniej wrażliwi na duże kary, a zatem rzadziej odwracają się od talii złej karty. W szczególności druga część IGT wymaga zdolności do tłumienia niekorzystnych działań w odpowiedzi na kary, przy jednoczesnym wzmacnianiu dochodowych działań (de Visser i in., 2011; van den Bos i in., 2013b, 2014).

Ograniczona liczba innych badań testowała ryzykowne podejmowanie decyzji we wczesnych stadiach HD, ale nie znalazła trudności z wydajnością u tych pacjentów ani w IGT, ani w CGT (Watkins i in., 2000; Holl i in., 2013). Wydaje się zatem, że upośledzenie w podejmowaniu decyzji i ryzyko problemów z hazardem nie rozwija się aż do pośrednich stadiów choroby. Jednak badania te znalazły upośledzenie w zadaniach, które wymagały planowania i hamowania odpowiedzi przedwczesnych u wczesnych pacjentów HD. Wydaje się zatem, że pacjenci HD najpierw rozwijają subtelne problemy z hamowaniem, planowaniem, rozpoznawaniem emocjonalnym i pamięcią roboczą. U niektórych pacjentów może to już prowadzić do problemów z oceną i podejmowaniem decyzji we wczesnych stadiach choroby, ale większość pacjentów z HD nie ma problemów z ryzykownymi zadaniami decyzyjnymi, dopóki nie osiągną pośredniego stadium choroby.

Neurobiologiczne mechanizmy podejmowania decyzji w HD

Szlaki neurobiologiczne leżące u podstaw normalnych procesów decyzyjnych w IGT

Mechanizmy neurobiologiczne leżące u podstaw procesów podejmowania decyzji w IGT zostały dobrze przebadane i opisane (patrz np. Bechara i in., 2000; Doya, 2008; de Visser i in., 2011; van den Bos i in., 2013b, 2014). Normalne wykonanie tego zadania wymaga interakcji między obwodami limbicznymi i asocjacyjnymi / poznawczymi obwodowo-prążkowia. Uważa się, że aktywność w obwodzie limbicznym jest dominująca w pierwszej fazie IGT, podczas której jest ona zaangażowana w zachowania eksploracyjne, reagowanie na nagrody i kary oraz uczenie się wartości afektywnych krótko- i długoterminowych wyników decyzji w zadanie (Manes i in., 2002; Clark i Manes, 2004; Fellows and Farah, 2005; Gleichgerrcht i in., 2010; de Visser i in., 2011; van den Bos i in., 2014). Z drugiej strony, układ kontroli asocjacyjnej / poznawczej jest ważniejszy w drugiej części IGT, kiedy konieczne jest tłumienie impulsywnych reakcji na nagrody i kary za długoterminowe korzyści, wzmacnianie korzystnych wzorców zachowań i tłumienie niekorzystnych wzorców (Manes i in., 2002; Clark i Manes, 2004; Fellows and Farah, 2005; Gleichgerrcht i in., 2010; de Visser i in., 2011; van den Bos i in., 2014).

Nieprawidłowości neurobiologiczne w procesach decyzyjnych IGT w HD

Ponieważ procesy decyzyjne w IGT obejmują interakcję obwodów limbicznych i asocjacyjnych / poznawczych kontroli korowo-prążkowia, nie jest zaskakujące, że pacjenci HD są upośledzeni w wykonywaniu tego zadania. Jedna z obserwacji Stouta i współpracowników jest taka, że ​​wpływ strat na podejmowanie decyzji jest zmniejszony u pacjentów HD (Campbell i in., 2004). Jest to zgodne z ustaleniami, że ci pacjenci są upośledzeni w rozpoznawaniu negatywnych emocji i mogą być wyjaśnione przez zaburzenia w korze oczodołowo-czołowej (Ille i in., 2011). Kora oczodołowo-czołowa jest ważna dla przetwarzania emocjonalnego i jest aktywowana u normalnych osób w odpowiedzi na kary i nagrody w zadaniu decyzyjnym (O'Doherty i wsp., 2001). Kolejne odkrycie według Stout i in. (2001) jest to, że wyniki pacjentów HD na IGT są skorelowane ze zmniejszoną konceptualizacją i długotrwałymi pomiarami pamięci w skali oceny otępienia Mattis. Brak uczenia się lub zapamiętywania, które pokłady są korzystne w dłuższej perspektywie, może być związany ze zmniejszoną aktywnością układu asocjacyjnego / poznawczego sterowania, który jest wymagany do długoterminowego planowania i kontroli impulsów (Manes i in., 2002; Clark i Manes, 2004; Fellows and Farah, 2005; Gleichgerrcht i in., 2010). Jest to również zgodne ze specyficznymi deficytami szlaku pośredniego w HD, ponieważ ostatnie badania pokazują, że szlak pośredni jest ważny dla wrażliwości na karę w zadaniu uczenia się przez wzmacnianie (Kravitz i in., 2012; Paton i Louie, 2012). Niewrażliwość na przyszłe konsekwencje decyzji może być również spowodowana zaburzeniami kory przedczołowej brzuszno-przyśrodkowej, ponieważ podobną niewrażliwość obserwuje się u pacjentów z uszkodzeniem tego obszaru przedczołowego (Bechara i in., 1994). Tak więc, zmniejszona wydajność pacjentów HD na IGT może być spowodowana kombinacją dysfunkcji w obwodach korowo-prążkowia obejmujących korę oczodołowo-czołową, brzuszno-przyśrodkową korę przedczołową i grzbietowo-boczną korę przedczołową. Prowadzi to do zmniejszenia reakcji na karę w pierwszej fazie zadania, a brak wiedzy o tym, które pokłady są długoterminowo korzystne, odpowiednio planuje i tłumi impulsywne odpowiedzi w drugiej fazie IGT.

Dyskusja

HD i patologiczny hazard: jakie są zagrożenia?

Typowy zestaw objawów ruchowych, emocjonalnych i poznawczych HD jest spowodowany postępującym zanikiem prążkowia, który wpływa na różne obwody korowo-prążkowia. Chociaż początek i postęp objawów behawioralnych i poznawczych wydają się być wysoce niejednorodne, obwody motoryczne i poznawcze są zazwyczaj dotknięte chorobą na wczesnym etapie choroby, podczas gdy obwód limbiczny jest dotknięty na późniejszym etapie. Co ciekawe, neurobiologiczne predyspozycje do patologicznego hazardu i innych uzależnień wiążą się z zaburzeniami w tych samych obwodach korowo-prążkowia, które są dotknięte HD. Pomimo tych uderzających podobieństw, w literaturze medycznej HD nie było związane z patologicznym hazardem lub innymi uzależniającymi zachowaniami. Dotychczas tylko jedno badanie opisało rodzinę, w której problemy z hazardem wystąpiły u kilku członków rodziny dotkniętych HD (De Marchi i in., 1998). Spekulujemy, że objawy motoryczne pacjentów, a także ich wiek i otoczenie społeczne, mogły dotychczas uniemożliwić im rozwój patologicznego hazardu, pomimo zwiększonej podatności na takie problemy. Z drugiej strony można się spodziewać, że często zdiagnozowana depresja zwiększy impulsywność i ryzyko problemów z hazardem, w oparciu o badania korelacji (Clarke, 2006). Inne wyjaśnienie braku obserwacji problemów z hazardem w HD może być związane z różnicami w podstawowej neuropatologii. Podczas gdy zaburzenia poznawcze wydają się być bardzo podobne między patologicznymi hazardzistami i pacjentami HD, zmiany emocjonalne mają inny charakter. Patologiczni hazardziści wykazują głównie zwiększoną wrażliwość na nagrody, zachęcając ich do rozpoczęcia i kontynuowania hazardu. Z drugiej strony HD wiąże się ze zmniejszoną wrażliwością na kary i negatywne emocje. Ta różnica może być ważnym powodem, dla którego pacjenci HD nie wydają się mieć zwiększonej tendencji do rozpoczynania hazardu lub angażowania się w inne nagradzające, uzależniające zachowania.

Niemniej jednak zaburzenia w obwodzie limbicznym korowo-prążkowia pacjentów HD mogą nadal promować ryzykowne podejmowanie decyzji w sytuacjach z niepewnym wynikiem, jak wykazano w IGT (Doya, 2008). Co więcej, połączenie zmniejszonej wrażliwości na karę, niehamowanie impulsywnych reakcji na natychmiastowe nagrody oraz niezdolność do rozważenia długoterminowych opóźnionych nagród i wymuszanie odpowiednich wzorców zachowań, sprawia, że ​​pacjenci HD mogą mieć problemy z hazardem, gdy napotkają sytuacja, która promuje takie zachowanie. Charakterystyczne problemy pacjentów z HD ze zmianą strategii i objawami nieelastyczności poznawczej i perseweracji mogą przyczynić się do postępu zachowań patologicznych w tych sytuacjach. Dlatego proponujemy, aby pacjenci z HD nie mieli zwiększonej tendencji do rozpoczynania hazardu lub innych uzależniających zachowań związanych z ich neuropatologią, ale mają zwiększone ryzyko rozwoju uzależnienia, gdy angażują się w hazard. Zgodnie z tym pomysłem zaobserwowano, że pacjenci ze zmianami czołowymi stają się impulsywni i często podejmują złe decyzje, ale nie wykazują zwiększonego ryzyka podejmowania zachowań (Miller, 1992; Bechara i in., 2000). Sugeruje to, że upośledzone podejmowanie decyzji i zachowanie związane z podejmowaniem ryzyka lub poszukiwaniem niekoniecznie występują razem, i że różne kombinacje zaburzeń układu limbicznego i asocjacyjnego / poznawczego mogą mieć różny wpływ na podejmowanie ryzykownych decyzji i zachowania hazardowe. Nasza hipoteza wyjaśniałaby również, dlaczego pacjenci z HD nie osiągają gorszych wyników na CGT. Ponieważ wszystkie informacje o szansach i wartościach wygranych i strat są dostępne z góry w tym zadaniu, pacjenci HD mogą nie opracować niekorzystnych strategii, ponieważ nie aktywnie szukają ryzyka. Trzeba to jednak przetestować u bardziej zaawansowanych pacjentów.

Jeśli pacjenci HD rzeczywiście mają zwiększone ryzyko rozwoju patologicznego zachowania hazardowego, gdy przedstawi się im odpowiednią sytuację, pojawienie się łatwo dostępnych możliwości hazardu internetowego może stanowić szczególne ryzyko dla tej grupy pacjentów. Nawet jeśli nie poszukują oni aktywnie tych sytuacji, pacjenci z HD są teraz znacznie bardziej narażeni na możliwości uprawiania hazardu niż w przeszłości. Jest to szczególnie ważne w przypadku pacjentów, którzy spędzają większość czasu w domu ze względu na objawy, w których Internet może być ważnym środkiem ich zajęcia. Większe prawdopodobieństwo udziału w grach hazardowych może zatem powodować nieproporcjonalny wzrost powiązanych problemów w populacji HD. Sugerujemy, aby opiekunowie byli świadomi tych możliwych zagrożeń i najlepiej starali się zapobiegać angażowaniu się pacjentów HD w hazard (online). Ponadto twierdzimy, że klinicyści powinni regularnie oceniać ryzyko i rozpowszechnienie problemów związanych z hazardem w populacji HD, aby móc zapewnić odpowiednie leczenie i wskazówki pacjentom i opiekunom.

Przyszłe kierunki

Oprócz badań epidemiologicznych mających na celu ocenę rozpowszechnienia patologicznego hazardu i innych uzależnień w HD, można zasugerować kilka linii badawczych w celu lepszego zrozumienia zagadnień omawianych w tym artykule. Przede wszystkim interesujące byłoby powiązanie deficytów wydajności na IGT bezpośrednio z zaburzeniami aktywności korowo-prążkowia u pacjentów HD. W tym celu wzorce aktywacji mózgu pacjentów HD można badać za pomocą funkcjonalnego rezonansu magnetycznego podczas wykonywania IGT i porównać z aktywnością u normalnych osób. Oczekuje się, że aktywność w prążkowiu, grzbietowo-bocznej korze przedczołowej i korze oczodołowo-czołowej zmniejszy się u pacjentów HD podczas podejmowania decyzji na IGT.

Aby zbadać bardziej behawioralne i neurobiologiczne aspekty zachowania hazardowego w HD, można wykorzystać obecnie dostępne modele chorób gryzoni. Na poziomie behawioralnym można oczekiwać, że zwierzęta te będą wykazywały zmniejszoną wydajność IGT, podobnie jak ludzie. Dostępne są wersje gryzoni IGT (recenzja: de Visser i in., 2011) a udział różnych struktur neuronalnych w tych modelach jest dobrze scharakteryzowany (de Visser i in., 2011; van den Bos i in., 2013a, 2014). Dlatego takie eksperymenty są wykonalne i mogą być połączone z dogłębną analizą podstawowych zmian neuronalnych w modelach gryzoni HD przy użyciu różnych technik. Ponadto, wraz z pojawieniem się bardziej ekologicznych metod badawczych i narzędzi do oceny rozwoju zachowań patologicznych, ryzyko rozwoju hazardu patologicznego można badać w (pół) naturalnych warunkach u ludzi i zwierząt (van den Bos i in., 2013a). Łącznie badania nad objawami związanymi z hazardem i leżącą u ich podstaw neuropatologią zarówno u ludzi, jak i modeli zwierzęcych HD zapewnią nam lepsze zrozumienie zagrożeń związanych z hazardem - i prawdopodobnie innych uzależniających zachowań - w HD i poprawią naszą zdolność do zapewnienia odpowiednie leczenie i wskazówki.

Oświadczenie o konflikcie interesów

Autorzy oświadczają, że badanie zostało przeprowadzone przy braku jakichkolwiek powiązań handlowych lub finansowych, które mogłyby być interpretowane jako potencjalny konflikt interesów.

Referencje

Edytowany przez:

Patrick Anselme, Uniwersytet w Liège, Belgia

Zrecenzowany przez:

Damien Brevers, Université Libre de Bruxelles, Belgia
Bryan F. Singer, University of Michigan, USA