Neuroimage. 2012 Oct 15; 63 (1): 40-6. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2012.06.067. Epub 2012 Jul 6.
Clark L, Stokes PR, Wu K, Michalczuk R., Benecke A., Watson BJ, Egerton A., Piccini P, Nutt DJ, Bowden-Jones H, Lingford-Hughes AR.
Źródło
Katedra Psychologii Doświadczalnej, University of Cambridge, Cambridge, Wielka Brytania. [email chroniony]
Abstrakcyjny
Patologiczne hazard (PG) to uzależnienie behawioralne związane z podwyższoną impulsywnością i podejrzane dopaminy rozregulowanie. Zredukowane prążkowia dopaminy D (2) / D (3) receptor dostępność została zgłoszona w przypadku uzależnienia od narkotyków i może stanowić przedwczesny wskaźnik podatności na zaburzenia uzależnienia.
Celem niniejszego badania była ocena prążkowia dopaminy D (2) / D (3) receptor dostępność w PG i jej związek z impulsywnością cechy. Mężczyźni z PG (n = 9) i zdrowi mężczyźni (n = 9) przeszli obrazowanie pozytronowej tomografii emisyjnej [11C] -raclopryd i ukończyli skalę impulsywności UPPS-P.
Nie było znaczącej różnicy między grupami w prążkowiu dopaminy D (2) / D (3) receptor dostępność, w przeciwieństwie do poprzednich raportów dotyczących uzależnienia od narkotyków.
Jednak impulsywność związana z nastrojem („pilność”) była ujemnie skorelowana z potencjałem wiązania raklopridu [11C] w grupie PG. Brak różnicy grupowej w prążkowiu dopaminy wiązanie oznacza rozróżnienie między uzależnieniami behawioralnymi a uzależnieniami od narkotyków. Niemniej jednak nasze dane wskazują na niejednorodność w dopaminy receptor dostępność w nieuporządkowanym hazardu, tak że osoby o wysokiej impulsywności związanej z nastrojem mogą wykazywać zróżnicowane korzyści dopaminyna bazie leków.
Słowa kluczowe: Hazard, Impulsywność, Dopamina, Neuroobrazowanie, Uzależnienie, Prążkowie
Najważniejsze
► Ocenił wiązanie racloprydu 11C w patologicznym hazardzie, domniemane uzależnienie behawioralne. ► Brak różnic grupowych w wiązaniu prążkowia dopaminy od zdrowych kontroli. ► Wiązanie dopaminy ujemnie koreluje z impulsywnością związaną z nastrojem („pilność”).
Wprowadzenie
Patologiczny hazard (PG) jest zaburzeniem kontroli impulsów DSM-IV, które w znacznym stopniu pokrywa się z uzależnieniem od narkotyków, zarówno klinicznym, jak i etiologicznym, co pociąga za sobą ponowną koncepcję PG jako „uzależnienia behawioralnego” (Bowden-Jones i Clark, 2011; Frascella i in., 2010). Neurobiologiczne modele uzależnienia od narkotyków podkreślają rozregulowanie dopaminy: wiele narkotyków stymuluje neurotransmisję dopaminy (Di Chiara i Imperato, 1988) oraz zmniejszenie dopaminy D2/D3 dostępność receptorów opisano u pacjentów uzależnionych od różnych nadużywanych leków (Fehr i wsp., 2008; Heinz i in., 2004; Martinez i in., 2004; Volkow i wsp., 1997, 2001). Nie jest jasne, czy zmiany te odzwierciedlają konsekwencje długotrwałego zażywania narkotyków, czy wcześniejszą podatność na uzależnienie. Zgodnie z markerem podatności „lubienie narkotyków” wiąże się z niskim D2/D3 dostępność receptora (Volkow i wsp., 1999), a szczep gryzoni wsobny, aby być impulsywnym behawioralnie, wykazywał szybkie nabycie kokainy w wyniku samodzielnego podawania i zmniejszenie dopaminy prążkowia D2/D3 dostępność receptora przed ekspozycją na lek (Dalley i wsp., 2007). Jako forma uzależnienia o przypuszczalnie znikomej toksyczności badania PG mogą umożliwić dalsze badania modeli podatności na zagrożenia u ludzi i pomóc w rozstrzygnięciu kwestii przyczyny i konsekwencji (Verdejo-Garcia i wsp., 2008). Rzeczywiście, istnieje wiele oznak rozregulowania dopaminy w PG. Peryferyjne markery dopaminy w płynie mózgowo-rdzeniowym są rozregulowane u problemowych hazardzistów (Bergh i wsp., 1997; Meyer i in., 2004), podobnie jak odpowiedzi fMRI w obwodach bogatych w dopaminę podczas wykonywania zadań związanych z hazardem (Chase i Clark, 2010; Reuter i wsp., 2005), chociaż kierunek efektu jest niespójny. Ponadto leki będące agonistami dopaminy stosowane w chorobie Parkinsona wydają się wywoływać zaburzony hazard jako efekt uboczny (Voon i wsp., 2009).
Pozytonowa tomografia emisyjna (PET) z użyciem [11C] -rakloprydu zapewnia środki do kwantyfikacji prążkowia transmisji dopaminy w żywym ludzkim mózgu. [11C] -raklopryd został ostatnio wykorzystany w czterech badaniach PET skanujących uczestników z zaburzeniami hazardu w dynamicznych (tj. Związanych z zadaniami) projektach (Joutsa i in., 2012; Linnet i in., 2011; O'Sullivan i in., 2011; Steeves i in., 2009). Dwa z tych badań dotyczyły pacjentów z chorobą Parkinsona (O'Sullivan i in., 2011; Steeves i in., 2009), gdzie pozostaje niejasne, w jaki sposób zakres powiązanych zaburzeń kontroli impulsów jest funkcjonalnie związany z pierwotną neuropatologią choroby (Voon i wsp., 2009). Pozostałe dwa badania, w pierwotnym PG, wykorzystywały złożone zadania decyzyjne / hazardowe, w których skan podstawowy obejmował zadanie kontroli sensomotorycznej (Joutsa i in., 2012; Linnet i in., 2011). Tylko jedno badanie (Steeves i in., 2009) znalazł dowody na obniżenie prążkowia dopaminy D2/D3 dostępność receptorów w grupie z nieuporządkowanym hazardem. W niniejszym badaniu zbadano wyjściową prążkowia dopaminową D2/D3 dostępność receptorów u pacjentów poszukujących leczenia z pierwotną diagnozą PG, gdzie postawiliśmy hipotezę o zmniejszeniu D2/D3 dostępność receptorów na podstawie wcześniejszych badań nad uzależnieniem od narkotyków.
Staraliśmy się również zbadać prążkowia D.2/D3 dostępność receptora w odniesieniu do impulsywności cechy. Podwyższona impulsywność jest niezawodnie obserwowana zarówno w przypadku uzależnień od narkotyków, jak i PG (Verdejo-Garcia i wsp., 2008), a także w perspektywie prospektywnej przewiduje rozwój problemów związanych z używaniem substancji i hazardem (Slutske i in., 2005). Niedawno zastosowaliśmy skalę impulsowości UPPS-P (Cyders i in., 2007), aby ocenić podface konstruktu impulsywności u pacjentów z PG uczestniczących w brytyjskiej krajowej klinice zajmującej się hazardem (Michalczuk i in., 2011). Istotne różnice zaobserwowano między grupą PG a zdrowymi kontrolami w kilku podskalach UPPS-P, w tym w trybie pilności - tendencja do impulsywności podczas negatywnych lub pozytywnych stanów nastroju („impulsywność wysypki”) - oraz aspekty „wąskiej” impulsywności (brak Planowanie i brak wytrwałości). Jednak rozmiary efektów dla różnic w trybie pilności były znacznie wyższe niż w przypadku wąskich aspektów impulsywności, co prowadzi do wniosku, że impulsywność związana z nastrojem jest szczególnie istotna w kontekście nieuporządkowanego hazardu (Michalczuk i in., 2011). W świetle tych obserwacji skupiliśmy się na naszych indywidualnych analizach różnic apriorycznie w dwóch podskalach pilności (ujemna i dodatnia) jako predyktory.
Metody i materiały
Uczestnicy
Dziewięciu ochotników płci męskiej z PG (średni wiek 35.3 lat, odchylenie standardowe 9.0, zakres 25–49) porównano z dziewięcioma zdrowymi mężczyznami z grupy kontrolnej (średni wiek 37.2, odch. 5.6, zakres 30–46). Zrekrutowano dziesiątego osobnika PG, ale nie był on dostępny do analizy z powodu błędów radiochemicznych. Skany wyjściowe ochotników kontrolnych zostały zidentyfikowane na podstawie dwóch poprzednich badań (Egerton i wsp., 2010; Stokes i in., 2010) z wykorzystaniem normatywnej bazy danych skanów raclopride przeprowadzonych w MRC Clinical Sciences Center i nie różniło się pod względem wieku od grupy PG (t16 = 0.53; p = 602). Uczestnicy PG byli wykształceni co najmniej na poziomie szkoły średniej z szacunkami IQ w zdrowym zakresie (Skala Inteligencji Wechslera dla dorosłych: średnia 116, odchylenie standardowe 10.8; krajowy test czytania dla dorosłych: średnia 117, odchylenie standardowe 5.7); wcześniejsze prace wskazują na brak stałego związku między inteligencją a poziomem wiązania dopaminy. Wszyscy ochotnicy wyrazili pisemną świadomą zgodę na badanie, która została zatwierdzona zarówno przez Komitet ds. Etyki Badań Hammersmith, jak i Komitet Doradczy Administracji Substancji Radioaktywnych w Wielkiej Brytanii.
Uczestnicy PG zostali zrekrutowani z National Problem Gambling Clinic, Central North West London NHS Foundation Trust. Sześciu ochotników zostało sfotografowanych na krótko przed lub podczas dziesięcio sesyjnego cyklu terapii poznawczo-behawioralnej, a trzech niedawno zakończyło leczenie. Wszystkich dziewięciu wolontariuszy miało niedawną historię aktywnego hazardu. Diagnoza PG w DSM-IV została potwierdzona za pomocą ekranu hazardu Massachusetts (MAGS; średnia 9.8, sd 2.2, zakres 5 – 12) (Shaffer i in., 1994), podawany przez asystenta psychologa w momencie rozpoczęcia leczenia. Diagnozę potwierdzono za pomocą wskaźnika problemu hazardu (Ferris i Wynne, 2001), skala samooceny podawana również na początku leczenia (średnia 18.4, odchylenie standardowe 5.7, zakres 8–24; wynik 8 lub więcej wskazuje na problematyczny hazard). Opóźnienie między oceną kliniczną a badaniem PET wynosiło 2–8 miesięcy u 8/9 uczestników i 23 miesiące u jednego PG, który został zeskanowany po leczeniu. Choroby psychiatryczne oceniano u uczestników PG za pomocą częściowo ustrukturyzowanego wywiadu z użyciem ICD-10, w połączeniu z komputerową wersją Mini International Neuropsychiatric Interview (e-MINI v2.0; Medical Outcome Systems, Jacksonville, Floryda) (Sheehan i in., 1998). Dwóch ochotników miało wcześniej historię dużego zaburzenia depresyjnego, a jeden wolontariusz spełnił kryteria dla obecnego i życiowego dużego zaburzenia depresyjnego. Jeden ochotnik spełnił kryteria wcześniejszego uzależnienia od alkoholu, a drugi spełnił kryteria wcześniejszego uzależnienia od konopi indyjskich. Czterech ochotników było obecnie palaczami papierosów w chwili rekrutacji do badania (wyniki skali nikotyny Fagerstroma od 6 do 12). Kryteriami wykluczającymi dla grupy PG były: historia choroby neurologicznej, wcześniejsze przyjęcie psychiatryczne, aktualna farmakoterapia i znacząca choroba fizyczna. W związku z tym wykryte choroby psychiczne nie były wystarczająco dotkliwe, aby wymagały interwencji klinicznej. Wszyscy uczestnicy kontroli zostali uprzednio oceniani przez psychiatrę, aby wykluczyć obecne lub poprzednie znaczące problemy zdrowia psychicznego oraz uzależnienie od substancji określone w DSM-IV, poważne choroby fizyczne, zaburzenia neurologiczne w przeszłości lub wcześniejsze stosowanie leków psychotropowych.
Gry hazardowe zostały ocenione u uczestników PG przy użyciu elementów 1 – 3 na ekranie hazardu South Oaks (Lesieur i Blume, 1987). Sześciu uczestników uznało elektroniczne automaty do gier („Fixed Odds Betting Terminals”) za reprezentujące ich problematyczną formę hazardu; pozostałe trzy uznały zakłady sportowe (na konie), poker internetowy / blackjack i gry kasynowe (ruletka) za najbardziej problematyczne. Oceniając najwyższą sumę pieniędzy, którą zgarnąłeś w ciągu jednego dnia, pięciu poparło koszyk 1,000 - X XUMUMX, a cztery - 10,000. Zapytany o długi związane z hazardem, jeden z graczy odmówił podania informacji o długach, jeden z graczy nie zgłosił zadłużenia z powodu oszczędności osobistych, a bieżące zadłużenie w pozostałych siedmiu wahało się od 10,000 do 4000 (średnia 35,000).
Uczestnicy wypełnili skalę zachowania impulsowego UPPS-P (Cyders i in., 2007), 59-punktowy kwestionariusz samooceny z pięcioma podskalami oceniającymi Negatywną Pilność (np. „Czasami, gdy czuję się źle, nie mogę przestać robić tego, co robię, mimo że pogarsza mnie to”), Pozytywna Pilność ( np. „Kiedy jestem uszczęśliwiony, czuję, że nie mogę się powstrzymać przed wypadnięciem za burtę”), (brak) Planowanie (np. „Zwykle decyduję się poprzez ostrożne rozumowanie” - ładowanie negatywne), (brak) Wytrwałość (np. „Kończę to, co zaczynam” - ładowanie ujemne) i Poszukiwanie wrażeń (np. „Cieszyłbym się bardzo szybko jeżdżąc na nartach ze zbocza wysokiej góry”). Nie mogliśmy uzyskać danych UPPS-P od jednego z ochotników kontrolujących bazę danych.
Akwizycja i przetwarzanie obrazu
Wszystkie skany PET wykonano za pomocą skanera ECAT HR + 962 (CTI / Seimens) z osiowym polem widzenia 15.5 cm. [11C] -raklopryd podawano w dożylnym bolusie ochotnikom PG, a ochotnikom kontrolnym jako początkowy bolus dożylny, po którym następował stały wlew, z długością wlewu 85 min przez cztery skany od Egerton i in. badanie (2010) i 100 minut na pięć skanów z pliku Stokes i in. badanie (2010). 10-minutowy skan transmisji był wykonywany przed każdym skanem emisji, aby zmierzyć i skorygować atenuację tkanki. Dynamiczne skany emisji uzyskano w trybie trójwymiarowym przy użyciu standardowego protokołu akwizycji (20 ramek czasowych w ciągu 60 minut dla uczestników PG, 28 ramek czasowych w ciągu 85 minut dla Egerton i in. (2010) skanuje i ramki 38 w ciągu 100 minut w poszukiwaniu Stokes i in. (2010) skany). W przypadku uczestników PG ich skan obejmował prezentację neutralnych obrazów, w tym krajobrazów, przedmiotów gospodarstwa domowego i losowych wzorów, ale bez wymagań motorycznych (uczestników skanowano tylko raz).
Wszystkie skany dynamiczne zostały skorygowane pod kątem ruchu głowy przy użyciu wyrównania klatka po klatce (FBF) (Montgomery i in., 2006). Procedurę tę zastosowano do wszystkich ramek w celu wygenerowania obrazu dynamicznego z korekcją FBF, który następnie analizowano za pomocą analizy zautomatyzowanego regionu zainteresowania (ROI), uzupełnionej potwierdzającą analizą wokselową.
Analiza ROI
ROI prążkowia i móżdżek określono za pomocą atlasu złożonego z trzech funkcjonalnych części prążkowia; prążkowia limbiczna, asocjacyjna i sensomotoryczna oraz móżdżek jako region odniesienia. Podziały prążkowia są anatomicznie analogiczne do brzusznego prążkowia (prążkowia kończynowa), przedkomisyjnego płata grzbietowego, przedkomisyjnego ogoniastego grzbietowego ogona i po-komisuralnego ogoniastego grzbietowego (stowarzyszone prążkowia) i po-komisyjnego zwoju (sensorimotor striatum) (Martinez i wsp., 2003). Szablon [11C] -raklopryd został przestrzennie przekształcony w indywidualną przestrzeń PET każdego obrazu dodanego z korekcją FBF (wygenerowany z każdego dynamicznego obrazu z poprawką FBF przy użyciu oprogramowania wewnętrznego napisanego w Matlabie (wersja 5; The MathWorks, Inc, Natick, Mass) )) w ramach SPM5 (www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm), a uzyskaną macierz deformacji zastosowano następnie do atlasu. Zdeformowany atlantium prążkowia zastosowano do zliczania próbek z obrazów dynamicznych [11C] -raklopryd dla skanów PG, a ze ważonego stanu ustalonego dodaj obraz do skanów kontrolnych, używając oprogramowania Analyze 8.0 (www.analyzedirect.com). Dla skanów PG, [11C] -raclopride BPND wartości, stosunek specyficznie związanego radioligandu do tego z nieusuwalnego ligandu w móżdżkowej tkance odniesienia (Innis i in., 2007), zostały obliczone przy użyciu uproszczonego modelu tkanki referencyjnej z móżdżkiem jako tkanką referencyjną przy użyciu oprogramowania wewnętrznego napisanego w Matlabie. Do skanów kontrolnych, [11C] -raclopride BPND wartości obliczono jako stosunek zliczeń w prążkowiu do zliczeń w móżdżku, minus 1, w okresie stanu stacjonarnego. Okres w stanie stacjonarnym dla skanów wlewu bolusa zdefiniowano jako rozpoczynający się 39 minut po wstrzyknięciu i trwający do końca skanowania, w oparciu o szacunki optymalnego czasu dla ustalenia stanu stacjonarnego (Watabe i in., 2000).
Analiza Voxelwise
W przypadku skanów ochotników PG, obrazy parametryczne [11C] -rakloprydu zostały wygenerowane z indywidualnych obrazów dynamicznych przy użyciu uproszczonego modelu tkanki referencyjnej z móżdżkiem jako tkanką referencyjną przy użyciu własnego oprogramowania napisanego w Matlab. W przypadku skanów kontrolnych ochotników wygenerowano obrazy parametryczne z indywidualnych ważonych obrazów dodanych w stanie ustalonym przy użyciu algebry obrazu w SPM5 przez podzielenie zliczeń dla każdego woksela przez zliczenia móżdżku i odjęcie jednego. Wszystkie obrazy parametryczne następnie znormalizowano do matrycy [11C] -rakloprydu PET przy użyciu macierzy odkształcenia wytworzonej przez przestrzenną transformację poszczególnych obrazów dodanych do szablonu. Następnie znormalizowane obrazy parametryczne wygładzano w SPM5 przy użyciu jądra wygładzającego 6 mm.
Analiza statystyczna
Różnice grupowe w impulsywności i regionalnym BPND wartości oceniono za pomocą wielowymiarowej analizy wariancji (MANOVA), wdrożonej w SPSS 15 (SPSS, Chicago, Illinois). Relacje między pilnością a BPND wartości oceniono za pomocą częściowych współczynników korelacji, kontrolujących wiek, biorąc pod uwagę silny wpływ wieku na miary D w PET2/D3 dostępność receptorów nawet w średnim wieku dorosłym (Backman i in., 2000; Kim i wsp., 2011). W analizach korelacyjnych zastosowano skorygowany o Bonferroniego próg statystyczny p <00625, dostosowując go do czterech obszarów prążkowia (ogólnego, limbicznego, asocjacyjnego, czuciowo-ruchowego) i dwóch skal pilności. W przypadku analizy wokselowej korelacje między Urgency a wiązaniem raklopridu [11C] zbadano przy użyciu analizy regresji wielokrotnej w SPM5, ograniczonej do prążkowia, i ponownie uwzględniono wiek ochotnika jako współzmienną. Dla istotności statystycznej zastosowano skorygowany próg poziomu klastra p <0.05 przy rozmiarze klastra większym niż dziesięć wokseli.
Efekt
W skali impulsywności UPPS-P wystąpił ogólny efekt główny grupy (lambda Wilksa = 0.21, F (5,11) = 8.44, p = 002), przy czym grupa PG uzyskała znacznie wyższą punktację niż osoby zdrowe na wynik ujemny. Pilność (F.1,15 = 43.0, p <001), pilność dodatnia (F.1,15 = 17.4, p = 001) i (brak) planowania (F.1,15 = 4.95, p = 042) podskal. Zgodnie z naszym ostatnim raportem w rozszerzonej grupie PG rekrutowanych przez tę samą klinikę (Michalczuk i in., 2011), rozmiary efektów były największe w dwóch podskalach pilności (patrz Tabela 1). Nie było istotnych różnic między grupami w sprawie (braku) wytrwałości (F.1,15 = 0.59, p = 455) i poszukiwanie wrażeń (F.1,15 = 0.76; p = 398).
Potencjały wiązania receptora dopaminowego D2 / 3 w prążkowiu i aspekty impulsywności u patologicznych hazardzistów i zdrowych osób z grupy kontrolnej, z wielkościami efektu opisanymi jako d.
Analiza ROI
Nie było ogólnej różnicy grup w [11C] -raclopride BPND wartości (lambda Wilksa = 0.59, F (4,13) = 2.22, p = 124), bez różnicy w całym prążkowiu (F1,16 = 0.22, p = 64) lub w którymkolwiek z trzech poddziałów prążkowia (limbiczny F1,16 = 0.02, p = 0.879; asocjacyjny F1,16 = 0.54, p = 0.473; sensomotor F1,16 = 0.05, p = 819) (patrz Ryc.1 i Tabela 1).
[11C] -raklopryd potencjały wiązania (BPND) dla ogólnego interesującego regionu prążkowia (obustronnego) i podziału limbicznego, w indywidualnych przypadkach z patologicznym hazardem i zdrową kontrolą.
W grupie PG zaobserwowano ujemne korelacje (częściowo ze względu na wiek) między ujemną pilnością a [11C] -raklopryd BPND wartości w ogólnym prążkowiu (Ryc.2A) oraz limbiczne i asocjacyjne podziały prążkowia, z których każda była znacząca na poziomie skorygowanym Bonferroniego (patrz Tabela 2). Dodatnia pilność była istotnie ujemnie skorelowana z BPND wartości w ogólnym prążkowiu (Ryc.2B) i podział asocjacyjny na skorygowanym progu. Negatywna i dodatnia pilność były same w sobie umiarkowanie powiązane (57% wspólna wariancja w PG, 81% wspólna wariancja w kontrolach). Relacje między pilnością a BPND nie wyjaśniono w sposób oczywisty obecności czterech palaczy w grupie PG: palacze (w porównaniu z osobami niepalącymi PG) wykazywali nieistotne różnice w punktach pilności (średnia negatywna pilność = 39.0 vs 38.4; dodatnia średnia pilności = 38.8 vs 37.0) i BPND wartości (średnia prążkowia limbicznego = 2.20 vs 2.24). Bez wieku uwzględnionego jako zmienna częściowa wartość BPND korelacje pozostały znaczące dla negatywnej pilności (ogólne r9 = -,875, p = 002; limbiczny r9 = -,846, p = 004; asocjacyjny r9 = −.868, p = 002), ale korelacje z dodatnią pilnością nie osiągnęły istotności przy skorygowanym progu (ogólnie r9 = -,703, p = 035; asocjacyjny r9 = -,738, p = 023). Wyniki wskaźnika nasilenia problemów z hazardem (PGSI) były odwrotnie skorelowane z BPND wartości w asocjacyjnym prążkowiu (częściowy rho = -,881, p = 004), ale były nieistotne bez uwzględnienia wieku jako częściowej zmiennej (r9 > - 0.45, p> 0.22). PGSI była silnie skorelowana z pozytywną pilnością (r9 = 916, p <001), ale nie istotnie z negatywną pilnością (r9 = 627; p = 071).
Korelacje u patologicznych hazardzistów między [11C] -raclopride BPND w ogólnym prążkowiu i UPPS-P Negatywna pilność (A) i Pozytywna pilność (B). C: Zależność kwadratowa między [11C] -raclopride BPND w prążkowiu limbicznym i ujemnej pilności w puli ...
Współczynniki częściowej korelacji (kontrola wieku) u Patologicznych Hazardzistów między [11C] -rakloprydem BPND w prążkowanych obszarach zainteresowania i cechy Pilność (negatywna, pozytywna). Wartości pogrubione były statystycznie istotne po Bonferroni ...
BPND wartości nie były istotnie skorelowane z miarami pilności w grupie kontrolnej (r = - 0.36 do 0.31, p> 0.42). Rzeczywiście, dla związku między negatywną pilnością a BPND w prążkowiu limbicznym bezpośredni test różnicy między współczynnikami korelacji potwierdził silniejszy związek w grupie PG w porównaniu z grupą kontrolną (transformacja Fishera r do z; z = 2.03, p = 043), chociaż równoważne testy w ogólne prążkowie dla negatywnej pilności (z = 1.48, p = 139) i dodatniej pilności (z = 0.97, p = 332) nie były istotne. Biorąc pod uwagę wzrost impulsywności związanej z nastrojem w grupie PG, przeprowadziliśmy również analizę post-hoc, aby sprawdzić kwadratową zależność między Urgency a [11C] -rakloprydem BP.ND w zbiorczej próbie, w świetle ostatniego doniesienia o „odwróconym związku U” między brzusznym wiązaniem raclopride prążkowia a cechą Poszukiwanie u zdrowych ochotników (Gjedde i in., 2010). W regresji wartości wiązania [11C] -rakloprydu w prążkowiu limbicznym (zmienna zależna) do negatywnej pilności (zmienna predykcyjna), ogólny model nie osiągnął istotności (F (2,14) = 3.65, p = 053), ale istotny wpływ członu kwadratowego (β = - 4.07, t = - 2.21, p = 045) (Ryc.2DO). Tych efektów kwadratowych nie obserwowano w przypadku pilności dodatniej w prążkowiu limbicznym (β = - 2.30, t = - 1.40, p = 183) ani w całym prążkowiu (pilność ujemna: β = - 3.10, t = - 1.56, p = 141; pilność dodatnia: β = - 1.75, t = - 1.06, p = 306). Bezpośrednia próba odtworzenia efektu kwadratowego dla poszukiwania wrażeń w prążkowiu limbicznym również była nieistotna (β = 1.35, t = 0.44, p = 664).
Analiza Voxelwise
Porównanie grup wokselowych potwierdziło brak istotnych różnic w wiązaniu raklopridu [11C] między PG i kontrolami. Regresja wokselowa wobec negatywnej pilności w grupie PG potwierdziła odwrotny związek z wiązaniem [11C] -rakloprydu w obustronnych ogniskach rozciągających się od skorupy brzusznej do głowy ogoniastej po prawej stronie (współrzędne szczytu: x = 10, y = 17 , z = - 5, rozmiar klastra = 227, p <0.001 skorygowany o skupienie) i lewe ciało ogoniaste (współrzędne piku: x = - 10, y = 13, z = 2, rozmiar klastra = 103, p = 0.001 klaster poprawione). Regresja w stosunku do pilności dodatniej dała obustronne ogniska rozciągające się od jądra półleżącego i skorupy brzusznej do ciała ogoniastego po prawej stronie (współrzędne piku: x = 21, y = 15, z = - 5, wielkość klastra = 409, p <0.001 skorygowana o skupienie) oraz lewy ogoniasta i skorupa (współrzędne piku: x = - 25, y = 13, z = - 2, rozmiar klastra = 297, p <0.001 skorygowany klaster) (patrz Ryc.3). Aby ocenić specyficzność tych korelacji dla impulsywności związanej z nastrojem, weszliśmy również (brak) planowania jako predyktor wiązania [11C] -rakloprydu; nie wykryto wokseli ponadprogowych.
Wyniki regresji wokselowej [11C] -raclopride BPND w patologicznych hazardzistach, wykazując negatywny związek z negatywną pilnością (A) (y = +15, z = - 5) i pozytywną pilnością (B) (y = +15, ...
Dyskusja
Nie wykryliśmy różnic w prążkowiu dopaminy D2/D3 dostępność receptorów między mężczyznami z PG uczestniczącymi w specjalistycznym leczeniu, a dobranymi pod względem wieku męskimi zdrowymi kontrolami. Oprócz ilościowego określenia całkowitego prążkowia D2/D3 dostępność receptora, analiza ROI zbadała również dostępność receptora w trzech funkcjonalnych podgrupach prążkowia. Podział limbiczny obejmuje jądro półleżące, skorupę brzuszną i ogon brzuszny, i ma duży udział w uzależnieniach, w tym w nieuporządkowanym hazardzie (Linnet i in., 2011; O'Sullivan i in., 2011; Steeves i in., 2009). Nasza obserwacja braku różnic w wyjściowej prążkowiu dopaminy D2/D3 dostępność receptorów między uczestnikami PG i kontrolnymi jest spójna z dwoma ostatnimi badaniami [11C] -rakloprydem, w których oceniono zmianę wiązania, ponieważ pacjenci PG wykonywali różne zadania decyzyjne / hazardoweJoutsa i in., 2012; Linnet i in., 2011) oraz z trzecim badaniem PET porównującym pacjentów z chorobą Parkinsona z zaburzeniami kontroli impulsów, w tym PG, i bez nich, podczas oglądania obrazów związanych z nagrodą (O'Sullivan i in., 2011). Nie byliśmy w stanie uzasadnić zmniejszenia BPND wartości zgłoszone przez Steeves i in. (2009) w 7 przypadkach z chorobą Parkinsona, z PG wywołaną agonistą dopaminy. Należy zauważyć, że ich skany bazowe obejmowały wybór silnika (seryjny wybór między czterema taliami kart z bezsensownym sprzężeniem zwrotnym), co mogło zniekształcać szacunki dostępności linii bazowej (Egerton i wsp., 2009).
Z naszych ustaleń w PG można wyciągnąć kilka możliwych wniosków. Po pierwsze, zmniejszenie dopaminy D2/D3 dostępność receptora opisana wcześniej u użytkowników substancji (Fehr i wsp., 2008; Heinz i in., 2004; Martinez i in., 2004; Volkow i wsp., 1997, 2001) mogą być wywołane neuroadaptacyjnymi lub neurotoksycznymi właściwościami samych leków i nie być dostosowane do przedwczesnej podatności na zaburzenia uzależnienia. Zgodnie z tym kontem, D2 dostępność receptora była ujemnie skorelowana z czasem trwania nadużywania stymulantów w modelu eksperymentalnym naczelnych (Nader i in., 2006). Alternatywną interpretacją jest to, że zmniejszenie wiązania dopaminy może stanowić czynnik ryzyka uzależnienia od narkotyków nie uogólnić na PG jako uzależnienie behawioralne. Zmniejszenie dostępności receptorów dopaminowych było wcześniej zgłaszane w przypadku otyłości (Wang i wsp., 2001), jako kolejne uzależnienie behawioralne kandydata. Oczywiście nasze ustalenia w żaden sposób nie wykluczają możliwości zmiany innych układów neuroprzekaźników w PG, takich jak glutaminian, GABA lub serotonina (Leeman i Potenza, 2012) lub zmiany innych aspektów transmisji dopaminy, takich jak uwalnianie (Linnet i in., 2011), wychwyt zwrotny (Cilia i wsp., 2010) lub metabolizm (Bergh i in., 1997). Drugim wnioskiem z naszych ustaleń jest to, że każde uwalnianie dopaminy wywołane przewlekłymi harmonogramami wygrywania i przegrywania doświadczane przez problematycznych graczy (np. Zald i in., 2004) może nie być wystarczający do obniżenia prążkowia D.2/D3 dostępność receptora.
Niemniej jednak w grupie hazardzistów wiązanie [11C] -racloprid było ujemnie skorelowane z impulsywnością, ustalonym czynnikiem ryzyka hazardu problemowego (Slutske i in., 2005) i zaburzenia używania substancji (Ersche i in., 2010). Aspektem impulsywności, który określamy jako predykcyjny prążkowia wiązania dopaminy, była pilność (lub „wysypka impulsywności”), tendencja do popełniania aktów impulsywnych w warunkach intensywnego nastroju. Porównania poszczególnych przypadków w aspekcie pilności przyniosły większe rozmiary efektów niż „wąska” impulsywność (tj. Brak planowania, brak wytrwałości), co zaobserwowano również w większej grupie rekrutowanej z tego samego środowiska klinicznego (Michalczuk i in., 2011). Brak planowania podskali nie przewidywał prążkowia wiązania dopaminy w analizie wokselowej. Wyniki w trybie pilnym przewidują przejście do problematycznego hazardu, nadużywania substancji i innych ryzykownych zachowań w próbkach akademickich (Cyders and Smith, 2008). Niewiele wiadomo na temat układów mózgowych regulujących ten konkretny aspekt impulsywności, chociaż ostatnie badanie spektroskopii rezonansu magnetycznego wykazało korelacje w trybie pilnym z poziomami GABA w korze grzbietowo-bocznej przedczołowej (Boy i in., 2011), a dane gryzoni pokazują regulację poziomów dopaminy w prążkowiu przez korową GABA (Matsumoto i in., 2005). W grupie PG zarówno negatywne, jak i pozytywne aspekty pilności przewidywały dopaminę D w prążkowiu2/D3 dostępność receptora. Zależności te zaobserwowano w ogólnym ROI prążkowia, jak również w podziałach prążkowych limbicznych (ujemna i pilna) i asocjacyjnych (zarówno ujemnych, jak i dodatnich) i potwierdzono je w analizie wokselowej. Negatywne i dodatnie wyniki w trybie pilnym były ze sobą powiązane, chociaż pozostaje niejasne, czy poszczególni pacjenci z PG są podobnie podatni na pozytywne (np. Euforia) i negatywne (np. Nuda, depresja) wyzwalacze emocjonalne (Błaszczyński i Nower, 2002; Stewart i Zack, 2008).
Zależność między pilnością a dostępnością receptora dopaminowego nie ujawniła się w badanej tutaj małej grupie zdrowych kontroli. Rzeczywiście współczynnik ujemnej pilności w prążkowiu limbicznym był znacznie silniejszy w grupie PG niż w grupie kontrolnej. U ludzi z uzależnieniem od metamfetaminy prążkowia D.2/D3 dostępność receptora była również ujemnie skorelowana z impulsywnością cechy (Lee i wsp., 2009). W świetle ostatniego raportu zdrowych uczestników, który ilustruje kwadratowy związek między brzusznym wiązaniem prążkowia [11C] -rakloprydem a cechą Sensation Seeking (Gjedde i in., 2010), przeprowadziliśmy analizę post hoc, aby przetestować podobny efekt dla cechy Pilność w naszej zbiorczej próbce PG i zdrowych kontroli. Replikowaliśmy efekt „odwróconego U” (lub Yerkes-Dodsona) w prążkowiu limbicznym, jako funkcję ujemnej pilności. Oznacza to, że oba wysokie i niski poziom impulsywności związanej z nastrojem jest związany z niskim wiązaniem racloprydu prążkowia i tym BPND jest maksymalne w środkowym zakresie rozkładu.
Zasadniczo obniżony BPND może odzwierciedlać spadek ekspresji prążkowia D.2/D3 receptory dopaminy i / lub wzrost synaptycznych poziomów dopaminy. Badanie z użyciem alfa-metyloparatyrozyny (AMPT) w celu zubożenia dopaminy u osób uzależnionych od kokainy wykazało zmniejszoną dostępność receptorów w połączeniu z zredukowany pozakomórkowe poziomy dopaminy w warunkach wyjściowych (Martinez i wsp., 2009). Jednak wstępne prace w PG wskazały na zwiększone uwalnianie dopaminy związane z zadaniami w podgrupie uczestników PG, którzy zgłosili podniecenie związane z zadaniami (Linnet i in., 2011). Możliwe jest, że niski BPND w niskich impulsywnych może być napędzany przez zmniejszoną dostępność receptora D2 / D3, podczas gdy niskie BPND u osób o wysokim impulsie może być napędzana zarówno zmniejszoną dostępnością receptora, jak i podwyższoną dopaminą zewnątrzkomórkową (Gjedde i in., 2010). Zwiększenie uwalniania dopaminy może być również związane z kompensacyjną regulacją w dół dostępności autoreceptorów (śródmózgowia), co wykryto za pomocą ligandu [18F] -fallypride (Buckholtz i in., 2010). W obecnych danych pewna ostrożność jest uzasadniona faktem, że pojęcie kwadratu było napędzane głównie przez uczestników PG opadających na prawą, opadającą kończynę, w połączeniu z wyraźną różnicą cech w tej grupie. Aby wyjaśnić te relacje, potrzebne są dalsze badania z wykorzystaniem wielu markerów funkcji dopaminy w pełnym zakresie cechy impulsywnej, ale zalecamy, aby przyszłe badania uwzględniały zarówno liniowe, jak i kwadratowe różnice indywidualne na szlaku dopaminy.
Jako dalsze ograniczenia niniejszego badania, rozmiary naszych grup były małe i dlatego badanie nie miało wystarczającej mocy, aby wykryć małe rozmiary efektów. Na podstawie wielkości efektu dla całego prążkowia (Cohena d = 0.22), do wykrycia statystycznie istotnej różnicy potrzebne byłyby dwie grupy liczące co najmniej 350 uczestników. Po drugie, użycie zdrowych osób kontrolnych z normatywnej bazy danych narzuciło pewne drobne różnice proceduralne między dwiema grupami: pacjentom z PG przedstawiono neutralne obrazy podczas skanowania (aczkolwiek bez wymogu odpowiedzi), a pacjentom PG podano bolus, podczas gdy kontrole otrzymały bolus plus wlew. Wcześniejsze prace wskazują, że wartości wiązania [11C] -rakloprydu uzyskane w metodzie „tylko bolus” są prawie identyczne z wartościami wiązania uzyskanymi przy podejściu do podawania w bolusie u tych samych ochotników (Carson i in., 1997; Ito i wsp., 1998). U uczestników PG występował pewien stopień niejednorodności w czasie skanowania w stosunku do leczenia (większość, ale nie wszyscy byli skanowani przed leczeniem), a choroby psychiatryczne występowały u czterech uczestników. Analizy post-hoc wykazały, że nasze efekty przynajmniej nie były związane ze statusem palenia (Busto i in., 2009; por Fehr i in., 2008). Choroby psychiczne współistnieją oczywiście w PG (Kessler i in., 2008), a włączenie takich przypadków zwiększa ogólność naszych ustaleń.
Pod względem zastosowania klinicznego należy zauważyć, że chociaż agonista dopaminy, pramipeksol i częściowy agonista, arypiprazol, są zaangażowani w inicjowanie nieuporządkowanego hazardu (Smith i in., 2011; Voon i wsp., 2009), dopamina D2 antagoniści receptora, tacy jak olanzapina, jak dotąd nie wykazali ogólnej skuteczności w próbach leczenia PG (Fong i wsp., 2008; McElroy i in., 2008). W grupach zdrowych uczestników wyjściowa dostępność dopaminy wpływa na działanie środków dopaminergicznych zgodnie z odwróconym modelem U (Cools and D'Esposito, 2011), a zatem nasze odkrycia dotyczące niejednorodności w rozregulowaniu dopaminy w nieuporządkowanym hazardzie sugerują, że osoby z impulsywnością związaną z wysokim nastrojem mogą wykazywać różne korzyści ze stosowania leków na bazie dopaminy. Na przykład, jeśli niskie wiązanie rakloprydu [11C] u osób silnie impulsywnych jest związane ze zwiększeniem stężenia synaptycznej dopaminy (Gjedde i in., 2010), osoby te mogą preferencyjnie reagować na blokadę dopaminy. Kwadratowe relacje z różnicami indywidualnymi z pewnością sugerują, że wiele mechanizmów dopaminergicznych może działać w chorobach uzależniających (Buckholtz i in., 2010; Cilia i wsp., 2010; Gjedde i in., 2010).
Ujawnienia
L Clark deklaruje doradztwo dla Cambridge Cognition plc. AR Lingford-Hughes otrzymał honoraria od Janssen-Cilag, Pfizer, Servier i British Association for Psychopharmacology. Doradzała NET Device Corp, otrzymała fundusze na badania od Archimedes, Lundbeck, Pfizer i Schering oraz posiada granty badawcze z GlaxoSmithKline. DJ Nutt zasiadał w radach doradczych firm Lundbeck, Servier, Pfizer, Reckitt Benkiser, D&A Pharma, a także otrzymał honoraria od Bristol Myers Squibb, Glaxo Smith Kline i Schering-Plough. Otrzymał fundusze na badania od P1vital, ma opcje na akcje w P1vital i otrzymuje honoraria redakcyjne od Sage. AR Lingford-Hughes i DJ Nutt są członkami Lundbeck International Neuroscience Foundation. Dr Stokes, dr Wu, pani Michalczuk, pani Benecke, dr Egerton, dr Watson, dr Piccini i dr Bowden-Jones nie mają żadnych interesów finansowych do zadeklarowania.
Podziękowanie
Ta praca była wspierana przez Medical Research Council przyznaje G0802725 LC i HBJ, a G0400575 DJN i ALH. National Problem Gambling Clinic jest wspierany przez Responsible Gambling Fund. Projekt został ukończony w ramach Behavioural and Clinical Neuroscience Institute, wspierany przez nagrodę konsorcjum z MRC i Wellcome Trust (dyrektor: TW Robbins). Dane zostały zaprezentowane podczas letniego spotkania British Association for Psychopharmacology, Harrogate, Wielka Brytania (lipiec 2011).
Referencje
Backman L., Ginovart N., Dixon RA, Wahlin TB, Wahlin A., Halldin C., Farde L. Związane z wiekiem deficyty poznawcze pośredniczone przez zmiany w układzie prążkowia prążkowia. Rano. J. Psychiatria. 2000; 157: 635 – 637. [PubMed]
Bergh C., Eklund T., Sodersten P., Nordin C. Zmieniona funkcja dopaminy w patologicznym hazardie. Psychol. Med. 1997; 27: 473 – 475. [PubMed]
Błaszczyński A., Nower L. Model ścieżek hazardu problemowego i patologicznego. Uzależnienie. 2002; 97: 487 – 499. [PubMed]
Bowden-Jones H., Clark L. Pathological Gambling: aktualizacja neurobiologiczna i kliniczna. Br. J. Psychiatria. 2011; 199: 87 – 89. [PubMed]
Boy F., Evans CJ, Edden RA, Lawrence AD, Singh KD, Husain M., Sumner P. Dorsolateral przedczołowy kwas gamma-aminomasłowy u mężczyzn przewiduje indywidualne różnice w impulsywności wysypki. Biol. Psychiatria. 2011; 70: 866 – 872. [PubMed]
Buckholtz JW, Treadway MT, Cowan RL, Woodward ND, Li R., Ansari MS, Baldwin RM, Schwartzman AN, Shelby ES, Smith CE, Kessler RM, Zald DH Dopaminergiczne różnice w sieci impulsywności u ludzi. Nauka. 2010; 329: 532. [PubMed]
Busto UE, Redden L., Mayberg H., Kapur S., Houle S., Zawertailo LA Aktywność dopaminergiczna u palaczy z depresją: badanie pozytronowej tomografii emisyjnej. Synapsa. 2009; 63: 681 – 689. [PubMed]
Carson RE, Breier A., de Bartolomeis A., Saunders RC, Su TP, Schmall B., Der MG, Pickar D., Eckelman WC Kwantyfikacja zmian indukowanych amfetaminą w wiązaniu racloprydu [11C] z ciągłą infuzją. J. Cereb. Metab przepływ krwi. 1997; 17: 437 – 447. [PubMed]
Chase HW, Clark L. Nasilenie hazardu przewiduje reakcję śródmózgowia na wyniki prawie nieodwracalne. J. Neurosci. 2010; 30: 6180 – 6187. [PubMed]
Cilia R., Ko JH, Cho SS, van Eimeren T., Marotta G., Pellecchia G., Pezzoli G., Antonini A., Strafella AP Obniżona gęstość transportera dopaminy w brzusznym prążkowiu pacjentów z chorobą Parkinsona i patologicznym hazardem. Neurobiol. Dis. 2010; 39: 98–104. [PubMed]
Cools R., D'Esposito M. Działanie dopaminy w kształcie odwróconej litery U na ludzką pamięć roboczą i kontrolę poznawczą. Biol. Psychiatria. 2011; 69: e113 – e125. [PubMed]
Cyders MA, Smith GT Emocje oparte na emocjach do pochopnego działania: pozytywna i negatywna potrzeba. Psychol. Byk. 2008; 134: 807 – 828. [PubMed]
Cyders MA, Smith GT, Spillane NS, Fischer S., Annus AM, Peterson C. Integracja impulsywności i pozytywnego nastroju w celu przewidywania ryzykownych zachowań: opracowanie i zatwierdzenie miary pilności. Psychol. Oszacować. 2007; 19: 107 – 118. [PubMed]
Dalley JW, Fryer TD, Brichard L., Robinson ES, Theobald DE, Laane K., Pena Y., Murphy ER, Shah Y., Probst K., Abakumova I., Aigbirhio FI, Richards HK, Hong Y., Baron JC, Everitt BJ, Robbins TW Nucleus accumbens Receptory D2 / 3 przewidują impulsywność cechy i wzmocnienie kokainy. Nauka. 2007; 315: 1267 – 1270. [PubMed]
Di Chiara G., Imperato A. Narkotyki nadużywane przez ludzi preferencyjnie zwiększają stężenie synaptycznej dopaminy w układzie mezolimbicznym swobodnie poruszających się szczurów. Proc. Natl. Acad Sci. USA 1988; 85: 5274 – 5278. [PubMed]
Egerton A., Mehta MA, Montgomery AJ, Lappin JM, Howes OD, Reeves SJ, Cunningham VJ, Grasby PM Dopaminergiczne podstawy ludzkich zachowań: przegląd badań obrazowania molekularnego. Neurosci. Biobehav. Wersja 2009; 33: 1109 – 1132. [PubMed]
Egerton A., Shotbolt JP, Stokes PR, Hirani E., Ahmad R., Lappin JM, Reeves SJ, Mehta MA, Howes OD, Grasby PM Ostry wpływ bupropionu przeciw uzależnienia na stężenie zewnątrzkomórkowej dopaminy w ludzkim prążkowiu: badanie [11C] raclopride PET. Neuroobraz. 2010; 50: 260 – 266. [PubMed]
Ersche KD, Turton AJ, Pradhan S., Bullmore ET, Robbins TW Endofenotypy uzależnienia od narkotyków: impulsywne kontra cechy osobowości poszukujące wrażeń. Biol. Psychiatria. 2010; 68: 770 – 773. [PubMed]
Fehr C., Yakushev I., Hohmann N., Buchholz HG, Landvogt C., Deckers H., Eberhardt A., Klager M., Smolka MN, Scheurich A., Dielentheis T., Schmidt LG, Rosch F., Bartenstein P., Grunder G., Schreckenberger M. Związek niskiej dostępności prążkowia receptora dopaminy d2 z zależnością od nikotyny podobną do obserwowanej w przypadku innych narkotyków. Rano. J. Psychiatria. 2008; 165: 507 – 514. [PubMed]
Ferris J., Wynne H. Canadian Canadian Center on Substance Abuse; Ottawa, Ontario: 2001. Kanadyjski wskaźnik hazardu.
Fong T., Kalechstein A., Bernhard B., Rosenthal R., Rugle L. Podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie olanzapiny w leczeniu patologicznych graczy w pokera wideo. Pharmacol Biochem. Behav 2008; 89: 298 – 303. [PubMed]
Frascella J., Potenza MN, Brown LL, Childress AR Wspólne luki w mózgu otwierają drogę dla uzależnień pozabiegowych: uzależnienie od rzeźbienia w nowym stawie? Ann. NY Acad. Sci. 2010; 1187: 294 – 315. [PubMed]
Gjedde A., Kumakura Y., Cumming P., Linnet J., Moller A. Odwrócona korelacja w kształcie litery U między dostępnością receptora dopaminy w prążkowiu a poszukiwaniem wrażeń. Proc. Natl. Acad Sci. USA 2010; 107: 3870 – 3875. [PubMed]
Heinz A., Siessmeier T., Wrase J., Hermann D., Klein S., Grusser SM, Flor H., Braus DF, Buchholz HG, Grunder G., Schreckenberger M., Smolka MN, Rosch F., Mann K. ., Bartenstein P. Korelacja między receptorami dopaminy D (2) w brzusznym prążkowiu i centralnym przetwarzaniem sygnałów alkoholowych i głodu alkoholu. Rano. J. Psychiatria. 2004; 161: 1783 – 1789. [PubMed]
Innis RB, Cunningham VJ, Delforge J., Fujita M., Gjedde A., Gunn RN, Holden J., Houle S., Huang SC, Ichise M., Iida H., Ito H., Kimura Y., Koeppe RA , Knudsen GM, Knuuti J., Lammertsma AA, Laruelle M., Logan J., Maguire RP, Mintun MA, Morris ED, Parsey R., Price JC, Slifstein M., Sossi V., Suhara T., Votaw JR, Wong DF, nomenklatura konsensusowa Carson RE do obrazowania in vivo odwracalnie wiążących się radioligandów. J. Cereb. Metab przepływ krwi. 2007; 27: 1533 – 1539. [PubMed]
Ito H., Hietala J., Blomqvist G., Halldin C., Farde L. Porównanie metody przejściowej równowagi i ciągłego wlewu do ilościowej analizy PET wiązania racloprydu [11C]. J. Cereb. Metab przepływ krwi. 1998; 18: 941 – 950. [PubMed]
Joutsa J., Johansson J., Niemela S., Ollikainen A., Hirvonen MM, Piepponen P., Arponen E., Alho H., Voon V., Rinne JO, Hietala J., Kaasinen V.Mezolimbiczne uwalnianie dopaminy jest powiązane do nasilenia objawów w patologicznym hazardie. Neuroobraz. 2012; 60: 1992 – 1999. [PubMed]
Kessler RC, Hwang I., LaBrie R., Petukhova M., Sampson NA, Winters KC, Shaffer HJ DSM-IV hazard patologiczny w replice National Comorbidity Survey. Psychol. Med. 2008; 38: 1351 – 1360. [PubMed]
Kim JH, Son YD, Kim HK, Lee SY, Cho SE, Kim YB, Cho ZH Wpływ wieku na dostępność receptora dopaminy D (2) w podziałach prążkowia: badanie tomografii emisyjnej pozytronowej w wysokiej rozdzielczości. Eur. Neuropsychofarmakol. 2011; 21: 885 – 891. [PubMed]
Lee B., London ED, Poldrack RA, Farahi J., Nacca A., Monterosso JR, Mumford JA, Bokarius AV, Dahlbom M., Mukherjee J., Bilder RM, Brody AL, Mandelkern MA Striatal dopamine dopX d2 / d3 zmniejsza zależność od metamfetaminy i jest związany z impulsywnością. J. Neurosci. 2009; 29: 14734 – 14740. [PubMed]
Leeman RF, Potenza MN Podobieństwa i różnice między patologicznym hazardem a zaburzeniami używania substancji: nacisk na impulsywność i kompulsywność. Psychofarmakologia (Berl) 2012; 219: 469 – 490. [PubMed]
Lesieur HR, Blume SB The South Oaks Gambling Screen (SOGS): nowy instrument do identyfikacji patologicznych graczy. Rano. J. Psychiatria. 1987; 144: 1184 – 1188. [PubMed]
Linnet J., Moller A., Peterson E., Gjedde A., Doudet D. Uwalnianie dopaminy w brzusznym prążkowiu podczas Iowa Hazard Wydajność zadania jest związana ze zwiększonym poziomem podniecenia w patologicznym hazardie. Uzależnienie. 2011; 106: 383 – 390. [PubMed]
Martinez D., Slifstein M., Broft A., Mawlawi O., Hwang DR, Huang Y., Cooper T., Kegeles L., Zarahn E., Abi-Dargham A., Haber SN, Laruelle M. Imaging human mesolimbic transmisja dopaminy za pomocą pozytronowej tomografii emisyjnej. Część II: indukowane amfetaminą uwalnianie dopaminy w funkcjonalnych podziałach prążkowia. J. Cereb. Metab przepływ krwi. 2003; 23: 285 – 300. [PubMed]
Martinez D., Broft A., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Huang Y., Perez A., Frankle WG, Cooper T., Kleber HD, Fischman MW, Laruelle M. kokaina i dostępność receptora d2 w funkcjonalne podziały prążkowia: związek z zachowaniami związanymi z poszukiwaniem kokainy. Neuropsychofarmakologia. 2004; 29: 1190 – 1202. [PubMed]
Martinez D., Greene K., Broft A., Kumar D., Liu F., Narendran R., Slifstein M., Van Heertum R., Kleber HD Niższy poziom endogennej dopaminy u pacjentów uzależnionych od kokainy: wyniki badań obrazowych PET receptorów D (2) / D (3) po ostrym wyczerpaniu dopaminy. Rano. J. Psychiatria. 2009; 166: 1170 – 1177. [PubMed]
Matsumoto M., Togashi H., Kaku A., Kanno M., Tahara K., Yoshioka M. Cortical GABAergiczna regulacja odpowiedzi dopaminergicznej na stres psychiczny w prążkowiu grzbietowo-bocznym szczura. Synapsa. 2005; 56: 117 – 121. [PubMed]
McElroy SL, Nelson EB, Welge JA, Kaehler L., Keck PE, Jr. Olanzapine w leczeniu patologicznego hazardu: negatywne randomizowane badanie kontrolowane placebo. J. Clin. Psychiatria. 2008; 69: 433 – 440. [PubMed]
Meyer G., Schwertfeger J., Exton MS, Janssen OE, Knapp W., Stadler MA, Schedlowski M., Kruger TH Neuroendokryna reakcja na hazard w kasynie u problematycznych graczy. Psychoneuroendokrynologia. 2004; 29: 1272 – 1280. [PubMed]
Michalczuk R., Bowden-Jones H., Verdejo-Garcia A., Clark L. Impulsywność i zaburzenia poznawcze u patologicznych hazardzistów uczestniczących w brytyjskiej klinice National Problem Gambling Clinic: raport wstępny. Psychol. Med. 2011; 41: 2625 – 2635. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Montgomery AJ, Thielemans K., Mehta MA, Turkheimer F., Mustafovic S., Grasby PM Korekta ruchu głowy w badaniach PET: porównanie metod. J. Nucl. Med. 2006; 47: 1936 – 1944. [PubMed]
Nader MA, Morgan D., Gage HD, Nader SH, Calhoun TL, Buchheimer N., Ehrenkaufer R., Mach RH Obrazowanie PET receptorów dopaminowych D2 podczas przewlekłego samopodawania kokainy u małp. Nat. Neurosci. 2006; 9: 1050 – 1056. [PubMed]
O'Sullivan SS, Wu K., Politis M., Lawrence AD, Evans AH, Bose SK, Djamshidian A., Lees AJ, Piccini P. Mózg. 2011; 134: 969–978. [PubMed]
Reuter J., Raedler T., Rose M., Hand I., Glascher J., Buchel C. Patologiczny hazard wiąże się ze zmniejszoną aktywacją mezolimbicznego systemu nagród. Nat. Neurosci. 2005; 8: 147 – 148. [PubMed]
Shaffer HJ, LaBrie R., Scanlan KM, Cummings TN Pathological Gambling wśród nastolatków: Massachusetts Gambling Screen (MAGS) J. Gambl. Stadnina. 1994; 10: 339 – 362.
Sheehan DV, Lecrubier Y., Sheehan KH, Amorim P., Janavs J., Weiller E., Hergueta T., Baker R., Dunbar GC Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI): opracowanie i walidacja ustrukturyzowanej diagnostyki wywiad psychiatryczny dla DSM-IV i ICD-10. J. Clin. Psychiatria. 1998; 59 (Sup. 20): 22 – 33. [PubMed]
Slutske WS, Caspi A., Moffitt TE, Poulton R. Osobowość i hazard problemowy: prospektywne badanie kohorty urodzeniowej młodych dorosłych. Łuk. Gen. Psychiatry. 2005; 62: 769 – 775. [PubMed]
Smith N., Kitchenham N., Bowden-Jones H. Patologiczny hazard i leczenie psychozy arypiprazolem: opisy przypadków. Br. J. Psychiatria. 2011; 199: 158 – 159. [PubMed]
Steeves TD, Miyasaki J., Żurowski M., Lang AE, Pellecchia G., Van Eimeren T., Rusjan P., Houle S., Strafella AP Zwiększone uwalnianie dopaminy w prążkowiu u pacjentów z chorobą Parkinsona z patologicznym hazardem: raclopryd PET [11C] badanie. Mózg. 2009; 132: 1376 – 1385. [PubMed]
Stewart SH, Zack M. Rozwój i ocena psychometryczna trójwymiarowego kwestionariusza motywów hazardowych. Uzależnienie. 2008; 103: 1110 – 1117. [PubMed]
Stokes PR, Egerton A., Watson B., Reid A., Breen G., Lingford-Hughes A., Nutt DJ, Mehta MA Znaczące zmniejszenie wiązania przedniego i czasowego [11C] -rakloprydu po prowokacji THC. Neuroobraz. 2010; 52: 1521 – 1527. [PubMed]
Verdejo-Garcia A., Lawrence AJ, Clark L. Impulsywność jako marker podatności na zaburzenia związane z używaniem substancji: przegląd wyników badań wysokiego ryzyka, problematycznych hazardzistów i badań nad powiązaniami genetycznymi. Neurosci. Biobehav. Wersja 2008; 32: 777 – 810. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J., Gatley SJ, Hitzemann R., Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Zmniejszona prążkowia reakcja dopaminergiczna u detoksykowanych osób uzależnionych od kokainy. Natura. 1997; 386: 830 – 833. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J., Gatley SJ, Gifford A., Hitzemann R., Ding YS, Pappas N. Przewidywanie wzmacniających odpowiedzi na psychostymulanty u ludzi na podstawie poziomów receptora dopaminy D2 w mózgu. Rano. J. Psychiatria. 1999; 156: 1440 – 1443. [PubMed]
Volkow ND, Chang L., Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M., Logan J., Franceschi D., Gatley J., Hitzemann R., Gifford A., Wong C., Pappas N. mózgowe receptory dopaminy D2 u osób nadużywających metamfetaminy: związek z metabolizmem w korze oczodołowo-czołowej. Rano. J. Psychiatria. 2001; 158: 2015 – 2021. [PubMed]
Voon V., Fernagut PO, Wickens J., Baunez C., Rodriguez M., Pavon N., Juncos JL, Obeso JA, Bezard E. Przewlekła stymulacja dopaminergiczna w chorobie Parkinsona: od dyskinezy do zaburzeń kontroli impulsów. Lancet Neurol. 2009; 8: 1140–1149. [PubMed]
Wang GJ, Volkow ND, Logan J., Pappas NR, Wong CT, Zhu W., Netusil N., Fowler JS Brain dopamine and otyłość. Lancet. 2001; 357: 354 – 357. [PubMed]
Watabe H., Endres CJ, Breier A., Schmall B., Eckelman WC, Carson RE Pomiar uwalniania dopaminy z ciągłym wlewem raclopridu [11C]: optymalizacja i rozważania sygnału do szumu. J. Nucl. Med. 2000; 41: 522 – 530. [PubMed]
Zald DH, Boileau I., El-Dearedy W., Gunn R., McGlone F., Dichter GS, Dagher A. Transmisja dopaminy w ludzkim prążkowiu podczas zadań związanych z nagrodą pieniężną. J. Neurosci. 2004; 24: 4105 – 4112. [PubMed]
;
