- Biomed Res Int. 2014; 2014: 109786.
- Opublikowano online 2014 Jun 12. doi: 10.1155/2014/109786
PMCID: PMC4075088
Mauro Pettorruso, 1,* Luisa De Risio, 1 Giovanni Martinotti, 2 Marco Di Nicola, 1 Filippo Ruggeri, 1 Gianluigi Conte, 1 Massimo Di Giannantonio, 2 i Luigi Janiri 1
Ten artykuł został cytowany przez inne artykuły w PMC.
Abstrakcyjny
Patologiczny hazard lub zaburzenie hazardu zostało zdefiniowane przez DSM-5 jako uzależnienie behawioralne. Do tej pory jego patofizjologia nie jest w pełni poznana i nie ma zatwierdzonego przez FDA leczenia zaburzeń hazardowych. Glutaminian jest głównym pobudzającym neuroprzekaźnikiem w układzie nerwowym, a ostatnio był zaangażowany w patofizjologię zachowań uzależniających. W tym artykule dokonujemy przeglądu aktualnej literatury na temat klasy leków, które działają jako modulujące układ glutaminianowy w PG. Uwzględniono ogółem badań 19, zgodnie z kryteriami włączenia i wyłączenia. Zaprezentowane zostaną badania kliniczne i serie przypadków z zastosowaniem leków glutaminergicznych (N-acetylocysteina, memantyna, amantadyna, topiramat, akamprozat, baklofen, gabapentyna, pregabalina i modafinil) w celu wyjaśnienia skuteczności w zakresie zachowań hazardowych i powiązanych wymiarów klinicznych (głód, wycofanie) i objawy poznawcze) u pacjentów z PG. Wyniki zostały omówione w celu uzyskania lepszego wglądu w patofizjologię i leczenie PG. Podsumowując, manipulowanie neurotransmisją glutaminergiczną wydaje się być obiecujące w opracowywaniu ulepszonych środków terapeutycznych do leczenia zaburzeń hazardowych. Wymagane są dalsze badania. Wreszcie, proponujemy przyszłe kierunki i wyzwania w tym obszarze badawczym.
1. Tło
Patologiczny hazard (PG) charakteryzuje się uporczywym i nieprzystosowawczym zachowaniem hazardowym, w którym osoby biorą udział w częstych i powtarzających się epizodach hazardu pomimo poważnych negatywnych konsekwencji [1]. Zaburzenia hazardu dotykają 0.2 – 5.3% dorosłych na całym świecie; dewastujące konsekwencje tego zaburzenia zachowania często pociągają za sobą poważne szkody w życiu pacjentów i ich rodzin. Do chwili obecnej nie ma zatwierdzonego przez FDA leczenia PG, pomimo prawie dekady intensywnych badań, a skuteczne strategie leczenia pozostają bardzo trudne. Niedawno PG zostało włączone do kategorii diagnostycznej używania substancji i chorób uzależniających w 5th edycji Diagnostycznego i statystycznego podręcznika zaburzeń psychicznych (DSM-V).
Glutaminian (Glu) jest głównym pobudzającym neuroprzekaźnikiem w układzie nerwowym. Niedawno zaproponowano, że uzależnienie można postrzegać jako wynik upośledzonej zdolności hamowania poszukiwania leku w odpowiedzi na nieprzewidziane okoliczności środowiskowe, ze względu na zmiany w homeostazie Glu, z połączoną aktywacją uwrażliwionej dopaminy (DA) i N-metylo-d- receptory glutaminianergiczne asparaginianu (NMDA) [2]. Blokowanie uwalniania Glu zapobiegło zachowaniom związanym z poszukiwaniem narkotyków u zwierząt oraz u pacjentów z zaburzeniami używania substancji [3, 4]. Kliniczne i biologiczne podobieństwa między PG a uzależnieniem od narkotyków [5] sugerują, że pacjenci z PG mogą odnieść korzyści z leków stosowanych w leczeniu uzależnienia od narkotyków oraz że patofizjologiczne modele uzależnienia od narkotyków mogą mieć również znaczenie dla PG.
W tym artykule dokonujemy przeglądu aktualnej literatury na temat leków modulujących neurotransmisję glutaminergiczną w PG. Wyjaśniamy również aktualne hipotezy dotyczące neurobiologii PG, koncentrując się na neurotransmisji glutaminergicznej i jej interakcjach z innymi neuroprzekaźnikami. Zaprezentowane zostaną badania kliniczne i serie przypadków z użyciem leków glutaminergicznych w celu wyjaśnienia skuteczności zachowań hazardowych i związanych z nimi wymiarów klinicznych (głód, odstawienie i objawy poznawcze) u pacjentów z PG. Wyniki zostaną omówione w celu uzyskania lepszego wglądu w patofizjologię i leczenie PG. Wreszcie, proponujemy przyszłe kierunki i wyzwania w tym obszarze badawczym.
2. Metody
Dwóch recenzentów było osobno zaangażowanych w tę recenzję, zgodnie z tym samym protokołem wyszukiwania bibliograficznego i ekstrakcji danych. Wyszukiwanie bibliograficzne obejmowało skomputeryzowany przegląd bazy danych Medline, Scopus i Google Scholar w styczniu 2014. Przeanalizowano tylko badania języka angielskiego opublikowane w ciągu ostatnich dziesięciu lat. Zastosowaliśmy następujące zapytania: „gambl *” w połączeniu z „glutaminianem” oraz z listą glutamatergicznych środków modulujących neuroprzekaźnictwo, w tym N-acetylocysteinę, memantynę, amantadynę, akamprozat, topiramat, lamotryginę, baklofen, gabapentyna, pregabalina, modafinilinilililinililililinililililinilinilililililililililililinilinilinilililililililililinilinilinililililiny. dizocilpina, LY354740, D-cykloseryna, metadon i dekstrometorfan. Wyszukiwanie początkowo przyniosło wyniki 99. Następnie ręcznie przeszukaliśmy odpowiednie odniesienia do każdego artykułu, w tym wcześniejsze badania na ten temat.
Spośród potencjalnych artykułów 99 uwzględniono 19 (Rysunek 1) zgodnie z następującymi kryteriami: a) problemem docelowym jest PG; (b) streszczenie jest dostępne; (c) publikacja jest oryginalnym artykułem, z wyłączeniem recenzji; (d) badanie jest badaniem neurobiologicznym lub klinicznym na temat PG.
Tabela 1 pokazuje odpowiednie dane z artykułów objętych badaniem: zastosowany lek, dawkowanie, plan badania, wielkość próby i docelowa populacja, metody, wyniki poznawcze i główne ustalenia dotyczące wyników hazardu.
3. Przenikanie glutaminianergiczne w zachowaniach uzależniających: znaczenie dla patologicznego hazardu
Glu jest najbardziej rozpowszechnionym neuroprzekaźnikiem pobudzającym w OUN, a jego działanie jest regulowane przez dwa typy receptorów: receptory jonotropowe (iGlu) i metabotropowe (mGlu). Receptory jonotropowe to kanały jonowe, które po związaniu Glu zwiększają napływ kationów sodu i potasu, powodując depolaryzację błony [19]. Są one podzielone na trzy podtypy: N-metylo-D-asparaginian (NMDA), α-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoazolo-propionowy kwas (AMPA) i kainat. Receptory metabotropowe są receptorami sprzężonymi z białkiem G i są podzielone na trzy grupy (I, II i III) na podstawie homologii sekwencji, mechanizmu przekazywania sygnału i ich selektywności farmakologicznej [20]. Receptory metabotropowe znajdują się przede wszystkim w obszarach limbicznych i czołowych, które są szczególnie zaangażowane w mechanizmy uzależnienia. W szczególności wydaje się, że receptory z grupy I odgrywają ważną rolę w regulacji wzmacniających efektów leków, podczas gdy receptory typu II są zaangażowane w zmiany synaptyczne, które występują w wyniku przedłużonej ekspozycji na lek i zespołów odstawiennych [21]. Po nadużywaniu jakiejkolwiek substancji zwiększa się przenoszenie glutaminergiczne w układzie limbicznym i korze przedczołowej, co wydaje się być odpowiedzialne przede wszystkim za większe uwalnianie DA, a także efekty zależne od DA. W szczególności, podczas gdy zjawiska takie jak uczulenie, głód, nawrót i wzmocnienie są powiązane ze zmianami zarówno w układzie dopaminergicznym, jak i glutaminergicznym, specyficzny kontekst i zachowania warunkowe związane z używaniem substancji zależą przede wszystkim od mechanizmów glutamatergicznych [22]. Podsumowując, układ glutaminergiczno-dopaminergiczny (w jądrze półleżącym) jest odpowiedzialny za początek „poszukiwania leku”, podczas gdy nawrót dotyczy tylko układu glutaminergicznego [23]. Zmniejszenie pozakomórkowego poziomu glutaminianu w obszarach limbicznych wydaje się być ściśle związane z zespołem odstawienia psychostymulantów; metabotropowi agoniści receptora glutaminianowego wydają się być w stanie zmniejszyć głód i zapobiec nawrotowi poprzez mechanizm kompensacyjny. Ponadto antagoniści receptorów metabolicznych utrudniają behawioralne działanie kokainy, nikotyny i alkoholu, a antagoniści NMDA są potencjalnymi kandydatami do leczenia syndromów odstawienia opiatów, alkoholu i środków uspokajających [24].
Zakłada się, że PG jest modulowany głównie przez DA mózgu i Glu, chociaż wyniki są kontrastujące. DA bierze udział w zachowaniach nagradzających, wzmacniających i uzależniających. W przypadku uzależnienia od narkotyków dane potwierdzają istnienie stanu hipodopaminergicznego zarówno na poziomie presynaptycznym, jak i postsynaptycznym [25]. Wydanie DA może usprawnić naukę [26, 27], Glu może być zaangażowany w długotrwałe neuroadaptacje w obwodzie kortykostriatalnym, który reprezentuje domniemany neuronowy substrat trwałej podatności na nawrót [2]. Glu bierze udział w uczeniu się i zapamiętywaniu i może aktywować różne typy receptorów Glu, w tym receptory NMDA wyrażane w obszarach mózgu obejmujących obwody nagrody [2]. Poziomy Glu w jądrze półleżącym pośredniczą w zachowaniu polegającym na poszukiwaniu nagrody [2]. Patologiczni gracze zgłaszają euforyczne uczucia podczas epizodów hazardowych, porównywalne z „intensywnym” używaniem substancji, co czyni je bardziej skłonnymi do kontynuowania hazardu. Ponadto wstępne raporty wykazały zmniejszenie zdolności hedonicznej w odpowiedzi na bodźce zwykle postrzegane jako satysfakcjonujące [28]. Kontynuując hazard, przypisanie istotności do zachowania jest wzmocnione i indukuje reaktywność wskazówek, co może skutkować zjawiskami głodu i potencjalnie dalszym wzmocnieniem neurotransmisji DA. Wreszcie, kontynuacja hazardu, a następnie zmieniona neuroprzekaźnictwo DA może prowadzić do neuroadaptacji w mezolimbicznych i przedczołowych szlakach glutaminergicznych [29]. Przewlekłe przyjmowanie leków wiąże się z neuroadaptacją neurotransmisji glutaminergicznej w brzusznym prążkowiu i korze limbicznej [30]. Ponadto stwierdzono, że ekspozycja na sygnał zależy od silnych projekcji neuronów glutaminergicznych od kory przedczołowej do jądra półleżącego [31]. Powtarzające się zachowania, po których następuje nagroda, zwiększają poziomy Glu zewnątrzkomórkowego [32]. W jednym badaniu poziomy płynu glutaminowego i asparaginowego w płynie mózgowo-rdzeniowym (oba wiążą się z receptorami NMDA) były podwyższone u pacjentów z PG w porównaniu z osobami kontrolnymi [33]. Brak równowagi w homeostazie Glu powoduje zmiany w neuroplastyczności, które zaburzają komunikację między korą przedczołową a jądrem półleżącym, sprzyjając w ten sposób zaangażowaniu w zachowania poszukujące nagrody, takie jak PG [34].
4. Glutamatergiczne strategie leczenia w patologicznym hazardie
Manipulacja neurotransmisją glutaminergiczną jest stosunkowo młodą, ale obiecującą ścieżką rozwoju ulepszonych środków terapeutycznych do leczenia uzależnień od narkotyków i zachowań [10, 35]. Zgromadzono znaczne dowody wskazujące, że ligandy działające na transmisję glutaminergiczną są również potencjalnie przydatne w leczeniu uzależnienia od narkotyków, a także różnych uzależnień behawioralnych, takich jak hazard patologiczny. Coraz więcej dowodów wskazuje, że układ glutaminergiczny ma kluczowe znaczenie dla neurobiologii i leczenia zaburzeń nastroju [36] i że może stanowić cenny cel w PG przy współistniejących warunkach [37].
4.1. N-acetylocysteina
N-acetylocysteina (NAC), prolek cysteiny i aminokwas, może zwiększać pozakomórkowe poziomy stężenia Glu w jądrze półleżącym i wykazała wstępną skuteczność w leczeniu uzależnień od substancji [38, 39]. NAC może stymulować hamujące metaboliczne receptory Glu, prawdopodobnie powodując zmniejszenie synaptycznego uwalniania glutaminianu. Badania na populacjach szczurów pokazują, że NAC skutecznie redukuje zachowania polegające na poszukiwaniu nagrody [40] i wstępne dane w PG są zachęcające.
NAC okazał się skuteczny w zmniejszaniu popędów i zachowań związanych z hazardem (niższe wyniki w Skali Obsesyjno-Kompulsywnej Yale-Brown zmodyfikowanej dla PG (PG-YBOCS)) w małym badaniu klinicznym [14]. Dwudziestu siedmiu osobników PG (kobiety 12) leczono przez XAC z użyciem NAC (średnia dawka wynosiła 8 ± 1476.9 mg / dzień). Respondentów randomizowano w badaniu 311.3 z podwójnie ślepą próbą przerwania leczenia (NAC vs placebo). Znacznie wyższy odsetek pacjentów leczonych NAC nadal spełnia kryteria odpowiedzi na koniec badania (6% w NAC w porównaniu z 83.3% w grupie placebo). Ponadto niedawna RCT potwierdziła skuteczność wzmocnienia NAC terapii behawioralnej w leczeniu PG [15]. Badanie przeprowadzono na osobnikach 28 z towarzyszącym uzależnieniem od nikotyny i PG. Otrzymali terapię behawioralną i zostali losowo przydzieleni do augmentacji za pomocą NAC (do 3,000 mg / dobę) lub placebo w podwójnie ślepej próbie. Podczas końcowej obserwacji 3-miesiąca odnotowano znaczącą dodatkową korzyść dla NAC w porównaniu z placebo w odniesieniu do miar dotkliwości hazardu (PG-YBOCS).
Kilka spraw pozostaje nierozwiązanych. Optymalna dawka NAC dla PG jest wciąż nieznana. Dawka zastosowana w zwiększaniu RCT była znacznie wyższa niż stosowana w poprzednim badaniu. Według danych przedklinicznych na szczurach, niższe stężenia NAC hamują transmisję Glu w jądrze półleżącym, podczas gdy wyższe stężenia przeciwdziałają temu efektowi [41]. Biorąc pod uwagę właściwości glutaminianergiczne NAC i rolę glutaminianu w uczeniu się i zapamiętywaniu w procesach uzależniających [42], jego zastosowanie zostało zaproponowane dla pacjentów zgłaszających pragnienie uprawiania hazardu oraz dla tych, którzy również przechodzą interwencję psychospołeczną opartą na ekspozycji.
4.2. Memantyna
Memantyna, niekonkurencyjny antagonista receptora NMDA o właściwościach neuroprotekcyjnych, jest zatwierdzona do leczenia choroby Alzheimera i jest coraz częściej badana w różnych zaburzeniach psychiatrycznych [43]. W przypadku pacjentów z PG memantyna obniżyła wyniki PG-YBOCS i czas spędzony na uprawianiu hazardu, poprawiając również funkcje neurokognitywne związane z elastycznością poznawczą [11]. Dwudziestu dziewięciu osób zostało włączonych do otwartej próby 10-tydzień. Po zabiegu memantyny (10 – 30 mg / dzień) wyniki PG-YBOCS i godziny spędzone na grach znacznie spadły. Ponadto, pacjenci przeszli ocenę poznawczą przed i po leczeniu za pomocą zadania stop-signal, a zadanie międzywymiarowe / pozapłaszczyznowe (IDED) wyznaczyło odpowiednio przesunięcie, aby ocenić impulsywność i elastyczność poznawczą. W punkcie końcowym badania stwierdzono znaczną poprawę wydajności IDED, prawdopodobnie z powodu memantynowej modulacji transmisji glutaminergicznej w PFC [44]. Niemniej jednak stopień, w jakim memantyna wywiera wpływ na zachowania związane z hazardem poprzez wpływ na impulsywność lub kompulsywność, jest nadal niejasny [45].
Badanie kliniczne donosi o skuteczności memantyny w leczeniu pacjenta w wieku 23 z zaburzeniem obsesyjno-kompulsyjnym, zaburzeniem dysmorficznym ciała i ciężkim PG [12]. Odpowiedź kliniczną obserwowano po 8 tygodniach leczenia memantyną, z większą kontrolą nad hazardem i mniejszym oczekiwaniem napięcia i pobudzenia.
Memantyna wydaje się zmniejszać pobudliwość Glu i poprawiać impulsywne podejmowanie decyzji. Ponadto daje nadzieję na leczenie objawów poznawczych i kompulsywnych u pacjentów z PG [11, 45].
4.3. Amantadyna
Amantadyna, lek przeciwglutaminergiczny z dodatkowym działaniem na neurotransmisję dopaminergiczną, był oceniany w leczeniu PG i innych kompulsywnych zachowań u osób z chorobą Parkinsona [9, 46]. Istnieją sprzeczne dane dotyczące stosowania amantadyny u pacjentów z chorobą Parkinsona [47]. Stwierdzono, że jest bezpieczny i skuteczny u pacjentów 17 z PG, zmniejszając lub powstrzymując popędy i zachowania hazardowe [9]. W badaniu przekrojowym amantadyna była związana z PG i innymi zaburzeniami kontroli impulsów [48].
Ponadto studium przypadku zasugerowało możliwą użyteczność w leczeniu pacjentów z PG [8]. Znacząca poprawa w zakresie objawów hazardowych sugeruje, że jednoczesna modulacja farmakologiczna układów glutaminergicznych i dopaminergicznych może zmniejszyć hazard w PG, prawdopodobnie odwracając zmiany patologiczne oparte na neuroplastyczności, określone przez zachowania uzależniające [2].
4.4. Topiramat
Topiramat jest antagonistą glutaminergicznym i lekiem pro-GABAergicznym, który znacznie zmniejsza impulsywne zachowanie i kompulsywność. Został przetestowany i okazał się skuteczny w porównaniu z placebo w zaburzeniach, w których impulsywność i pragnienie stanowią podstawowe cechy, takie jak uzależnienie od alkoholu, uzależnienie od kokainy, bulimia i zaburzenia objadania się. Ponadto ostatnio zaproponowano, że topiramat jest również antagonistą receptorów AMPA, podtypu receptora Glu, który pośredniczy w zachowaniach przypominających nawrót i jest zaangażowany w zmiany neuroadaptacyjne wytwarzane również przez narkotyki [49].
Randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie 14-tydzień, badane topiramat w PG [17]. Chociaż nie zaobserwowano istotnych różnic między grupą placebo a grupą leczoną topiramatem w odniesieniu do podstawowych wyników końcowych (zmiana podskali obsesji PG-YBOCS), topiramat zmniejszył impulsywność (szczególnie impulsywność motoryczną i nieplanującą), mierzoną za pomocą Barratt Impulsiveness Scale (BIS). Autorzy sugerują, że topiramat może być przydatny w podgrupach PG charakteryzujących się wysokim poziomem impulsywności. Dannon i in. [16] porównali skuteczność topiramatu z fluwoksaminą w leczeniu PG w badaniu porównawczym 12-tydzień, dla osób niewidomych. Chociaż autorzy wyciągają wniosek, że zarówno monoterapia topiramatem, jak i fluwoksaminą może być skuteczna w leczeniu PG, poprawa PG-CGI dla fluwoksaminy nie osiągnęła całkiem istotności statystycznej. Ponadto w grupie topiramatu odnotowano mniejszą liczbę przypadków przerywania ciąży.
Ponadto u pacjenta z chorobą afektywną dwubiegunową i współistniejącymi PG Nicolato i in. [18] zgłosił pełną remisję głodu hazardowego i zachowania po dodaniu topiramatu do standardowego leczenia litem.
4.5. Akamprozat
Akamprozat (acetylohomotaurynian wapnia) jest pochodną tauryny i niespecyficznym agonistą GABA, który promuje równowagę między neuroprzekaźnikami pobudzającymi i hamującymi (Glu i GABA). Wiąże się specyficznie z receptorami GABAB i wydaje się blokować receptory Glu i hamować hiperaktywną sygnalizację glutaminergiczną [50]. Chociaż zebrano dowody sugerujące, że akamprozat zakłóca system Glu przez antagonizowanie aktywności receptora NMDA [51], jego mechanizm działania nadal pozostaje niejasny. Najnowsze odkrycia sugerują zaangażowanie szlaków zależnych od wapnia [52]. Te niespójności są prawdopodobnie związane z takimi czynnikami, jak badany region mózgu, skład podjednostki receptora NMDA, stan pobudzenia neuronalnego i obecność różnych endogennych neuromodulatorów receptora NMDA, takich jak poliaminy [50, 53]. Akamprozat został zatwierdzony przez FDA dla uzależnienia od alkoholu. Przywracanie równowagi między neurotransmisjami pobudzającymi i hamującymi spowodowanymi przewlekłą ekspozycją na alkohol [53] okazało się, że podnosi on ciągły poziom abstynencji alkoholowej i podwaja dni skumulowanej abstynencji od alkoholu [54].
Odnotowano kontrastowe wyniki jego stosowania w leczeniu PG [55]. W otwartym w 8 tygodniu, po obserwacji 2-tygodnia, akamprozat znacząco poprawił wyniki PG-YBOCS i Gambling Severity Assessment Scale (G-SAS), zarówno skale CGI, jak i liczbę epizodów hazardowych [6]. Dwadzieścia sześć pacjentów otrzymało lek (1,998 mg / dzień). Podstawowym środkiem skuteczności był PG-YBOCS. Drugorzędne miary skuteczności obejmowały G-SAS, skalę Global Impression Clinical (CGI) i skalę ciężkości, ocenę ogólną ocenianą przez pacjenta, Skalę Oceny Depresji Hamiltona (HDRS), Sheehan Disability Scale (SDS). powrót (TLFB).
W przeciwieństwie do tego, równoległe badanie nie potwierdziło jego skuteczności w zachowaniach hazardowych [7]. W tym otwartym badaniu patologowie 8 leczeni akamprozatem 999 mg / dobę byli oceniani co miesiąc pod kątem 6 miesięcy w celu oceny nawrotu. Żaden z pacjentów nie osiągnął 6 miesięcy abstynencji, definiowanej jako brak jakiegokolwiek zachowania hazardowego w miesiącu poprzedzającym wizytę kontrolną. Wyniki VAS na początku badania, po miesiącu 1, i przy nawrocie nie wykazywały istotnych statystycznie różnic. Nie zastosowano zwalidowanych skal w celu określenia skuteczności akamprozatu na potrzeby hazardu i pragnienia.
4.6. Baklofen
Baklofen (beta- (4-chlorofenylo) -GABA) jest agonistą receptora GABAB, który, jak stwierdzono, hamuje zarówno nabywanie zachowań alkoholowych u szczurów, jak i dzienne spożycie alkoholu u szczurów doświadczonych alkoholem. Hamując uwalnianie wielopęcherzykowe z terminala presynaptycznego, zmniejsza sygnalizację synaptyczną Glu [56] i hamuje przepuszczalność Ca2 + receptorów NMDA. U szczurów hamuje również stymulowane alkoholem uwalnianie dopaminy w skorupie jądra półleżącego [57].
W próbie otwartej [7], Pacjenci 9 otrzymujący baklofen byli oceniani co miesiąc w celu oceny miar trwałej poprawy (tj. Abstynencji) i nawrotu. Żaden z pacjentów nie osiągnął 6 miesięcy abstynencji, zdefiniowanej jako brak jakiegokolwiek zachowania hazardowego w miesiącu poprzedzającym wizytę kontrolną; tylko jeden pacjent otrzymujący baklofen osiągnął 4 miesięcy abstynencji. Wyniki VAS na początku badania, po miesiącu 1, i przy nawrocie nie wykazywały istotnych statystycznie różnic.
4.7. Gabapentyna i Pregabalina
Leki przeciwdrgawkowe, takie jak gabapentyna i pregabalina, mają wiele mechanizmów działania, w tym hamowanie bramkowanych napięciem presynaptycznych kanałów Na + i Ca2 +, tym samym hamując nawrót neuroprzekaźników, w tym glutaminianu. Gabapentyna moduluje zarówno neurobransmisje GABAergiczne, jak i glutaminergiczne. Kilku autorów zbadało zastosowanie gabapentyny w zaburzeniach używania substancji. Gabapentyna odwraca deficyty GABA i nadmiar Glu uważany za leżący u podstaw odstawienia alkoholu i wczesnej abstynencji. Zmniejsza spożycie alkoholu i pragnienie, a tym samym ułatwia abstynencję [58]. Pregabalina jest strukturalnym analogiem GABA, podobnym do gabapentyny. Zmniejsza także pobudzenie pobudzającego neuroprzekaźnika i pobudliwość postsynaptyczną. FDA zatwierdziła pregabalinę w leczeniu padaczki częściowej, bólu neuropatycznego i uogólnionych zaburzeń lękowych. Ponadto pregabalina była szeroko badana w uzależnieniu od alkoholu i benzodiazepin [59]. W badaniu pilotażowym 6 na miesiąc wstępnie zbadano potencjalną przydatność ich stosowania u pacjentów z PG (pacjenci z 6 otrzymali pregabalinę; pacjenci z 4 otrzymali gabapentynę), ze zmniejszeniem głodu hazardowego, co mierzy G-SAS [10]. Ponadto pregabalina była stosowana w leczeniu przypadku wystąpienia hazardu związanego z citalopramem [60]. Przyszłe badania powinny zbadać zastosowanie gabapentyny i pregabaliny w leczeniu PG, biorąc pod uwagę, że lek ten wydaje się być szczególnie ukierunkowany na główne cechy impulsywności, lęku i głodu.
4.8. Modafinil
Modafinil jest nietypowym środkiem pobudzającym, pierwotnie zaprojektowanym w celu zwiększenia czuwania i czujności w leczeniu narkolepsji, a czasami przepisywanym jako leczenie pozarejestracyjne w przypadku zaburzeń uwagi / nadpobudliwości (ADHD). Chociaż jego mechanizmy działania nie są w pełni zrozumiałe, modafinil nie wydaje się działać jako środek uwalniający monoaminę, jak ma to miejsce w przypadku stymulantów podobnych do amfetaminy. Raczej modafinil może działać poprzez stymulowanie αreceptory adrenergiczne, hamujące uwalnianie GABA, słabo hamujące transporter dopaminy lub stymulujące neurony zawierające podwzgórze oreksynę [61, 62]. Podczas gdy większość badań sugeruje podstawę dopaminergiczną dla jej działania stymulującego [63], wykazano, że modafinil podwyższa pozakomórkowe poziomy glutaminianu w wielu regionach mózgu, w tym prążkowiu grzbietowym, hipokampie i międzymózgowiu bez wpływu na syntezę glutaminianu [35, 64]. Liczne raporty kliniczne wykazały, że modafinil wykazuje potencjalną skuteczność w leczeniu uzależnienia od kokainy [62].
Zack and Poulos [13], w kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą, próbowano ustalić, czy modafinil (średnia dawka 200 mg / dzień) zmniejsza wzmacniający wpływ hazardu na automatach do gry na osobników z PG i czy ten efekt jest silniejszy u osób o wysokiej i niskiej impulsywności (N = 20). Wielkość zakładu zmniejszała się równomiernie zarówno u osób z wysoką i niską impulsywnością przyjmujących modafinil. U uczestników o dużej impulsywności modafinil zmniejszył chęć do hazardu, znaczenie słów hazardowych, odhamowanie i ryzykowne podejmowanie decyzji. U osób z niską impulsywnością modafinil zwiększył wyniki w tych wskaźnikach. Wyniki pokazały, że modafinil miał dwukierunkowe działanie w obu grupach. Ta sama próbka pacjentów została ponownie oceniona w badaniu prospektywnym, z wynikami klinicznymi podkreślającymi, że modafinil może zniechęcić patologów do pogoni za stratami, ale także zachęcić ich do kontynuowania obstawiania, a nie rzucania palenia podczas wyprzedzania65]. Opisano również przypadek wyraźnego związku czasowego między leczeniem modafinilem a hazardem patologicznym u pacjenta w wieku 39 z historią narkolepsji i związaną z nią katapleksją [66].
5. Dyskusja
Istnieją poważne dowody wskazujące, że leczenie farmakologiczne ukierunkowane na transmisję glutaminergiczną ma potencjalne zastosowanie w leczeniu narkomanii. Biorąc pod uwagę, że odkrycia neurobiologiczne wskazują, że PG i uzależnienie od narkotyków mają wspólne szlaki etiopatologiczne [5, 45], leki ukierunkowane na transmisję glutaminergiczną mogą być przydatne w leczeniu uzależnień behawioralnych (np. PG).
Dane wydają się potwierdzać użyteczność celowania w układ glutaminergiczny w leczeniu PG, w szczególności poprzez działanie na głód i zwiększanie retencji leczenia [10, 15]. Leki glutaminergiczne mogą w rzeczywistości oferować pewne korzyści w zapobieganiu nawrotom [4]. Ostatnio zaproponowano, że uzależnienie może być postrzegane jako wynik upośledzonej zdolności do hamowania poszukiwania leków w odpowiedzi na okoliczności środowiskowe, ze względu na zmiany w homeostazie Glu, z połączoną aktywacją uczulonych receptorów glutaminergicznych DA i NMDA [2]. Leki glutaminergiczne mogą regulować złożone interakcje między układami glutaminergicznymi i dopaminergicznymi, działając jednocześnie na oba systemy, w sposób, który należy lepiej zbadać.
Omawiane badania nie są jednorodne pod względem kryteriów stosowanych do oceny skuteczności leczenia farmakologicznego PG. W rzeczywistości niektóre badania uznają brak zachowania hazardowego za główny wynik, pomijając ważne wymiary kliniczne, w tym objawy głodu i odstawienia. Co ciekawe, badania nad lekami glutaminergicznymi podkreślają znaczenie wskazania uwagi klinicznej na wykrywanie i leczenie objawów poznawczych [29]. Patologiczni hazardziści wykazują wzorzec podejmowania decyzji, który wielokrotnie ignoruje długoterminowe negatywne konsekwencje w celu uzyskania natychmiastowej gratyfikacji lub ulgi od niewygodnych stanów związanych z ich uzależnieniem. Różnorodność procesów poznawczych i emocjonalnych wpływa na podejmowanie decyzji [11]. Te zmiany (tj. Nieelastyczność poznawcza) mogą przyczyniać się do odbiegającego wyboru u pacjentów z PG i do utrzymania zaburzenia, co pośrednio potwierdza potencjalna skuteczność terapii poznawczej ukierunkowanej na zmianę irracjonalnego poznania hazardu [67]. Ukierunkowanie na ten wymiar kliniczny, poprzez modulację farmakologiczną układu glutaminergicznego, może być użyteczną perspektywą leczenia i wymaga dalszych badań.
Leki, które zwiększają zdolności decyzyjne i funkcje wykonawcze, są mniej znane ze względu na złożoność tych funkcji, które obejmują różne podprocesy (tj. Nagrodę, wrażliwość na karę i impulsywność). Można jednak argumentować, że agenci celujący w te podprocesy również mogą usprawnić podejmowanie decyzji. Ponadto wzmacniacze poznawcze, takie jak modafinil, mogą również mieć korzystne działanie, szczególnie u osób o dużej impulsywności [13].
6. Przyszłe perspektywy
Dane wydają się potwierdzać użyteczność ukierunkowania na układ glutaminergiczny w leczeniu PG, w szczególności działając na domeny głodu i poznawcze (impulsywność i nieelastyczność poznawcza). Podczas gdy empirycznie potwierdzone metody leczenia PG mają różny stopień wsparcia, niewiele wiadomo o ich mechanizmach działania ani o tym, jak konkretne terapie mogą działać lepiej dla konkretnych osób. Przeprowadzono kilka badań w celu przetestowania skuteczności antagonistów opioidowych w leczeniu zaburzenia, a hipoteza genetyczna lub historia alkoholizmu w rodzinie reguluje odpowiedź na antagonistów opioidów w różnych grupach diagnostycznych [68]. Podobnie przyszłe badania powinny zbadać biologiczne i psychologiczne cechy pacjentów z PG, dla których leczenie glutaminergią jest właściwe. W oparciu o aktualną wiedzę sugerujemy dziedziny kliniczne i problemy z chorobami współistniejącymi, które mogą pomóc klinicystom w wyborze odpowiednich strategii leczenia glutaminergicznego (Rysunek 2). Model ten może stanowić podstawę i uzasadnienie do wyboru farmakoterapii w niektórych grupach pacjentów z PG. Potrzebne są dalsze badania, aby potwierdzić proponowany algorytm leczenia.
Po podaniu kokainy zaobserwowano zaburzoną homeostazę Glu jądra półleżącego jądra półleżącego. Cechą charakterystyczną zaburzonej homeostazy jest spadek ekspresji i funkcji głównego transportera Glu, GLT-1 [69]. Przyszłe badania powinny zbadać jego rolę w PG i potencjalną użyteczność leków, które działają modulując ekspresję transporterów neurotransmiterów Glu poprzez aktywację genów (tj. Ceftriakson) [70].
Oprócz Glu i DA, inne czynniki, takie jak czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego (BDNF), mogą być zaangażowane w działanie czynników glutaminergicznych w PG [71]. Wykazano, że czynniki neurotroficzne są modulowane przez zdarzenia środowiskowe w różnych warunkach psychopatologicznych [72], a ich rola została potwierdzona w patofizjologii PG [73]. Przyszłe badania powinny pomóc w zrozumieniu potencjalnej roli modulacji glutaminergicznej na poziom neurotrofin u pacjentów z PG.
Przyszłe badania przyniosłyby korzyści z kontrolowanych placebo prób klinicznych w celu określenia prawdziwych korzyści leków glutaminergicznych w leczeniu PG. Ponadto przyszłe badania mogłyby skorzystać z wyzwań farmakologicznych w połączeniu z technikami neuroobrazowania, aby rzucić światło na rolę Glu w patofizjologii PG. Nowe badania neurobiologiczne PG powinny obejmować dopasowane kontrole, uwzględniać problemy współwystępowania i rozróżniać preferencje dotyczące hazardu. Oczekuje się zatem, że badania w określonych podgrupach pozwolą uzyskać lepszy wgląd w patofizjologię zaburzenia w tych grupach i być może prowadzić do bardziej dostosowanych i skutecznych terapii. Przyszłe badania powinny także koncentrować się na funkcjonalnych powiązaniach między układami dopaminergicznymi i glutaminergicznymi, aby rzucić światło na złożone mechanizmy neurobiologiczne leżące u podstaw rozwoju niewłaściwego zachowania hazardowego.
Skróty
PG: | Patologiczne hazard |
Glu: | Glutaminian |
DA: | Dopamina |
NMDA: | N-metylo-d-asparaginian |
AMPA: | α-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-kwas izoazolo-propionowy |
GABA: | Kwas gamma-aminomasłowy |
CSF: | Płyn mózgowo-rdzeniowy |
NAC: | N-acetylocysteina |
RCT: | Badanie z randomizacją |
PG-YBOCS: | Skala obsesyjno-kompulsywna Yale-Brown zmodyfikowana dla PG |
G-SAS: | Skala oceny dotkliwości hazardu. |
Konflikt interesów
Autorzy deklarują, że nie ma konfliktu interesów w odniesieniu do publikacji tego artykułu.
Referencje