Celowanie w system glutaminergiczny w leczeniu patologicznego hazardu: bieżące dowody i przyszłe perspektywy (2014)

Idź do:

Abstrakcyjny

Patologiczny hazard lub zaburzenie hazardu zostało zdefiniowane przez DSM-5 jako uzależnienie behawioralne. Do tej pory jego patofizjologia nie jest w pełni poznana i nie ma zatwierdzonego przez FDA leczenia zaburzeń hazardowych. Glutaminian jest głównym pobudzającym neuroprzekaźnikiem w układzie nerwowym, a ostatnio był zaangażowany w patofizjologię zachowań uzależniających. W tym artykule dokonujemy przeglądu aktualnej literatury na temat klasy leków, które działają jako modulujące układ glutaminianowy w PG. Uwzględniono ogółem badań 19, zgodnie z kryteriami włączenia i wyłączenia. Zaprezentowane zostaną badania kliniczne i serie przypadków z zastosowaniem leków glutaminergicznych (N-acetylocysteina, memantyna, amantadyna, topiramat, akamprozat, baklofen, gabapentyna, pregabalina i modafinil) w celu wyjaśnienia skuteczności w zakresie zachowań hazardowych i powiązanych wymiarów klinicznych (głód, wycofanie) i objawy poznawcze) u pacjentów z PG. Wyniki zostały omówione w celu uzyskania lepszego wglądu w patofizjologię i leczenie PG. Podsumowując, manipulowanie neurotransmisją glutaminergiczną wydaje się być obiecujące w opracowywaniu ulepszonych środków terapeutycznych do leczenia zaburzeń hazardowych. Wymagane są dalsze badania. Wreszcie, proponujemy przyszłe kierunki i wyzwania w tym obszarze badawczym.

1. Tło

Patologiczny hazard (PG) charakteryzuje się uporczywym i nieprzystosowawczym zachowaniem hazardowym, w którym osoby biorą udział w częstych i powtarzających się epizodach hazardu pomimo poważnych negatywnych konsekwencji [1]. Zaburzenia hazardu dotykają 0.2 – 5.3% dorosłych na całym świecie; dewastujące konsekwencje tego zaburzenia zachowania często pociągają za sobą poważne szkody w życiu pacjentów i ich rodzin. Do chwili obecnej nie ma zatwierdzonego przez FDA leczenia PG, pomimo prawie dekady intensywnych badań, a skuteczne strategie leczenia pozostają bardzo trudne. Niedawno PG zostało włączone do kategorii diagnostycznej używania substancji i chorób uzależniających w 5th edycji Diagnostycznego i statystycznego podręcznika zaburzeń psychicznych (DSM-V).

Glutaminian (Glu) jest głównym pobudzającym neuroprzekaźnikiem w układzie nerwowym. Niedawno zaproponowano, że uzależnienie można postrzegać jako wynik upośledzonej zdolności hamowania poszukiwania leku w odpowiedzi na nieprzewidziane okoliczności środowiskowe, ze względu na zmiany w homeostazie Glu, z połączoną aktywacją uwrażliwionej dopaminy (DA) i N-metylo-d- receptory glutaminianergiczne asparaginianu (NMDA) [2]. Blokowanie uwalniania Glu zapobiegło zachowaniom związanym z poszukiwaniem narkotyków u zwierząt oraz u pacjentów z zaburzeniami używania substancji [3, 4]. Kliniczne i biologiczne podobieństwa między PG a uzależnieniem od narkotyków [5] sugerują, że pacjenci z PG mogą odnieść korzyści z leków stosowanych w leczeniu uzależnienia od narkotyków oraz że patofizjologiczne modele uzależnienia od narkotyków mogą mieć również znaczenie dla PG.

W tym artykule dokonujemy przeglądu aktualnej literatury na temat leków modulujących neurotransmisję glutaminergiczną w PG. Wyjaśniamy również aktualne hipotezy dotyczące neurobiologii PG, koncentrując się na neurotransmisji glutaminergicznej i jej interakcjach z innymi neuroprzekaźnikami. Zaprezentowane zostaną badania kliniczne i serie przypadków z użyciem leków glutaminergicznych w celu wyjaśnienia skuteczności zachowań hazardowych i związanych z nimi wymiarów klinicznych (głód, odstawienie i objawy poznawcze) u pacjentów z PG. Wyniki zostaną omówione w celu uzyskania lepszego wglądu w patofizjologię i leczenie PG. Wreszcie, proponujemy przyszłe kierunki i wyzwania w tym obszarze badawczym.

2. Metody

Dwóch recenzentów było osobno zaangażowanych w tę recenzję, zgodnie z tym samym protokołem wyszukiwania bibliograficznego i ekstrakcji danych. Wyszukiwanie bibliograficzne obejmowało skomputeryzowany przegląd bazy danych Medline, Scopus i Google Scholar w styczniu 2014. Przeanalizowano tylko badania języka angielskiego opublikowane w ciągu ostatnich dziesięciu lat. Zastosowaliśmy następujące zapytania: „gambl *” w połączeniu z „glutaminianem” oraz z listą glutamatergicznych środków modulujących neuroprzekaźnictwo, w tym N-acetylocysteinę, memantynę, amantadynę, akamprozat, topiramat, lamotryginę, baklofen, gabapentyna, pregabalina, modafinilinilililinililililinililililinilinilililililililililililinilinilinilililililililililinilinilinililililiny. dizocilpina, LY354740, D-cykloseryna, metadon i dekstrometorfan. Wyszukiwanie początkowo przyniosło wyniki 99. Następnie ręcznie przeszukaliśmy odpowiednie odniesienia do każdego artykułu, w tym wcześniejsze badania na ten temat.

Spośród potencjalnych artykułów 99 uwzględniono 19 (Rysunek 1) zgodnie z następującymi kryteriami: a) problemem docelowym jest PG; (b) streszczenie jest dostępne; (c) publikacja jest oryginalnym artykułem, z wyłączeniem recenzji; (d) badanie jest badaniem neurobiologicznym lub klinicznym na temat PG.

Rysunek 1 

Proces bibliograficzny.

Tabela 1 pokazuje odpowiednie dane z artykułów objętych badaniem: zastosowany lek, dawkowanie, plan badania, wielkość próby i docelowa populacja, metody, wyniki poznawcze i główne ustalenia dotyczące wyników hazardu.

Tabela 1 

Badania kliniczne i serie przypadków z użyciem leków glutaminergicznych w leczeniu patologicznego hazardu.

3. Przenikanie glutaminianergiczne w zachowaniach uzależniających: znaczenie dla patologicznego hazardu

Glu jest najbardziej rozpowszechnionym neuroprzekaźnikiem pobudzającym w OUN, a jego działanie jest regulowane przez dwa typy receptorów: receptory jonotropowe (iGlu) i metabotropowe (mGlu). Receptory jonotropowe to kanały jonowe, które po związaniu Glu zwiększają napływ kationów sodu i potasu, powodując depolaryzację błony [19]. Są one podzielone na trzy podtypy: N-metylo-D-asparaginian (NMDA), α-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoazolo-propionowy kwas (AMPA) i kainat. Receptory metabotropowe są receptorami sprzężonymi z białkiem G i są podzielone na trzy grupy (I, II i III) na podstawie homologii sekwencji, mechanizmu przekazywania sygnału i ich selektywności farmakologicznej [20]. Receptory metabotropowe znajdują się przede wszystkim w obszarach limbicznych i czołowych, które są szczególnie zaangażowane w mechanizmy uzależnienia. W szczególności wydaje się, że receptory z grupy I odgrywają ważną rolę w regulacji wzmacniających efektów leków, podczas gdy receptory typu II są zaangażowane w zmiany synaptyczne, które występują w wyniku przedłużonej ekspozycji na lek i zespołów odstawiennych [21]. Po nadużywaniu jakiejkolwiek substancji zwiększa się przenoszenie glutaminergiczne w układzie limbicznym i korze przedczołowej, co wydaje się być odpowiedzialne przede wszystkim za większe uwalnianie DA, a także efekty zależne od DA. W szczególności, podczas gdy zjawiska takie jak uczulenie, głód, nawrót i wzmocnienie są powiązane ze zmianami zarówno w układzie dopaminergicznym, jak i glutaminergicznym, specyficzny kontekst i zachowania warunkowe związane z używaniem substancji zależą przede wszystkim od mechanizmów glutamatergicznych [22]. Podsumowując, układ glutaminergiczno-dopaminergiczny (w jądrze półleżącym) jest odpowiedzialny za początek „poszukiwania leku”, podczas gdy nawrót dotyczy tylko układu glutaminergicznego [23]. Zmniejszenie pozakomórkowego poziomu glutaminianu w obszarach limbicznych wydaje się być ściśle związane z zespołem odstawienia psychostymulantów; metabotropowi agoniści receptora glutaminianowego wydają się być w stanie zmniejszyć głód i zapobiec nawrotowi poprzez mechanizm kompensacyjny. Ponadto antagoniści receptorów metabolicznych utrudniają behawioralne działanie kokainy, nikotyny i alkoholu, a antagoniści NMDA są potencjalnymi kandydatami do leczenia syndromów odstawienia opiatów, alkoholu i środków uspokajających [24].

Zakłada się, że PG jest modulowany głównie przez DA mózgu i Glu, chociaż wyniki są kontrastujące. DA bierze udział w zachowaniach nagradzających, wzmacniających i uzależniających. W przypadku uzależnienia od narkotyków dane potwierdzają istnienie stanu hipodopaminergicznego zarówno na poziomie presynaptycznym, jak i postsynaptycznym [25]. Wydanie DA może usprawnić naukę [26, 27], Glu może być zaangażowany w długotrwałe neuroadaptacje w obwodzie kortykostriatalnym, który reprezentuje domniemany neuronowy substrat trwałej podatności na nawrót [2]. Glu bierze udział w uczeniu się i zapamiętywaniu i może aktywować różne typy receptorów Glu, w tym receptory NMDA wyrażane w obszarach mózgu obejmujących obwody nagrody [2]. Poziomy Glu w jądrze półleżącym pośredniczą w zachowaniu polegającym na poszukiwaniu nagrody [2]. Patologiczni gracze zgłaszają euforyczne uczucia podczas epizodów hazardowych, porównywalne z „intensywnym” używaniem substancji, co czyni je bardziej skłonnymi do kontynuowania hazardu. Ponadto wstępne raporty wykazały zmniejszenie zdolności hedonicznej w odpowiedzi na bodźce zwykle postrzegane jako satysfakcjonujące [28]. Kontynuując hazard, przypisanie istotności do zachowania jest wzmocnione i indukuje reaktywność wskazówek, co może skutkować zjawiskami głodu i potencjalnie dalszym wzmocnieniem neurotransmisji DA. Wreszcie, kontynuacja hazardu, a następnie zmieniona neuroprzekaźnictwo DA może prowadzić do neuroadaptacji w mezolimbicznych i przedczołowych szlakach glutaminergicznych [29]. Przewlekłe przyjmowanie leków wiąże się z neuroadaptacją neurotransmisji glutaminergicznej w brzusznym prążkowiu i korze limbicznej [30]. Ponadto stwierdzono, że ekspozycja na sygnał zależy od silnych projekcji neuronów glutaminergicznych od kory przedczołowej do jądra półleżącego [31]. Powtarzające się zachowania, po których następuje nagroda, zwiększają poziomy Glu zewnątrzkomórkowego [32]. W jednym badaniu poziomy płynu glutaminowego i asparaginowego w płynie mózgowo-rdzeniowym (oba wiążą się z receptorami NMDA) były podwyższone u pacjentów z PG w porównaniu z osobami kontrolnymi [33]. Brak równowagi w homeostazie Glu powoduje zmiany w neuroplastyczności, które zaburzają komunikację między korą przedczołową a jądrem półleżącym, sprzyjając w ten sposób zaangażowaniu w zachowania poszukujące nagrody, takie jak PG [34].

4. Glutamatergiczne strategie leczenia w patologicznym hazardie

Manipulacja neurotransmisją glutaminergiczną jest stosunkowo młodą, ale obiecującą ścieżką rozwoju ulepszonych środków terapeutycznych do leczenia uzależnień od narkotyków i zachowań [10, 35]. Zgromadzono znaczne dowody wskazujące, że ligandy działające na transmisję glutaminergiczną są również potencjalnie przydatne w leczeniu uzależnienia od narkotyków, a także różnych uzależnień behawioralnych, takich jak hazard patologiczny. Coraz więcej dowodów wskazuje, że układ glutaminergiczny ma kluczowe znaczenie dla neurobiologii i leczenia zaburzeń nastroju [36] i że może stanowić cenny cel w PG przy współistniejących warunkach [37].

4.1. N-acetylocysteina

N-acetylocysteina (NAC), prolek cysteiny i aminokwas, może zwiększać pozakomórkowe poziomy stężenia Glu w jądrze półleżącym i wykazała wstępną skuteczność w leczeniu uzależnień od substancji [38, 39]. NAC może stymulować hamujące metaboliczne receptory Glu, prawdopodobnie powodując zmniejszenie synaptycznego uwalniania glutaminianu. Badania na populacjach szczurów pokazują, że NAC skutecznie redukuje zachowania polegające na poszukiwaniu nagrody [40] i wstępne dane w PG są zachęcające.

NAC okazał się skuteczny w zmniejszaniu popędów i zachowań związanych z hazardem (niższe wyniki w Skali Obsesyjno-Kompulsywnej Yale-Brown zmodyfikowanej dla PG (PG-YBOCS)) w małym badaniu klinicznym [14]. Dwudziestu siedmiu osobników PG (kobiety 12) leczono przez XAC z użyciem NAC (średnia dawka wynosiła 8 ± 1476.9 mg / dzień). Respondentów randomizowano w badaniu 311.3 z podwójnie ślepą próbą przerwania leczenia (NAC vs placebo). Znacznie wyższy odsetek pacjentów leczonych NAC nadal spełnia kryteria odpowiedzi na koniec badania (6% w NAC w porównaniu z 83.3% w grupie placebo). Ponadto niedawna RCT potwierdziła skuteczność wzmocnienia NAC terapii behawioralnej w leczeniu PG [15]. Badanie przeprowadzono na osobnikach 28 z towarzyszącym uzależnieniem od nikotyny i PG. Otrzymali terapię behawioralną i zostali losowo przydzieleni do augmentacji za pomocą NAC (do 3,000 mg / dobę) lub placebo w podwójnie ślepej próbie. Podczas końcowej obserwacji 3-miesiąca odnotowano znaczącą dodatkową korzyść dla NAC w porównaniu z placebo w odniesieniu do miar dotkliwości hazardu (PG-YBOCS).

Kilka spraw pozostaje nierozwiązanych. Optymalna dawka NAC dla PG jest wciąż nieznana. Dawka zastosowana w zwiększaniu RCT była znacznie wyższa niż stosowana w poprzednim badaniu. Według danych przedklinicznych na szczurach, niższe stężenia NAC hamują transmisję Glu w jądrze półleżącym, podczas gdy wyższe stężenia przeciwdziałają temu efektowi [41]. Biorąc pod uwagę właściwości glutaminianergiczne NAC i rolę glutaminianu w uczeniu się i zapamiętywaniu w procesach uzależniających [42], jego zastosowanie zostało zaproponowane dla pacjentów zgłaszających pragnienie uprawiania hazardu oraz dla tych, którzy również przechodzą interwencję psychospołeczną opartą na ekspozycji.

4.2. Memantyna

Memantyna, niekonkurencyjny antagonista receptora NMDA o właściwościach neuroprotekcyjnych, jest zatwierdzona do leczenia choroby Alzheimera i jest coraz częściej badana w różnych zaburzeniach psychiatrycznych [43]. W przypadku pacjentów z PG memantyna obniżyła wyniki PG-YBOCS i czas spędzony na uprawianiu hazardu, poprawiając również funkcje neurokognitywne związane z elastycznością poznawczą [11]. Dwudziestu dziewięciu osób zostało włączonych do otwartej próby 10-tydzień. Po zabiegu memantyny (10 – 30 mg / dzień) wyniki PG-YBOCS i godziny spędzone na grach znacznie spadły. Ponadto, pacjenci przeszli ocenę poznawczą przed i po leczeniu za pomocą zadania stop-signal, a zadanie międzywymiarowe / pozapłaszczyznowe (IDED) wyznaczyło odpowiednio przesunięcie, aby ocenić impulsywność i elastyczność poznawczą. W punkcie końcowym badania stwierdzono znaczną poprawę wydajności IDED, prawdopodobnie z powodu memantynowej modulacji transmisji glutaminergicznej w PFC [44]. Niemniej jednak stopień, w jakim memantyna wywiera wpływ na zachowania związane z hazardem poprzez wpływ na impulsywność lub kompulsywność, jest nadal niejasny [45].

Badanie kliniczne donosi o skuteczności memantyny w leczeniu pacjenta w wieku 23 z zaburzeniem obsesyjno-kompulsyjnym, zaburzeniem dysmorficznym ciała i ciężkim PG [12]. Odpowiedź kliniczną obserwowano po 8 tygodniach leczenia memantyną, z większą kontrolą nad hazardem i mniejszym oczekiwaniem napięcia i pobudzenia.

Memantyna wydaje się zmniejszać pobudliwość Glu i poprawiać impulsywne podejmowanie decyzji. Ponadto daje nadzieję na leczenie objawów poznawczych i kompulsywnych u pacjentów z PG [11, 45].

4.3. Amantadyna

Amantadyna, lek przeciwglutaminergiczny z dodatkowym działaniem na neurotransmisję dopaminergiczną, był oceniany w leczeniu PG i innych kompulsywnych zachowań u osób z chorobą Parkinsona [9, 46]. Istnieją sprzeczne dane dotyczące stosowania amantadyny u pacjentów z chorobą Parkinsona [47]. Stwierdzono, że jest bezpieczny i skuteczny u pacjentów 17 z PG, zmniejszając lub powstrzymując popędy i zachowania hazardowe [9]. W badaniu przekrojowym amantadyna była związana z PG i innymi zaburzeniami kontroli impulsów [48].

Ponadto studium przypadku zasugerowało możliwą użyteczność w leczeniu pacjentów z PG [8]. Znacząca poprawa w zakresie objawów hazardowych sugeruje, że jednoczesna modulacja farmakologiczna układów glutaminergicznych i dopaminergicznych może zmniejszyć hazard w PG, prawdopodobnie odwracając zmiany patologiczne oparte na neuroplastyczności, określone przez zachowania uzależniające [2].

4.4. Topiramat

Topiramat jest antagonistą glutaminergicznym i lekiem pro-GABAergicznym, który znacznie zmniejsza impulsywne zachowanie i kompulsywność. Został przetestowany i okazał się skuteczny w porównaniu z placebo w zaburzeniach, w których impulsywność i pragnienie stanowią podstawowe cechy, takie jak uzależnienie od alkoholu, uzależnienie od kokainy, bulimia i zaburzenia objadania się. Ponadto ostatnio zaproponowano, że topiramat jest również antagonistą receptorów AMPA, podtypu receptora Glu, który pośredniczy w zachowaniach przypominających nawrót i jest zaangażowany w zmiany neuroadaptacyjne wytwarzane również przez narkotyki [49].

Randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie 14-tydzień, badane topiramat w PG [17]. Chociaż nie zaobserwowano istotnych różnic między grupą placebo a grupą leczoną topiramatem w odniesieniu do podstawowych wyników końcowych (zmiana podskali obsesji PG-YBOCS), topiramat zmniejszył impulsywność (szczególnie impulsywność motoryczną i nieplanującą), mierzoną za pomocą Barratt Impulsiveness Scale (BIS). Autorzy sugerują, że topiramat może być przydatny w podgrupach PG charakteryzujących się wysokim poziomem impulsywności. Dannon i in. [16] porównali skuteczność topiramatu z fluwoksaminą w leczeniu PG w badaniu porównawczym 12-tydzień, dla osób niewidomych. Chociaż autorzy wyciągają wniosek, że zarówno monoterapia topiramatem, jak i fluwoksaminą może być skuteczna w leczeniu PG, poprawa PG-CGI dla fluwoksaminy nie osiągnęła całkiem istotności statystycznej. Ponadto w grupie topiramatu odnotowano mniejszą liczbę przypadków przerywania ciąży.

Ponadto u pacjenta z chorobą afektywną dwubiegunową i współistniejącymi PG Nicolato i in. [18] zgłosił pełną remisję głodu hazardowego i zachowania po dodaniu topiramatu do standardowego leczenia litem.

4.5. Akamprozat

Akamprozat (acetylohomotaurynian wapnia) jest pochodną tauryny i niespecyficznym agonistą GABA, który promuje równowagę między neuroprzekaźnikami pobudzającymi i hamującymi (Glu i GABA). Wiąże się specyficznie z receptorami GABAB i wydaje się blokować receptory Glu i hamować hiperaktywną sygnalizację glutaminergiczną [50]. Chociaż zebrano dowody sugerujące, że akamprozat zakłóca system Glu przez antagonizowanie aktywności receptora NMDA [51], jego mechanizm działania nadal pozostaje niejasny. Najnowsze odkrycia sugerują zaangażowanie szlaków zależnych od wapnia [52]. Te niespójności są prawdopodobnie związane z takimi czynnikami, jak badany region mózgu, skład podjednostki receptora NMDA, stan pobudzenia neuronalnego i obecność różnych endogennych neuromodulatorów receptora NMDA, takich jak poliaminy [50, 53]. Akamprozat został zatwierdzony przez FDA dla uzależnienia od alkoholu. Przywracanie równowagi między neurotransmisjami pobudzającymi i hamującymi spowodowanymi przewlekłą ekspozycją na alkohol [53] okazało się, że podnosi on ciągły poziom abstynencji alkoholowej i podwaja dni skumulowanej abstynencji od alkoholu [54].

Odnotowano kontrastowe wyniki jego stosowania w leczeniu PG [55]. W otwartym w 8 tygodniu, po obserwacji 2-tygodnia, akamprozat znacząco poprawił wyniki PG-YBOCS i Gambling Severity Assessment Scale (G-SAS), zarówno skale CGI, jak i liczbę epizodów hazardowych [6]. Dwadzieścia sześć pacjentów otrzymało lek (1,998 mg / dzień). Podstawowym środkiem skuteczności był PG-YBOCS. Drugorzędne miary skuteczności obejmowały G-SAS, skalę Global Impression Clinical (CGI) i skalę ciężkości, ocenę ogólną ocenianą przez pacjenta, Skalę Oceny Depresji Hamiltona (HDRS), Sheehan Disability Scale (SDS). powrót (TLFB).

W przeciwieństwie do tego, równoległe badanie nie potwierdziło jego skuteczności w zachowaniach hazardowych [7]. W tym otwartym badaniu patologowie 8 leczeni akamprozatem 999 mg / dobę byli oceniani co miesiąc pod kątem 6 miesięcy w celu oceny nawrotu. Żaden z pacjentów nie osiągnął 6 miesięcy abstynencji, definiowanej jako brak jakiegokolwiek zachowania hazardowego w miesiącu poprzedzającym wizytę kontrolną. Wyniki VAS na początku badania, po miesiącu 1, i przy nawrocie nie wykazywały istotnych statystycznie różnic. Nie zastosowano zwalidowanych skal w celu określenia skuteczności akamprozatu na potrzeby hazardu i pragnienia.

4.6. Baklofen

Baklofen (beta- (4-chlorofenylo) -GABA) jest agonistą receptora GABAB, który, jak stwierdzono, hamuje zarówno nabywanie zachowań alkoholowych u szczurów, jak i dzienne spożycie alkoholu u szczurów doświadczonych alkoholem. Hamując uwalnianie wielopęcherzykowe z terminala presynaptycznego, zmniejsza sygnalizację synaptyczną Glu [56] i hamuje przepuszczalność Ca2 + receptorów NMDA. U szczurów hamuje również stymulowane alkoholem uwalnianie dopaminy w skorupie jądra półleżącego [57].

W próbie otwartej [7], Pacjenci 9 otrzymujący baklofen byli oceniani co miesiąc w celu oceny miar trwałej poprawy (tj. Abstynencji) i nawrotu. Żaden z pacjentów nie osiągnął 6 miesięcy abstynencji, zdefiniowanej jako brak jakiegokolwiek zachowania hazardowego w miesiącu poprzedzającym wizytę kontrolną; tylko jeden pacjent otrzymujący baklofen osiągnął 4 miesięcy abstynencji. Wyniki VAS na początku badania, po miesiącu 1, i przy nawrocie nie wykazywały istotnych statystycznie różnic.

4.7. Gabapentyna i Pregabalina

Leki przeciwdrgawkowe, takie jak gabapentyna i pregabalina, mają wiele mechanizmów działania, w tym hamowanie bramkowanych napięciem presynaptycznych kanałów Na + i Ca2 +, tym samym hamując nawrót neuroprzekaźników, w tym glutaminianu. Gabapentyna moduluje zarówno neurobransmisje GABAergiczne, jak i glutaminergiczne. Kilku autorów zbadało zastosowanie gabapentyny w zaburzeniach używania substancji. Gabapentyna odwraca deficyty GABA i nadmiar Glu uważany za leżący u podstaw odstawienia alkoholu i wczesnej abstynencji. Zmniejsza spożycie alkoholu i pragnienie, a tym samym ułatwia abstynencję [58]. Pregabalina jest strukturalnym analogiem GABA, podobnym do gabapentyny. Zmniejsza także pobudzenie pobudzającego neuroprzekaźnika i pobudliwość postsynaptyczną. FDA zatwierdziła pregabalinę w leczeniu padaczki częściowej, bólu neuropatycznego i uogólnionych zaburzeń lękowych. Ponadto pregabalina była szeroko badana w uzależnieniu od alkoholu i benzodiazepin [59]. W badaniu pilotażowym 6 na miesiąc wstępnie zbadano potencjalną przydatność ich stosowania u pacjentów z PG (pacjenci z 6 otrzymali pregabalinę; pacjenci z 4 otrzymali gabapentynę), ze zmniejszeniem głodu hazardowego, co mierzy G-SAS [10]. Ponadto pregabalina była stosowana w leczeniu przypadku wystąpienia hazardu związanego z citalopramem [60]. Przyszłe badania powinny zbadać zastosowanie gabapentyny i pregabaliny w leczeniu PG, biorąc pod uwagę, że lek ten wydaje się być szczególnie ukierunkowany na główne cechy impulsywności, lęku i głodu.

4.8. Modafinil

Modafinil jest nietypowym środkiem pobudzającym, pierwotnie zaprojektowanym w celu zwiększenia czuwania i czujności w leczeniu narkolepsji, a czasami przepisywanym jako leczenie pozarejestracyjne w przypadku zaburzeń uwagi / nadpobudliwości (ADHD). Chociaż jego mechanizmy działania nie są w pełni zrozumiałe, modafinil nie wydaje się działać jako środek uwalniający monoaminę, jak ma to miejsce w przypadku stymulantów podobnych do amfetaminy. Raczej modafinil może działać poprzez stymulowanie αreceptory adrenergiczne, hamujące uwalnianie GABA, słabo hamujące transporter dopaminy lub stymulujące neurony zawierające podwzgórze oreksynę [61, 62]. Podczas gdy większość badań sugeruje podstawę dopaminergiczną dla jej działania stymulującego [63], wykazano, że modafinil podwyższa pozakomórkowe poziomy glutaminianu w wielu regionach mózgu, w tym prążkowiu grzbietowym, hipokampie i międzymózgowiu bez wpływu na syntezę glutaminianu [35, 64]. Liczne raporty kliniczne wykazały, że modafinil wykazuje potencjalną skuteczność w leczeniu uzależnienia od kokainy [62].

Zack and Poulos [13], w kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą, próbowano ustalić, czy modafinil (średnia dawka 200 mg / dzień) zmniejsza wzmacniający wpływ hazardu na automatach do gry na osobników z PG i czy ten efekt jest silniejszy u osób o wysokiej i niskiej impulsywności (N = 20). Wielkość zakładu zmniejszała się równomiernie zarówno u osób z wysoką i niską impulsywnością przyjmujących modafinil. U uczestników o dużej impulsywności modafinil zmniejszył chęć do hazardu, znaczenie słów hazardowych, odhamowanie i ryzykowne podejmowanie decyzji. U osób z niską impulsywnością modafinil zwiększył wyniki w tych wskaźnikach. Wyniki pokazały, że modafinil miał dwukierunkowe działanie w obu grupach. Ta sama próbka pacjentów została ponownie oceniona w badaniu prospektywnym, z wynikami klinicznymi podkreślającymi, że modafinil może zniechęcić patologów do pogoni za stratami, ale także zachęcić ich do kontynuowania obstawiania, a nie rzucania palenia podczas wyprzedzania65]. Opisano również przypadek wyraźnego związku czasowego między leczeniem modafinilem a hazardem patologicznym u pacjenta w wieku 39 z historią narkolepsji i związaną z nią katapleksją [66].

5. Dyskusja

Istnieją poważne dowody wskazujące, że leczenie farmakologiczne ukierunkowane na transmisję glutaminergiczną ma potencjalne zastosowanie w leczeniu narkomanii. Biorąc pod uwagę, że odkrycia neurobiologiczne wskazują, że PG i uzależnienie od narkotyków mają wspólne szlaki etiopatologiczne [5, 45], leki ukierunkowane na transmisję glutaminergiczną mogą być przydatne w leczeniu uzależnień behawioralnych (np. PG).

Dane wydają się potwierdzać użyteczność celowania w układ glutaminergiczny w leczeniu PG, w szczególności poprzez działanie na głód i zwiększanie retencji leczenia [10, 15]. Leki glutaminergiczne mogą w rzeczywistości oferować pewne korzyści w zapobieganiu nawrotom [4]. Ostatnio zaproponowano, że uzależnienie może być postrzegane jako wynik upośledzonej zdolności do hamowania poszukiwania leków w odpowiedzi na okoliczności środowiskowe, ze względu na zmiany w homeostazie Glu, z połączoną aktywacją uczulonych receptorów glutaminergicznych DA i NMDA [2]. Leki glutaminergiczne mogą regulować złożone interakcje między układami glutaminergicznymi i dopaminergicznymi, działając jednocześnie na oba systemy, w sposób, który należy lepiej zbadać.

Omawiane badania nie są jednorodne pod względem kryteriów stosowanych do oceny skuteczności leczenia farmakologicznego PG. W rzeczywistości niektóre badania uznają brak zachowania hazardowego za główny wynik, pomijając ważne wymiary kliniczne, w tym objawy głodu i odstawienia. Co ciekawe, badania nad lekami glutaminergicznymi podkreślają znaczenie wskazania uwagi klinicznej na wykrywanie i leczenie objawów poznawczych [29]. Patologiczni hazardziści wykazują wzorzec podejmowania decyzji, który wielokrotnie ignoruje długoterminowe negatywne konsekwencje w celu uzyskania natychmiastowej gratyfikacji lub ulgi od niewygodnych stanów związanych z ich uzależnieniem. Różnorodność procesów poznawczych i emocjonalnych wpływa na podejmowanie decyzji [11]. Te zmiany (tj. Nieelastyczność poznawcza) mogą przyczyniać się do odbiegającego wyboru u pacjentów z PG i do utrzymania zaburzenia, co pośrednio potwierdza potencjalna skuteczność terapii poznawczej ukierunkowanej na zmianę irracjonalnego poznania hazardu [67]. Ukierunkowanie na ten wymiar kliniczny, poprzez modulację farmakologiczną układu glutaminergicznego, może być użyteczną perspektywą leczenia i wymaga dalszych badań.

Leki, które zwiększają zdolności decyzyjne i funkcje wykonawcze, są mniej znane ze względu na złożoność tych funkcji, które obejmują różne podprocesy (tj. Nagrodę, wrażliwość na karę i impulsywność). Można jednak argumentować, że agenci celujący w te podprocesy również mogą usprawnić podejmowanie decyzji. Ponadto wzmacniacze poznawcze, takie jak modafinil, mogą również mieć korzystne działanie, szczególnie u osób o dużej impulsywności [13].

6. Przyszłe perspektywy

Dane wydają się potwierdzać użyteczność ukierunkowania na układ glutaminergiczny w leczeniu PG, w szczególności działając na domeny głodu i poznawcze (impulsywność i nieelastyczność poznawcza). Podczas gdy empirycznie potwierdzone metody leczenia PG mają różny stopień wsparcia, niewiele wiadomo o ich mechanizmach działania ani o tym, jak konkretne terapie mogą działać lepiej dla konkretnych osób. Przeprowadzono kilka badań w celu przetestowania skuteczności antagonistów opioidowych w leczeniu zaburzenia, a hipoteza genetyczna lub historia alkoholizmu w rodzinie reguluje odpowiedź na antagonistów opioidów w różnych grupach diagnostycznych [68]. Podobnie przyszłe badania powinny zbadać biologiczne i psychologiczne cechy pacjentów z PG, dla których leczenie glutaminergią jest właściwe. W oparciu o aktualną wiedzę sugerujemy dziedziny kliniczne i problemy z chorobami współistniejącymi, które mogą pomóc klinicystom w wyborze odpowiednich strategii leczenia glutaminergicznego (Rysunek 2). Model ten może stanowić podstawę i uzasadnienie do wyboru farmakoterapii w niektórych grupach pacjentów z PG. Potrzebne są dalsze badania, aby potwierdzić proponowany algorytm leczenia.

Rysunek 2 

Dziedziny kliniczne i problemy współistniejące w wyborze strategii leczenia glutaminergicznego w leczeniu patologicznego hazardu.

Po podaniu kokainy zaobserwowano zaburzoną homeostazę Glu jądra półleżącego jądra półleżącego. Cechą charakterystyczną zaburzonej homeostazy jest spadek ekspresji i funkcji głównego transportera Glu, GLT-1 [69]. Przyszłe badania powinny zbadać jego rolę w PG i potencjalną użyteczność leków, które działają modulując ekspresję transporterów neurotransmiterów Glu poprzez aktywację genów (tj. Ceftriakson) [70].

Oprócz Glu i DA, inne czynniki, takie jak czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego (BDNF), mogą być zaangażowane w działanie czynników glutaminergicznych w PG [71]. Wykazano, że czynniki neurotroficzne są modulowane przez zdarzenia środowiskowe w różnych warunkach psychopatologicznych [72], a ich rola została potwierdzona w patofizjologii PG [73]. Przyszłe badania powinny pomóc w zrozumieniu potencjalnej roli modulacji glutaminergicznej na poziom neurotrofin u pacjentów z PG.

Przyszłe badania przyniosłyby korzyści z kontrolowanych placebo prób klinicznych w celu określenia prawdziwych korzyści leków glutaminergicznych w leczeniu PG. Ponadto przyszłe badania mogłyby skorzystać z wyzwań farmakologicznych w połączeniu z technikami neuroobrazowania, aby rzucić światło na rolę Glu w patofizjologii PG. Nowe badania neurobiologiczne PG powinny obejmować dopasowane kontrole, uwzględniać problemy współwystępowania i rozróżniać preferencje dotyczące hazardu. Oczekuje się zatem, że badania w określonych podgrupach pozwolą uzyskać lepszy wgląd w patofizjologię zaburzenia w tych grupach i być może prowadzić do bardziej dostosowanych i skutecznych terapii. Przyszłe badania powinny także koncentrować się na funkcjonalnych powiązaniach między układami dopaminergicznymi i glutaminergicznymi, aby rzucić światło na złożone mechanizmy neurobiologiczne leżące u podstaw rozwoju niewłaściwego zachowania hazardowego.

Skróty

PG:Patologiczne hazard
Glu:Glutaminian
DA:Dopamina
NMDA:N-metylo-d-asparaginian
AMPA:α-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-kwas izoazolo-propionowy
GABA:Kwas gamma-aminomasłowy
CSF:Płyn mózgowo-rdzeniowy
NAC:N-acetylocysteina
RCT:Badanie z randomizacją
PG-YBOCS:Skala obsesyjno-kompulsywna Yale-Brown zmodyfikowana dla PG
G-SAS:Skala oceny dotkliwości hazardu.
 

Konflikt interesów

Autorzy deklarują, że nie ma konfliktu interesów w odniesieniu do publikacji tego artykułu.

Referencje

1. Hodgins DC, Stea JN, Grant JE. Zaburzenia hazardu. Lancet. 2011;378(9806):1874–1884. [PubMed]
2. Kalivas PW. Hipoteza homeostazy glutaminianowej. Nature Reviews Neuroscience. 2009;10(8):561–572. [PubMed]
3. Krupitsky EM, Rudenko AA, Burakov AM, et al. Strategie antyglutamatergiczne w detoksykacji etanolu: porównanie z placebo i diazepamem. Alkoholizm: Clinical and Experimental Research. 2007;31(4):604–611. [PubMed]
4. Rösner S, Leucht S, Lehert P, Soyka M. Acamprosate wspiera abstynencję, naltrekson zapobiega nadmiernemu piciu: dowody z metaanalizy z niezgłoszonymi wynikami. Journal of Psychopharmacology. 2008;22(1):11–23. [PubMed]
5. Potenza MN. Neurobiologia patologicznego hazardu i narkomanii: przegląd i nowe odkrycia. Filozoficzne transakcje Royal Society B: Biological Sciences. 2008;363(1507):3181–3189. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
6. Black DW, McNeilly DP, Burke WJ, Shaw MC, Allen J. Otwarta próba akamprozatu w leczeniu patologicznego hazardu. Annals of Clinical Psychiatry. 2011;23(4):250–256. [PubMed]
7. Dannon PN, Rosenberg O, Schoenfeld N, Kotler M. Akamprozat i baklofen nie były skuteczne w leczeniu hazardu patologicznego: wstępne badanie porównawcze osób niewidomych. Granice w psychiatrii. 2011; 2, artykuł 33 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
8. Pettorruso M, Martinotti G, di Nicola M, i in. Amantadyna w leczeniu patologicznego hazardu: opis przypadku. Granice w psychiatrii. 2012; 3, artykuł 102 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
9. Thomas A, Bonanni L, Gambi F, Di Iorio A, Onofrj M. Patologiczny hazard w chorobie Parkinsona jest redukowany przez amantadynę. Annals of Neurology. 2010;68(3):400–404. [PubMed]
10. Pettorruso M, Conte G, Righino E, i in. Strategie 2876-Glutamatergic w leczeniu patologicznego hazardu: badanie pilotażowe. Europejska Psychiatria. 2013; 28 (uzupełnienie 1): strony 1.
11. Grant JE, Chamberlain SR, Odlaug BL, Potenza MN, Kim SW. Memantyna jest obiecująca w zmniejszaniu dotkliwości hazardu i braku elastyczności poznawczej w patologicznym hazardzie: badanie pilotażowe. Psychopharmacology. 2010;212(4):603–612. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
12. Pavlovic ZM. Psychofarmakologiczne leczenie zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych współwystępujących z zaburzeniami dysmorficznymi ciała i patologicznym zaburzeniem hazardu. Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences. 2011;23(3):E42–E43. [PubMed]
13. Zack M, Poulos CX. Wpływ atypowego stymulantu modafinilu na krótki epizod hazardu u patologów hazardzistów o wysokiej i niskiej impulsywności. Journal of Psychopharmacology. 2009;23(6):660–671. [PubMed]
14. Grant JE, Kim SW, Odlaug BL. N-acetylocysteina, czynnik modulujący glutaminian, w leczeniu patologicznego hazardu: badanie pilotażowe. Biological Psychiatry. 2007;62(6):652–657. [PubMed]
15. Grant JE, Odlaug BL, Chamberlain SR, et al. Randomizowana, kontrolowana placebo próba N-acetylocysteiny plus desensytyzacja wyobrażeniowa dla uzależnionych od nikotyny patologicznych hazardzistów. The Journal of Clinical Psychiatry. 2014;75(1):39–45. [PubMed]
16. Dannon PN, Lowengrub K, Gonopolski Y, Musin E, Kotler M. Topiramat a fluwoksamina w leczeniu patologicznego hazardu: randomizowane, porównawcze badanie porównawcze. Neuropharmakologia kliniczna. 2005;28(1):6–10. [PubMed]
17. Berlin HA, Braun A, Simeon D, et al. Podwójnie ślepa, kontrolowana placebo próba topiramatu na patologiczny hazard. World Journal of Biological Psychiatry. 2013;14(2):121–128. [PubMed]
18. Nicolato R, Romano-Silva MA, Correa H, Salgado JV, Teixeira AL. Związek litu i topiramatu w leczeniu współistniejącego patologicznego hazardu i choroby afektywnej dwubiegunowej. Australian and New Zealand Journal of Psychiatry. 2007;41(7):628–629. [PubMed]
19. Dingledine R, Borges K, Bowie D, Traynelis SF. Kanały jonowe receptora glutaminianowego. Opinie farmakologiczne. 1999;51(1):7–61. [PubMed]
20. Conn PJ, Pin JP. Farmakologia i funkcje metabotropowych receptorów glutaminianowych. Roczny przegląd farmakologii i toksykologii. 1997; 37: 205 – 237. [PubMed]
21. Kenny PJ, Markou A. Wzloty i upadki uzależnienia: rola metabotropowych receptorów glutaminianowych. Trendy w naukach farmakologicznych. 2004;25(5):265–272. [PubMed]
22. Tzschentke TM, Schmidt WJ. Mechanizmy glutaminergiczne w uzależnieniu. Psychiatria molekularna. 2003;8(4):373–382. [PubMed]
23. Kornwalijski JL, Kalivas PW. Uczulenie na kokainę i głód: różne role dopaminy i glutaminianu w jądrze półleżącym. Journal of Addictive Diseases. 2001;20(3):43–54. [PubMed]
24. Heidbreder C. Nowe cele farmakoterapeutyczne w leczeniu uzależnienia od narkotyków. European Journal of Pharmacology. 2005;526(1-3):101–112. [PubMed]
25. Melis M, Spiga S, Diana M. Hipoteza dopaminy uzależnienia od narkotyków: stan hipodopaminergiczny. Międzynarodowy przegląd neurobiologii. 2005; 63: 101 – 154. [PubMed]
26. Berridge KC, Robinson TE. Jaka jest rola dopaminy w nagradzaniu: wpływ hedoniczny, uczenie się z nagrody, czy zachęta motywacyjna? Brain Research Recenzje. 1998;28(3):309–369. [PubMed]
27. Potenza MN. Jak centralna jest dopamina w patologicznych zaburzeniach hazardu lub hazardu? Frontiers in Behavioral Neuroscience. 2013; 7, artykuł 206 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
28. Pettorruso M, Martinotti G, Fasano A i in. Anhedonia u pacjentów z chorobą Parkinsona zi bez patologicznego hazardu: badanie kliniczno-kontrolne. Badania psychiatrii. 2014;215(2):448–452. [PubMed]
29. van Holst RJ, van den Brink W, Veltman DJ, Goudriaan AE. Dlaczego hazardziści nie wygrywają: przegląd odkryć poznawczych i neuroobrazowych w patologicznym hazardzie. Neurobiologia i recenzje biobehawioralne. 2010;34(1):87–107. [PubMed]
30. McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW. Przedczołowe uwalnianie glutaminianu do rdzenia jądra półleżącego pośredniczy w wywołanym kokainą przywróceniu zachowania poszukiwania leku. Journal of Neuroscience. 2003;23(8):3531–3537. [PubMed]
31. LaLumiere RT, Kalivas PW. Uwalnianie glutaminianu w jądrze półleżącym jest niezbędne do poszukiwania heroiny. Journal of Neuroscience. 2008;28(12):3170–3177. [PubMed]
32. McFarland K, Kalivas PW. Obwody pośredniczące w przywróceniu zachowania narkotykowego wywołanego kokainą. Journal of Neuroscience. 2001;21(21):8655–8663. [PubMed]
33. Nordin C, Gupta RC, Sjödin I. Aminokwasy płynu mózgowo-rdzeniowego w patologicznych hazardzistach i zdrowych kontrolach. Neuropsychobiologia. 2007;56(2-3):152–158. [PubMed]
34. Kalivas PW, Volkow ND. Nowe leki na uzależnienie od narkotyków ukrywające się w neuroplastyczności glutaminergicznej. Psychiatria molekularna. 2011;16(10):974–986. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
35. Oliwkowy MF, Cleva RM, Kalivas PW, Malcolm RJ. Leki glutaminergiczne do leczenia uzależnień od narkotyków i zachowań. Biochemia i zachowanie farmakologiczne. 2012;100(4):801–810. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
36. Machado-Vieira R, Ibrahim L, Henter ID, Zarate CA., Jr. Nowatorskie środki glutaminergiczne na duże zaburzenia depresyjne i zaburzenia dwubiegunowe. Biochemia i zachowanie farmakologiczne. 2012;100(4):678–687. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
37. di Nicola M, et al. Współwystępowanie choroby afektywnej dwubiegunowej i zaburzeń hazardowych: aktualne dane i implikacje dla leczenia farmakologicznego. Zaburzenia afektywne Dziennik. W prasie.
38. Baker DA, McFarland K, Lake RW i in. Neuroadaptacje w wymianie cystynowo-glutaminianowej leżą u podstaw nawrotu kokainy. Nature Neuroscience. 2003;6(7):743–749. [PubMed]
39. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, Kalivas PW, Seamans JK. Wymiana cystyna / glutaminian reguluje presotaptyczne hamowanie receptora glutaminianu metabotropowego przez transmisję pobudzającą i podatność na poszukiwanie kokainy. Journal of Neuroscience. 2005;25(27):6389–6393. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
40. Baker DA, McFarland K, Lake RW, Shen H, Toda S, Kalivas PW. Blokada indukowanego kokainą przywrócenia do stanu pierwotnego wywołana przez N-acetylocysteinę. Roczniki Akademii Nauk w Nowym Jorku. 2003; 1003: 349 – 351. [PubMed]
41. Kupchik YM, Moussawi K, Tang XC i in. Wpływ N-acetylocysteiny w jądrze nabiera znaczenia na neurotransmisję i nawrót do kokainy. Biological Psychiatry. 2012;71(11):978–986. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
42. Kalivas PW, O'Brien C. Uzależnienie od narkotyków jako patologia stopniowanej neuroplastyczności. Neuropsychopharmacology. 2008;33(1):166–180. [PubMed]
43. Sani G, Serra G, Kotzalidis GD i in. Rola memantyny w leczeniu zaburzeń psychicznych innych niż demencje: przegląd aktualnych dowodów przedklinicznych i klinicznych. CNS Drugs. 2012;26(8):663–690. [PubMed]
44. Van Wageningen H, Jørgensen HA, Specht K, Hugdahl K. Badanie spektroskopii 1H-MR zmian stężenia glutaminianu i glutaminy (Glx) w widmach czołowych po podaniu memantyny. Kora mózgowa. 2010;20(4):798–803. [PubMed]
45. Leeman RF, Potenza MN. Podobieństwa i różnice między patologicznym hazardem a zaburzeniami związanymi z używaniem substancji: skupienie się na impulsywności i przymusie. Psychopharmacology. 2012;219(2):469–490. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
46. Fasano A, Ricciardi L, Pettorruso M, Bentivoglio AR. Postępowanie z chorobą Parkinsona: otwarte badanie prospektywne. Journal of Neurology. 2011;258(4):656–660. [PubMed]
47. Seppi K, Weintraub D, Coelho M, i in. Przegląd przeglądu medycyny opartej na zaburzeniach ruchowych: leczenie nie-motorycznych objawów choroby Parkinsona. zaburzenia ruchowe. 2011;26(3):S42–S80. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
48. Weintraub D, Sohr M, Potenza MN i in. Stosowanie amantadyny związane z zaburzeniami kontroli impulsów w chorobie Parkinsona w badaniu przekrojowym. Annals of Neurology. 2010;68(6):963–968. [PubMed]
49. Gass JT, Olive MF. Glutaminergiczne substraty uzależnienia od narkotyków i alkoholizmu. Farmakologia biochemiczna. 2008;75(1):218–265. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
50. De Witte P, Littleton J, Parot P, Koob G. Neurochronne i promujące abstynencję działanie akamprozatu: wyjaśnienie mechanizmu działania. CNS Drugs. 2005;19(6):517–537. [PubMed]
51. Rammes G, Mahal B, Putzke J i in. Akamprozat przeciwdziałający łaknieniu działa jako słaby antagonista receptora NMDA, ale moduluje ekspresję podjednostki receptora NMDA podobną do memantyny i MK-801. Neuropharmacology. 2001;40(6):749–760. [PubMed]
52. Spanagel R, Vengeliene V, Jandeleit B, et al. Akamprozat wywołuje działanie przeciw nawrotom poprzez wapń. Neuropsychopharmacology. 2014;39(4):783–791. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
53. Kiefer F, Mann K. Acamprosate: jak, gdzie i dla kogo to działa? Mechanizm działania, cele leczenia i zindywidualizowana terapia. Aktualny projekt farmaceutyczny. 2010;16(19):2098–2102. [PubMed]
54. Boothby LA, Doering PL. Akamprozat do leczenia uzależnienia od alkoholu. Kliniczne środki terapeutyczne. 2005;27(6):695–714. [PubMed]
55. Raj YP. Hazard na akamprozacie: opis przypadku. Journal of Clinical Psychiatry. 2010;71(9):1245–1246. [PubMed]
56. Chalifoux JR, Carter AG. Modulacja receptora GABAB funkcji synaptycznej. Aktualna opinia w neurobiologii. 2011;21(2):339–344. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
57. Addolorato G, Leggio L, Cardone S, Ferrulli A, Gasbarrini G. Rola systemu receptorów GABAB w alkoholizmie i stresie: skupienie się na badaniach klinicznych i perspektywach leczenia. Alkohol. 2009;43(7):559–563. [PubMed]
58. Furieri FA, Nakamura-Palacios EM. Gabapentyna zmniejsza spożycie alkoholu i głód alkoholowy: randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie. Journal of Clinical Psychiatry. 2007;68(11):1691–1700. [PubMed]
59. Martinotti G. Pregabalina w psychiatrii klinicznej i uzależnieniu: wady i zalety. Opinia eksperta na temat leków badanych. 2012;21(9):1243–1245. [PubMed]
60. Cuomo I, Kotzalidis GD, Caccia F, Danese E, Manfredi G, Girardi P. Citalopram - hazard związany: opis przypadku. Journal of Gambling Studies. 2014;30(2):467–473. [PubMed]
61. Ballon JS, Feifel D. Systematyczny przegląd modafinilu: potencjalne zastosowania kliniczne i mechanizmy działania. Journal of Clinical Psychiatry. 2006;67(4):554–566. [PubMed]
62. Martínez-Raga J, Knecht C, Cepeda S. Modafinil: przydatny lek na uzależnienie od kokainy? Przegląd dowodów z badań neurofarmakologicznych, eksperymentalnych i klinicznych. Aktualne recenzje nadużywania narkotyków. 2008;1(2):213–221. [PubMed]
63. Volkow ND, Fowler JS, Logan J, et al. Wpływ modafinilu na transporty dopaminy i dopaminy w implikacjach klinicznych męskiego ludzkiego mózgu. Journal of American Medical Association. 2009;301(11):1148–1154. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
64. Ferraro L, Antonelli T, O'Connor WT, Tanganelli S, Rambert F, Fuxe K. Lek przeciwnowotworowy modafinil zwiększa uwalnianie glutaminianu w obszarach wzgórzowych i hipokampie. NeuroReport. 1997;8(13):2883–2887. [PubMed]
65. Inteligentny K, Desmond RC, Poulos CX, Zack M. Modafinil zwiększa zyskowność w grze na automatach o niskiej i wysokiej impulsywności hazardzistów. Neuropharmacology. 2013; 73: 66 – 74. [PubMed]
66. Tarrant N, Cavanna AE, Rickards H. Patologiczny hazard związany z modafinilem. Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences. 2010;22(1):E27–E28. [PubMed]
67. Ladouceur R, Sylvain C, Boutin C, Lachance S, Doucet C, Leblond J. Terapia grupowa dla hazardzistów patologicznych: podejście poznawcze. Badania behawioralne i terapia. 2003;41(5):587–596. [PubMed]
68. Grant JE, Kim SW, Hollander E, Potenza MN. Przewidywanie odpowiedzi na antagonistów opiatów i placebo w leczeniu patologicznego hazardu. Psychopharmacology. 2008;200(4):521–527. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
69. Tanaka K, Watase K, Manabe T, i in. Padaczka i zaostrzenie uszkodzenia mózgu u myszy bez transportera glutaminianu GLT-1. nauka. 1997;276(5319):1699–1702. [PubMed]
70. Sari Y, Sakai M, Weedman JM, Rebec GV, Bell RL. Ceftriakson, antybiotyk beta-laktamowy, zmniejsza spożycie etanolu u szczurów preferujących alkohol. Alkohol i alkoholizm. 2011;46(3):239–246.agr023 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
71. Jeanblanc J, Coune F, Botia B, Naassila M. Pochodzący z mózgu czynnik neurotroficzny pośredniczy w hamowaniu samopodawania alkoholu przez memantynę. Biologia uzależnień. 2013 [PubMed]
72. Angelucci F, Ricci V, Gelfo F, i in. Poziomy BDNF w surowicy u pacjentów rozwijających się lub nie będących zaburzeniem stresu pourazowego po ekspozycji na uraz. Mózg i poznanie. 2014;84(1):118–122. [PubMed]
73. Angelucci F, Martinotti G, Gelfo F, i in. Zwiększone poziomy BDNF w surowicy u pacjentów z ciężkim patologicznym hazardem. Biologia uzależnień. 2013;18(4):749–751. [PubMed]