- Biol Psychiatria. 2012 września 1; 72(5): 347-353.
- Opublikowano online 2012 Mar 28. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.02.016
PMCID: PMC3388148
NIHMSID: NIHMS360457
Mario PerelloDr1 i Jeffreya M. Zigmana, MD, Ph.D.2,3
Ostateczna, zredagowana wersja tego artykułu jest dostępna pod adresem Biol Psychiatry
Zobacz inne artykuły w PMC, że cytować opublikowany artykuł.
Abstrakcyjny
Grelina, hormon peptydowy, działa w ośrodkowym układzie nerwowym jako silny sygnał oreksygenny. Nie tylko uznaje się, że grelina odgrywa ważną rolę w obwodach żywieniowych, o których tradycyjnie uważa się, że wpływają na homeostazę masy ciała, ale coraz większa liczba badań naukowych wskazuje, że grelina jest kluczowym regulatorem opartych na nagrodach, hedonicznych zachowań żywieniowych. W bieżącym artykule dokonujemy przeglądu działań oreksygenicznych greliny, dowodów łączących grelinę z zachowaniami związanymi z nagradzaniem żywności, potencjalnymi mechanizmami, za pomocą których grelina pośredniczy w zachowaniach żywieniowych opartych na nagrodach, oraz badaniami sugerującymi obowiązkową rolę greliny w zmienionych zachowaniach żywieniowych wywołanych przez stres.
Grelina jest hormonem peptydowym syntetyzowanym głównie przez odrębną grupę komórek endokrynnych zlokalizowanych w błonie śluzowej oksyntycznej żołądka (1). Grelina działa poprzez receptor stymulujący wydzielanie hormonu wzrostu (GHSR), receptor sprzężony z białkiem G, początkowo zidentyfikowany jako cel syntetycznych środków pobudzających wydzielanie hormonu wzrostu (2). GHSR ulegają ekspresji w licznych jądrach mózgu i tkankach obwodowych, gdzie pośredniczą w działaniu greliny na różnorodne grupy procesów i zachowań (3). Obejmują one między innymi role w wydzielaniu hormonu wzrostu, homeostazie glukozy we krwi, aktywności lokomotorycznej, prokinezie żołądkowo-jelitowej i zachowaniach związanych z nastrojem (3-5). Ponadto grelina jest niezbędna do regulacji masy ciała i bilansu energetycznego (6-9) i jest uznawany za jedyny znany oreksygeniczny hormon peptydowy (3). Początkowo wykazano, że grelina stymuluje przyjmowanie pokarmu poprzez aktywację homeostatycznych obwodów podwzgórza (10). Te obwody homeostatyczne zapewniają środki, za pomocą których grelina i inne sygnały dostępności energii i aktywności przewodu pokarmowego mogą wchodzić w interakcje z ośrodkowym układem nerwowym w celu modulowania przyjmowania pokarmu i wydatkowania energii, a ostatecznie utrzymania ustalonej masy ciała.11). Ostatnie dowody wskazują, że grelina reguluje również obwody mezolimbiczne, a w konsekwencji różne niehomeostatyczne, hedoniczne aspekty jedzenia (12-14). Jedzenie hedoniczne, czyli jedzenie oparte na nagrodach, obejmuje zachowania, które prowadzą do spożywania przyjemnych pokarmów, do których skutecznego zdobycia motywuje się jednostkę (15). Tutaj dokonujemy przeglądu roli greliny jako hormonu oreksygenicznego, ze szczególnym uwzględnieniem wpływu greliny na jedzenie oparte na nagrodach. Omawiamy również fizjologiczne implikacje tego działania, aw szczególności rolę greliny jako mediatora wywołanych stresem zachowań żywieniowych opartych na nagrodach.
Oreksogenne działanie greliny i jej związek z masą ciała
Wpływ greliny na jedzenie jest dobrze ugruntowany [zgodnie z przeglądem (8)]. Grelina zarówno sygnalizuje, jak i pomaga reagować na stany niedoboru energii. Krążąca grelina wzrasta przed posiłkami do poziomu stymulującego przyjmowanie pokarmu, gdy jest generowana przez obwodowe podawanie hormonu (8). Jego poziom wzrasta również po deprywacji pokarmu i po utracie wagi związanej z wysiłkiem fizycznym i wyniszczeniem (16-22). Infuzje greliny lub agonistów GHSR zwiększają masę ciała poprzez działanie prooreksygenne i/lub zmniejszają wydatek energetyczny (10, 23-26). Oreksygenne działania greliny są szybkie i powodują jedzenie nawet w okresach minimalnego spontanicznego przyjmowania pokarmu (8). Po całonocnym poście antagoniści greliny blokują przejadanie się z odbicia (27). Przewlekłe leczenie egzogenną greliną również poprawia odżywianie i przyrost masy ciała, co sugeruje, że grelina uczestniczy w długoterminowej regulacji masy ciała (25). Chociaż niektóre badania wykazały niewielki lub żaden wpływ ingerencji genetycznej lub farmakologicznej w sygnalizację greliny na masę ciała i przyjmowanie pokarmu (28, 29), inne badania sugerują, że nienaruszona sygnalizacja greliny jest wymagana do normalnych zachowań żywieniowych i reakcji na masę ciała, zwłaszcza w przypadku hedonicznie nagradzanych diet wysokotłuszczowych (HFD) (6, 7, 27, 30). Na przykład niedobór GHSR zmniejsza spożycie pokarmu, masę ciała i otyłość po wczesnej ekspozycji na HFD (6, 30). Myszy z nokautem greliny narażone na HFD we wczesnym okresie życia wykazują podobny fenotyp (7). Niektóre, ale nie wszystkie, z opublikowanych modeli myszy z niedoborem GHSR również wykazują zmniejszoną masę ciała po ekspozycji na standardową dietę karmy (6, 9, 31). Co ciekawe, w jednym badaniu, podczas gdy genetyczna delecja samej greliny lub GHSR nie skutkowała obserwowaną zmianą masy ciała po ekspozycji na standardową karmę, genetyczna delecja obu zmniejszyła masę ciała, co sugeruje istnienie innych molekularnych składników systemu sygnalizacji greliny (9).
Grelina jest również istotna dla regulacji masy ciała człowieka (32). Podawanie greliny zwiększa spożycie pokarmu u zdrowych osób, a przedposiłkowe wzrosty poziomu greliny obserwuje się tyle razy dziennie, ile posiłków dostarcza się osobom narażonym na nawykowe harmonogramy karmienia (8, 17). Ponadto grelina wydaje się mieć znaczenie dla niektórych rodzajów otyłości u ludzi (32). Poziom greliny wzrasta u osób po utracie wagi wywołanej dietą, co może przyczyniać się do przyrostu masy ciała z odbicia, powszechnie obserwowanego u osób na diecie (33). Ponadto wielu uważa, że wyraźna i długotrwała utrata masy ciała wywołana operacją pomostowania żołądka Roux-en-Y (RYGB) została wzmocniona przez zmniejszenie krążącej greliny po pomostowaniu. jako 1st z 2002 roku, 24-godzinne profile greliny u osób z RYGB były o >70% niższe niż u otyłych osób z grupy kontrolnej (33). Większość późniejszych badań RYGB potwierdziła ten nietypowy, względny niedobór greliny, w przeciwieństwie do wzrostu greliny obserwowanego podczas diety lub innych przypadków niedoboru energii (34-36). Podczas gdy większość osób otyłych ma obniżony wyjściowy poziom krążącej greliny w porównaniu z osobami zdrowymi (32), w zespole Pradera-Williego występuje podwyższony poziom greliny i niektórzy postulują, że przyczynia się on do niesłabnącej hiperfagii i przyrostu masy ciała charakterystycznych dla tej syndromicznej postaci otyłości (37, 38).
Odkrycia te potwierdziły pogląd, że blokowanie działania greliny może być skuteczną strategią redukcji masy ciała lub zapobiegania rozwojowi otyłości (39). W rzeczywistości zmniejszenie biodostępnej greliny lub codzienne podawanie antagonistów GHSR myszom otyłym wywołanym dietą obniża masę ciała i zmniejsza spożycie pokarmu (39-42). Podobnie podawanie myszom antagonisty greliny O-acylotransferaza, która katalizuje kluczową potranslacyjną modyfikację greliny, znacznie zmniejsza przyrost masy ciała w odpowiedzi na dietę wzbogaconą w średniołańcuchowe trójglicerydy (43).
Na przeciwległym końcu spektrum gryzonie i/lub ludzie z wyniszczeniem o różnej etiologii i jadłowstrętem psychicznym mają wysoki poziom krążącej greliny (19, 22). Stawiamy hipotezę, że endogenne podwyższenie poziomu greliny związane z kacheksją i jadłowstrętem psychicznym pełni funkcję ochronną przed tym, co w innym przypadku byłoby cięższym fenotypem. Pod tym względem grelina pełniłaby podobną rolę ochronną, jak postulowano podczas stresu psychospołecznego; mianowicie wysoki poziom greliny wywołany stresem pomaga zminimalizować związane ze stresem zachowania podobne do depresji (dalsza dyskusja poniżej) (44). W rzeczywistości, chociaż podwyższenie poziomu greliny występuje naturalnie w warunkach kacheksji wywołanej, na przykład, podaniem szczurom środka chemioterapeutycznego cisplatyną lub wszczepieniem mięsaków u szczurów, farmakologiczne podniesienie poziomu greliny w tych modelach jeszcze bardziej poprawia beztłuszczową masę ciała i zwiększa spożycie żywności (22, 45). Dlatego zmiany w systemie greliny wydają się istotne dla różnych skrajnych mas ciała, a przyszłe terapie różnych zaburzeń masy ciała mogą obejmować te, które są ukierunkowane na zachowania żywieniowe oparte na grelinie.
Wpływ greliny na hedoniczne aspekty jedzenia
Mechanizmy, za pomocą których grelina sprzyja przyjmowaniu pokarmu, są wielopłaszczyznowe i obejmują nie tylko stymulowanie przyjmowania pokarmu poprzez mechanizmy homeostatyczne, ale także wzmacnianie nagradzających właściwości niektórych pokarmów, tak że gospodarz wkłada dodatkowy wysiłek, aby skutecznie uzyskać przyjemne pożywienie (27, 46-51). Jak omówiono poniżej, ekspresja GHSR i interakcja greliny z kilkoma regionami mózgu zaangażowanymi w przetwarzanie nagrody potwierdzają koncepcję, że grelina reguluje te pozahomeostatyczne aspekty jedzenia (12, 52). Obserwacja tych wzorców ekspresji doprowadziła badaczy do lepszego scharakteryzowania wpływu greliny na zachowania związane z nagrodą za jedzenie.
W kilku badaniach zbadano rolę greliny w określaniu preferencji żywieniowych. Grelina przesuwa preferencje żywieniowe w kierunku diet bogatych w tłuszcz (25, 49). Podobnie grelina zwiększa spożycie smacznego roztworu sacharyny i zwiększa preferencje dla pokarmów o smaku sacharyny u myszy typu dzikiego, ale nie z niedoborem GHSR (47). Potwierdzając te odkrycia, myszy z niedoborem GHSR i szczury leczone antagonistą GHSR spożywają mniej masła orzechowego i Sure®, ale nie zmniejszają spożycia zwykłej karmy w protokole swobodnego wyboru (48). Podobnie, antagonista GHSR czasowo i selektywnie zmniejsza spożycie przez szczury 5% roztworu sacharozy w protokole picia z dwoma butelkami do wyboru sacharoza vs. woda (53). Antagonista GHSR również osłabia samopodawanie roztworu sacharyny przez myszy (53).
Oprócz zwiększania preferencji dla słodkich i tłustych potraw, grelina pośredniczy w bardziej złożonych zachowaniach żywieniowych opartych na nagrodach. Na przykład w teście preferencji miejsca uwarunkowanego pokarmem (CPP) ilość czasu spędzanego przez zwierzęta w środowisku, w którym zostały uwarunkowane, aby znaleźć przyjemną dietę, porównuje się z czasem spędzonym w odrębnym środowisku związanym ze zwykłą karmą lub bez jedzenia . Farmakologiczne podawanie greliny i endogenny wzrost greliny wywołany restrykcją kaloryczną umożliwiają nabycie CPP dla HFD (27, 46, 50). I odwrotnie, myszy typu dzikiego leczone antagonistą GHSR podczas okresu kondycjonowania i myszy bez GHSR nie wykazywały CPP dla HFD normalnie obserwowanej przy ograniczeniu kalorii (27). Antagonista GHSR blokuje również CPP dla peletek czekoladowych u nasyconych szczurów (48).
Wpływ greliny na zachowania żywieniowe oparte na nagrodach również oceniono za pomocą operantowego naciskania dźwigni lub operantowego szturchania nosa, które koncentrują się na motywacyjnych aspektach nagrody (27, 51, 54). Grelina zwiększa naciskanie dźwigni operacyjnej na sacharozę, sacharozę o smaku masła orzechowego i peletki HFD u gryzoni (27, 51, 55, 56). I odwrotnie, antagonista GHSR zmniejsza odpowiedź operanta na 5% roztwór sacharozy (53). Warto zauważyć, że otyłość wywołana dietą zmniejsza reakcję operanta stymulowanego greliną na nagrody żywnościowe (51). Pod tym względem stępiający wpływ otyłości wywołanej dietą na pośrednictwo greliny w zachowaniu nagrody za jedzenie jest podobne do odporności na działania oreksygeniczne greliny obserwowane u otyłych myszy wywołanych dietą (57, 58).
Działania greliny dotyczące nagrody za jedzenie są również istotne u ludzi. W szczególności podawanie greliny ludziom podczas funkcjonalnego obrazowania metodą rezonansu magnetycznego zwiększa reakcję nerwową na obrazy pokarmu w kilku obszarach mózgu zaangażowanych w odżywianie hedoniczne, w tym w ciele migdałowatym, korze oczodołowo-czołowej, hipokampie, prążkowiu i brzusznym obszarze nakrywkowym (VTA) (59, 60).
Substraty i obwody neuronalne pośredniczące w działaniu greliny na nagrodę za jedzenie
W ciągu ostatniej dekady kilku badaczy pracowało nad określeniem populacji neuronów i kaskad sygnalizacji wewnątrzkomórkowej odpowiedzialnych za modulowanie działania greliny na homeostatyczne odżywianie, uwalnianie hormonu wzrostu i homeostazę glukozy we krwi [jak omówiono w (2, 61)]. Substraty i obwody neuronalne pośredniczące w zachowaniach związanych z nagradzaniem za jedzenie wywołane przez grelinę dopiero zaczynają być wyjaśniane i zostaną omówione tutaj (Rysunek 1).
Dopamina
Neurony dopaminergiczne wychodzące z projektu VTA do jądra półleżącego (NAc), ciała migdałowatego, kory przedczołowej i hipokampa (11, 15). Te projekcje obejmują szlak mezolimbiczny i silnie napędzają różne typy zachowań związanych z nagrodą. Co istotne, GHSR ulegają silnej ekspresji w VTA, w tym neuronach dopaminergicznych VTA (12, 52). Po podaniu greliny szczury z uszkodzeniem VTA spożywają mniej masła orzechowego, ale jedzą równe ilości zwykłej karmy, w porównaniu ze zwierzętami z pozorowaną zmianą chorobową (48). Szczury z uszkodzonym VTA spędzają mniej czasu niż szczury z pozornie uszkodzonym uszkodzeniem, badając probówki zawierające masło orzechowe w odpowiedzi na podanie greliny do komór mózgowych (48). Selektywne wyłączenie ekspresji GHSR u transgenicznych szczurów wykazujących ekspresję antysensownego transkryptu GHSR w komórkach zawierających hydroksylazę tyrozynową (które obejmują dopaminergiczne neurony VTA) zmniejsza spożycie pokarmu (62). Ponadto przewlekłe podawanie greliny wpływa na ekspresję genów kilku receptorów dopaminy w obwodzie VTA-NAc (63).
Grelina może bezpośrednio wpływać na aktywność neuronów dopaminergicznych VTA (12, 52). Na przykład egzogenna grelina indukuje uwalnianie dopaminy z neuronów VTA, które rzutują na NAc, a grelina zwiększa częstotliwość potencjału czynnościowego w tych neuronach (5, 12, 14, 64, 65). Ponadto podawanie wewnątrz VTA greliny i / lub antagonistów GHSR moduluje przyjmowanie ogólnodostępnej zwykłej karmy, preferencje żywieniowe, zmotywowane zachowanie związane z nagrodą za jedzenie i inne działania, w tym poruszanie się. W związku z tym mikroiniekcja greliny do VTA gwałtownie zwiększa spożycie swobodnie dostępnego pokarmu, podczas gdy mikroiniekcja VTA antagonisty GHSR zmniejsza przyjmowanie pokarmu w odpowiedzi na obwodową grelinę (12, 13). Przewlekłe podawanie greliny do VTA w sposób zależny od dawki zwiększa spożycie łatwo dostępnej zwykłej karmy i zwiększa masę ciała (66). Bezpośrednia mikroiniekcja greliny do VTA również zwiększa spożycie masła orzechowego w porównaniu ze zwykłą karmą (48). Podobnie podawanie antagonisty GHSR wewnątrz VTA selektywnie zmniejsza spożycie HFD i nie ma wpływu na spożycie mniej preferowanych diet bogatych w białko lub węglowodany, do których mają równy dostęp (66). Mikroiniekcja greliny VTA zwiększa naciskanie dźwigni przez operanta w celu uzyskania nagrody sacharozy i peletek o smaku bananowym (12, 13, 48, 55, 56, 67), podczas gdy mikroiniekcja VTA antagonisty GHSR zmniejsza odpowiedź operanta na sacharozę normalnie indukowaną przez nocny post (12, 55). Analogiczne efekty obserwuje się u szczurów z ograniczeniami żywieniowymi, u których przewlekłe dostarczanie greliny wewnątrz VTA zwiększa się, podczas gdy przewlekłe dostarczanie antagonisty GHSR wewnątrz VTA osłabia odpowiedź operanta na peletki o smaku czekoladowym (66). Co więcej, wyczerpanie dopaminy w prążkowiu, wywołane przez jednostronne dostarczanie neurotoksyny 6-hydroksydopaminy przez VTA, zmniejsza wpływ greliny podawanej wewnątrz VTA na naciskanie dźwigni przez operanta w celu uzyskania nagrody za jedzenie (67). Pobudzające lokomotoryczne działanie greliny jest również blokowane po podaniu antagonisty GHSR wewnątrz VTA (68).
W badaniach mających na celu zbadanie roli bezpośredniego działania greliny na VTA, skrzyżowaliśmy myszy bez GHSR, które zawierają otoczoną loxP kasetę blokującą transkrypcję wprowadzoną do genu GHSR, z myszami, u których ekspresja rekombinazy Cre jest napędzana przez promotor hydroksylazy tyrozynowej (50). Myszy zawierające dwie kopie allelu zerowego GHSR i jedną kopię transgenu Cre eksprymują GHSR selektywnie w komórkach zawierających hydroksylazę tyrozynową normalnie zaprogramowanych do ekspresji zarówno GHSR, jak i hydroksylazy tyrozynowej. Obejmują one, chociaż nie są do nich ograniczone, podzbiór neuronów dopaminergicznych VTA. Sygnalizacja greliny specyficznie w tych głównie neuronach dopaminergicznych nie tylko pośredniczy w zdolności podawanej greliny do stymulowania przyjmowania łatwo dostępnej zwykłej karmy, ale także jest wystarczająca do pośredniczenia w jej działaniu na CPP w przypadku HFD (50). W sumie te liczne badania wysoce sugerują kluczową rolę dopaminergicznych neuronów VTA zawierających GHSR w działaniach greliny na przyjmowanie pokarmu i nagrodę za jedzenie.
Opioidy
Opioidy prawdopodobnie odgrywają znaczącą rolę regulacyjną dla neuronów dopaminergicznych VTA reagujących na grelinę. Wcześniejsze podanie dokomorowo-mózgowe antagonisty preferującego receptory opioidowe μ, naltreksonu, blokuje odpowiedź operanta na peletki sacharozy przez szczury, którym podano grelinę do komór mózgowych (56). Dokładniej, centralna infuzja greliny zwiększa ekspresję mRNA receptora opioidowego μ w obrębie VTA (56). Również operant odpowiadający na sacharozę indukowany przez bezpośrednią mikroiniekcję greliny VTA jest blokowany po uprzedniej mikroiniekcji VTA naltreksonu (56). Co ciekawe, podczas gdy zwiększone spożycie łatwo dostępnej karmy wywołane greliną jest również blokowane przez naltrekson, gdy oba związki są podawane dokomorowo-mózgowo, nie obserwuje się tego po bezpośrednim mikroiniekcji VTA związków (56). W związku z tym opioidy mają kluczowe znaczenie w działaniu greliny zarówno na przyjmowanie pokarmu, jak i nagrodę za jedzenie, ale anatomiczne lokalizacje obwodów kontrolujących te procesy są prawdopodobnie przynajmniej częściowo różne.
NPY
Na neurony VTA reagujące na grelinę mogą również wpływać łukowate neurony neuropeptydu Y podwzgórza (NPY). Podobnie jak w przypadku wyżej wymienionych badań z naltreksonem, antagonista receptora NPY-Y1 LY1229U91 (LY) blokuje indukowaną przez grelinę odpowiedź operantową na peletki sacharozy, gdy zarówno LY, jak i grelina są podawane do komór mózgowych, chociaż LY jest nieskuteczny po podaniu wewnątrz VTA zarówno jej, jak i greliny (56). W przeciwieństwie do naltreksonu, LY osłabia stymulowane greliną spożycie łatwo dostępnej karmy, niezależnie od tego, czy obie są wstrzykiwane do komór mózgowych, czy do VTA (56). Dlatego, podobnie jak zaobserwowano w przypadku opioidów, sygnalizacja NPY jest ważna dla oreksygenicznych działań greliny i jej wpływu na nagrodę pokarmową, chociaż obwody kontrolujące te procesy są przynajmniej częściowo anatomicznie odrębne.
Oreksyny
Innym prawdopodobnym wejściem do obwodu greliny-VTA są oreksyny (hipokretyny). Oreksyny są dobrze scharakteryzowanymi uczestnikami neuropeptydów w nagradzających zachowaniach. Działanie greliny na nagrodę pokarmową wymaga nienaruszonej sygnalizacji przez oreksynę, o czym świadczy niepowodzenie myszy z nokautem oreksyny lub myszy typu dzikiego, którym podano dootrzewnowo antagonistę receptora oreksyny 1 SB-334867, aby uzyskać CPP dla HFD w odpowiedzi na leczenie greliną (27). Po raz kolejny demonstrując złożoność tych obwodów neuronalnych, myszy wstępnie potraktowane SB-334867 i myszy z niedoborem oreksyny wykazują pełne odpowiedzi oreksygeniczne na grelinę (27).
nAChR
Na działanie greliny w zakresie nagrody za jedzenie ma również wpływ sygnalizacja cholinergiczna. Dootrzewnowe podawanie nieselektywnego, działającego centralnie antagonisty receptora acetylocholiny nikotynowej (nAchR), mekamylaminy, zmniejsza przyjmowanie pokarmu na czczo u gryzoni i zmniejsza zdolność nagrody za jedzenie na bazie czekolady do warunkowania preferencji miejsca (69). Dokładniej, dootrzewnowe wstrzyknięcie mekamylaminy zmniejsza przyjmowanie pokarmu indukowane greliną przez komorę mózgową u szczurów (69). Dootrzewnowe podawanie mekamylaminy lub 18-metoksykoronarydyny, selektywnego antagonisty receptorów nikotynowych α3β4, zmniejsza wewnątrzkomorowy przepływ dopaminy indukowany greliną w NAc (5), intra-VTA podawany przelew dopaminy indukowany greliną w NAc (64) i/lub przyjmowanie pokarmu wywołane greliną po podaniu wewnątrz VTA (69). Również przewlekła wewnątrzkomorowa grelina moduluje ekspresję genów nAChRb2 i nAChRa3 w szlakach mezolimbicznych (63). Najbardziej bezpośredni dowód wpływu cholinergicznego na pośrednictwo greliny w nagrodzie pokarmowej pochodzi z badania, w którym mekamylamina osłabiła indukowane greliną nabywanie CPP żywności (47) i inny, w którym podawanie obwodowe 18-metoksykoronarydyny blokowało indukowany greliną wewnątrz-VTA wzrost spożycia 5% roztworu sacharozy podczas protokołu otwartego dostępu z dwiema butelkami (64).
Badania nad rolą sygnalizacji nAChR w działaniu greliny odkryły jeszcze jedno prawdopodobne bezpośrednie centralne miejsce działania – boczno-grzbietowy obszar nakrywki (LDTg) – dla wpływu greliny na nagrodę pokarmową. LDTg jest znanym miejscem ekspresji GHSR (52, 69, 70), w którym mRNA GHSR kolokalizuje się z mRNA acetylotransferazy choliny (69). Podawanie wewnątrz VTA antagonisty nAChR, α-konotoksyny MII, blokuje nadmiar dopaminy NAc indukowany przez grelinę podawaną LDTg (65). Tak więc, przynajmniej w przypadku niektórych jej efektów, grelina może działać bezpośrednio na neurony cholinergiczne LDTg, które rzutują na VTA.
Glutaminian
Farmakologiczne zahamowanie sygnalizacji glutaminergicznej, osiągnięte przez podanie wewnątrz-VTA antagonisty receptora kwasu N-metylo-D-asparaginowego AP5, blokuje indukowany greliną przelew dopaminy w NAc i indukowaną greliną stymulację lokomotoryczną (68). Jest zatem prawdopodobne, że wkład glutaminergiczny do VTA wpływa również na zdolność greliny do modulowania zachowania nagrody za jedzenie.
Endokannabinoidy
Endokannabinoidy zwiększają spożycie pokarmu i motywację do spożywania smacznych pokarmów (71). Centralne wstrzyknięcie greliny myszom z nokautem receptora endokannabinoidowego typu 1 nie zwiększa spożycia pokarmu, co sugeruje, że system sygnalizacji endokannabinoidowej jest niezbędny do oreksygenicznego efektu greliny i może również pośredniczyć w hedonicznym działaniu greliny (72).
Rola greliny jako mediatora złożonych zachowań żywieniowych wywołanych stresem
Fizjologiczne znaczenie wpływu greliny na nagrodę pokarmową wydaje się najbardziej widoczne w sytuacjach, w których poziom greliny w osoczu jest zwykle podwyższony, takich jak okresy niedoboru energii (73, 74). Na przykład CPP dla HFD jest indukowane u myszy typu dzikiego przez przedłużone ograniczenie kaloryczne (27, 54), podczas gdy podawanie antagonisty GHSR myszom typu dzikiego lub alternatywnie genetyczna delecja GHSR zapobiega temu zachowaniu związanemu z ograniczeniem kalorii związanemu z nagrodą za jedzenie (27, 54). Podawanie antagonisty GHSR zapobiega również naciskaniu dźwigni operacyjnej związanej z restrykcjami kalorycznymi dla sacharozy u szczurów (63). Można argumentować, że system greliny ewoluował, aby pomóc zwierzętom radzić sobie ze stanami niedoboru energii poprzez faworyzowanie opartego na nagrodzie jedzenia smacznych pokarmów o dużej zawartości kalorii.
Podwyższenie poziomu greliny obserwuje się również pod wpływem stresu (44, 75-81). Na przykład podwyższenie ekspresji genu greliny w żołądku i greliny w osoczu występuje w odpowiedziach gryzoni na stres związany z uszczypnięciem ogona i stres związany z unikaniem wody (75, 76). Podwyższony poziom greliny w osoczu występuje również u gryzoni zestresowanych ekspozycją na stale zalewaną klatkę lub zimne środowisko (44, 50, 77, 82). Procedura przewlekłego stresu społecznego (CSDS), która poddaje samce myszy powtarzającym się napadom podporządkowania społecznego ze strony starszego i większego agresora, prowadzi do trwałego wzrostu poziomu greliny w osoczu (44, 50, 83). Podobnie, ekspozycja myszy na 14-dniowy protokół chronicznego nieprzewidywalnego stresu podnosi poziom greliny w osoczu (81). Ludzie poddawani ostremu stresowi psychospołecznemu lub standaryzowanemu testowi stresu społecznego w Trewirze również wykazują zwiększone stężenie greliny w osoczu (78, 80). Mechanizmy odpowiedzialne za ten związany ze stresem wzrost krążącej greliny nie zostały jeszcze określone, ale mogą w nich pośredniczyć reakcje współczulno-nadnerczowe, jak sugerują badania łączące aktywację współczulnego układu nerwowego i/lub uwalnianie katecholamin z wydzielaniem greliny i skoordynowanym behawioralna reakcja na stres (84-86).
Większość ludzi pod wpływem stresu zgłasza zmianę nawyków żywieniowych – niektórzy jedzą więcej, a niektórzy mniej niż przed stresem (87, 88). Co więcej, ludzie doświadczają wzrostu spożycia bardzo smacznych pokarmów niezależnie od ich ogólnej reakcji na stres (87, 88). Złożone zachowania żywieniowe, które są związane ze stresem, prawdopodobnie przyczyniają się do zwiększonego występowania nadwagi i otyłości wśród osób narażonych na stres. Co ciekawe, wywołane stresem podwyższenie poziomu greliny w osoczu u „zjadaczy emocji” — tak zwanych ze względu na odczuwane przez nich zachcianki na jedzenie i zwiększone spożycie pokarmów bogatych w węglowodany i tłuszcze w odpowiedzi na negatywne emocje i stres — nie spada gwałtownie po jedzeniu konsumpcja (80). Jest to odmienne od reakcji greliny obserwowanej po spożyciu pokarmu u osób, które zgłaszają niewielkie zmiany w swoich nawykach żywieniowych pod wpływem stresu (80), a tym samym dodatkowo sugeruje rolę greliny w zachowaniach żywieniowych opartych na stresie.
Użyliśmy CSDS do szczegółowego zbadania roli greliny w zmianach wywołanych stresem w zachowaniu nagrody za jedzenie. CSDS, który, jak wspomniano powyżej, podnosi krążącą grelinę, jest związany z hiperfagią ogólnodostępnej zwykłej karmy zarówno w trakcie, jak i przez co najmniej jeden miesiąc po okresie klęski (44, 89, 90). Ta hiperfagia, której nie obserwuje się u myszy pozbawionych GHSR, może przyczynić się do większego przyrostu masy ciała obserwowanego u myszy typu dzikiego narażonych na CSDS (44, 89, 90). CSDS nie tylko indukuje odpowiedź hiperfagiczną u myszy typu dzikiego, ale także zwiększa CPP dla HFD (50). Taka wywołana stresem reakcja nagrody za jedzenie opiera się na sygnalizacji greliny, ponieważ CPP dla HFD nie obserwuje się u myszy zerowych GHSR narażonych na CSDS (50). Ponadto selektywna ekspresja GHSR w neuronach zawierających hydroksylazę tyrozynową (które, jak opisano powyżej, obejmują dopaminergiczne neurony VTA) pozwala na indukcję hedonicznych zachowań żywieniowych przez protokół CSDS (50). Możliwe jest również, że glukokortykoidy odgrywają pomocniczą rolę w pośrednictwie greliny w jedzeniu opartym na nagrodzie wywołanym stresem, ponieważ wyższe poziomy kortykosteronu obserwuje się u myszy typu dzikiego narażonych na CSDS niż u podobnie leczonych GHSR-null miotów. Wydaje się to istotne dla różnic w jedzeniu związanym ze stresem, opartym na nagrodach, obserwowanym u rodzeństwa z miotu typu dzikiego w porównaniu z GHSR-null, ponieważ wydzielanie glukokortykoidów intensyfikuje motywowane zachowania i zwiększa spożycie bardzo smacznych pokarmów (88).
Powyższe wyniki CSDS u zwierząt typu dzikiego i zwierząt zerowych GHSR kontrastują z tymi obserwowanymi w modelu chronicznego stresu myszy o przewlekłym nieprzewidywalnym stresie (81). Chociaż zarówno CSDS, jak i przewlekły nieprzewidywalny stres podnoszą poziom greliny w osoczu, myszy typu dzikiego narażone na przewlekły nieprzewidywalny stres doświadczają zmniejszonego przyjmowania pokarmu i przyrostu masy ciała w czasie trwania okresu leczenia, podczas gdy podobnie leczone myszy z niedoborem GHSR nie mają zmian w tych parametrach (81). Potrzebne są dalsze prace, aby wyjaśnić potencjalnie zróżnicowaną skuteczność greliny w zakresie przyjmowania pokarmu, nagrody za jedzenie i masy ciała między różnymi modelami jedzenia opartego na stresie u gryzoni (91-96) oraz wśród ludzi z różnymi reakcjami behawioralnymi na stres.
Wnioski i perspektywy
Ostatnie badania ujawniły kilka zawiłości dotyczących roli greliny w modulowaniu przyjmowania pokarmu i nagradzającej wartości smacznej żywności. Większość podkreśla znaczenie szlaków mezolimbicznych w tych efektach. Co ciekawe, wpływ greliny na układ mezolimbiczny rozciąga się również na zachowania związane z narkotykami i alkoholem, co sugeruje, że grelina może być łącznikiem między deprywacją żywności i/lub stresem a wzrostem hedonicznej wartości szerokiego zakresu nagród. W (97-99)]. Wiadomo, że sama grelina jest z natury satysfakcjonująca (100). Szlaki mezolimbiczne są również ważne dla wpływu greliny na nastrój. W szczególności, używając modeli mysich, wykazaliśmy, że zwiększenie poziomu krążącej greliny o 10 dni ograniczenia kalorii lub przez ostre wstrzyknięcie podskórne wywołuje reakcję podobną do antydepresantów w teście wymuszonego pływania (44). Jednak ograniczenie kalorii nie indukuje już tej odpowiedzi u myszy pozbawionych GHSR, co sugeruje, że ingerencja w sygnalizację greliny neguje zachowania podobne do antydepresantów związane z ograniczeniem kalorii (44). Ponadto, po ekspozycji na CSDS, myszy bez GHSR wykazują większą izolację społeczną (kolejny wskaźnik zachowań depresyjnych) niż rodzeństwo z miotu typu dzikiego (44). W związku z tym zasugerowaliśmy, że aktywacja szlaków sygnałowych greliny w odpowiedzi na przewlekły stres może być adaptacją homeostatyczną, która pomaga jednostkom radzić sobie ze stresem. Oprócz innych procesów, które byliśmy w stanie przypisać neuronom katecholaminergicznym reagującym na grelinę, bezpośrednia sygnalizacja greliny za pośrednictwem GHSR zlokalizowanych w neuronach katecholaminergicznych (w tym wyżej wymienionych neuronach dopaminergicznych VTA) jest również wystarczająca dla zwykłych odpowiedzi nastroju po przewlekłym stresie (50).
Biorąc pod uwagę te liczne działania greliny i pozornie nakładające się obwody neuronalne, można wyobrazić sobie scenariusz, w którym podawanie mimetyka greliny osobom z jadłowstrętem psychicznym poddawanym terapii ponownego odżywiania zapobiegłoby względnym spadkom krążącej greliny. Wynikający z tego trwały ton w obwodach zaangażowanych w grelinę pomógłby następnie stymulować przyjmowanie pokarmu, zminimalizować to, co w innym przypadku mogłoby być pogłębioną depresją (częsty stan współistniejący u osób z jadłowstrętem psychicznym) i doprowadzić do lepszego samopoczucia (ze względu na nieodłączne nagradzające właściwości greliny).
I odwrotnie, szlaki mezolimbiczne regulujące przynajmniej część wpływu greliny na odżywianie homeostatyczne, jedzenie hedoniczne i nastrój mogą ograniczać jej skuteczność jako celu leku odchudzającego. Spleciony charakter szlaków neuronalnych pośredniczących w skoordynowanej behawioralnej reakcji stresowej może przewidywać ten sam los, co lek przeciw otyłości Rymonabant, który nie uzyskał aprobaty FDA z powodu zwiększonej liczby zgłoszeń o ciężkiej depresji, dla innych kandydujących związków przeciw otyłości. Takie pozornie ściśle powiązane zachowania jeszcze bardziej podkreślają znaczenie badań mających na celu przeanalizowanie ścieżek neuroanatomicznych kontrolujących działanie greliny na zachowania żywieniowe związane z homeostazą masy ciała, nagrodą, stresem i nastrojem. Pomimo tej potencjalnej wady uważamy, że wszystkie dostępne dane łączące grelinę z zachowaniami związanymi z nagrodą za jedzenie silnie wspierają koncepcję celowania w system greliny jako wiarygodną strategię leczenia i / lub zapobiegania rozwojowi ekstremalnej masy ciała.
Podziękowanie
Autorzy pragną podziękować za pomoc dr. Michaelowi Lutterowi za jego liczne pomocne uwagi podczas przygotowywania tego manuskryptu. Badanie to było wspierane przez Fundację Florencio Fiorini, Międzynarodową Organizację Badań nad Mózgiem i granty PICT2010-1954 dla MP oraz granty R01DA024680 i R01MH085298 NIH dla JMZ.
Przypisy
Informacje finansowe
Autorzy nie zgłaszają żadnych biomedycznych interesów finansowych ani potencjalnych konfliktów interesów.
Zastrzeżenie wydawcy: Jest to plik PDF z nieedytowanym manuskryptem, który został zaakceptowany do publikacji. Jako usługa dla naszych klientów dostarczamy tę wczesną wersję manuskryptu. Rękopis zostanie poddany kopiowaniu, składowi i przeglądowi wynikowego dowodu, zanim zostanie opublikowany w ostatecznej formie cytowania. Należy pamiętać, że podczas procesu produkcyjnego mogą zostać wykryte błędy, które mogą wpłynąć na treść, a wszystkie zastrzeżenia prawne, które odnoszą się do czasopisma, dotyczą.
Referencje