Uwarunkowane sygnały i ekspresja uczulającego środka pobudzającego u zwierząt i ludzi (2009)

Neuropharmakologia. Rękopis autora; dostępny w PMC 2010 Jan 1.

Opublikowany w końcowym edytowanym formularzu jako:

PMCID: PMC2635339

NIHMSID: NIHMS86826

Ostateczna, zredagowana wersja tego artykułu jest dostępna pod adresem Neuropharmacology

Zobacz inne artykuły w PMC, że cytować opublikowany artykuł.

Idź do:

Abstrakcyjny

Powtarzające się okresowe narażenie na psychostymulanty może prowadzić do długotrwałego uczulenia na behawioralne i biochemiczne skutki leków. Takie odkrycia mają duże znaczenie w najnowszych teoriach uzależnienia od narkotyków, sugerujących, że uczulone jądro półleżące (NAcc) przepełnia dopaminę (DA), w szczególności współdziała z innymi zmianami w neurochemii tego jądra, promując poszukiwanie narkotyków i samopodawanie. Jednak eksperymenty na gryzoniach, naczelnych innych niż ludzie i ludziach nie zawsze wykryły behawioralne lub biochemiczne uczulenie po ekspozycji na lek, co stawia pod znakiem zapytania użyteczność tego modelu. Chcąc pogodzić pozorne rozbieżności w literaturze, w niniejszym przeglądzie dokonano oceny warunków, które mogą wpływać na ekspresję uczulenia podczas testów. W szczególności omówiono rolę odgrywaną przez sygnały warunkowe. Szereg raportów zdecydowanie potwierdza silną i krytyczną rolę bodźców warunkowych w ekspresji uczulenia. Wyniki sugerują, że bodźce związane z obecnością lub brakiem leku mogą odpowiednio ułatwiać lub hamować reakcję uczuloną. Stwierdzono, że obecność lub brak takich bodźców podczas badania uczulenia na zwierzętach i ludziach może znacząco wpłynąć na uzyskane wyniki. Konieczne jest rozważenie tej możliwości, zwłaszcza przy interpretacji wyników badań, w których nie obserwuje się reakcji uczulonych.

Słowa kluczowe: uwarunkowane zahamowanie, uwarunkowanie, dopamina, uzależnienie od narkotyków, samopodawanie leków, pobudzające uwarunkowania, ułatwienia, ustawianie okazji, uczulenie

1. Uczulenie u zwierząt i ludzi

Istnieje ogólna zgoda co do tego, że szczury wielokrotnie narażone na działanie psychostymulantów, takich jak amfetamina, będą wykazywać wzmocnioną - uczuloną - odpowiedź lokomotoryczną, gdy później zostaną poddane prowokacji lekiem jakiś czas później. U tych zwierząt zwiększa się również reaktywność neuronów dopaminy mezoakumbens (DA) na działanie leku (krytyczne przeglądy literatury przedklinicznej patrz Kalivas i Stewart, 1991; Vanderschuren i Kalivas, 2000; Vezina, 2004). Są to długotrwałe efekty u szczura. Odpowiedź uczulona na lokomotywę została zgłoszona do jednego roku (Paulson i in., 1991) i zwiększone jądro półleżące (NAcc) nadmiar DA do trzech miesięcy po ekspozycji na lek (Hamamura i in., 1991). Warto zauważyć, że wielkość nadmiaru DA wywołanego przez amfetaminę w NAcc wzrasta z czasem po ekspozycji na lek (Vezina, 2007).

Biorąc pod uwagę znaczenie szlaków DA mezokortykolimbicznych w generowaniu zachowań apetycznych, w tym poszukiwanie i konsumpcję nadużywanych leków, wynika z tego, że długotrwałe zwiększenie reaktywności tych szlaków może prowadzić do długotrwałych ulepszeń w apetytowej produkcji behawioralnej. Możliwość ta okazała się ważna w formułowaniu wpływowego teoretycznego poglądu na uzależnienie, proponującego, że uczulony nadmiar DA NAcc działa w zgodzie z innymi zmianami w neurochemii tego jądra, aby zwiększyć apetyczne działanie narkotyków i promować ich dążenie i samopodawanie (Robinson i Berridge, 1993). W związku z tym wiele systemów, badań na poziomie komórkowym i molekularnym, skupiło się na mechanizmach, które mogą leżeć u podstaw zmienionej reaktywności w neuronach DA śródmózgowia i systemach, z którymi oddziałują (Hyman i wsp., 2006).

Pozostaje jednak, że większość eksperymentalnego wsparcia dla zwiększonego przepełnienia DA wynika z eksperymentów przeprowadzonych na gryzoniach, podczas gdy wyniki uzyskane u naczelnych i ludzi innych niż ludzie były niejednoznaczne. Na przykład, funkcjonalne badania neuroobrazowe sugerują profil w regionach limbicznych o zmniejszonej, a nie zwiększonej, indukowanej lekiem odpowiedzi DA u pacjentów uzależnionych od kokainy w porównaniu z grupą kontrolną (np. Volkow i wsp., 1997). Doprowadziło to do argumentów, że uwrażliwienie na reakcję NAcc DA jako mechanizmu nadużywania narkotyków i innych form patologii ma ograniczoną wartość, ponieważ nie rozciąga się na stan ludzki. Ostatnio pojawiły się jednak dowody na to, że uwalnianie DA indukowane amfetaminą z prążkowia brzusznego może w rzeczywistości być uczulone u ludzi (Boileau i in., 2006).

Poniżej przedstawiamy najpierw dowody na uczulenie behawioralne i dopaminergiczne u zwierząt i ludzi w związku z poszukiwaniem narkotyków i zażywaniem narkotyków. Dowody na to, że ekspresja uczulenia może być regulowana przez uwarunkowane sygnały, są następnie przeglądane. Przegląd literatury zwierzęcej ogranicza się do raportów z eksperymentów przeprowadzonych na szczurach, ponieważ dostarczyły one większości przedklinicznych dowodów na tych obszarach. W celu pogodzenia pozornych rozbieżności w literaturze szczegółowo badamy możliwość, że ekspresja uczulenia może być ułatwiona w niektórych przypadkach i zahamowana w innych. Argumentuje się, że takie skutki muszą być brane pod uwagę przy interpretacji wyników badań, w których nie obserwuje się reakcji uczulonych.

1.1. Uczulenie u zwierząt

Amfetamina zwiększa pozakomórkowe poziomy DA w końcowych i komórkowych obszarach neuronów DA mezoaccumbens poprzez odwrócenie transportu DA i zapobieganie jego wychwytu przez transporter DA (Seiden i in., 1993). W NAcc efekt ten związany jest z jego zdolnością do wywoływania aktywności ruchowej i wspomagania samopodawania (Hoebel i wsp., 1983; Vezina i Stewart, 1990). Oba efekty są blokowane przez antagonistów receptora DA lub uszkodzenia 6-OHDA zakończeń nerwów DA w NAcc (Joyce i Koob, 1981; Lyness i in., 1979; Phillips i wsp., 1994; Vezina, 1996).

U szczurów uprzednio narażonych na powtarzające się przerywane zastrzyki psychostymulujące, efekty te są wzmocnione (patrz Box 1). Długotrwałe uczulone lokomotoryki i odpowiedź NAcc DA zostały zgłoszone (Kalivas i Stewart, 1991; Vanderschuren i Kalivas, 2000; Vezina, 2004). W tym drugim przypadku zwiększona zdolność leków, takich jak amfetamina, do zwiększania pozakomórkowych poziomów DA w NAcc reprezentuje neuroadaptację najbardziej konsekwentnie związaną z ekspresją uczulenia behawioralnego. Zwiększa się z czasem i obserwowano in vitro i in vivo po tygodniach do miesięcy po ekspozycji na lek (Hamamura i in., 1991; Kolta i in., 1989; Paulson i Robinson, 1995; Robinson, 1988, 1991; Segal i Kuczenski, 1992; Wolf i in., 1994; Vezina, 2007; cf, Kuczenski i in., 1997). Z drugiej strony, indukcja uczulenia przez psychostymulanty występuje w brzusznym obszarze nakrywkowym (VTA), miejscu ciał komórek neuronów DA mezoakustycznych. Uczulenie zarówno lokomotoryczne, jak i NAcc DA jest wytwarzane przez amfetaminę w VTA w sposób zależny od receptora D1 DA (Bjijou i in., 1996; Cador i in., 1995; Dougherty i Ellinwood, 1981; Hooks i in., 1992; Kalivas i Weber, 1988; Perugini i Vezina, 1994; Vezina, 1993, 1996; Vezina i Stewart, 1990). Jest prawdopodobne, że oba typy uczuleń są wytwarzane przez kaskadę zdarzeń neuronalnych zainicjowanych przez wzrost pozakomórkowych poziomów DA w VTA (Kalivas i Duffy, 1991). Z pewnością obejmują one interakcje glutaminian-DA, ponieważ aktywacja wszystkich trzech podtypów receptora glutaminianu (NMDA, AMPA i metabotropu) jest wymagana do indukcji uczulenia na drodze przez amfetaminę (Vanderschuren i Kalivas, 2000; Vezina i Suto, 2003; Wolf, 1998).

Box 1 

Warunki i definicje

Istnieją również przekonujące dowody na to, że powtarzające się narażenie na psychostymulanty prowadzi do ich zwiększonego samopodawania. Jako interfejs limbiczny-silnik (Mogenson, 1987) otrzymując bogate projekcje kodowania sensorycznego z obszarów VTA i przodomózgowia, takich jak kora przedczołowa, hipokamp i podstawno-boczne ciało migdałowate, NAcc jest dobrze ustawiony, aby odgrywać główną rolę w generowaniu adaptacyjnych odpowiedzi motorycznych na bodźce istotne dla zachowania. Ponieważ aktywność w neuronach DA mesoaccumbens jest powiązana nie tylko z wytwarzaną lokomocją, ale także z samopodawaniem wspomaganym przez leki takie jak amfetamina, uzasadnione jest oczekiwanie, że uczulona reaktywność w tych neuronach wpłynie na poszukiwanie leku i samopodawanie leku. Argumentowano, że aktywność w neuronach DA mesoaccumbens koduje bodziec wartościowości działania leku (Robinson i Berridge, 1993; Stewart i in., 1984; Vezina i wsp., 1999). Gdyby tak było, uczulenie w tych neuronach powinno podobnie zwiększyć motywację do stosowania leku i związanych z nim bodźców. Wiele raportów potwierdzających ten pogląd ustaliło, że wcześniejsza ekspozycja na wiele leków prowadzi do ulepszonej preferencji miejsca warunkowego (Gaiardi i in., 1991; Lett, 1989; Shippenberg i Heidbreder, 1995), jak również ułatwiły nabycie samopodawania leku (Horger i wsp., 1990, 1992; Piazza et al., 1989, 1991; Pierre i Vezina, 1997; Valadez i Schenk, 1994) i po uzyskaniu zachowania zwiększona motywacja do uzyskania leku (Lorrain i wsp., 2000; Mendrek i in., 1998; Vezina i wsp., 2002). Jak zaobserwowano w przypadku uczulonej lokomocji i przepełnienia NAcc DA, rozwój tych efektów na samopodawanie leków wymaga również aktywacji D1 DA i receptorów glutaminergicznych w VTA (Pierre i Vezina, 1998; Suto i in., 2002, 2003).

1.2. Uczulenie u ludzi

W ostatnich latach 10-15 opracowano techniki neuroobrazowania funkcjonalnego, takie jak pozytronowa tomografia emisyjna (PET), w których zastosowano radioaktywnie znakowane ligandy benzamidowe dla receptorów D2 / 3 DA i można je połączyć z obrazowaniem rezonansu magnetycznego (MRI). Pozwoliły one na zbadanie wpływu nadużywanych leków na reaktywność DA w przodomózgowiu ludzkim, które ostatnio osiągnęły wystarczającą rozdzielczość przestrzenną, aby umożliwić ocenę różnych podregionów prążkowia. Jak wykazano u gryzoni, badania te wskazują, że pozakomórkowe poziomy DA są również zwiększone w prążkowiu ludzkim (zwłaszcza podregionach brzusznych) po ostrym podaniu różnych nadużywanych leków, w tym amfetaminy (Volkow i wsp., 1994, 1997, 1999, 2001; Laruelle i in., 1995; Breier i in., 1997; Drevets i in., 2001; Leyton i in., 2002; Martinez i wsp., 2003, 2007; Abi-Dargham i in., 2003; Oswald i in., 2005; Riccardi i in., 2006a; Boileau i in., 2006, 2007; Munro i in., 2006; Casey i in., 2007) i kokaina (Schlaepfer i in., 1997; Cox i in., 2006). Stwierdzono, że te indukowane lekiem wzrosty pozakomórkowej DA korelują z pozytywnymi stanami nastroju i głodem, jak również nowością i poszukiwaniem wrażeń.

Chociaż badania na ludziach są zrozumiałe bardziej skomplikowane niż badania przeprowadzone na gryzoniach, istnieją dowody na to, że uczulenie może wpływać na behawioralne działanie leków, chociaż nie bez pewnych widocznych niespójności (krytyczny przegląd literatury ludzkiej, patrz Leyton, 2007). Gdy wystarczająco wysokie stężenia amfetaminy były podawane pacjentom nie zależnym od narkotyków (patrz Box 2) zaobserwowano uczulenie na szereg skutków działania leku, w tym nasilone wskaźniki wigoru i poziomu energii, a także nasilone mruganie oczu i podniesienie nastroju (Strakowski i in., 1996, 2001; Strakowski i Sax, 1998; Boileau i in., 2006). W jednym badaniu (Sax i Strakowski, 1998), uczulone podwyższenie nastroju wywołane przez narkotyki korelowało dodatnio z cechą osobowości poszukiwania nowości. W najdłuższym badaniu zwiększony wzrost wigoru wywołany przez amfetaminę zaobserwowano rok później (Boileau i in., 2006). W tych badaniach zazwyczaj nie obserwowano uczulenia na to, jak bardzo amfetamina lubiła amfetaminę, co jest zgodne z dowodami sugerującymi, że DA NAcc jest bardziej związany z istotnością motywacyjną leków i związanymi z nimi sygnałami niż z przyjemnością czerpaną z ich konsumpcji (Stewart i in., 1984; Stewart, 1992; Blackburn i wsp., 1992; Robinson i Berridge, 1993; Berridge i Robinson, 1998; Ikemoto i Panksepp, 1999; Leyton, 2008). Co ciekawe, tolerancję na euforyczne działanie leków psychostymulujących odnotowano u osób uzależnionych od kokainy, pomimo zwiększonego poszukiwania leków (Volkow i wsp., 1997; Mendelson i in., 1998). Zgłaszano również, że osoby te nie wykazują uczulonych subiektywnych lub fizjologicznych odpowiedzi po codziennym podawaniu kokainy 2-4 (Nagoshi i in., 1992; Rothman i in., 1994; Gorelick i Rothman, 1997).

Box 2 

Zależny od dawki rozwój uczulenia na powtarzanie d-amfetamina u zdrowych osób

Badania oceniające uwrażliwienie DA na działanie prowokacyjne środków psychostymulujących są znacznie mniejsze, ale ich odkrycia są nieco zgodne z wynikami behawioralnymi opisanymi powyżej. Po przeprowadzeniu u osób nie nadużywających narkotyków zaobserwowano znacznie większe uwalnianie DA z prążkowia brzusznego indukowane amfetaminą dwa tygodnie i ponownie rok po podaniu trzech dawek leku przez okres jednego tygodnia (Boileau i in., 2006). Stopień uczulenia na DA korelował dodatnio z uczuleniem poziomu energii i szybkości mrugania oczu, a także cechą osobowości poszukiwania nowości. Jednakże, gdy przeprowadzano na detoksykowanych pacjentach z historią uzależnienia od kokainy, zaobserwowano mniej niż więcej prążkowia DA w odpowiedzi na wyzwanie psychostymulujące (Volkow i wsp., 1997; Martinez i wsp., 2007). Co ważne, tej zmniejszonej odpowiedzi DA nie można wyjaśnić jako brak reakcji układu DA, ponieważ osoby te są zdolne do wykazywania indukowanego przez lek wzrostu uwalniania DA (zgłaszanego selektywnie w prążkowiu grzbietowym; Volkow i wsp., 2006; Wong i in., 2006).

Istnieje wiele istotnych różnic między badaniami przeprowadzonymi na zdrowych osobnikach i pacjentami nadużywającymi narkotyków, które mogą wyjaśniać różne zgłaszane wyniki. W tym ostatnim przypadku osobnicy byli narażeni na znaczne ilości leku i możliwe jest, że nawet u detoksykowanych pacjentów intensywność tej ekspozycji może zakłócać późniejszą ekspresję uczulenia. U szczura nie obserwuje się zwiększonego nadmiaru NAcc wywołanego lekiem w dniach po ekspozycji, ale raczej tygodnie lub miesiące później (Hamamura i in., 1991; Hurd i in., 1989; Segal i Kuczenski, 1992; Paulson i Robinson, 1995). Okres karencji konieczny do zaobserwowania uczulenia może być dłuższy u ludzi i dłużej po długotrwałej intensywnej ekspozycji na lek (patrz Dalia i in., 1998; Vezina i wsp., 2007). Inna krytyczna różnica między badaniami przeprowadzonymi na osobach zdrowych i nadużywających narkotyków może obejmować różne bodźce środowiskowe otaczające przyjmowanie narkotyków oraz te, które stanowią warunki badania. Sygnały sparowane lekami i niesparowane lekami mogą w różny sposób wpływać na indukowaną lekiem odpowiedź DA w tych dwóch grupach. Oczekuje się, że konstelacja bodźców zapewniona na przykład w środowisku testowym PET wywiera różne efekty u osobników, którzy otrzymali lek tylko w ich obecności, w porównaniu z innymi, którzy powiązali te sygnały z brakiem leku. Dowody potwierdzające tę możliwość przedstawiono poniżej.

2. Uwarunkowane sygnały i ekspresja uczulenia

Od pewnego czasu wiadomo, że ekspresja uczulenia behawioralnego może podlegać silnej uwarunkowanej kontroli bodźców środowiskowych. Podstawowy dowód na to pochodzi z eksperymentów pokazujących, że szczury uprzednio wystawione na działanie leku w jednym środowisku (Sparowane) wykazują większą reakcję lokomotoryczną na lek w teście uczulania przeprowadzonym w tym środowisku w porównaniu ze szczurami uprzednio wystawionymi na działanie leku w innym miejscu (Niesparowane ) lub szczury kontrolne uprzednio wystawione na działanie soli fizjologicznej w obu środowiskach. Rzeczywiście, w tych warunkach, niesparowane szczury nie wykazują żadnych dowodów na uczulenie narządu ruchu, gdy są testowane z lekiem, nawet jeśli wcześniej otrzymały taką samą farmakologiczną ekspozycję na lek, jak parowane szczury. Taka specyficzna dla środowiska ekspresja uczulenia na narządy ruchu została opisana w przypadku różnych leków, w tym morfiny, amfetaminy i kokainy (Vezina i Stewart, 1984; Stewart i Vezina, 1987; Vezina i wsp., 1989; Pert i in., 1990; Stewart i Vezina, 1991; Anagonstaras i Robinson, 1996; Anagnostaras i in., 2002; Wang i Hsiao, 2003; Mattson i in., 2008; recenzje, zobacz Stewart i Vezina, 1988; Stewart, 1992). Niedawno podejście to zastosowano do wykazania specyficznego dla środowiska uczulenia wywołanego amfetaminą nadmiaru NAcc DA (Guillory i in., 2006).

W tych eksperymentach często stosuje się procedurę dyskryminacji w celu jednoczesnego wystawienia zwierząt na działanie leku i umożliwienia tworzenia skojarzeń między bodźcem bezwarunkowym leku (UCS) a kompleksem warunkowego bodźca środowiskowego (CS) (Rysunek 1). W eksperymentach dotyczących aktywności lokomotorycznej szczury w grupie parzystej otrzymują lek w komorach monitorujących aktywność jednego dnia, a sól fizjologiczną w innym środowisku (często w klatce domowej) następnego dnia. Szczury w niesparowanej grupie otrzymują taką samą liczbę wstrzyknięć leku, ale w innym środowisku i soli fizjologicznej w komorach aktywności; szczury te są w ten sposób narażone na działanie leku, ale niesparowane z komorami aktywności. Wreszcie trzecia grupa zwierząt kontrolnych jest narażona jednakowo na oba środowiska, ale nigdy na lek. Ta procedura pozwala na późniejsze testowanie warunkowej odpowiedzi, gdy szczurom we wszystkich grupach podaje się sól fizjologiczną przed badaniem i uczuloną odpowiedź, gdy wszystkim szczurom podaje się wstrzyknięcie leku prowokującego przed badaniem (Rysunek 1). Nieuchronnie obserwuje się zwiększoną odpowiedź u zwierząt połączonych w pary w obu tych testach: warunkowa lokomocja w teście na kondycjonowanie i uwrażliwienie na środowisko w teście na uczulenie (Rysunek 2).

Rysunek 1 

Zarys procedur warunkowania dyskryminacyjnego często stosowanych w eksperymentach dotyczących uwarunkowania lekami i uczulania. Podczas fazy kondycjonowania / ekspozycji zwierzęta mogą być poddane kilku blokom zastrzyków z każdym blokiem składającym się z dwóch wstrzyknięć, ...
Rysunek 2 

Wyniki uzyskane w testach kondycjonowania (A) i uczulenie (B) u szczurów uprzednio wystawionych na działanie soli fizjologicznej (kontrola) lub amfetaminy (1.0 mg / kg, IP), sparowanych lub niesparowanych, z komorami monitorowania aktywności lokomotorycznej. Dane są wyświetlane jako suma 2-hr ...

2.1. Pobudzające uwarunkowanie Pawłowskie i ekspresja uczulenia

Nic dziwnego, że wczesne próby wyjaśnienia wpływu bodźców środowiskowych na ekspresję uczulenia sugerowały, że wynikało to po prostu z sumowania LUW leku i rosnącej warunkowej odpowiedzi na CS sparowane lekiem (Hinson and Poulos, 1981; Pert i in., 1990). U szczura wykazano szereg uwarunkowanych CS wywołanych odpowiedzi po parach lek-CS, w tym aktywność lokomotoryczną, stereotypy i zachowania rotacyjne (Beninger i Hahn, 1983; Vezina i Stewart, 1984; Carey, 1986; Drew i Glick, 1987; Hiroi i White, 1989; Pert i in., 1990; Stewart i Vezina, 1991; Anagnostaras i Robinson, 1996) oraz przepełnienie NAcc DA (Fontana i in., 1993; Gratton and Wise, 1994; Di Ciano i wsp., 1998; Ito i wsp., 2000). Podobnie, u ludzi zaobserwowano wiele uwarunkowanych CS-uwarunkowanych odpowiedzi, w tym pragnienie, jak również zwiększoną euforię, energię, lubienie się narkotyków, brak leków, tętno i skurczowe ciśnienie krwi (Foltin i Haney, 2000; Panlilio i in., 2005; Berger i in., 1996, Leyton i in., 2005; Boileau i in., 2007). U ludzi uwidoczniono uwarunkowane cue uwarunkowane uwalnianie DA w prążkowiu (Volkow i wsp., 2006; Wong i in., 2006; Boileau i in., 2007). Jednakże, chociaż sugerowano, że uwarunkowane działanie leków odgrywa potencjalnie ważną rolę w motywowaniu do poszukiwania leków u zwierząt i ludzi (Stewart i in., 1984; Childress i in., 1988; Stewart, 2004), ich wkład w uwrażliwienie na środowisko jest mniej wyraźny. Na przykład prosta kombinacja warunkowej odpowiedzi i leku UCS nie zawsze sumuje się z postrzeganą reakcją uczuloną (Anagnostaras i Robinson, 1996). Ponadto niektóre schematy narażenia, takie jak wlew amfetaminy do VTA, powodują uczulenie na lokomotoryczne i NAcc DA, ale nie wywołują bezwarunkowej odpowiedzi lub nie prowadzą do rozwoju warunkowej odpowiedzi, tak że ekspresja uczulenia jest niezależna od kontekstu (Vezina i Stewart, 1990; Perugini i Vezina, 1994; Vezina, 1996; Scott-Railton i in., 2006). Podobnie, eksperymenty z wycinaniem prążkowia in vitro wykazujące uwrażliwione uwalnianie DA koniecznie robią to przy braku bodźców kontekstowych (Castaneda i in., 1988; Robinson i Becker, 1982), czyniąc koniecznym rozważenie alternatywnych wyjaśnień, w jaki sposób związane z lekiem sygnały środowiskowe regulują ekspresję uczulenia. Odkrycia te wyraźnie pokazują, że uczulenie jest zjawiskiem niesocjacyjnym, które może jednak podlegać kontroli bodźców środowiskowych.

2.2. Ułatwienie i uwarunkowane hamowanie może regulować ekspresję uczulenia

Anagnostaras and Robinson (1996) poinformował o przekonujących odkryciach potwierdzających ideę, że bodźce działające jako facylitatorzy (określane także jako osoby ustawiające okazje) mogą uwzględniać uwrażliwienie na środowisko. Ułatwiające właściwości są nadawane bodźcom podlegającym warunkom, które pozwalają im wiarygodnie przewidzieć wystąpienie innego bodźca. Po ustanowieniu, bodźce te mogą następnie funkcjonować jako nastawniki okazji, modulując siłę pobudzającą innych bodźców. W przeciwieństwie do kondycjonerów pobudzających, facylitatorzy niekoniecznie wywołują warunkowe odpowiedzi, ale raczej kontrolują zdolność innych bodźców do tego (Rescorla, 1985; Holland, 1992). W przypadku uczulenia Anagnostaras and Robinson (1996) pokazują, że kompleks bodźców środowiskowych, który pozwala przewidzieć obecność leku, może również uzyskać zdolność do wywoływania uczulonej odpowiedzi w dniu testu bez potrzeby wywoływania własnej warunkowej odpowiedzi pobudzającej. Tak więc uczulona odpowiedź była obserwowana tylko u zwierząt testowanych w obecności kompleksu ułatwiającego bodźce (sparowane zwierzęta w Rysunek 1). Należy zauważyć, że wyniki Anagnostaras and Robinson (1996) wskazują, że facylitatorzy nie tylko ustawiają okazję do CS, ale mogą to również zrobić dla leków UCS (patrz Box 1).

Nieco przeoczona została dodatkowa możliwość, że sygnały niesparowane z lekiem mogą działać jako uwarunkowane inhibitory (Rescorla, 1969; LoLordo i Fairless, 1985), aby zapobiec ekspresji uczulonej odpowiedzi. Różne dowody potwierdzają tę możliwość, zaproponowaną przez Stewart i Vezina (1988, 1991; Stewart, 1992). Po pierwsze, procedura warunkowania dyskryminacyjnego opisana w Rysunek 1 wiadomo, że w badaniach nad uwarunkowaniem i uwrażliwieniem na leki ustalono bodźce wyraźnie niesparowane z UCS jako warunkowane inhibitory (Mackintosh, 1974). Po drugie, stosowane w procedurze sumowania kondycjonowane inhibitory zmniejszają reakcję nie tylko na kondycjonowane pobudzacze, ale również na nieuwarunkowane bodźce (Rescorla, 1969; Thomas, 1972). Tak więc, jak zaproponował Anagnostaras and Robinson (1996) dla facylitatorów kondycjonowane inhibitory mogą w ten sam sposób modulować odpowiedź na nieuwarunkowane działanie leku (Stewart, 1992). Po trzecie, procedury znane z gaszenia warunkowego hamowania (Lysle i Fowler, 1985; Kasprow i in., 1987; Hallam i in., 1990; Fowler i in., 1991) może selektywnie odhamować ekspresję uczulenia lokomotorycznego i NAcc DA przez amfetaminę, aby ujawnić uczuloną odpowiedź u zwierząt niesparowanych (Guillory i in., 2006; Zobacz też Stewart i Vezina, 1991). Wreszcie, Anagnostaras i in. (2002) wykazali, że zastosowanie wstrząsu elektrowstrząsowego do wywołania cofniętej amnezji odhamowanej odpowiedzi selektywnie u niesparowanych szczurów w teście uczulenia, sugerując, że zwierzęta te były rzeczywiście uczulone, ale powstrzymywały się od wyrażania wzmocnionej odpowiedzi. Oprócz warunkowego zahamowania ekspresji uczulenia, dowody na uwarunkowane hamowanie rozwoju tolerancji na środek przeciwbólowy (Siegel i in., 1981), środek uspokajający (Fanselow i niemiecki, 1982) i hipotermiczne (Hinson i Siegel, 1986) odnotowano również wpływ innych leków.

Łącznie powyższe odkrycia pokazują, że ekspresja uczulenia może podlegać silnej kontroli bodźców środowiskowych. Zatem ekspresja uczulonej odpowiedzi może być promowana przez bodźce, które przyszły, aby przewidzieć obecność leku i zahamowane przez bodźce, które pojawiły się, aby zasygnalizować jego brak. Ponadto nie ma powodu podejrzewać, że takie procesy wzajemnie się wykluczają. Chociaż z pewnością znacznie bardziej złożone, takie bodźce ułatwiające i hamujące powinny również sprawować silną kontrolę nad ekspresją uczulenia u ludzi.

2.3. Implikacje dla ekspresji uczulenia u ludzi

Interesujące jest dokonanie przeglądu niektórych ustaleń zgłoszonych w badaniach nad uczuleniem na leki u ludzi w świetle powyższych ustaleń. Chociaż nie jest to jedyne rozróżnienie, jedna z najistotniejszych różnic między eksperymentami przeprowadzonymi na zdrowych i nadużywających narkotyków osobnikach dotyczy bodźców otaczających podawanie leku podczas ekspozycji i tych stanowiących warunki podczas badania. W zakresie, w jakim bodźce związane z nadużywaniem narkotyków przez osoby z zakupem leków i konsumpcją najprawdopodobniej różnią się znacznie od tych obecnych w czasie badania, możliwość zahamowania lub braku ułatwienia reakcji uczulonej DA i prążkowia może zakłócać ekspresję uczulenia w teście (np. Nagoshi i in., 1992; Rothman i in., 1994; Gorelick i Rothman, 1997; Volkow i wsp., 1997; Mendelson i in., 1998). I odwrotnie, gdy osobom nieleczonym lekami podaje się lek wyłącznie w obecności sygnałów testowych, warunki ułatwiające uczulone reakcje behawioralne i DA mogą promować ekspresję uczulenia w teście (np. Strakowski i in., 1996, 2001; Strakowski i Sax, 1998; Boileau i in., 2006). Zgodnie z tą interpretacją, gdy bodźce istotne dla osób nadużywających narkotyków zostały udostępnione podczas testów (lustro, żyletka, słoma i proszek kokainowy) i badanym pozwolono przygotować proszek na jedną lub dwie linie i spożyć je donosowo w ich zwyczajowa moda, dawne psychostymulujące używanie narkotyków korelowało dodatnio z odpowiedzią prążkowia DA (Cox i in., 2006). Podobne eksperymenty, w których te sygnały nie były obecne (prowokacja lekiem była podawana bezwarunkowo przez nieokreśloną kapsułkę opisywaną jako lek; nie było żadnych akcesoriów związanych z lekami lub parami leków), wcześniejsze stosowanie leków psychostymulujących przewidywało mniejszą odpowiedź prążkowia DA (Casey i in., 2007). Co ciekawe, ostatnie badanie wykazało, że bodźce związane z narkotykami - w przeciwieństwie do tych w Cox i in. (2006) - nie doprowadziło do zażywania narkotyków, nie wywołało zwiększonego uwalniania DA w prążkowiu u osób nadużywających narkotyków (Volkow i wsp., 2008). Odkrycia te ponownie potwierdzają znaczenie bodźców środowiskowych w odpowiedzi na lek, ponieważ wiadomo, że wstrzymanie oczekiwanego wzmocnienia zmniejsza odpowiedź DA (Schultz i wsp., 1997).

3. Wnioski

Gromadząca się literatura zwierzęca wskazuje, że ekspresja uczulenia jest podatna na szerszy zakres czynników niż zazwyczaj się uważa. Szczególnie istotne są cechy schematu narażenia na lek przed badaniem (np. Intensywność ekspozycji na lek i czas trwania odstawienia), jak również obecność lub brak sygnałów związanych z lekiem podczas badania (w przypadku recenzji, patrz Leyton, 2007; Vezina i wsp., 2007). W tym przeglądzie przedstawiono dowody wskazujące, że ekspresja uczulenia na narkotyki może podlegać silnej kontroli bodźców środowiskowych. Bodźce, które przewidują dostępność leku (facylitatorzy, ustawiacze okazji) promują reakcję uczuloną, podczas gdy bodźce, które przewidują jej brak (kondycjonowane inhibitory) hamują ekspresję uczulenia. Chociaż początkowo ograniczono się do odpowiedzi ruchowej u gryzoni, wyniki te zostały ostatnio rozszerzone tak, aby obejmowały również uwarunkowane hamowanie uczulonych odpowiedzi neurochemicznych.

Argumentuje się tutaj, że podobne skutki występują u ludzi. Wyniki wielu eksperymentów na ludziach sugerują, że obecność sygnałów przewidujących dostępność leku jest związana z odpowiedzią uczuloną, podczas gdy brak tych sygnałów lub obecność bodźców przewidujących nieobecność leku jest związana z brakiem odpowiedzi uczulonej. Takie sygnały, które mogą wpływać na ekspresję uczulenia, mogą zatem wpływać na podatność na uzależnienie, zwiększanie i zanik podatności na nawrót oraz przesadną istotność związaną z sygnałami narkotykowymi. Badania, które nie kontrolują tych czynników, mogą nie wykryć uczulenia nawet wtedy, gdy wystąpią odpowiednie neuroadaptacje i ich potencjał do znaczącej zmiany zachowania jest obecny.

Podziękowania

Przegląd ten był możliwy dzięki grantom z National Institutes of Health (DA09397, PV) i Canadian Institutes for Health Research (MOP-36429 i MOP-64426, ML).

Przypisy

Zastrzeżenie wydawcy: Jest to plik PDF z nieedytowanym manuskryptem, który został zaakceptowany do publikacji. Jako usługa dla naszych klientów dostarczamy tę wczesną wersję manuskryptu. Rękopis zostanie poddany kopiowaniu, składowi i przeglądowi wynikowego dowodu, zanim zostanie opublikowany w ostatecznej formie cytowania. Należy pamiętać, że podczas procesu produkcyjnego mogą zostać wykryte błędy, które mogą wpłynąć na treść, a wszystkie zastrzeżenia prawne, które odnoszą się do czasopisma, dotyczą.

Referencje

  • Abi-Dargham A, Kegeles LS, Martinez D, Innis RB, Laruelle M. Dopamina pośrednicząca w pozytywnym działaniu wzmacniającym amfetaminy u naiwnych zdrowych ochotników pobudzających: wyniki z dużej kohorty. Neuropsychofarmakologia europejska. 2003; 13: 459 – 468. [PubMed]
  • Anagnostaras SG, Robinson TE. Uczulenie na psychomotoryczne działanie pobudzające amfetaminy: modulacja przez uczenie asocjacyjne. Neurobiologia behawioralna. 1996; 110: 1397 – 1414. [PubMed]
  • Anagnostaras SG, Schallert T, Robinson TE. Procesy pamięci rządzące indukowanym amfetaminą uczuleniem psychomotorycznym. Neuropsychofarmakologia. 2002; 26: 703 – 715. [PubMed]
  • Beninger RJ, Hahn BL. Pimozide blokuje zakładanie, ale nie wyraża warunkowania środowiskowego wytwarzanego przez amfetaminę. Nauka. 1983; 220: 1304 – 1306. [PubMed]
  • Berger SP, Hall S, Mickalian JD, Reid MS, Crawford CA, Delucchi K, et al. Antagonizm haloperidolu wywołanego przez cue głodu kokainowego. Nazwa naukowego czasopisma medycznego. 1996; 347: 504 – 508. [PubMed]
  • Berridge KC, Robinson TE. Jaka jest rola dopaminy w nagradzaniu: wpływ hedoniczny, uczenie się z nagrody, czy zachęta motywacyjna? Brain Research Brain Research Recenzje. 1998; 28: 309 – 369. [PubMed]
  • Bindra D. Jak powstają zachowania adaptacyjne: Percepcyjno-motywacyjna alternatywa dla wzmocnienia reakcji. Nauki o zachowaniu i mózgu. 1978; 1: 41 – 52.
  • Bjijou Y, Stinus L, Le Moal M, Cador M. Dowody na selektywne zaangażowanie receptorów dopaminy D1 w brzusznym obszarze nakrywkowym w uczuleniu behawioralnym indukowanym przez wstrzyknięcia śródmięśniowe obszaru nakrywkowego d-amfetaminy. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1996; 277: 1177 – 1187. [PubMed]
  • Blackburn JR, Pfaus JG, Phillips AG. Dopamina działa w zachowaniach apetycznych i obronnych. Postęp w neurobiologii. 1992; 39: 247 – 279. [PubMed]
  • Boileau I, Dagher A, Leyton M, Gunn RN, Baker GB, Diksic M, Benkelfat C. Modelowanie uczulenia na stymulanty u ludzi: badanie [11C] raclopopride / PET u zdrowych ochotników. Archiwa Psychiatrii Ogólnej. 2006; 63: 1386 – 1395. [PubMed]
  • Boileau I, Dagher A, Leyton M, Welfeld K, Booij L, Diksic M, Benkelfat C. Uwarunkowane uwalnianie dopaminy u ludzi: badanie raclopridde PET [11C] z amfetaminą. Journal of Neuroscience. 2007; 27: 3998 – 4003. [PubMed]
  • Breier A, Su TP, Saunders R, Carson RE, Kolachana BS, de Bartolomeis A, Weinberger DR, Weisenfeld N, Malhotra AK, Eckelman WC, Pickar D. Schizofrenia jest związana ze zwiększonymi indukowanymi przez amfetaminę koncentracjami dopaminy: Dowody z powieści metoda pozytonowej tomografii emisyjnej. Materiały z Narodowej Akademii Nauk. 1997; 94: 2569 – 2574. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Cador M, Bjijou Y, Stinus L. Dowody całkowitej niezależności neurobiologicznych substratów indukcji i ekspresji uczulenia behawioralnego na amfetaminę. Neuroscience. 1995; 65: 385 – 395. [PubMed]
  • Carey RJ. Uwarunkowane zachowanie rotacyjne u szczurów z jednostronnymi zmianami 6-hydroksydopaminy w istocie czarnej. Brain Research. 1986; 365: 379 – 382. [PubMed]
  • Casey KF, Benkelfat C, Dagher A, Baker GB, Leyton M. Ekspozycja na leki stymulujące i środowisko rodzinne przewidują odpowiedź dopaminową prążkowia na d-amfetaminę: badanie raclopridem PET [11C]. Canadian College of Neuropsychopharmacology Banff; Kanada: 2007. str. 15.
  • Castaneda E, Becker JB, Robinson TE. Długoterminowe skutki powtarzanego leczenia amfetaminą in vivo na amfetaminę, KCl i stymulację elektryczną wywołały uwalnianie dopaminy z prążkowia in vitro. Nauki o życiu. 1988; 42: 2447 – 2456. [PubMed]
  • Childress AR, McLellan AT, Ehrman R, O'Brien CP. Klasycznie uwarunkowane reakcje w uzależnieniu od kokainy i opioidów: rola w nawrotach? W: Ray BA, redaktor. Czynniki uczenia się w nadużywaniu substancji. NIDA Research Monograph, NIDA; Washington, DC: 1988. s. 25–43. [PubMed]
  • Cox SML, Benkelfat C, Dagher A, Delaney JS, McKenzie SA, Kolivakis T, Casey KF, Leyton M. Kokaina samo-podawanie u ludzi: badanie PET interakcji serotonina-dopamina. American College of Neuropsychopharmacology Hollywood; Floryda: 2006. 3 - 7 grudnia 2006.
  • Dalia AD, Norman MK, Tabet MR, Schlueter KT, Tsibulsky VL, Norman AB. Przejściowe złagodzenie uwrażliwienia zachowań wywołanych kokainą u szczurów przez indukcję tolerancji. Brain Research. 1998; 797: 29 – 34. [PubMed]
  • Di Ciano P, Blaha CD, Phillips AG. Uwarunkowane zmiany prądów utleniania dopaminy w jądrze półleżącym szczurów przez bodźce sparowane z samopodawaniem lub podawaniem jarzmowym d-amfetaminy. European Journal of Neuroscience. 1998; 10: 1121 – 1127. [PubMed]
  • Dougherty GG, Jr., Ellinwood EH., Jr. Chroniczna d-amfetamina w jądrze półleżącym: Brak tolerancji lub odwrotna tolerancja aktywności lokomotorycznej. Nauki o życiu. 1981; 28: 2295 – 2298. [PubMed]
  • Drevets WC, Gautier CH, Price JC, Kupfer DJ, Kinahan PE, Grace AA, Price JL, Mathis CA. Wywołane amfetaminą uwalnianie dopaminy w ludzkim prążkowiu brzusznym koreluje z euforią. Psychiatria biologiczna. 2001; 49: 81 – 96. [PubMed]
  • Drew KL, Glick SD. Klasyczne warunkowanie indukowanej przez amfetaminę lateralizowanej i niematerialnej aktywności u szczurów. Psychofarmakologia. 1987; 92: 52 – 57. [PubMed]
  • Eikelboom R, Stewart J. Kondycjonowanie reakcji fizjologicznych wywołanych lekami. Przegląd psychologiczny. 1982; 89: 507 – 528. [PubMed]
  • Fanselow MS, niemiecki C. Jawnie niesparowane dostarczanie morfiny i sytuacja testowa: wymieranie i opóźnienie tolerancji na tłumiące działanie morfiny w aktywności lokomotorycznej. Biologia behawioralna i neuronalna. 1982; 35: 231 – 241. [PubMed]
  • Foltin RW, Haney M. Uwarunkowany wpływ bodźców środowiskowych w połączeniu z wędzoną kokainą u ludzi. Psychofarmakologia. 2000; 149: 24 – 33. [PubMed]
  • Fontana DJ, Post RM, Pert A. Uwarunkowane wzrosty mezolimbicznego przelewu dopaminy związanego z kokainą. Brain Research. 1993; 629: 31 – 39. [PubMed]
  • Fowler H, Lysle DT, DeVito PL. Uwarunkowane pobudzenie i uwarunkowane zahamowanie strachu: procesy asymetryczne widoczne w wymarciu. W: Denny MR, redaktor. Strach, unikanie i fobie: analiza fundamentalna. Lawrence Erlbaum Associates; Hillsdale, NJ: 1991. str. 317 – 362.
  • Gaiardi M, Bartoletti M, Bacchi A, Gubellini C, Costa M, Babbini M. Rola powtarzanej ekspozycji na morfinę przy określaniu jej właściwości afektywnych: badania nad kondycją i smakiem szczurów. Psychofarmakologia. 1991; 103: 183 – 186. [PubMed]
  • Gorelick DA, Rothman RB. Uczulenie stymulujące u ludzi. Psychiatria biologiczna. 1997; 42: 230 – 231. [PubMed]
  • Gratton A, Wise RA. Zmiany związane z lekami i zachowaniem związane z sygnałami elektrochemicznymi związanymi z dopaminą podczas dożylnego podawania kokainy. Journal of Neuroscience. 1994; 14: 4130 – 4146. [PubMed]
  • Guillory AM, Suto N, You ZB, Vezina P. Wpływ uwarunkowanego hamowania na przepełnienie neuroprzekaźnika w jądrze półleżącym. Society for Neuroscience Abstracts. 2006; 32: 483.3. Rękopis w nadesłaniu.
  • Hallam SC, Matzel LD, Sloat J, Miller RR. Wzbudzenie i zahamowanie jako funkcja pozakoncentracyjnego wymierania wskazówki pobudzającej stosowanej w treningu hamowania Pawłowa. Nauka i motywacja. 1990; 21: 59 – 84.
  • Hamamura T, Akiyama K, Akimoto K, Kashihara K, Okumura K, Ujike H, Otsuki S. Jednoczesne podawanie selektywnego antagonisty dopaminy D1 lub D2 z metamfetaminą zapobiega indukowanemu metamfetaminą uczuleniu behawioralnemu i zmianom neurochemicznym, badanym in vivo wewnątrzmózgowo dializa. Brain Research. 1991; 546: 40 – 6. [PubMed]
  • Hinson RE, Poulos CX. Uczulenie na behawioralne efekty kokainy: modyfikacja przez uwarunkowanie Pawłowskie. Farmakologia i zachowanie biochemiczne. 1981; 15: 559 – 562. [PubMed]
  • Hinson RE, warunkowanie hamujące Siegela S. Pavloviana i tolerancja na hipotermię indukowaną pentobarbitalem u szczurów. Journal of Experimental Psychology: procesy zachowań zwierząt. 1986; 12: 363 – 370. [PubMed]
  • Hiroi N, Biały NM. Uwarunkowana stereotypia: specyfikacja behawioralna UCS i farmakologiczne badanie zmiany neuronalnej. Farmakologia i zachowanie biochemiczne. 1989; 32: 249 – 258. [PubMed]
  • Hoebel BG, Monaco AP, Hernandez L, Aulisi EF, Stanley BG, Lenard L. Samodzielne wstrzykiwanie amfetaminy bezpośrednio do mózgu. Psychofarmakologia. 1983; 81: 158 – 163. [PubMed]
  • Holland PC. Ustawienie okazji w warunku Pawłowskim. W: Medin DL, redaktor. Psychologia uczenia się i motywacji. Academic Press; San Diego, CA: 1992. str. 69 – 125.
  • Haczyki MS, Jones GH, Liem BJ, Justice JB., Jr. Uczulenie i indywidualne różnice w stosunku do śródotrzewnowej amfetaminy, kokainy lub kofeiny po wielokrotnych wewnątrzczaszkowych wlewach amfetaminy. Farmakologia i zachowanie biochemiczne. 1992; 43: 815 – 823. [PubMed]
  • Horger BA, Giles MK, Schenk S. Wstępna ekspozycja na amfetaminę i nikotynę predysponuje szczury do samodzielnego podawania niskiej dawki kokainy. Psychofarmakologia. 1992; 107: 271 – 276. [PubMed]
  • Horger BA, Shelton K, Schenk S. Wstępna ekspozycja uwrażliwia szczury na satysfakcjonujące efekty kokainy. Farmakologia i zachowanie biochemiczne. 1990; 37: 707 – 711. [PubMed]
  • Hurd YL, Weiss F, Koob GF, Anden NE, Ungerstedt U. Wzmocnienie kokainy i zewnątrzkomórkowy przepełnienie dopaminy w jądrze półleżącym szczura: Badanie mikrodializy in vivo. Brain Research. 1989; 498: 199 – 203. [PubMed]
  • Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Mechanizmy neuronalne uzależnienia: rola uczenia się i pamięci związanej z nagrodami. Annual Review of Neuroscience. 2006; 29: 565 – 598. [PubMed]
  • Ikemoto S, Panksepp J. Rola jądra akcentuje dopaminę w zachowaniu motywowanym: jednocząca interpretacja ze szczególnym odniesieniem do poszukiwania nagrody. Brain Research Brain Research Review. 1999; 31: 6 – 41. [PubMed]
  • Ito R, Dailey JW, Howes SR, Robbins TW, Everitt BJ. Dysocjacja uwarunkowanego uwalniania dopaminy w jądrze półleżącym w rdzeniu i skorupie w odpowiedzi na sygnały kokainy i podczas zachowań poszukiwania kokainy u szczurów. Journal of Neuroscience. 2000; 20: 7489 – 7495. [PubMed]
  • Johanson CE, Uhlenhuth EH. Preferencje narkotykowe i nastrój u ludzi: Powtarzająca się ocena d-amfetaminy. Farmakologia i zachowanie biochemiczne. 1981; 14: 159 – 163. [PubMed]
  • Joyce EM, Koob GF. Aktywność lokomotoryczna indukowana amfetaminą, skopolaminą i kofeiną po uszkodzeniach 6-hydroksydopaminy w mezolimbicznym układzie dopaminowym. Psychofarmakologia. 1981; 73: 311 – 313. [PubMed]
  • Kalivas PW, Duffy PA. Porównanie aksonalnego i somatodendrytycznego uwalniania dopaminy za pomocą mikrodializy in vivo. Journal of Neurochemistry. 1991; 56: 961 – 967. [PubMed]
  • Kalivas PW, Stewart J. Dopamina transmisja w inicjacji i ekspresji uwrażliwienia aktywności ruchowej na lek i stres. Brain Research Brain Research Recenzje. 1991; 16: 223 – 44. [PubMed]
  • Kalivas PW, Weber B. Amfetamina wstrzykiwana do śródmózgowia brzusznego uwrażliwia szczury na obwodową amfetaminę i kokainę. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1988; 245: 1095 – 1102. [PubMed]
  • Kasprow WJ, Schachtman TR, Miller RR. Hipoteza porównawcza generowania odpowiedzi warunkowej: Manifest warunkowego wzbudzenia i hamowania w funkcji względnych sił pobudzenia CS i kontekstu warunkującego w czasie badania. Journal of Experimental Psychology: procesy zachowań zwierząt. 1987; 13: 395 – 406. [PubMed]
  • Kelly TH, Foltin RW, Fischman MW. Skutki wielokrotnej ekspozycji na amfetaminę w wielu pomiarach zachowania człowieka. Farmakologia i zachowanie biochemiczne. 1991; 38: 417 – 426. [PubMed]
  • Kolta MG, Shreve P, Uretsky NJ. Wpływ wstępnej obróbki amfetaminą na interakcję między neuronami amfetaminy i dopaminy w jądrze półleżącym. Neuropharmakologia. 1989; 28: 9 – 14. [PubMed]
  • Kuczenski R, Segal D, Todd PK. Uczulenie behawioralne i zewnątrzkomórkowe reakcje dopaminy na amfetaminę po różnych zabiegach. Psychofarmakologia. 1997; 134: 221 – 229. [PubMed]
  • Laruelle M, Abi-Dargham A, van Dyck CH, Rosenblatt W, Zea-Ponce Y, Zoghbi SS, Baldwin RM, Charney DS, Hoffer PB, Kung HF, Innis RB. Badanie SPECT uwalniania dopaminy z prążkowia po prowokacji amfetaminą. Journal of Nuclear Medicine. 1995; 36: 1182 – 1190. [PubMed]
  • Lett RT. Powtarzające się narażenia nasilają się, co zmniejsza korzystne efekty amfetaminy, morfiny i kokainy. Psychofarmakologia. 1989; 98: 357 – 362. [PubMed]
  • Leyton M. Uwarunkowane i uczulone odpowiedzi na leki pobudzające u ludzi. Postęp w neuropsychofarmakologii i psychiatrii biologicznej. 2007; 31: 1601–1613. [PubMed]
  • Leyton M. Neurobiologia pożądania: dopamina i regulacja nastroju i stanów motywacyjnych u ludzi. W: Kringelbach ML, Berridge KC, redaktorzy. Przyjemności mózgu. Oxford University Press; Oxford, Wielka Brytania: 2008. w prasie.
  • Leyton M, Boileau I, Benkelfat C, Diksic M, Baker GB, Dagher A. Wzrosty pozakomórkowej dopaminy wywołanej przez amfetaminę, brak leków i dążenie do nowości: badanie raklopridu PET / [11C] u zdrowych mężczyzn. Neuropsychofarmakologia. 2002; 27: 1027 – 1035. [PubMed]
  • Leyton M, Casey KF, Delaney JS, Kolivakis T, Benkelfat C. Łaknienie kokainy, euforia i samopodawanie: Wstępne badanie wpływu wyczerpania prekursorów katecholamin. Neurobiologia behawioralna. 2005; 119: 1619 – 1627. [PubMed]
  • LoLordo VM, Fairless JL. Hamowanie uwarunkowane Pawłowem: literatura od 1969. W: Miller RR, Spear NE, redaktorzy. Przetwarzanie informacji u zwierząt: hamowanie warunkowe. Lawrence Erlbaum Associates; Hillsdale, NJ: 1985. str. 1 – 49.
  • Lorrain DS, Arnold GM, Vezina P. Wcześniejsza ekspozycja na amfetaminę zwiększa motywację do uzyskania leku: Długotrwałe efekty ujawnione w harmonogramie progresywnego stosunku. Behavioral Brain Research. 2000; 107: 9 – 19. [PubMed]
  • Lyness WH, Friedle NM, Moore KE. Zniszczenie dopaminergicznych zakończeń nerwowych w jądrze półleżącym: wpływ na samopodawanie d-amfetaminy. Farmakologia i zachowanie biochemiczne. 1979; 11: 553 – 556. [PubMed]
  • Lysle DT, Fowler H. Inhibicja jako proces „niewolniczy”: Dezaktywacja warunkowego hamowania poprzez wygaszenie warunkowego wzbudzenia. Journal of Experimental Psychology. Procesy zachowań zwierząt. 1985; 11: 71 – 94. [PubMed]
  • Mackintosh NJ. Psychologia uczenia się zwierząt. Academic Press; Nowy Jork, NY: 1974.
  • Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A, Huang Y, Cooper TB, Fischman MW, Kleber HD, uwalnianie dopaminy wywołane przez Laruelle M. Amfetamina: wyraźnie osłabione uzależnienie od kokainy i przewidywanie wyboru samodzielnie zarządzać kokainą. American Journal of Psychiatry. 2007; 164: 622 – 629. [PubMed]
  • Martinez D, Slifstein M, Broft A, Mawlawi O, Hwang DR, Huang T, Kegeles L, Zarahn E, Abi-Darghan A, Haber SN, Laruelle M. Obrazowanie ludzkiej mezolimbicznej transmisji dopaminy z PET: II. Wywołane amfetaminą uwalnianie dopaminy w funkcjonalnych podziałach prążkowia. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 2003; 23: 285 – 230. [PubMed]
  • Mattson BJ, Koya E, Simmons DE, Mitchell TB, Berkow A, Crombag HS, Hope BT. Kontekstowe uwrażliwienie indukowanej kokainą aktywności lokomotorycznej i powiązanych zespołów neuronalnych w jądrze półleżącym szczura. European Journal of Neuroscience. 2008; 27: 202 – 212. [PubMed]
  • Mendolson JH, Sholar M, Mello NK, Teoh SK, Sholar JW. Tolerancja na kokainę: funkcja behawioralna, sercowo-naczyniowa i neuroendokrynna u mężczyzn. Neuropsychofarmakologia. 1998; 18: 263 – 27. [PubMed]
  • Mendrek A, Blaha C, Phillips AG. Wstępna ekspozycja na amfetaminę uwrażliwia szczury na jej właściwości nagradzające, mierzone według progresywnego harmonogramu. Psychofarmakologia. 1998; 135: 416 – 422. [PubMed]
  • Mogenson GJ. Integracja limbiczno-motoryczna - z naciskiem na zainicjowanie lokomocji eksploracyjnej i ukierunkowanej na cel. Postęp w psychobiologii i psychologii fizjologicznej. 1987; 12: 117–170.
  • Munro CA, McCaul ME, Wong DF, Oswald LM, Zhou Y, Brasic J, Kuwabara H, Anil Kumar A, Alexander M, Ye W, Wand GS. Różnice płciowe w uwalnianiu dopaminy z prążkowia u zdrowych dorosłych. Psychiatria biologiczna. 2006; 59: 966 – 974. [PubMed]
  • Nagoshi C, Kumor KM, Muntaner C. Stabilność powtórnego testowania odpowiedzi sercowo-naczyniowych i subiektywnych na dożylną kokainę u ludzi. British Journal of Addiction. 1992; 87: 591 – 599. [PubMed]
  • Oswald LM, Wong DF, McCaul M, Zhou Y, Kuwabara H, Choi L, Brasic J, Wand GS. Związki między uwalnianiem dopaminy z brzusznej prążkowia, wydzielaniem kortyzolu i subiektywnymi reakcjami na amfetaminę. Neuropsychofarmakologia. 2005; 30: 821 – 832. [PubMed]
  • Panlilio LV, Yasar S, Nemeth-Coslett R, Katz JL, Henningfield JE, Solinas M, i in. Zachowanie ludzkiego poszukiwania kokainy i jego kontrola przez bodźce związane z narkotykami w jego laboratorium. Neuropsychofarmakologia. 2005; 30: 433 – 443. [PubMed]
  • Paulson PE, Camp DM, Robinson TE. Przebieg czasowy przejściowej depresji behawioralnej i uporczywego uczulenia behawioralnego w odniesieniu do regionalnych stężeń monoaminy w mózgu podczas odstawienia amfetaminy u szczurów. Psychofarmakologia. 1991; 103: 480 – 92. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Paulson PE, Robinson TE. Związane z amfetaminą zależne od czasu uwrażliwienie neurotransmisji dopaminy w prążkowiu grzbietowym i brzusznym: badanie mikrodializy u zachowujących się szczurów. Synapsa. 1995; 19: 56 – 65. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Pert A, Post R, Weiss SR. Kondycjonowanie jako decydujący czynnik uwrażliwiający wywołany przez stymulatory psychomotoryczne. Monografie badawcze NIDA. 1990; 97: 208 – 241. [PubMed]
  • Perugini M, Vezina P. Amfetamina podawana do brzusznej okolicy nakrywki uwrażliwia szczury na działanie lokomotoryczne jądra półleżącego amfetaminy. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1994; 270: 690 – 696. [PubMed]
  • Phillips GD, Robbins TW, Everitt BJ. Dwustronne samopoczucie d-amfetaminy wewnątrz półleżące: Antagonizm z wewnątrz-półleżącym SCH-23390 i sulpirydem. Psychofarmakologia. 1994; 114: 477 – 485. [PubMed]
  • Piazza PV, Deminiere J, Le Moal M, Simon H. Czynniki, które przewidują indywidualną podatność na samopodawanie amfetaminy. Nauka. 1989; 245: 1511 – 1513. [PubMed]
  • Piazza PV, Maccari S, Deminière JM, Le Moal M, Mormède P, Simon H. Poziom kortykosteronu określa indywidualną podatność na samopodawanie amfetaminy. Materiały z Narodowej Akademii Nauk. 1991; 88: 2088 – 2092. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Pierre PJ, Vezina P. Predyspozycje do samodzielnego podawania amfetaminy: wkład reakcji na nowość i wcześniejszą ekspozycję na lek. Psychofarmakologia. 1997; 129: 277 – 284. [PubMed]
  • Pierre PJ, Vezina P. D1 blokada receptora dopaminy zapobiega ułatwieniu samodzielnego podawania amfetaminy wywołanego wcześniejszą ekspozycją na lek. Psychofarmakologia. 1998; 138: 159 – 166. [PubMed]
  • Rescorla RA. Hamowanie uwarunkowane Pawłowem. Biuletyn Psychologiczny. 1969; 72: 77 – 94.
  • Rescorla RA. Uwarunkowane hamowanie i ułatwianie. W: Miller RR, Spear NE, redaktorzy. Przetwarzanie informacji u zwierząt: hamowanie uwarunkowane. Lawrence Erlbaum Associates; Hillsdale, NJ: 1985. str. 299 – 326.
  • Riccardi P, Li R, Ansari MS, Zald D, Park S, Dawant B, Anderson S, Doop M, Wodward N, Schoenberg E, Schmidt D, Baldwin R, Kessler R. Amphetamine indukowane przez [18F] fallypride w prążkowiu i regiony ekstrastrialne u ludzi. Neuropsychofarmakologia. 2006a; 31: 1016 – 1026. [PubMed]
  • Robinson TE. Leki stymulujące i stres: czynniki wpływające na indywidualne różnice w podatności na uczulenie. W: Kalivas PW, Barnes CD, redaktorzy. Uczulenie w układzie nerwowym. Telford Press; Caldwell, NJ: 1988. str. 145 – 173.
  • Robinson TE. Neurobiologia psychozy amfetaminowej: dowody z badań na modelu zwierzęcym. W: Nakazawa T, redaktor. Biologiczne podstawy schizofrenii. Stowarzyszenia naukowe Prasa; Tokio, Japonia: 1991. str. 185 – 201.
  • Robinson TE, Becker JB. Uczuleniu behawioralnemu towarzyszy nasilenie stymulowanego przez amfetaminę uwalniania dopaminy z tkanki prążkowia in vitro. European Journal of Pharmacology. 1982; 85: 253 – 254. [PubMed]
  • Robinson TE, Berridge KC. Neuralna podstawa głodu narkotykowego: teoria uzależnienia motywacyjno-uwrażliwiającego. Brain Research Reviews. 1993; 18: 247 – 291. [PubMed]
  • Robinson TE, Berridge KC. Uzależnienie. Roczny przegląd psychologii. 2003; 54: 25 – 53. [PubMed]
  • Rothman RB, Gorelick DA, Baumann MH, Guo XY, Herning RI, Pickworth WB, Gendron TM, Koeppl B, Thomson LE, Henningfield JE. Brak dowodów na zależne od kontekstu uczulenie wywołane kokainą u ludzi: badania wstępne. Farmakologia i zachowanie biochemiczne. 1994; 49: 583 – 588. [PubMed]
  • Sax KW, Strakowski SM. Zwiększona reakcja behawioralna na powtarzające się d-amfetaminy i cechy osobowości u ludzi. Psychiatria biologiczna. 1998; 44: 1192 – 1195. [PubMed]
  • Schlaepfer TE, Pearlson GD, Wong DF, Marenco S, Dannals RF. Badanie PET współzawodnictwa między dożylnym kokainą a racloprideem [11C] na receptorach dopaminy u ludzi. American Journal of Psychiatry. 1997; 154: 1209 – 1213. [PubMed]
  • Schultz W, Dayan P, Montague PR. Neuronowy substrat przewidywania i nagrody. Nauka. 1997; 275: 1593 – 1599. [PubMed]
  • Scott-Railton J, Arnold G, Vezina P. Apetyczne uczulenie amfetaminą nie zmniejsza jej zdolności do wywoływania uwarunkowanej smaku niechęci do sacharyny. Behavioral Brain Research. 2006; 175: 305 – 314. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Segal DS, Kuczenski R. Mikrodializa in vivo ujawnia zmniejszoną odpowiedź DA wywołaną przez amfetaminę, odpowiadającą uczuleniu behawioralnemu wytwarzanemu przez wielokrotne wstępne leczenie amfetaminą. Brain Research. 1992; 571: 330 – 337. [PubMed]
  • Seiden LS, Sabol KE, Ricaurte GA. Amfetamina: wpływ na układy i zachowanie katecholamin. Roczny przegląd farmakologii i toksykologii. 1993; 32: 639 – 677. [PubMed]
  • Shippenberg TS, Heidbreder CA. Uczulenie na uwarunkowane nagradzające efekty kokainy: cechy farmakologiczne i czasowe. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1995; 273: 808 – 815. [PubMed]
  • Siegel S, Hinson RE, Krank MD. Wywołane przez morfinę osłabienie tolerancji morfiny. Nauka. 1981; 212: 1533 – 1534. [PubMed]
  • Stewart J. In: Neurobiologia kondycjonowania na narkotyki. Kalivas PW, Samson HH, redaktorzy. Neurobiologia uzależnienia od narkotyków i alkoholu; Nowy Jork, NY: 1992. str. 335 – 346. [PubMed]
  • Stewart J. Drogi do nawrotu: czynniki kontrolujące wznowienie poszukiwania narkotyków po abstynencji. W: Bevins RA, Bardo MT, redaktorzy. Sympozjum nebraska na temat motywacji: czynniki motywacyjne w etiologii nadużywania narkotyków. University of Nebraska Press; Lincoln, NE: 2004. str. 197 – 234. [PubMed]
  • Stewart J, deWit H, Eikelboom R. Rola nieuwarunkowanych i uwarunkowanych efektów leków w samopodawaniu opiatów i stymulantów. Przegląd psychologiczny. 1984; 91: 251 – 268. [PubMed]
  • Stewart J, Vezina P. Środowiskowe wzmocnienie hiperaktywności wywołanej przez wstrzyknięcia morfiny układowej lub dożylnej VTA u szczurów wstępnie narażonych na amfetaminę. Psychobiologia. 1987; 15: 144 – 153.
  • Stewart J, Vezina P. Kondycjonowanie i uwrażliwienie behawioralne. W: Kalivas PW, Barnes CD, redaktorzy. Uczulenie w układzie nerwowym. Telford Press; Caldwell, NJ: 1988. str. 207 – 224.
  • Stewart J, Vezina P. Procedury wymierania znoszą warunkową kontrolę bodźców, ale oszczędzają uczulone reakcje na amfetaminę. Farmakologia behawioralna. 1991; 2: 65 – 71. [PubMed]
  • Strakowski SM, Sax KW. Postępująca reakcja behawioralna na powtarzające się prowokacje d-amfetaminą: dalsze dowody na uczulenie u ludzi. Psychiatria biologiczna. 1998; 44: 1171 – 1177. [PubMed]
  • Strakowski SM, Sax KW, Rosenberg HL, DelBello MP, Adler CM. Ludzka odpowiedź na powtarzające się niskie dawki d-amfetaminy: dowody na poprawę zachowania i tolerancję. Neuropsychofarmakologia. 2001; 25: 548 – 554. [PubMed]
  • Strakowski SM, Sax KW, Setters MJ, Keck PE., Jr. Zwiększona odpowiedź na powtarzające się wyzwanie d-amfetaminą: dowody na uczulenie behawioralne u ludzi. Psychiatria biologiczna. 1996; 40: 872 – 880. [PubMed]
  • Suto N, Austin JD, Tanabe L, Kramer M, Wright D, Vezina P. Wcześniejsze narażenie na VTA amfetaminę zwiększa samopodawanie kokainy w sposób zależny od receptora dopaminy D1. Neuropsychofarmakologia. 2002; 27: 970 – 979. [PubMed]
  • Suto N, Tanabe LM, Austin JD, Creekmore E, Vezina P. Wcześniejsza ekspozycja na VTA amfetaminę poprawia samopodawanie kokainy w sposób zależny od NMDA, AMPA / kainian i metabotropowego receptora glutaminianu. Neuropsychofarmakologia. 2003; 28: 629 – 639. [PubMed]
  • Thomas E. Procesy pobudzające i hamujące w warunkowaniu podwzgórzowym. W: Boakes RA, Halliday MS, redaktorzy. Inhibicja i nauka. Academic Press; Nowy Jork, NY: 1972. str. 359 – 380.
  • Valadez A, Schenk S. Trwałość zdolności do wstępnej ekspozycji na amfetaminę w celu ułatwienia nabywania kokainy we własnym zakresie. Farmakologia i zachowanie biochemiczne. 1994; 47: 203 – 205. [PubMed]
  • Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Zmiany w transmisji dopaminergicznej i glutaminergicznej w indukcji i ekspresji uczulenia behawioralnego: krytyczny przegląd badań przedklinicznych. Psychofarmakologia. 2000; 151: 99 – 120. [PubMed]
  • Vezina P. Amfetamina wstrzykiwana w brzuszny obszar nakrywkowy uwrażliwia jądro półleżące na odpowiedź dopaminergiczną na układową amfetaminę: badanie mikrodializy in vivo na szczurach. Brain Research. 1993; 605: 332 – 337. [PubMed]
  • Aktywacja receptora dopaminowego Vezina P. D1 jest konieczna do wywołania uczulenia przez amfetaminę w brzusznej okolicy nakrywki. Journal of Neuroscience. 1996; 16: 2411 – 2420. [PubMed]
  • Vezina P. Sensytyzacja reaktywności neuronów dopaminowych śródmózgowia i samodzielne podawanie leków stymulujących psychomotorykę. Neurobiologia i recenzje biobehawioralne. 2004; 27: 827 – 839. [PubMed]
  • Vezina P. Uczulenie, narkomania i psychopatologia u zwierząt i ludzi. Postęp w neuropsychofarmakologii i psychiatrii biologicznej. 2007; 31: 1553–1555. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Vezina P, Giovino AA, Wise RA, Stewart J. Specyficzne dla środowiska uwrażliwienie krzyżowe między aktywacją morfiny i amfetaminy narządu ruchu. Farmakologia i zachowanie biochemiczne. 1989; 32: 581 – 584. [PubMed]
  • Vezina P, Lorrain DS, Arnold GM, Austin JD, Suto N. Sensytyzacja reaktywności neuronów dopaminowych śródmózgowia sprzyja pogoni za amfetaminą. Journal of Neuroscience. 2002; 22: 4654 – 4662. [PubMed]
  • Vezina P, McGehee DS, Green WN. Ekspozycja na nikotynę i uczulenie na zachowania wywołane nikotyną. Postęp w neuropsychofarmakologii i psychiatrii biologicznej. 2007; 31: 1625-1638. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Vezina P, Pierre PJ, Lorrain DS. Wpływ wcześniejszej ekspozycji na amfetaminę na poruszanie się leku i samopodawanie małej dawki leku. Psychofarmakologia. 1999; 147: 125 – 134. [PubMed]
  • Vezina P, Stewart J. Kondycjonowanie i swoiste uwrażliwienie miejscowe na wzrost aktywności indukowanej przez morfinę w VTA. Farmakologia i zachowanie biochemiczne. 1984; 20: 925 – 934. [PubMed]
  • Vezina P, Stewart J. Amfetamina podawana do brzusznej strefy nakrywkowej, ale nie do jądra półleżącego uwrażliwia szczury na morfinę układową: brak efektów warunkowych. Brain Research. 1990; 516: 99 – 106. [PubMed]
  • Vezina P, Suto N. Glutamate i samodzielne podawanie leków stymulujących psychomotorykę. W: Herman BH, redaktor. Glutaminian i uzależnienie. Humana Press; Totowa, NJ: 2003. str. 183 – 220.
  • Vokow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, Wong C. Zwiększenie dopaminy w prążkowiu nie wywołuje głodu u osób nadużywających kokainy, chyba że są połączone z sygnałami kokainowymi. NeuroImage. 2008; 39: 1266 – 1273. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gerasimov M, Maynard L, Ding Y, Gatley SJ, Gifford A, Francheschi D. Terapeutyczne dawki doustnego metylofenidatu znacznie zwiększają pozakomórkową dopaminę w ludzkim mózgu. Journal of Neuroscience 21. 2001; RC121: 1 – 5. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Zmniejszona reaktywność dopaminergiczna prążkowia u detoksykowanych osób zależnych od kokainy. Natura. 1997; 386: 830 – 833. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Wong C, Hitzemann R, Pappas NR. Wzmacniające działanie psychostymulantów u ludzi wiąże się ze wzrostem dopaminy w mózgu i zajęciem receptorów D2. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1999; 291: 409 – 415. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Schyler D, Hitzemann R, Lieberman J, Angrist B, Pappas N, MacGregor R, et al. Obrazowanie endogennej rywalizacji dopaminy z racloprideem [11C] w ludzkim mózgu. Synapsa. 1994; 16: 255 – 262. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, Wong C. Sygnały kokainowe i dopamina w prążkowiu grzbietowym: mechanizm pragnienia uzależnienia od kokainy. Journal of Neuroscience. 2006; 26: 6583 – 6588. [PubMed]
  • Wachtel SR, de Wit H. Subiektywne i behawioralne skutki powtarzających się d-amfetamin u ludzi. Farmakologia behawioralna. 1999; 10: 271 – 281. [PubMed]
  • Wang YC, Hsiao S. Uczulenie na amfetaminę: składniki niesocjacyjne i asocjacyjne. Neurobiologia behawioralna. 2003; 117: 961 – 969. [PubMed]
  • Wolf ME. Rola aminokwasów pobudzających w uczuleniu behawioralnym na stymulatory psychomotoryczne. Postęp w neurobiologii. 1998; 54: 679 – 720. [PubMed]
  • Wolf ME, White FJ, Hu XT. MK-801 zapobiega zmianom w układzie dopaminowym mesoaccumbens związanym z uczuleniem behawioralnym na amfetaminę. Journal of Neuroscience. 1994; 14: 1735 – 1745. [PubMed]
  • Wong DF, Kuwabara H, Schretien DJ, Bonson KR, Zhou Y, Nandi A, Brasic JR, Kimes AS, Maris MA, Kumar A, Contoreggi C, Links J, Ernst M, Rousset O, Zukin S, Grace AA, Rohde C , Jasinski DR, Gjedde A, London ED. Zwiększone obłożenie receptorów dopaminowych w prążkowiu ludzkim podczas wywołanego przez cue pragnienia kokainy. Neuropsychofarmakologia. 2006; 231: 2716 – 2727. [PubMed]