Neurosci Biobehav Rev. Autor rękopisu; dostępny w PMC 2015 Jan 1.
Opublikowany w końcowym edytowanym formularzu jako:
- Neurosci Biobehav Rev. 2014 Jan; 38: 1 – 16.
- Opublikowano online 2013 Nov 6. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2013.10.013
PMCID: PMC3913480
NIHMSID: NIHMS544093
Ostateczna, zredagowana wersja tego artykułu jest dostępna pod adresem Neurosci Biobehav Rev
Zobacz inne artykuły w PMC, że cytować opublikowany artykuł.
1. Wstęp
Coraz więcej dowodów sugeruje, że reaktywność wskaźnika narkotyków, oceniana za pomocą funkcjonalnego MRI (fMRI), pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) i powiązanych technik neuroobrazowania, a także środków behawioralnych i autonomicznych, jest silnie związana z wieloma wskaźnikami zażywania narkotyków, w tym ciężkość uzależnienia i sukces leczenia. Czynniki modulujące reaktywność sygnałów pozostają jednak niezupełnie zrozumiałe, aw niektórych przypadkach niejasny jest kierunek wpływu przyczynowego, co utrudnia przełożenie tej wiedzy na praktykę kliniczną. Dlatego naszym celem w tym przeglądzie jest zidentyfikowanie i scharakteryzowanie głównych czynników modulujących reaktywność mózgu na sygnały lekowe, które mogą stanowić podstawę przyszłych badań neuroobrazowania, a także projektowania, wyboru i dostosowania programów leczenia i profilaktyki. W tym celu sondaż opublikowaliśmy badania fMRI i PET na temat reaktywności sygnałów narkotykowych u użytkowników kokainy, alkoholu i papierosów tytoniowych, z naciskiem na identyfikację i charakterystykę konkretnych czynników modulujących tę reaktywność. Najpierw opisujemy paradygmaty reaktywności sygnałów stosowanych w badaniach neuroobrazowania u ludzi i zarysujemy obwody mózgowe, które leżą u podstaw reaktywności sygnałów narkotykowych. Następnie omawiamy główne czynniki, które, jak wykazano, modulują reaktywność pamięci i przeglądamy konkretne dowody, a także nierozstrzygnięte pytania związane z każdym czynnikiem. W świetle ostatnich ustaleń podkreślamy znaczenie dorozumianej i wyraźnej regulacji poznawczej nad reaktywnością sygnałów narkotykowych oraz uwarunkowanych reakcji behawioralnych związanych z poszukiwaniem narkotyków. Opierając się na poprzednich recenzjach modelowych (Field and Cox, 2008; Franken, 2003; Wilson i wsp., 2004), przedstawiamy następnie uproszczony model, który obejmuje kluczowe czynniki modulujące i podaje wstępny ranking ich względnego wpływu na neuronową reaktywność w zakresie uzależnienia od narkotyków u osób zażywających narkotyki. Kończymy dyskusją na temat wyjątkowych wyzwań i przyszłych kierunków badawczych.
2. Paradygmaty reaktywności sygnałów lekowych w badaniach neuroobrazowania u ludzi
Zastosowano wiele różnych paradygmatów neuroobrazowania w celu zbadania neuronalnych korelatów reaktywności sygnałów od narkotyków u użytkowników narkotyków. Wspólną cechą tych paradygmatów jest to, że osoby zażywające narkotyki są narażone na bodźce związane z ich narkotykami uzależniającymi. Te wskazówki związane z narkotykami mogą być wizualne (widzenie słów, zdjęć lub niemych filmów) (Janes i in., 2010b; Luijten i in., 2011), słuchowy (np. słuchanie skryptów zdjęciowych) (Kilts i in., 2001; Seo i in., 2011), audiowizualne (Childress i in., 1999; Garavan i wsp., 2000; Maas i in., 1998), dotykowe lub dotykowe (obsługa odpowiednich akcesoriów) (Filbey i in., 2009; Wilson i wsp., 2013; Wilson i wsp., 2005; Yalachkov i in., 2013), węchowy lub smakowy (zapach lub smak substancji) (Claus i in., 2011; Schneider i in., 2001); coraz częściej stosowane są również bodźce sensoryczne (np. trzymanie papierosa podczas oglądania filmów wideo o paleniu) (Brody i in., 2007; Franklin i wsp., 2007; Grant i in., 1996). Osobnicy mogą zostać poinstruowani, aby pasywnie doświadczali wskazówek dotyczących leków lub, alternatywnie, mogą być zobowiązani do aktywnej reakcji na te bodźce. Wskazówki dotyczące narkotyków mogą być również przedstawiane podprogowo i nigdy nie wchodzą w świadome postrzeganie badanych (Childress i in., 2008). Ponadto bodźce związane z narkotykami mogą być przedstawiane jako cele związane z zadaniami i w centrum uwagi (Wilcox i in., 2011; Zhang i in., 2011) lub jako nieistotne dla zadania dystraktory (Artiges i in., 2009; Due i in., 2002; Fryer i in., 2012; McClernon i wsp., 2005). Pacjenci mogą być również zobowiązani do zignorowania związanych z lekiem atrybutów złożonego bodźca, reagując jednocześnie na niezwiązany z lekiem atrybut tego samego bodźca (np. Wskazać liczbę poziomych linii na obrazie, ignorując, czy scena przedstawia palaczy lub nie) (Luijten i in., 2011). Dopasowane, neutralne i niezwiązane z lekami bodźce w tej samej domenie sensorycznej są często stosowane jako bodźce kontrolne.
Krytyczne porównanie między podmiotami, dające miarę reaktywności sygnałów neuronalnych, znajduje się zatem między odpowiedzią neuronową na sygnały związane z lekiem a odpowiedzią neuronową na sygnały kontrolne u osób zażywających narkotyki (wskazówki narkotykowe - kontrolne kontrast) (Chase i in., 2011; Kuhn i Gallinat, 2011). Często wtórne porównanie reaktywności wskaźnika neuronowego między grupami jest przeprowadzane między użytkownikami narkotyków a dopasowanymi nieużywającymi kontrolnymi osobami (David i in., 2005; Garavan i wsp., 2000; Goudriaan i in., 2010; Luijten i in., 2011) lub pomiędzy wysoce uzależnionymi, intensywnie zażywającymi narkotyki a mniej uzależnionymi lub nieuzależnionymi użytkownikami narkotyków (Fryer i in., 2012; Goudriaan i in., 2010; Tapert i wsp., 2003). Oprócz badań reaktywności sygnałów lekowych per se, fMRI został również wykorzystany do zbadania korelatów nerwowych wysiłkowej, poznawczej regulacji głodu indukowanego przez sygnał (Brody i in., 2007; Hartwell i wsp., 2011; Kober i in., 2010). W tych badaniach sygnały związane z narkotykami są początkowo celowymi uwagami, ale badani proszeni są o kontrolowanie lub tłumienie głodu narkotykowego w odpowiedzi na te sygnały przy użyciu różnych strategii, w celu zidentyfikowania neuronalnych korelacji regulacji i jej wpływu na obwody neuronowe leżące u podstaw reaktywność cue.
Zadania eksperymentalne, w których mierzone są reakcje behawioralne, pozwalają na korelację stopnia aktywacji mózgu z obiektywną wydajnością (np. Czas reakcji, wskaźnik błędów, przewodnictwo skóry itp.) Lub subiektywne raporty (głód, apetyt na narkotyki, wartościowość i pobudzenie związane z sygnałem itp.). Subiektywne raporty mogą być gromadzone podczas eksperymentu neuroobrazowania, na przykład po każdym badaniu, co zapewnia wyższą ważność pomiarów, ale niesie ryzyko, że prezentacja sygnałów narkotykowych podczas sesji oceny może wpłynąć na kolejne serie eksperymentalne. Alternatywnie, sygnały mogą być ocenione jako „offline”, np. Przed lub po eksperymencie, co zmniejszyłoby to ryzyko, ale zmniejszyłoby zewnętrzną ważność korelacji między subiektywnymi raportami a aktywacjami mózgu.
3. Obwody mózgowe leżące u podstaw reaktywności sygnałów lekowych
3.1. Układ mezokortykolimbiczny i obwody mózgowe nagrody, motywacji i zachowania ukierunkowanego na cel
Wspólną cechą i prawdopodobnie wspólnym mechanizmem neurobiologicznym większości, jeśli nie wszystkich leków uzależniających, jest to, że zwiększają one pozakomórkowe stężenie dopaminy (DA) w układzie mezokortykolimbicznym, w tym brzuszne prążkowane (VS), rozszerzone ciało migdałowate, hipokamp, przedni obręczy ( ACC), kora przedczołowa (PFC) i wysepka, które są unerwione przez projekcje dopaminergiczne głównie z brzusznego obszaru nakrywkowego (VTA) (Hyman i wsp., 2006; Nestler, 2005). Takie bezpośrednio lub pośrednio wywołane przez leki wzrosty DA wykazano dla różnych klas leków, które są ukierunkowane na różne układy neuroprzekaźników, w tym nikotynę (acetylocholinę), kokainę i amfetaminę (dopamina, noradrenalina i serotonina), heroinę (opioidy), marihuanę (endokannabinoidy) ) i alkohol (GABA). Na przykład nikotyna zwiększa uwalnianie DA poprzez wiązanie z nikotynowymi receptorami acetylocholiny (nAChR) zlokalizowanymi na neuronach DA wystających z VTA na NAc (Clarke i Pert, 1985; Deutch i wsp., 1987), a także neuronów glutaminergicznych i GABAergicznych, które modulują te neurony DA (Mansvelder i in., 2002; Wooltorton i in., 2003). Nikotyna zwiększa szybkość wyzwalania neuronów VTA DA (Calabresi i in., 1989), co prowadzi do zwiększenia uwalniania DA w NAc (Imperato i in., 1986).
Chociaż układ mezokortykolimbiczny reaguje również na naturalne nagrody, takie jak jedzenie, woda i seks, leki uzależniające powodują większą amplitudę i dłuższy czas trwania odpowiedzi DA niż normalna odpowiedź fizjologiczna (Jay, 2003; Kelley, 2004; Nestler, 2005). Tak więc narkotyki są określane jako „przejmowanie” mechanizmów neurobiologicznych, za pomocą których mózg reaguje na nagrodę, ustanawia wspomnienia związane z nagrodą i konsoliduje repertuary działań prowadzące do nagrody (Everitt and Robbins, 2005b; Kalivas i O'Brien, 2008). Powtarzane przyjmowanie narkotyków, służące jako bezwarunkowy bodziec, pozwala związanym z nimi wskazówkom stać się warunkowymi bodźcami przewidującymi reakcję na lek, a tym samym wywołać uwalnianie DA i pragnienie (Volkow i wsp., 2006, 2008; Wong i in., 2006). W związku z tym z czasem zwiększa się bodziec dla bodźców dotyczących narkotyków i powiązanych kontekstów (Robinson i Berridge, 1993), powodując pobudzenie fizjologiczne i silne uprzedzenia uwagi oraz działając jako silny wyzwalacz zachowań związanych z poszukiwaniem i przyjmowaniem narkotyków.
Tak zwiększone bodźce zachęcające do wskazań leków, odzwierciedlone przez ich wpływ na obwody mezokortykolimbiczne, wielokrotnie wykazano w badaniach neuroobrazowania u ludzi (najnowsze metaanalizy, patrz (Chase i in., 2011; Engelmann i in., 2012; Kuhn i Gallinat, 2011; Schacht i in., 2012)). Podsumowując, badania te zdecydowanie sugerują, że w porównaniu do neutralnych sygnałów kontrolnych, sygnały związane z lekiem wywołują większą aktywację mózgu w obwodach mezokortykolimbicznych, w tym VTA, VS, ciało migdałowate, ACC, PFC, insula i hipokamp u osób używających narkotyków (Brody i in., 2007; Childress i in., 2008; Childress i in., 1999; Claus i in., 2011; Due i in., 2002; Franklin i wsp., 2007; Grüsser i in., 2004; Kilts i in., 2001; Luijten i in., 2011; Smolka i in., 2006; Volkow i wsp., 2006; Vollstädt-Klein i in., 2010b; Yalachkov i in., 2009).
Duża część naszego zrozumienia podstawowych funkcji regionów mózgowych pośredniczących w reaktywności sygnałów od narkotyków u osób zażywających narkotyki pochodzi z badań przedklinicznych na naczelnych i gryzoniach. Badanie to wykazało, że fazowe odpalanie neuronów DA rzutujących z VTA na VS ma kluczowe znaczenie dla warunkowania behawioralnego (Tsai i in., 2009), a aktywność w tych obszarach mózgu odzwierciedla wartość nagrody przewidywaną na podstawie sygnałów dyskryminujących (Schultz, 2007a, b; Schultz i wsp., 1997). Innymi strukturami mózgu, które są ważne dla uczenia się przez stowarzyszenie, są ciało migdałowate i hipokamp. Ciało migdałowate i hipokamp odgrywają różne role w warunkowym uczeniu się (Robbins i in., 2008), co oznacza, że ich aktywacja w eksperymentach neuroobrazowania odzwierciedla przetwarzanie wyuczonych wartości nagrody uwarunkowanych wskazówek i kontekstów. Uważa się, że część PFC, kora oczodołowo-czołowa (OFC), częściowo pokrywająca się z brzuszno-środkową PFC (VMPFC), odgrywa kluczową rolę w integracji wkładów sensorycznych, wartości nagrody i sygnałów homeostatycznych o aktualnym stanie i potrzebach organizmu , w celu kierowania zachowaniem motywowanym (Lucantonio i in., 2012; Schoenbaum i wsp., 2006; Schoenbaum i wsp., 2009). Przedkliniczne badania na zwierzętach wykazały, że ciało migdałowate i OFC projektują VS, i że wzajemne oddziaływanie między tymi trzema regionami przyczynia się do poszukiwania narkotyków z powodu długich opóźnień zmostkowanych przez wzmacniaczy warunkowych (Everitt and Robbins, 2005a). W ten sposób VS otrzymuje informacje o odpowiednich wartościach motywacyjnych i bodźcach motywacyjnych bodźców z szerokiej sieci regionów korowych i podkorowych i odgrywa kluczową rolę w zarządzaniu efektem końcowego działania zwojów podstawy mózgu (Haber i Knutson, 2010).
Krytyczne role w reaktywności sygnałów i uzależnieniu od narkotyków, bardziej ogólnie, postulowano również dla ACC i wyspy. ACC bierze udział w szeregu zadań poznawczych, w szczególności takich, które obejmują kontrolę poznawczą, monitorowanie konfliktów lub błędów (np. (Dosenbach i in., 2006; Garavan i wsp., 2002; Nee i in., 2007); ale ACC jest również aktywowany przez istotne bodźce (np. (Liu i wsp., 2011)), w tym bodźce związane z nagrodą, ale także bodźce wywołujące ból lub wpływ negatywny (przegląd dotyczący integracyjnej roli tego regionu, patrz (Shackman i in., 2011)). Wyspa jest kojarzona przede wszystkim z interocepcją lub świadomością stanów cielesnych i wewnętrznej homeostazy (przegląd, patrz (Craig, 2003)). Jednak w bliskości równoległej do ACC, wyspę i sąsiedni dolny zakręt czołowy są również często zaangażowane podczas zadań wymagających kontroli poznawczej (np. (Wager i in., 2005) oraz w odpowiedzi na istotne bodźce zewnętrzne (np. (Liu i wsp., 2011)). Rzeczywiście, ACC i wysepka są powszechnie uważane za części wspólnej wielkoskalowej sieci mózgowej, różnie nazywanej siecią obrzękowo-operacyjną, czołowo-wyspową lub sieciową (salience)Dosenbach i in., 2006; Seeley i in., 2007), a którego funkcją może być integracja wewnętrznych i zewnętrznych sygnałów istotności oraz inicjowanie interakcji między wielkoskalowymi sieciami mózgowymi, aby jak najlepiej sprostać obecnym wymaganiom kontroli (Menon i Uddin, 2010; Sridharan i in., 2008; Sutherland i in., 2012).
Wpływ modulacji związanej z lekiem na obwód mezokortykolimbiczny rozciąga się także na sensoryczne reprezentacje sygnałów narkotykowych. Nagrody zwiększają reprezentację sensoryczną wskazówek związanych z tymi nagrodami w obszarach potylicznym, skroniowym i ciemieniowym (Serences, 2008; Yalachkov i in., 2010). W szczególności, ze względu na ich ostre działanie wzmacniające, w którym pośredniczy wzrost DA i innych sygnałów neuroprzekaźnikowych, uważa się, że nadużywanie ułatwia sensoryczne przetwarzanie sygnałów narkotykowych i promuje szereg procesów uczenia się i plastyczności (Devonshire i in., 2004; Devonshire i in., 2007). Prawdopodobnie takie wywołane przez narkotyki wzmocnienie sensorycznego przetwarzania bodźca lekowego jest wczesnym przejawem zwiększonego bodźca motywacyjnego tych bodźców. Z powodu tego ulepszonego wczesnego przetwarzania, sensoryczne reprezentacje sygnałów narkotykowych są łatwo aktywowane i wywołują silne uprzedzenia uwagi u użytkowników narkotyków, a te uprzedzenia przetwarzania mogą być następnie propagowane do systemów decyzyjnych i kontroli motorycznej, zwiększając szanse na poszukiwanie narkotyków zachowanie. Mechanizmy te mogą wyjaśniać silną reakcję w kory czuciowej i percepcyjnej często obserwowaną w badaniach neuroobrazowania u ludzi reaktywności sygnałów (Due i in., 2002; Luijten i in., 2011; Yalachkov i in., 2010).
3.2. Układ nigrostriatalny i obwody mózgowe związane z uczeniem się nawyków, automatyzacją i używaniem narzędzi
Równolegle do układu mezokortykolimbicznego, który łączy VTA z VS, ciałem migdałowatym, hipokampem, ACC, PFC i wyspą, wzrost DA wywołany lekami wpływa również na inny, równolegle rosnący układ DA: układ nigrostriatalny. System nigrostriatalny DA składa się głównie z projekcji DA od istoty czarnej (SN) do jądra ogoniastego i skorupy (zwanej także prążkowiem grzbietowym; DS) i globus pallidus. Uważa się, że struktury te leżą u podstaw uczenia się nawyków i automatyzacji, a coraz więcej dowodów sugeruje, że są one również silniej aktywowane w odpowiedzi na sygnały narkotykowe w porównaniu do neutralnych bodźców u osób zażywających narkotyki.
DS, który został szeroko przebadany na gryzoniach, można podzielić anatomicznie i funkcjonalnie na prążkowiu grzbietowo-przyśrodkowe (DMS, odpowiadające jąderowi ogoniastemu grzbietowemu u ludzi) i prążkowiu grzbietowo-bocznemu (DLS, odpowiadającemu skorupie grzbietu u ludzi). Chociaż DMS odgrywa bardziej znaczącą rolę w uczeniu się wyników działania i nabywaniu narzędzi reagowania (Belin i wsp., 2009), DLS bierze udział w rozwoju i wyrażaniu nawyków. Nawyki są produktem uczenia się odpowiedzi na bodziec, w którym wzmacniacze przede wszystkim wzmacniają powiązania odpowiedzi na bodziec. Jednak po intensywnym treningu zachowanie nie pozostaje pod kontrolą celu, lecz przesuwa się w kierunku wpływu bodźca. W związku z tym dewaluacja wzmacniacza na tym etapie uczenia się nie ma wpływu na reakcje behawioralne, które są teraz przeprowadzane automatycznie po prezentacji bodźca, a ich przyszłe działanie jest utrzymywane wyłącznie dzięki prezentacji wskazówki (Belin i wsp., 2009; Everitt and Robbins, 2005a). Ta zmiana z ukierunkowanych na cel działań na zautomatyzowane nawyki znajduje odzwierciedlenie w przesunięciu neuronalnej kontroli zachowania z brzusznego do grzbietowo-bocznego prążkowia (Belin i wsp., 2009; Everitt and Robbins, 2005a).
Ostatnie odkrycia ujawniły, że mechanizmy prowadzące do rozwoju i wyrażania takich nawykowych zachowań w uzależnieniu od narkotyków są bardziej złożone niż początkowo sądzono. Wydaje się, że w nawykach poszukiwania narkotyków pośredniczy nie jeden region mózgu, taki jak DLS, lecz spiralne połączenia striato-nigro-prążkowe między VTA, VS i DS. Zatem dwustronna blokada DA w DLS (Vanderschuren i in., 2005) lub dwustronna blokada / zmiany receptora glutaminianowego w rdzeniu NAc (tj. VS) (Di Ciano i Everitt, 2001; Ito i wsp., 2004) mają zasadniczo takie same skutki jak odłączenie brzusznej części prążkowia grzbietowo-bocznego (Belin i Everitt, 2008; Belin i wsp., 2009). Volkow i in. (2006) opisali indukowany kokainą wzrost uwalniania DA w grzbietowym, ale nie brzusznym prążkowiu. Może to odzwierciedlać raczej VS glutaminianergiczne niż dopaminergiczne, chociaż niektóre badania wykazały także wzrost dopaminergicznego NAc po prezentacji informacji o lekach (Ito i wsp., 2000).
Szereg badań wykazało wzrost aktywności DS w odpowiedzi na sygnały leku w porównaniu do sygnałów neutralnych u osób używających narkotyków (Claus i in., 2011; Schacht i in., 2011; Vollstädt-Klein i in., 2010b; Wilson i wsp., 2013). Niedawne, dobrze napędzane badanie w grupie osób pijących 326 (Claus i in., 2011) wykazał szczególnie solidną indukowaną wskazówką aktywację w DS, a także spodziewaną aktywację w VS, między innymi regionami, w odpowiedzi na smakowe alkohole. Aktywacja indukowana wskazówką w DS, jak również w VS, była stabilna w krótkich okresach czasu, co oceniono za pomocą skanów 14 w odstępach dni u osób uzależnionych od alkoholu (Schacht i in., 2011). Vollstadt-Klein i współpracownicy (2010) poinformowali, że osoby pijące intensywnie (napoje 5.0 ± 1.5 dziennie) wykazały wyższy aktywacje wywołane wskazówką w DS w porównaniu do lekkich napojów społecznych (napoje 0.4 ± 0.4 / dzień), chociaż osoby pijące lekkie wykazywały wyższą aktywację wywołaną wskazówką w VS i PFC w porównaniu do osób pijących intensywnie. W tym badaniu aktywacja DS na sygnały narkotykowe była dodatnio skorelowana z głodem narkotykowym u wszystkich uczestników, podczas gdy aktywacja VS była ujemnie skorelowana z takim głodem narkotykowym u osób pijących intensywnie. Zgodnie z badaniami na zwierzętach i rachunkami teoretycznymi autorzy (Vollstädt-Klein i in., 2010b) zinterpretował wyniki w kategoriach przejścia od pierwotnego hedonicznego, kontrolowanego zażywania narkotyków (za pośrednictwem VS i PFC) do uzależnienia i ostatecznie niekontrolowanego i kompulsywnego nadużywania i uzależnienia od narkotyków (za pośrednictwem DS). Ponadto palacze uzależnieni od nikotyny, którzy następnie poślizgnęli się podczas próby rzucenia palenia, wykazywali większą aktywność indukowaną wskazówkami w DS (skorupie), między innymi regionami, ale nie w VS w porównaniu z palaczami, którzy pozostali abstynentami (Janes i in., 2010a).
W kilku badaniach podkreślono również rolę dalszych struktur korowych i podkorowych w zautomatyzowanym zachowaniu i planowaniu ruchowym. Obwody DS są znane z projekcji i interakcji z obwodami wzgórzowo-korowymi zaangażowanymi w planowanie i wykonywanie odpowiedzi motorycznych. Bardziej rozbudowany obwód nerwowy obejmujący kora przedmotorowa (PMC) i kora ruchowa (MC), a także dodatkowy obszar motoryczny (SMA), górne i dolne kory ciemieniowe, tylny środkowy zakręt skroniowy (pMTG) i dolną kora skroniową (ITC), jest znany z przechowywania i przetwarzania wiedzy o działaniu oraz umiejętności korzystania z narzędzi (Buxbaum i in., 2007; Calvo-Merino i in., 2005; Calvo-Merino i in., 2006; Chao i Martin, 2000; Creem-Regehr i Lee, 2005; Johnson-Frey, 2004; Johnson-Frey i in., 2005; Lewis, 2006). Pacjenci ze zmianami chorobowymi w jednym lub kilku z tych regionów mózgu zwykle wykazują różne rodzaje apraksji lub ogólne planowanie działań i trudności w wykonywaniu (Lewis, 2006). Co więcej, zadania behawioralne zaprojektowane w celu ujawnienia neuronalnych korelacji umiejętności używania narzędzi i wiedzy o manipulacji obiektami zazwyczaj aktywują wyżej wspomniane obwody (Grezes i Decety, 2002; Grezes i in., 2003; Yalachkov i in., 2009). Co ciekawe, w wielu badaniach odnotowano wyższą aktywację w tej sieci mózgowej dla sygnałów leków w porównaniu z sygnałami neutralnymi (Kosten i in., 2006; Smolka i in., 2006; Wagner i in., 2011; Yalachkov i in., 2009, 2010). Sugerowano, że umiejętności przyjmowania narkotyków stanowią rdzeń zachowań związanych z przyjmowaniem narkotyków i konsumpcją, które po wielokrotnej praktyce stają się wysoce zautomatyzowane (Tiffany, 1990). Jednak neuronowe reprezentacje umiejętności przyjmowania leków w PMC, MC, SMA, SPL, IPL, pMTG, ITC i móżdżku dopiero niedawno wzbudziły zainteresowanie w dziedzinie uzależnień (Wagner i in., 2011; Yalachkov i in., 2013; Yalachkov i in., 2009, 2010; Yalachkov i Naumer, 2011).
3.3 Zmienność między- i wewnątrz badania w neuronalnych korelatach reaktywności wskazań leku
Zatem istniejące dowody neuroobrazowania sugerują, że w stosunku do neutralnych bodźców kontrolnych, istotne sygnały leków prezentowane użytkownikom narkotyków wywołują wzrost aktywności w całym układzie mezokortykolimbicznym, w tym VTA, VS, ciało migdałowate, ACC, PFC (w tym OFC i DLPFC), insula oraz hipokampa, a także w korze czuciowej i ruchowej (w przypadku ostatnich metaanaliz, patrz (Chase i in., 2011; Engelmann i in., 2012; Kuhn i Gallinat, 2011; Schacht i in., 2012; Tang i in., 2012; Yalachkov i in., 2012)). Te reakcje wywołane wskazaniami leków prawdopodobnie odzwierciedlają neuronowe reprezentacje wartości nagrody sygnałów leków i motywacyjnych procesów zachęt, które kierują zachowaniem związanym z poszukiwaniem leku (Chase i in., 2011; Engelmann i in., 2012; Kuhn i Gallinat, 2011; Yalachkov i in., 2012). Pogląd ten jest poparty często zgłaszanymi pozytywnymi korelacjami między aktywacją tych regionów a pomiarami wywoływanych przez narkotyki popędów, nastawienia uwagi, ruchów oczu, ciężkości uzależnienia i nawrotu (w przypadku recenzji patrz (Kuhn i Gallinat, 2011; Yalachkov i in., 2012)).
Podobny wzrost aktywności neuronalnej w odpowiedzi na sygnały leku wykazano w równoległym nigrostriatalnym układzie DA. System nigrostriatalny ma zasadnicze znaczenie dla uczenia się nawyków i przejścia od zachowania kontrolowanego do automatycznego, a aktywacja tego systemu w przewlekłych, uzależnionych od narkotyków czynnikach wywołanych wskazówkami dotyczącymi narkotyków została opisana w różnych narkotykach (Claus i in., 2011; Schacht i in., 2011; Vollstädt-Klein i in., 2010b; Wilson i wsp., 2013). Oprócz regionów podkorowych, sygnały leków prezentowane osobom zażywającym narkotyki angażują obwody korowe leżące u podstaw planowania i wykonywania ruchów, wiedzę o działaniu i umiejętności użycia narzędzi, które obejmują PMC, MC, SMA, SPL, IPL, pMTG, ITC i móżdżek (Kosten i in., 2006; Smolka i in., 2006; Wagner i in., 2011; Yalachkov i in., 2009, 2010). Ponadto reakcje w tych regionach są skorelowane z nasileniem zależności i stopniem automatyczności reakcji behawioralnych na sygnały leków (Smolka i in., 2006; Yalachkov i in., 2009). Obserwacje te zostały zinterpretowane jako dowód, że oprócz mechanizmów nagradzania, motywacyjnych i ukierunkowanych na cel, sygnały leków mogą wywoływać zażywanie narkotyków poprzez aktywowanie odpowiednich umiejętności przyjmowania narkotyków przez osoby zażywające narkotyki (Yalachkov i in., 2009).
Istnieje jednak znaczna zmienność między- i wewnątrz-badana w zakresie wzorców odpowiedzi mózgu na sygnały leków, co sugeruje modulację innymi czynnikami. Nie jest to zaskakujące, ponieważ reaktywność wskazań leków jest złożonym zjawiskiem i jako taka może być modulowana przez dużą liczbę czynników zarówno specyficznych dla badania, jak i indywidualnych, jak również ich interakcji. Niemniej jednak ważnym celem jest zsyntetyzowanie istniejącej wiedzy o takich czynnikach modulujących i ich odpowiednich wpływach na reakcje neuronalne na sygnały leków u osób zażywających narkotyki, w oparciu o istniejące modele (Field and Cox, 2008; Franken, 2003; Wilson i wsp., 2004). Opublikowano kilka wcześniejszych przeglądów i metaanaliz reakcji na sygnały neuronowe (Chase i in., 2011; Engelmann i in., 2012; Kuhn i Gallinat, 2011; Schacht i in., 2012; Sinha i Li, 2007; Tang i in., 2012; Yalachkov i in., 2012) ale zazwyczaj koncentruje się na niewielkiej liczbie czynników modulujących działających w izolacji, albo specyficznych dla badania (tj. rodzaj wskazania leku) lub specyficznych dla danej osoby (tj. status leczenia), częściowo z powodu braku dowodów eksperymentalnych na działania i interakcje wielu czynników modulujących na odpowiedź mózgu na sygnały leków. Naszym celem było rozwinięcie i rozszerzenie tych wcześniejszych wysiłków na bardziej kompleksowy model, obejmujący wiele specyficznych dla badania i indywidualnych czynników, które modulują reaktywność wskazówek neuronowych. W tym celu przeanalizowaliśmy dowody dotyczące podzbioru czynników, które, jak wykazano, modulują reaktywność wskazówek neuronalnych w literaturze dotyczącej neuroobrazowania u ludzi: długość i intensywność stosowania oraz miary ciężkości uzależnienia, głód i nawrót / wynik leczenia (sekcja 4.1) ; aktualny status leczenia i dostępność / oczekiwanie leków (sekcja 4.2); objawy abstynencji i abstynencji (sekcja 4.3); modalność sensoryczna i długość prezentacji sygnałów leków (sekcja 4.4); wyraźna i ukryta regulacja reaktywności wskazań leku (sekcja 4.5); oraz ekspozycja na stresory (sekcja 4.6). Opierając się na poprzednich recenzjach modelowania na ten temat (Field and Cox, 2008; Franken, 2003; Wilson i wsp., 2004), następnie podsumowujemy te dane za pomocą uproszczonego modelu, który uwzględnia główne czynniki modulacyjne i oferujemy wstępną ocenę ich względnego wpływu na reaktywność wskazań leków neuronowych (sekcja 5). Kończymy omówieniem wybitnych wyzwań, sugerowanych przyszłych kierunków badań oraz potencjalnego znaczenia tych badań zarówno dla badań neuroobrazowych dotyczących zaburzeń związanych z używaniem substancji, jak i dla przekładania tych badań na leczenie i profilaktykę w klinice (sekcja 6).
Celem tego przeglądu jest również zwrócenie uwagi tej dziedziny na rosnącą liczbę czynników, które, jak wykazano, wpływają na reakcje mózgu na sygnały związane z narkotykami. Mamy nadzieję, że zachęci to naukowców do oceny i zgłoszenia jak największej liczby ocenionych czynników. Ponadto staraliśmy się podkreślić zarówno potrzebę - jak i znaczne wyzwanie - kontrolowania i manipulowania znanymi czynnikami, które modulują reaktywność sygnalizacji, jak również ich interakcji w przyszłych badaniach.
4. Czynniki, które modulują reaktywność wskazań leku
4.1 Nasilenie uzależnienia, głód i wynik leczenia
Znaczenie kliniczne reaktywności wskazań leku jest dobrze udokumentowane przez badania behawioralne (Field and Cox, 2008). Reaktywność wskazań lekowych jest związana, aw niektórych przypadkach predykcyjna, z wieloma klinicznymi miarami zażywania narkotyków i uzależnienia, w tym długością i intensywnością zażywania narkotyków, nasileniem uzależnienia, ryzykiem nawrotu, wynikami leczenia i problemami związanymi z używaniem. Należy jednak podkreślić, że kierunek wpływu lub przyczyna i skutek są mniej jasne. Z jednej strony przewlekłe zażywanie narkotyków może prowadzić do zwiększonej zachęty do sygnalizowania narkotyków i przymusu do dalszego używania, a nawet przyspieszania zażywania narkotyków, pomimo negatywnych konsekwencji. Z drugiej strony, zwiększona reaktywność nerwowa na sygnały leków w układach mezokortykolimbicznych i nigrostriatalnych, jak również w obwodach sterowania sensorycznego i motorycznego, może wielokrotnie wywoływać konsumpcję leku. Najprawdopodobniej oba procesy współistnieją w uzależnionym mózgu: powtarzane zażywanie narkotyków zwiększa reaktywność neuronów na sygnały leków, podczas gdy zwiększona reaktywność neuronalna na sygnały leków promuje zażywanie narkotyków, co prowadzi do błędnego koła eskalacji użycia i uzależnienia.
4.1.1 Nasilenie uzależnienia, długość i intensywność zażywania narkotyków
W kilku badaniach neuroobrazowania odnotowano powiązania między reaktywnością mózgu a wskazaniami leków i miarami nasilenia uzależnienia u palaczy, osób używających alkoholu i osób zażywających kokainę.
Kokaina
Pozytywna korelacja między odpowiedziami wywołanymi przez sygnał w VS i DS oraz nasileniem uzależnienia (ocenianym za pomocą wskaźnika ciężkości uzależnienia i skalą oceny selektywności nasilenia kokainy) u pacjentów uzależnionych od kokainy została wykazana za pomocą PET (Volkow i wsp., 2006). Dodatkowo, badanie fMRI wykazało hipoaktywację ich ACC-grzbietowego ACC w zależności od ich ciężkości uzależnienia od kokainy, tak że częstsze zażywanie kokainy było związane z silniejszą indukowaną przez cewkę hipoaktywacją ACC (Goldstein i wsp., 2009). Jednakże było to prawdą tylko w przypadku neutralnych sygnałów i nie nagradzanych warunków, ale nie w przypadku bodźców związanych z lekiem i nagradzanych warunków, co jest zgodne z postulowanym przypisywaniem zwiększonego wrażliwości na sygnały leków kosztem znaczenia przypisywanego nielekowym powiązane bodźce (Goldstein i wsp., 2009).
Palenie tytoniu
Wykazano, że nasilenie uzależnienia od nikotyny, zgodnie z oceną Fagerström Test of Nikotine Dependence (FTND), jest dodatnio skorelowane z aktywnością wywołaną przez palenie w VTA / SN, DS, gałce bladej, ACC, OFC, korze skroniowej i precuneus (McClernon i wsp., 2008; Smolka i in., 2006; Yalachkov i in., 2013; Yalachkov i in., 2009). Natomiast negatywną korelację odnotowano dla ciała migdałowatego (Vollstädt-Klein i in., 2010a) i zarówno dodatnie, jak i ujemne korelacje z indukowaną sygnalizacją aktywacją mózgu stwierdzono dla VS, wyspy, zakrętu przyhipokampowego / hipokampa, móżdżku, kory potylicznej, gorszych i górnych kory ciemieniowych, PMC, MC i środkowego zakrętu czołowego (Artiges i in., 2009; Cousijn i in., 2012; Filbey i in., 2008; Filbey i in., 2009; Franklin i wsp., 2011; McClernon i wsp., 2008; Smolka i in., 2006; Vollstädt-Klein i in., 2010a; Vollstädt-Klein i in., 2010b; Yalachkov i in., 2009).
Alkohol
Podobnie, stopień nasilenia uzależnienia od alkoholu, oceniany za pomocą testu identyfikacji zaburzeń alkoholowych (AUDIT), okazał się dodatnio skorelowany z reakcjami wywoływanymi przez alkohol w VS, DS, VTA / SN, OFC i MPFC (Filbey i in., 2008). Niedawno w większym badaniu (Claus i in., 2011), nasilenie uzależnienia od alkoholu było dodatnio związane z aktywacją sygnalizacyjną insula, DS, PCC, zakrętu przedtrzonowego, precuneus, cuneus, zakrętu przyhipokampowego, wzgórza i FG. W uzupełniającej analizie koncentrującej się na apriorycznie zdefiniowane regiony mózgu regionów (ROI), nasilenie uzależnienia było również dodatnio związane z odpowiedziami NAc, DLPFC, OFC, ACC i ciała migdałowatego na sygnały alkoholu. W tym badaniu długość spożywania alkoholu (w latach picia) była pozytywnie związana z aktywacją sygnalizacyjną w cuneus i precuneus w analizach wokselowych, a także z aktywacją cue w NAc i DLPFC w analizach ROI (Claus i in., 2011). Ihssen i współpracownicy (Ihssen i in., 2011) odróżniało osoby pijące intensywnie od pijących na podstawie ich wzorców odpowiedzi mózgu na sygnały alkoholowe i sygnały związane z troską (tj. zdjęcia przedstawiające obiekty związane z obszarami życia, które uczestnicy wskazali jako związane z ich najważniejszymi bieżącymi problemami, takimi jak związki , finanse i zatrudnienie lub edukacja i szkolenia). Ciężkie osoby pijące wykazywały zwiększoną reakcję na sygnały alkoholowe w wyspie i NAc, jak również zmniejszone odpowiedzi na sygnały związane z obawami w IFG, w porównaniu do osób pijących lekko. Ponadto intensywność spożywania alkoholu (napoje / miesiąc) była dodatnio skorelowana z reakcjami wywoływanymi przez alkohol w IFG, ACC / SMA, cuneus, precuneus i PCC (Tapert i wsp., 2003).
4.1.2 Nawrót i wynik leczenia
Kokaina
Nawrót nadużywania kokainy był związany ze zwiększoną odpowiedzią na sygnały związane z kokainą w korze skojarzeń sensorycznych, MC i PCC (Kosten i in., 2006). Stosunkowo wyższa odpowiedź PCC na sygnały związane z kokainą również odróżniała pacjentów, którzy nawracali się na kokainę od tych, którzy nie nawracali (Kosten i in., 2006). Inne badanie fMRI wykazało, że aktywacja związana z uprzedzeniami w grzbietowej ACC, mierzona za pomocą zadania kokainowego Stroop u pacjentów uzależnionych od kokainy podczas ich pierwszego tygodnia w leczeniu detoksykacyjnym, była istotnym predyktorem dni zażywania kokainy w 3-miesiącu obserwacji (Marhe i in., 2013).
Palenie tytoniu
W porównaniu z palaczami, którzy pozostali abstynentami, palacze, którzy następnie poślizgnęli się w próbie rzucenia palenia, wykazali wyższą odpowiedź przed zaprzestaniem palenia na sygnały związane z paleniem w obustronnej wyspie, PFC (w tym DLPFC), PCC, zakręcie przyhipokampowym, wzgórzu, skorupie i móżdżku, z dodatkowymi aktywacjami wykrytymi na mniej ostrym progu u ACC, ciała migdałowatego, MC, PMC, dolnej części kory ciemieniowej i kory potylicznej (Janes i in., 2010a). W tym badaniu reakcja przed opuszczeniem wyspy na sygnały palenia była sama w sobie istotnym predyktorem nawrotu w analizie funkcji dyskryminacyjnej porównującej poślizg z abstynentami palącymi.
Alkohol
Podobnie, dwa badania wykazały, że detoksykowani alkoholicy, którzy następnie nawrócili, wykazywali zróżnicowaną reakcję mózgu na sygnały alkoholowe niż ci, którzy pozostali abstynentni: jedno badanie wykazało związek między nawrotem a zwiększoną odpowiedzią na sygnały alkoholowe w ACC / MPFC i DS (Grüsser i in., 2004), podczas gdy inny wykazał związek między nawrotem a zmniejszoną odpowiedzią VTA i VS (Beck i wsp., 2012). Jedno badanie (Vollstädt-Klein i in., 2011) poinformowali, że pacjenci alkoholiczni wykazali spadek reaktywności VS na sygnały alkoholowe po tygodniowym szkoleniu na temat wymierania opartym na ekspozycji na wskaźnik 3 (po przedłużonej detoksykacji oraz oprócz edukacji zdrowotnej i terapii podtrzymującej) w porównaniu z grupą kontrolną alkoholików (który przeszedł długą detoksykację i otrzymał edukację zdrowotną oraz terapię wspomagającą, ale nie szkolenie w zakresie wymierania pamięci). W tym badaniu analizy ROI wykazały również związany z leczeniem spadek odpowiedzi DS na sygnały alkoholowe u wszystkich pacjentów łącznie w porównaniu do oceny przed leczeniem, chociaż nie wykryto żadnych różnic w aktywacjach indukowanych wskazówkami przed i po leczeniu w wokselu mądre analizy. Podobnie w innym badaniu (Schneider i in., 2001), u pacjentów alkoholowych po leczeniu psychofarmakologicznym w porównaniu ze skanem przed leczeniem zaobserwowano zmniejszenie odpowiedzi wywołanych wskazaniem alkoholu w ciele migdałowatym, hipokampie i móżdżku.
4.1.3 Zgłoszone przez siebie pragnienie
Niedawne metaanalizy badań neuroobrazowania reaktywności sygnałów narkotykowych oceniły związek między zgłaszanym głodem narkotykowym a reakcją neuronalną na sygnały narkotykowe w przypadku wielu narkotyków uzależniających i podkreśliły znaczenie subiektywnych odpowiedzi na głód narkotykowy oraz korelację ich mózgu (Chase i in., 2011).
Kokaina
Stwierdzono, że ochota na kokainę pozytywnie koreluje z reakcją wywołaną wskazówką w wielu obszarach korowych i podkorowych, w tym w obrębie wyspy (Bonson i wsp., 2002; Kilts i in., 2001; Wang i wsp., 1999), ACC (Maas i in., 1998), OFC (Bonson i wsp., 2002), DLPFC (Bonson i wsp., 2002; Grant i in., 1996; Kilts i in., 2001; Maas i in., 1998), DS (Volkow i wsp., 2006), ciało migdałowate (Bonson i wsp., 2002; Grant i in., 1996), wzgórze (Kilts i in., 2001), FG (Kilts i in., 2001), zakręt skroniowy (Kilts i in., 2001) i móżdżek (Grant i in., 1996; Kilts i in., 2001). Zgłaszano ujemne korelacje w korze podśluzówkowej (Kilts i in., 2001) i nieoczekiwanie w insula (Kilts i in., 2001).
Palenie tytoniu
Podobnie stwierdzono, że zgłaszane przez siebie pragnienie papierosa pozytywnie koreluje z reakcją wywołaną wskazówką w wysepce (Brody i in., 2002; Luijten i in., 2011), skorupiaki (Luijten i in., 2011), ACC (McClernon i wsp., 2009), DLPFC (Brody i in., 2002; Franklin i wsp., 2007), OFC (Brody i in., 2002), DMPFC (McClernon i wsp., 2009), VLPFC (Goudriaan i in., 2010), PCC (Franklin i wsp., 2007), ciało migdałowate (Goudriaan i in., 2010), kora sensomotoryczna (Brody i in., 2002) i SMA (McClernon i wsp., 2009). Ostatnie badania metaanalityczne neuroobrazowania reaktywności sygnałów w uzależnieniu od nikotyny (Kuhn i Gallinat, 2011; Tang i in., 2012) stwierdzono dodatnie korelacje między zgłaszanym pragnieniem a aktywnością wywoływaną przez wskazanie w wyspach, ACC, DLPFC, IFG, PCC, precuneus, parahippocampus, zakręcie kątowym i móżdżku. Natomiast testy korelacji między głodem papierosa a aktywnością wywołaną wskazówką palenia w VS, w tym NAc, dały mieszane wyniki, przy obu korelacjach ujemnych (McClernon i wsp., 2008) i korelacje zerowe (David i in., 2005) zgłoszono. Z drugiej strony, spadki zgłaszanego głodu papierosów z powodu regulacji poznawczej były dodatnio skorelowane ze spadkami indukowanej przez pamięć odpowiedzi VS u palaczy (Kober i in., 2010), co sugeruje pozytywne sprzężenie i być może związek przyczynowy.
Alkohol
Zgodnie z powyższym, zgłoszone przez siebie pragnienie lub pragnienie spożywania alkoholu było dodatnio skorelowane z odpowiedziami wywołanymi wskazaniem alkoholu w VS / NAc (Myrick i in., 2004; Seo i in., 2011; Wrase i in., 2007), DS (Seo i in., 2011), ACC (Myrick i in., 2004), MPFC (Fryer i in., 2012), OFC (Filbey i in., 2008; Myrick i in., 2004), DLPFC (Park i wsp., 2007), żyły przedcentralne i postcentralne (Park i wsp., 2007; Tapert i wsp., 2003), FG (Park i wsp., 2007; Tapert i wsp., 2003), zakręt językowy (Park i wsp., 2007; Tapert i wsp., 2003), precuneus, parahippocampal gyrus (Park i wsp., 2007), zakręt skroniowy (Park i wsp., 2007) i móżdżek (Fryer i in., 2012) u osób z zaburzeniami spożywania alkoholu, ale nie u osób kontrolnych (osoby pijące w towarzystwie). Ostatnia metaanaliza (Kuhn i Gallinat, 2011) stwierdzono dodatnią korelację między zgłaszanym pragnieniem a aktywnością wywołaną wskazówką w VS, DS, zakręcie przedśrodkowym, zraziku przyśrodkowym, korze ciemieniowej i zakręcie językowym. Kolejna metaanaliza (Schacht i in., 2012) wskazał również na dodatnie korelacje z głodem VS, a także związane z leczeniem zmniejszenie odpowiedzi VS, ale zauważył, że wyniki poszczególnych badań były często uzyskiwane z analiz ROI limbicznych. Dowody łączące zgłaszane pragnienie z aktywnością wywołaną wskazaniem alkoholu w brzusznych i podśluzówkowych rejonach ACC u osób uzależnionych od alkoholu są bardziej zróżnicowane, a niektóre badania wykazują pozytywne korelacje (Fryer i in., 2012; Tapert i wsp., 2004), potwierdzone w metaanalizie (Kuhn i Gallinat, 2011). Zgłaszano jednak również ujemne korelacje (Tapert i wsp., 2003).
4.2 Aktualny status leczenia oraz dostępność / oczekiwanie na leki
Znaczenie obecnej abstynencji i statusu poszukiwania leczenia jako czynników wpływających na reaktywność nerwową na sygnały narkotykowe zostało już wcześniej omówione (Wilson i wsp., 2004) i poparte najnowszymi metaanalizami danych neuroobrazowania (Chase i in., 2011). Sugerowana jest również rola dostępności i oczekiwań na leki jako niezależnego czynnika modulującego reaktywność sygnałów neuronowych (Wertz and Sayette, 2001b). Ponadto zaproponowano dostępność i oczekiwanie na leki, aby pośredniczyć w przynajmniej części wpływu abstynencji i statusu poszukiwania leczenia na reaktywność sygnałów nerwowych (Wertz and Sayette, 2001a, b; Wilson i wsp., 2004).
Koncentrując się na PFC, Wilsonie i współpracownikach (Wilson i wsp., 2004) przeanalizował badania 18 fMRI i PET dotyczące reaktywności sygnałów lekowych i doszedł do wniosku, że sygnały związane z lekami aktywują DLPFC i (bardziej zmiennie) OFC u osób, które aktywnie używają narkotyków i nie szukają leczenia w momencie badania, ale nie w osoby zażywające narkotyki. Podobnie Hayashi i koledzy stwierdzili, że gdy papierosy były natychmiast dostępne, subiektywne pragnienie było większe (Hayashi i in., 2013). Korzystając z fMRI, autorzy wykazali, że informacja o dostępności leków w czasie była zakodowana w DLPFC. Ponadto silne pragnienie wywołane natychmiastową dostępnością papierosów zostało zmniejszone przez przejściową inaktywację DLPFC za pomocą przezczaszkowej stymulacji magnetycznej. Dlatego DLPFC wydaje się mieć szczególne znaczenie w ustanawianiu i dynamicznym modulowaniu sygnałów wartości w oparciu o swoją wiedzę na temat dostępności leków (Hayashi i in., 2013).
Kokaina
Zgodnie z obserwacjami autorstwa Wilson i in. (2004), badania u osób używających kokainy nie poszukujący leczenia zgłoszonych aktywacji związanych ze wskazówkami dotyczącymi leków w DLPFC i / lub OFC (Garavan i wsp., 2000; Grant i in., 1996; Maas i in., 1998; Wang i wsp., 1999; Wilcox i in., 2011), podczas gdy badania w szukanie leczenia użytkownicy kokainy nie znaleźli takiej aktywacji (Childress i in., 1999; Kilts i in., 2001; Kosten i in., 2006; Wexler i in., 2001). Ponadto u aktywnych osób używających kokainy stwierdzono dodatnie korelacje między zgłaszanym głodem a aktywacją wywołaną wskazówką w DLPFC (Bonson i wsp., 2002; Grant i in., 1996; Maas i in., 1998) i OFC (Bonson i wsp., 2002). W niektórych badaniach aktywnych osób używających kokainy mówiono, że po zakończeniu badania oczekuje się dostępu do kokainy (Grant i in., 1996), podczas gdy w innych badaniach nie sugerowano takiej dostępności leku (Garavan i wsp., 2000; Maas i in., 1998; Wang i wsp., 1999), mimo że oczekiwanie na leki mogło być nadal obecne. Natomiast w badaniach osób zażywających kokainę ubiegających się o leczenie nie zgłoszono żadnych sugestii dotyczących dostępności narkotyków i, prawdopodobnie, brak oczekiwanych narkotyków (Childress i in., 1999; Kilts i in., 2001; Wexler i in., 2001).
Dlatego jest co najmniej możliwe, że wpływ statusu leczenia na odpowiedź neuronalną na sygnały lekowe jest częściowo zależny od wyższej dostępności leku i / lub spodziewanego zażywania narkotyków u aktywnych, nieleczących się użytkowników w porównaniu do osób poszukujących leczenia. Ponadto ostatnie badanie (Prisciandaro i in., 2012) bezpośrednio porównało reakcję neuronalną na sygnały związane z narkotykami w poszukiwaniu leczenia w porównaniu z aktywnym używaniem kokainy, którzy dodatkowo informowali o motywacji do zmiany używania kokainy. Zgodny z Wilson i koledzy (2004), badanie to wykazało, że pacjenci obecnie leczeni ambulatoryjnie mieli mniejszą odpowiedź na sygnały związane z kokainą w dwustronnym DLPFC i pozostawili OFC niż osoby aktywnie używające kokainy (Prisciandaro i in., 2012). Ponadto osoby, które zgłosiły większą motywację do zmiany używania kokainy, wykazywały niższą odpowiedź na sygnały związane z kokainą w szeregu obszarów korowych czołowych, potylicznych, skroniowych i obręczy, w tym niższą odpowiedź w lewym DLPFC u pacjentów, którzy silniej poparł podjęcie kroków w kierunku pozytywnej zmiany w ich stosowaniu.
Palenie tytoniu
Podobną modulację reaktywności wskaźnika leku w PFC odnotowano u palaczy aktywnych i poszukujących leczenia. W szczególności aktywni palacze, którzy nie szukali leczenia w momencie badania, wykazywali względny wzrost aktywności w DLPFC (David i in., 2005; Due i in., 2002; Zhang i in., 2011) i OFC (David i in., 2005; Franklin i wsp., 2007) do wskazówek związanych z paleniem. Co więcej, u aktywnych palaczy samozwańcze pragnienie było dodatnio skorelowane z aktywacją wywołaną wskazaniem palenia w DLPFC (Brody i in., 2002; Franklin i wsp., 2007) i OFC (Brody i in., 2002). W przeciwieństwie do tego u palących poszukujących leczenia zwykle nie zaobserwowano aktywacji wywołanej wskazówką w DLPFC lub OFC (Brody i in., 2007; Westbrook i in., 2011), chociaż zgłoszono również aktywację OFC do wskazówek dotyczących palenia u osób poszukujących leczenia (Franklin i wsp., 2007; Hartwell i wsp., 2011). Ponadto eksperymentalna manipulacja oczekiwaniem na leki podobnie moduluje reaktywność PFC na sygnały narkotykowe u aktywnych palaczy (McBride i in., 2006; Wilson i wsp., 2005). W tych badaniach losowo przydzielono palaczom, aby albo oczekiwali papierosa w trakcie lub na końcu badania (grupa oczekująca), albo wstrzymywali się przez kilka godzin po zakończeniu badania (grupa nieprzewidziana). Zgodnie z Wilson i in. (Wilson i wsp., 2004), palacze, którzy spodziewali się bezpośredniego dostępu do papierosów, wykazali większą aktywację w dwustronnej DLPFC do wskazówek związanych z paleniem w porównaniu do wskazówek neutralnych w porównaniu z tymi, którzy nie spodziewali się takiego dostępu (McBride i in., 2006; Wilson i wsp., 2005). Dodatkowo, McBride i in. (2006) wykazało, że reakcja DLPFC na wskazówki dotyczące palenia była pozytywnie skorelowana z zgłaszanym pragnieniem u palaczy, którzy spodziewali się palić, ale negatywnie korelowała z głodem u palaczy, którzy nie spodziewali się bezpośredniego dostępu do papierosów. Natomiast dowody na modulowaną przez oczekiwanie modulację reaktywności wskazówek dotyczących palenia w OFC były bardziej zróżnicowane w jednym badaniu (McBride i in., 2006) zgłaszający spadek medialnego OFC, podczas gdy inne badanie (Wilson i wsp., 2005) zgłosił spadek bocznego OFC, ale względny wzrost medialnego OFC w grupie oczekiwanej w porównaniu do grupy nieoczekiwanej.
Alkohol
Pomysł, że odpowiedź PFC na sygnały narkotykowe jest modulowane przez status leczenia, jest również częściowo poparty badaniami obrazowymi użytkowników alkoholu. Wskaźniki związane z alkoholem zwiększały aktywność DLPFC i OFC u osób alkoholowych nie ubiegających się o leczenie (George i in., 2001; Myrick i in., 2004; Tapert i wsp., 2003), ale zazwyczaj nie u osób ubiegających się o leczenie (Braus i in., 2001; Grüsser i in., 2004; Schneider i in., 2001); chociaż u detoksykowanych alkoholików, którzy prawdopodobnie szukają leczenia, odnotowano również aktywację DLPFC i OFC do sygnałów związanych z alkoholem (Wrase i in., 2002). Ponadto u osób pijących aktywnie, które nie szukały leczenia w momencie badania, stwierdzono pozytywną korelację między zgłaszanymi przez siebie głodem alkoholu a odpowiedziami wywołanymi przez wskazanie w OFC (Myrick i in., 2004). Warto zauważyć, że ostatnie, duże badanie fMRI (Claus i in., 2011) reaktywności wskaźnika alkoholu obejmowały zarówno próbki poszukujące leczenia, jak i próbki nieleczące się (chociaż w momencie skanowania żaden pacjent nie był leczony). W tym badaniu wskazówki smakowe dotyczące alkoholu w stosunku do soku aktywowały dwustronny OFC, ale nie DLPFC. Inne regiony aktywowane wskazówkami dotyczącymi smaku alkoholu obejmowały obustronną wyspę, prążkowie, wzgórze, przyśrodkową korę czołową (obejmującą ACC, DMPFC i SMA), a także pień mózgu i móżdżek. Nieoczekiwanie iw przeciwieństwie do Wilson i in. (2004), osoby ubiegające się o leczenie wykazały większy reakcja lewego DLPFC na smak alkoholu niż osoby nieleczące się (Claus i in., 2011). To odkrycie jest szczególnie intrygujące, ponieważ w przypadku alkoholu wskazówki smakowe mogą służyć zarówno jako wskazówki warunkowe, jak i bezwarunkowe podawanie leku.
Ostatnie badanie metaanalityczne (Chase i in., 2011) kontrastowało reaktywność neuronalną z sygnałami narkotykowymi między aktywnymi użytkownikami, którzy nie szukali leczenia, a osobami ubiegającymi się o leczenie w przypadku kilku narkotyków. W tej metaanalizie aktywność wywołaną wskazaniem leku w VS zaobserwowano niezawodnie zarówno u aktywnych użytkowników, jak i osób poszukujących leczenia (Chase i in., 2011). Częściowe poparcie wniosku przez Wilson i in. (2004), odpowiedź OFC (choć nie DLPFC) na sygnały leku zaobserwowano tylko u aktywnych użytkowników nie szukających leczenia, podczas gdy odpowiedź ciała migdałowatego na sygnały leku wykryto tylko u osób ubiegających się o leczenie, chociaż różnice w wzorcach aktywacji między dwiema grupami nie osiągnąć znaczenia (Chase i in., 2011; Yalachkov i in., 2012).
4.3 Objawy abstynencji i odstawienia
Abstynencja i związane z nią objawy odstawienia (w tym nastrój drażliwy, niespokojny lub przygnębiony, trudności z koncentracją, zaburzenia motoryczne, zaburzenia apetytu i snu, a także zmiany częstości akcji serca, ciśnienia krwi i temperatury ciała) mogą również modulować reakcję nerwową na wskazówki narkotykowe u osób używających narkotyków. Pożądanie narkotyków jest czasem uważane za objaw odstawienia narkotyków. W rzeczywistości postulowano, aby poszukiwanie leku podczas odstawienia spowodowanego abstynencją było przynajmniej częściowo motywowane przez złagodzenie nieprzyjemnych objawów odstawienia (wzmocnienie negatywne), chociaż wiadomo również, że związane z nim objawy mogą przyspieszyć nawrót do przyjmowania narkotyków nawet po przedłużającej się abstynencji i przy braku jakichkolwiek objawów odstawienia. Zatem spodziewalibyśmy się, że abstynencja i obecność objawów odstawienia nasilą zarówno głód narkotykowy, jak i reaktywność nerwową na sygnały odurzające, podczas gdy sytość i brak takich objawów odstawiennych zmniejszą zarówno głód narkotykowy, jak i reaktywność (David i in., 2007; McClernon i wsp., 2005; McClernon i wsp., 2008).
W wielu badaniach zbadano wpływ abstynencji na reaktywność palaczy u palaczy. McClernon i współpracownicy (2005) bezpośrednio porównało reaktywność neuronalną z wskazówkami dotyczącymi palenia w tej samej grupie palaczy zależnych od nikotyny skanowanych dwukrotnie: raz później ad libitum palenie (stan sytości) i raz po nocnej abstynencji. W obu stanach sytości i abstynencji, sygnały palenia w stosunku do sygnałów neutralnych aktywowały brzuszny ACC i PFC (górny zakręt czołowy), bez różnic między sesjami (chociaż odpowiedź na neutralne sygnały zmniejszyła się w wzgórzu, grzbietowym ACC i wysepce w nasyconej stan w stosunku do stanu abstynencji) (McClernon i wsp., 2005). Jednakże, zgodnie z oczekiwaniami, zgłaszane pragnienie wzrosło w stanie abstynencji w stosunku do stanu nasycenia, a te indukowane abstynencją zmiany w głodzie były dodatnio skorelowane z odpowiedziami wywołanymi paleniem w DLPFC (środkowy zakręt czołowy), IFG, wyższy frontalny zakręt, brzuszna i grzbietowa ACC oraz wzgórze (McClernon i wsp., 2005). Inne badanie (David i in., 2007) ocenił także skutki abstynencji związanej z paleniem przez noc i stwierdził spadek odpowiedzi indukowanej wskazaniem palenia w VS / NAc w stosunku do stanu nasyconego. Wydłużenie abstynencji do godzin 24, McClernon i in. (2009) wykazali, że abstynencja od palenia zwiększyła głód, nasilenie negatywnego afektu, głód, objawy somatyczne i odstawienie nawyków oraz zmniejszyła pobudzenie w stosunku do stanu nasycenia u umiarkowanie uzależnionych palaczy. W stosunku do sytości, abstynencja palenia w ciągu 24 zwiększyła odpowiedzi wywołane paleniem w PFC (górny zakręt czołowy), lepszy płat ciemieniowy, PCC, kora potyliczna, żyły przedśrodkowe i postcentralne oraz ogoniasty, podczas gdy żaden region nie wykazywał zmniejszonego indukowanego wskazaniem reakcja abstyncyjna w stosunku do stanu nasyconego (McClernon i wsp., 2009).
Janes i współpracownicy (2009) przeciwstawili reaktywność neuronową wskazówkom palenia w grupie palaczy zależnych od nikotyny przed próbą rzucenia palenia i po przedłużającej się abstynencji (~ 50 dni). Warto zauważyć, że palacze w tym badaniu używali przezskórnego plastra nikotynowego i pozwolono mu uzupełnić go gumą nikotynową i pastylkami do ssania, w ramach badania klinicznego. Badanie to wykazało, że przedłużona abstynencja związana z paleniem była związana ze wzrostem odpowiedzi wywołanych paleniem w jądrze ogoniastym, ACC, PFC (w tym DLPFC i IFG) i zakręcie przedśrodkowym, a także w skroniach skroniowych, ciemieniowych i pierwotnych somatosensorycznych, w stosunku do oceny przed rezygnacją. Natomiast reakcja na sygnały palenia w hipokampie zmniejszyła się po przedłużonej abstynencji w porównaniu ze skanem przed rzuceniem palenia. Wreszcie ostatnia metaanaliza (Engelmann i in., 2012) wykazał, że reakcje neuronalne na sygnały palenia w DLPFC i korze potylicznej były bardziej niezawodnie wykrywane u palaczy pozbawionych / abstynentnych w porównaniu z palaczami nieubranymi.
Wpływ abstynencji na reaktywność nerwową na sygnały narkotykowe oceniono również u osób spożywających alkohol. Ostatnie badania (Fryer i in., 2012) porównała trzy grupy jednorazowych alkoholików (obecnych pijących, niedawnych abstynentów i długoterminowych abstynentów) i zdrowych osób kontrolnych (pijących w towarzystwie) oraz poinformowała, że osoby długotrwale powstrzymujące się od alkoholu wykazywały zwiększoną reaktywność na zaburzenia związane z alkoholem w stosunku do czynników neutralnych w grzbietowych regionach ACC i IPL, w porównaniu z niedawnymi osobami wstrzymującymi się od głosu i obecnymi użytkownikami.
4.4 Modalność sensoryczna i długość prezentacji sygnałów narkotykowych
Modalność sensoryczna sygnałów może również wpływać na samą reaktywność sygnałów behawioralnych i mózgowych. Eksperymenty behawioralne wykazały wyraźne różnice w zdolności sygnałów narkotykowych do wywoływania reakcji behawioralnych i psychofizjologicznych w zależności od modalności sensorycznej (Johnson i in., 1998; Reid i wsp., 2006; Shadel i wsp., 2001; Wray i in., 2011). Na przykład ostatnie badanie fMRI wykazało, że dotykowe sygnały palenia aktywują DS silniej niż wizualne sygnały palenia (Yalachkov i in., 2013). W tym badaniu preferencja bodźców dotykowych w porównaniu z bodźcami wzrokowymi korelowała dodatnio z nasileniem uzależnienia od nikotyny (patrz także 4.1.1) w dolnej korze ciemieniowej, korze somatosensorycznej, FG, dolnej korze skroniowej, móżdżku, hipokampie / skręcie parafipokampowym, PCC. SMA.
Pogląd, że modulacja sensoryczna moduluje odpowiedzi mózgu na bodźce leków, został dodatkowo potwierdzony w ostatniej metaanalizie, w tym danych z badań funkcjonalnych neuroobrazowania 44 z udziałem wszystkich uczestników 1168 (Yalachkov i in., 2012). Wskaźniki wizualne można łatwo zastosować w eksperymentach, ponieważ ich parametry prezentacji można łatwo modyfikować, np. Pełny kolor lub skala szarości, długość prezentacji i położenie na ekranie. Wskazówki wizualne są również stosunkowo tanie i mogą być używane wielokrotnie. Natomiast stosowanie wskazówek dotykowych (np. Papierosów) jest trudniejsze, ponieważ ich długość i miejsce prezentacji są trudniejsze do kontrolowania i należy je wymieniać po każdym uczestniku. W eksperymentach fMRI bodźce dotykowe również muszą być nieferromagnetyczne, a dotykanie wskazówek dotykowych jest skorelowane ze zwiększonymi ruchami głowy w porównaniu z oglądaniem filmów lub zdjęć lub słuchaniem skryptów zdjęciowych. Ponadto eksperymentator musi być obecny w pomieszczeniu skanera, aby umieścić bodźce w ręce pacjenta. Wskazówki zapachowe i smakowe przedstawiają własne wyzwania. Multisensoryczne sygnały lekowe mogą wywoływać silniejsze odpowiedzi mózgowe niż powszechnie stosowane wizualne sygnały lekowe, a znaczące korelacje między reaktywnością sygnałów neuronowych a współzmiennymi klinicznymi (np. Głód) zgłaszano częściej dla multisensorycznych niż wizualne sygnały w MC, insula i PCC .
Kolejnym parametrem eksperymentalnym, który może wpływać na reaktywność pamięci, jest długość prezentacji bodźca. Metaanaliza badająca neuronalne substraty reaktywności wskazówek dotyczących palenia wykazała, że krótkotrwałe sygnały (≤ 5 s) przedstawione w projektach związanych ze zdarzeniem dały bardziej niezawodne odpowiedzi w obustronnym FG niż długotrwałe sygnały (≥ 18 s) przedstawione w zablokowanych projekty (Engelmann i in., 2012). Żaden region mózgu nie wykazywał bardziej niezawodnych odpowiedzi przez długi czas w porównaniu do sygnałów krótkotrwałych.
W rzeczywistości nawet sygnały lekowe prezentowane tak krótko, że pozostają poniżej progu percepcji i nigdy nie są świadomie postrzegane, aktywują obwody neuronalne leżące u podstaw reaktywności pamięci. Na przykład, wskazówki dotyczące kokainy przedstawione dla 33 ms, więc badani nie byli w stanie świadomie ich zidentyfikować, wywołali wyższe aktywacje w ciele migdałowatym, VS, brzusznej palidum, insula, biegunach skroniowych i OFC, w porównaniu do podprogowych neutralnych sygnałów (Childress i in., 2008). Równie interesująca była obserwacja, że „nieświadoma” aktywacja brzusznej dłoni i ciała migdałowatego była pozytywnie skorelowana z późniejszym pozytywnym wpływem na dłuższą, świadomie postrzeganą prezentację tych samych wskazówek w kolejnych testach behawioralnych. Jednak w badaniu fMRI z użyciem paradygmatu maskowania wstecznego odpowiedź BOLD w ciele migdałowatym zmniejszyła się, gdy palacze oglądali, ale nie dostrzegali zamaskowanych bodźców związanych z paleniem prezentowanych dla 33 ms, podczas gdy nie stwierdzono istotnych różnic w grupie osób niepalących (Zhang i in., 2009).
Jednak wpływ czasu trwania prezentacji bodźców dotyczących sygnałów leków może być również związany z pytaniem, który rodzaj projektu fMRI (związany ze zdarzeniem lub zablokowany) jest bardziej odpowiedni do badania reaktywności sygnałów uzależnienia (omówienie, patrz również (Yang i in., 2011)). Zaletą projektów fMRI związanych ze zdarzeniem jest to, że pozwalają one na badanie odpowiedzi hemodynamicznych na poszczególne sygnały leku zamiast bloków sygnałów. Ponadto w projektach związanych ze zdarzeniem nieprawidłowe odpowiedzi można analizować osobno lub odrzucać, co zwiększa specyficzność analiz. Z drugiej strony, zablokowane konstrukcje zwykle dają silniejsze sygnały fMRI, które są przedmiotem czasowego sumowania odpowiedzi hemodynamicznych na poszczególne sygnały leku w obrębie bloku. Zaletą blokowanych konstrukcji jest to, że oferują one większą czułość, a tym samym większą szansę na wykrycie interesujących efektów, szczególnie w obszarach mózgu, w których efekty te mogą być bardziej subtelne.
Na przykład Bühler i współpracownicy (Bühler i wsp., 2008) zbadali wpływ projektu fMRI na reakcje neuronalne na sygnały erotyczne u zdrowych mężczyzn, bezpośrednio porównując projekt związany ze zdarzeniem (czas trwania bodźca 0.75 s na zdarzenie) i projekt zablokowany (całkowity czas trwania bloku 19.8 s). W tym badaniu projekt związany ze zdarzeniem dał wyższą odpowiedź wywołaną wskazaniem erotycznym niż projekt zablokowany w SMA i kory słuchowej, podczas gdy projekt zablokowany dał większą reaktywność wskazówki erotycznej niż projekt związany ze zdarzeniem w oraz post-centralne regiony żyroskopu, IPC / SPC i potyliczny. Zgodnie z naszą najlepszą wiedzą, żadne badanie nie porównywało bezpośrednio wpływu projektów związanych z wydarzeniem z blokowaniem na reaktywność sygnałów lekowych.
Wreszcie, chociaż nie jest to przesądzone, na reaktywność neuronową w odniesieniu do wskazówek dotyczących narkotyków może również wpływać stopień zindywidualizowania wskazówek dotyczących narkotyków, tj. To, czy wskazówki dotyczące narkotyków są dostosowane do każdego uczestnika, czy nie (np. Preferowana marka papierosów tytoniowych przez każdego uczestnika lub napoju alkoholowego zamiast tych samych ogólnych wskazówek związanych z paleniem lub alkoholem, z których korzystają wszyscy uczestnicy). Przewiduje się, że zindywidualizowane wskazówki dotyczące leków powinny wywoływać większą odpowiedź neuronalną niż ogólne wskazówki dotyczące leków, chociaż ta hipoteza pozostaje w większości niesprawdzona.
Powiązana kwestia dotyczy wyboru bodźców kontrolnych, które należy zestawić z sygnałami narkotykowymi w analizach neuroobrazowania. Te bodźce kontrolne różnią się od sygnałów apetycznych, takich jak wskazówki żywieniowe, które prawdopodobnie dają bardziej szczegółowy, ale mniej wyraźny kontrast (np. (Tang i in., 2012)) - do neutralnych, niezwiązanych z narkotykami wskazówek, takich jak przedmioty codziennego użytku lub sceny, które dają większy efekt, ale potencjalnie kosztują mniejszą specyficzność. Co ważne, precyzyjne dopasowanie bodźców kontrolnych do bodźców leku (np. Pod względem zawartości, pobudzenia, znajomości) może być niezbędne do izolowania efektów specyficznych dla leku. Chociaż implikuje to nieuniknione wstępne testowanie większej puli potencjalnych bodźców eksperymentalnych, a tym samym wydłuża czas i wysiłek potrzebny na fazę planowania badania, zapewnia również większą wiarygodność zgłaszanych wyników. Bardzo pomocną opcją jest rozważenie zastosowania dobrze ustalonych zestawów bodźców do palenia i kontroli, które zostały przetestowane pod kątem ważnych parametrów, takich jak seria International Smoking Images (Gilbert i Rabinovich, 2006). W tym zestawie bodźców zarówno wskazówki dotyczące palenia, jak i ich odpowiedniki zostały szeroko ocenione pod względem zainteresowania, wartościowości, pobudzenia i potrzeby palenia, i zostały wykorzystane w kilku badaniach reaktywności sygnałów (np. David i in., 2007; Yalachkov i in., 2009; Westbrook i in., 2011)(Zhang i in., 2011). Z drugiej strony, użycie już istniejącego zestawu bodźców może powodować ograniczenia w zadawanych pytaniach eksperymentalnych. Tak więc, jeśli ktoś chce przetestować nowe lub wysoce szczegółowe hipotezy dotyczące procesów reaktywności (np. Reakcja na obrazy osób palących w porównaniu z obrazami tylko akcesoriów związanych z paleniem), może być konieczne użycie, a nawet opracowanie i przetestowanie nowego zestawu bodźców. Ciekawe podejście zastosowali Conklin i współpracownicy (Conklin i in., 2010), który poinstruował palaczy, aby robili zdjęcia środowisk, w których palą i którzy nie palą, w celu wykorzystania ich odpowiednio jako wskazówki dotyczące palenia i kontroli w laboratorium. W konsekwencji, zarówno bodźce związane z lekiem, jak i niezwiązane z lekiem (neutralne lub kontrolne) były wysoce spersonalizowane, zwiększając ekologiczną ważność kolejnych pomiarów reaktywności wskaźnika.
4.5 Jawna i niejawna regulacja reaktywności sygnałów narkotykowych
Obecne teorie uzależnienia zakładają, że przy wielokrotnym stosowaniu narkotyków i powiązanych procesach DA w obwodach mezokortykolimbicznych i nigrostriatalnych, pojawiają się sygnały związane z narkotykami motywacja motywacyjno-motywacyjna, co daje im zdolność do wywoływania głodu narkotykowego i poszukiwania narkotyków (Robinson i Berridge, 1993). W trakcie tego procesu nabywają się również sygnały narkotykowe uważność, co przejawia się w silnym ukierunkowaniu uwagi na sygnały narkotykowe u osób uzależnionych od narkotyków ((Field and Cox, 2008; Franken, 2003); Zobacz też (Hahn i in., 2007)). Dzięki połączonym mechanizmom uwagi i motywacji, narkotyki zarówno przejmują procesy percepcyjne, poznawcze, jak i pamięciowe oraz wytwarzają stan gotowości motorycznej do zachowań związanych z poszukiwaniem narkotyków (Franken, 2003). Zgodnie z tym poglądem ostatnie teorie uzależnienia od narkotyków podkreślają wpływ osłabionej kontroli poznawczej lub funkcji wykonawczych w zachowaniach uzależniających i przechodzeniu od kontrolowanego rekreacyjnego zażywania narkotyków do nadużywania narkotyków i uzależnienia od narkotyków (Bechara, 2005; Feil i wsp., 2010; Goldstein i Volkow, 2011; Jentsch i Taylor, 1999; Volkow i wsp., 2003). Zatem spodziewalibyśmy się, że strategie i atrybuty zadań mające na celu modulowanie (lub regulowanie) uwagi bodźców lekowych, jawnie lub pośrednio, powinny również modulować neuronową reaktywność na sygnały lekowe.
4.5.1 Wyraźna regulacja odpowiedzi wywołanych przez narkotyki
W kilku badaniach fMRI zbadano wpływ wyraźnej regulacji poznawczej wywołanego głodem głodu na reakcję mózgu na sygnały związane z paleniem u palaczy (Brody i in., 2007; Hartwell i wsp., 2011; Kober i in., 2010; Westbrook i in., 2011; Zhao i in., 2012). W badaniu przez Brody i koledzy (2007), uzależnieni od nikotyny, szukający leczenia (ale jeszcze nie abstynentni) palacze oglądali filmy związane z paleniem i zostali poinstruowani, aby pozwolić sobie na pragnienie papierosów lub powstrzymanie głodu. Wszyscy palacze palili papierosa bezpośrednio przed skanowaniem. Bezpośrednie porównanie tych dwóch warunków ujawniło, że przeciwstawianie się głodowi było związane ze zwiększoną aktywnością w ACC, MPFC, PCC i precuneus, a także ze zmniejszoną aktywnością w obszarze klinowym oraz okolicach potylicznych, skroniowych i ciemieniowych w stosunku do stanu łaknienia (Brody i in., 2007). Jednak nie stwierdzono istotnej różnicy w zgłaszanym głodzie głodowej między warunkami odporności i pragnienia. Wzrost aktywności grzbietowej ACC wykazano również, gdy palacze stosowali ocenę poznawczą w porównaniu do zwykłego uczestniczenia w eksperymentalnie uwarunkowanych wskazówkach palenia (różne bloki kolorów, które były związane z różnymi prawdopodobieństwami wygrania paczki papierosów) oraz zmniejszenie zgłaszanego głodu był silnie i pozytywnie skorelowany z aktywnością grzbietowej ACC podczas stanu ponownej oceny w porównaniu ze stanem uwagi (Zhao i in., 2012). Kober i koledzy (2010) przeszkolił palaczy, aby regulowali swoje głód wywołany wskazówkami, szczególnie biorąc pod uwagę długoterminowe konsekwencje palenia („później”), zamiast skupiać się na natychmiastowych skutkach palenia („teraz”). W badaniach dotyczących regulacji, palacze wykazywali zwiększoną odpowiedź w DMPFC, DLPFC i VLPFC, a także zmniejszoną odpowiedź w VS, ciele migdałowatym, subgenalnym ACC i VTA, na zdjęcia związane z paleniem, w stosunku do stanu głodu. Ponadto zgłaszane pragnienie zmniejszyło się w stanie regulacji w porównaniu do stanu pożądania, a to zmniejszenie pragnienia było skorelowane zarówno ze wzrostem DLPFC, jak i spadkiem VS w odpowiedzi na sygnały palenia, przy czym VS zmniejsza się pośrednicząc w skutkach wzrostu DLPFC na samopoziomowanie zgłoszone pragnienie (Kober i in., 2010).
Zmniejszenie subgenicznej odpowiedzi ACC i zgłaszanego głodu narkotykowego wykazano również u palących poszukujących leczenia, kiedy oglądali wskazówki dotyczące palenia z uważną uwagą w porównaniu do oglądania biernego (Westbrook i in., 2011). W tym badaniu uważna uwaga służyła jako domniemana strategia regulacyjna, w której palacze zostali pouczeni, aby aktywnie skupić się na własnych reakcjach na obrazy, jednocześnie powstrzymując się od jakiejkolwiek oceny tych odpowiedzi, zamiast wyraźnie dążyć do ograniczenia głodu (Westbrook i in., 2011). Wykorzystując również zdjęcia związane z paleniem, Hartwell i współpracownicy (2011) poinstruował palaczy uzależnionych od nikotyny, poszukujących leczenia, aby opierali się głodowi wywołanemu przez cue przy użyciu dowolnej strategii, która okazała się pomocna. Palacze poparli szereg strategii, w tym rozważanie negatywnych konsekwencji palenia lub odwrotnie, korzyści z rzucenia palenia, jak również odwrócenia uwagi, a jako grupa z powodzeniem zmniejszyła swoje pragnienie w stanie oporu w porównaniu do stanu pożądania. U palaczy stosujących samo-rozpraszanie obserwowano wzrost odpowiedzi IFG i OFC na sygnały palenia (ale brak regionalnych spadków) w stosunku do stanu pożądania (Hartwell i wsp., 2011). Nie wykryto jednak znaczących wzrostów lub spadków związanych z regulacją palenia w odpowiedzi na wszystkie zastosowane strategie, co sugeruje, że różne strategie regulacji poznawczej mogą angażować różne regiony mózgu (Hartwell i wsp., 2011).
Volkow i współpracownicy (Volkow i wsp., 2010) wykorzystał filmy PET i filmy związane z kokainą, aby zbadać zmiany w metabolizmie glukozy w mózgu podczas poznawczego hamowania wywołanego przez cue głodu osób nadużywających kokainy. Osoby nadużywające kokainy zgłosiły wzrost głodu wywołanego przez cue w przypadku braku zahamowania, ale nie w stanie zahamowania poznawczego w stosunku do wartości wyjściowej bez przedstawionych wskazówek dotyczących leku. Towarzyszyło temu zmniejszona odpowiedź na sygnały kokainy w OFC i NAc, gdy poznawczo hamowały ich głód w stosunku do stanu braku hamowania, chociaż zmniejszenie OFC lub NAc nie korelowało ze zmianami głodu. Jednak zmniejszenie odpowiedzi NAc było ujemnie skorelowane z odpowiedzią IFG, gdy hamowano głód indukowany cue. W przeciwieństwie do badań fMRI u palaczy (Brody i in., 2007; Hartwell i wsp., 2011; Kober i in., 2010; Zhao i in., 2012), Volkow i współpracownicy (2010) zgłosili brak obszarów mózgu, w których metabolizm mierzony za pomocą PET był wyższy, gdy osoby nadużywające kokainy próbowały zahamować głód narkotyków indukowany przez cue w porównaniu do stanu bez zahamowania, być może w bardzo różnych skalach czasowych dwóch technik neuroobrazowania.
4.5.2 Niejawna regulacja: wskazówki dotyczące narkotyków jako cele zadania a odwrotnie
Oprócz jawnych strategii regulacyjnych, reaktywność mózgu na sygnały leków u osób zażywających narkotyki może być również modulowana przez ukryte manipulacje uważne nieodłącznie związane z danym zadaniem. W rzeczywistości argumentowano, że większość, jeśli nie wszystkie, paradygmaty reaktywności wskazań leków u osób zażywających narkotyki wymagają pewnego stopnia ukrytej regulacji niż uwarunkowane odpowiedziami na leki (Hartwell i wsp., 2011), ponieważ uczestnicy pozostają w skanerze i wykonują zadanie, zamiast odgrywać swoje uwarunkowane tendencje do poszukiwania i konsumowania narkotyku (być może z wyjątkiem paradygmatów, w których użytkownicy narkotyków faktycznie otrzymują lek). W szczególności, w porównaniu do wskazówek dotyczących leków przedstawianych jako istotne z punktu widzenia zadań cele uwagi, wskazania leków przedstawione jako nieistotne dla osoby rozpraszające uwagi mogą wywołać inną wielkość odpowiedzi w tych samych obszarach mózgu lub zupełnie inny wzorzec odpowiedzi mózgu.
W zdecydowanej większości badań neuroobrazowych dotyczących reaktywności wskazań leków, wskazówki dotyczące leków zostały przedstawione jako cele związane z uwagą. Na przykład, w badaniach reaktywności wskazówek alkoholowych, sygnały związane z alkoholem były celami (i celami uwagi) w szeregu domen sensorycznych, w tym wskazówkach smakowych (łyk alkoholu dostarczanego do ust) (Claus i in., 2011; Filbey i in., 2008), wskazówka smakowa, a następnie wizualne wskazówki (łyk alkoholu, a następnie zdjęcia napojów alkoholowych) (George i in., 2001; Myrick i in., 2008; Park i wsp., 2007), wskazówki wizualne (Dager i in., 2012; Grüsser i in., 2004; Vollstädt-Klein i in., 2010b), lub wskazówki węchowe (dostarczane do nozdrzy) (Schneider i in., 2001). Jednak znaczna część badań wykorzystała wizualne wskazówki dotyczące narkotyków, które nie mają znaczenia dla zadania (Artiges i in., 2009; Due i in., 2002; Fryer i in., 2012; Luijten i in., 2011; McClernon i wsp., 2005) zamiast celów związanych z zadaniami. W większości te badania sugerują, że zaburzenia związane z narkotykami mogą aktywować podobne regiony jako zadania związane z narkotykami i cele uwagi u osób zażywających narkotyki. Na przykład w badaniu z użyciem znaków rozpoznawczych dla palaczy (Luijten i in., 2011) palacze wykazali wzrost aktywności ACC grzbietowej w stosunku do rozpraszających palenie (obrazy osób palących) w porównaniu z dopasowanymi danymi kontrolnymi (obrazy osób nie palących) w stosunku do uczestników niepalących; ponadto zmiana zgłaszanego głodu między warunkami distracter była dodatnio skorelowana z odpowiedzią palenia tytoniu w wyspie i skorupie u palaczy. Ale co ważne, według naszej wiedzy, żadne badanie neuroobrazowe bezpośrednio nie porównywało wpływu sygnałów leków przedstawianych jako cele zadania a rozpraszanie zadań w tej samej grupie użytkowników narkotyków, a takie porównanie pozostaje ważnym celem dla przyszłych badań.
Ekspozycja 4.7 na stres
Wiadomo, że narażenie na stres wywołuje interakcje z lekami jako silny czynnik wywołujący głód i nawrót do zachowań związanych z zażywaniem narkotyków po abstynencji (w przypadku recenzji patrz (Koob, 2008; Sinha, 2008). Stresory i sygnały związane z lekami również angażują częściowo nakładające się układy mózgowe, w tym układ mezokortykolimbiczny (do przeglądu, patrz (Sinha i Li, 2007)). Dlatego też oczekuje się, że ekspozycja na stresory wpłynie na reaktywność neuronów na sygnały leków u osób zażywających narkotyki. Zgodnie z tym poglądem, gdy zadanie związane z reaktywnością wskazującą na palenie nastąpiło po ostrym stresie psychospołecznym (Montreal Imaging Stress Zadanie), palacze wykazali zwiększoną reakcję na filmy związane z paleniem (vs. filmy kontrolne) w jądrze ogoniastym, MPFC, PCC / precuneus , wzgórze grzbietowo-przyśrodkowe i hipokamp, w stosunku do oddzielnej sesji skanowania, w której reaktywność wskazania palenia była oceniana po zadaniu kontroli bezstresowej (Dagher i in., 2009). Ponadto stwierdzono znaczącą korelację między dezaktywacją jądra półleżącego podczas stresu i aktywacją związaną z sygnalizacją lekową w MPFC, ACC, ogoniastym, PCC, wzgórzu grzbietowo-przyśrodkowym, ciele migdałowatym, hipokampie i pierwotnych i asocjacyjnych obszarach wzrokowych (Dagher i in., 2009). Stosując inne podejście, badanie z udziałem osób z alkoholem ciężkim wykazało istotne pozytywne korelacje między objawami depresyjnymi a reakcjami nerwowymi na bodźce smakowe alkoholu w wyspie, zakręcie obręczy, prążkowiu, wzgórzu i VTA oraz między objawami lękowymi i reakcjami nerwowymi na smakowe sygnały alkoholowe w wyspa, zakręt, prążkowie, wzgórze, IFG i DLPFC, w stosunku do sygnałów kontrolnych (Feldstein Ewing i in., 2010).
5. W kierunku integracyjnego modelu reaktywności neuronalnej na sygnały leków
Jak omówiono w powyższych sekcjach, literatura dotycząca neuroobrazowania u ludzi zdecydowanie sugeruje, że reaktywność neuronalna na sygnały leków jest modulowana przez szereg czynników zarówno specyficznych dla jednostki, jak i specyficznych dla badania. Ponadto czynniki te mogą mieć zarówno efekt główny, jak i interaktywny, chociaż kierunek i wielkość tej modulacji nie zawsze są dobrze zrozumiane. Aby ułatwić postęp w kierunku takiego zrozumienia, przedstawiamy tabelę podsumowującą nasze ustalenia (patrz Tabela 1) i nakreślić model, który próbuje zintegrować opisane powyżej czynniki i który wcześniej zgłaszano w celu modulowania reaktywności leków neuronalnych u osób zażywających narkotyki (patrz Rysunek 1). Model jest wysoce uproszczony, zarówno w odniesieniu do zaangażowanych czynników modulujących, a zwłaszcza w odniesieniu do neuronowych substratów reaktywności wskazań leku, które są zgrupowane razem. Niemniej jednak może służyć jako użyteczny punkt wyjścia do opracowania bardziej złożonych i konkretnych modeli.
W odniesieniu do czynników specyficznych dla poszczególnych osób, skupiamy się na czynnikach związanych z bieżącym i dożywotnim zażywaniem narkotyków, w tym aktualnym stanem leczenia, długością i intensywnością stosowania, nasileniem uzależnienia, długością abstynencji i stopniem wycofania. W świetle dobrze udokumentowanych powiązań między narażeniem na stres a nawrotem, uwzględniamy również narażenie na stresor jako indywidualny czynnik modulujący reaktywność sygnałów nerwowych na sygnały leków. Proponujemy ponadto, że spośród czynników specyficznych dla danej osoby, aktualny status leczenia, nasilenie uzależnienia oraz długość i intensywność stosowania mogą mieć stosunkowo większy i bardziej dominujący wpływ niż inne czynniki (jak wskazuje gruby zarys pola w modelu). Zatem obecny status leczenia, nasilenie uzależnienia i / lub długość i intensywność stosowania mogą maskować lub nawet całkowicie zaciemniać wpływ innych czynników, takich jak długość abstynencji, modalność sensoryczna sygnałów leku lub wyraźna regulacja odpowiedzi wywołanej przez cue. W odniesieniu do czynników specyficznych dla badań w proponowanym modelu, uwzględniliśmy dostępność leków, modalność sensoryczną i długość prezentacji sygnałów leków, jak również wyraźną i ukrytą regulację poznawczą odpowiedzi wywołanej przez cue. W tej kategorii uznajemy dostępność leku za czynnik silniejszy lub bardziej dominujący, który potencjalnie może maskować skutki innych czynników, takich jak jawne lub ukryte manipulacje regulacyjne. Należy również zauważyć, że czynniki specyficzne dla danej osoby i specyficzne dla badania mogą również oddziaływać na siebie w różnych formach, w tym jeden czynnik częściowo lub całkowicie pośredniczący w skutkach innego czynnika.
Nie zawsze można przewidzieć kierunek i wielkość głównych i interaktywnych efektów określonych czynników na reaktywność neuronalną na sygnały leków u osób zażywających narkotyki, głównie z powodu braku dowodów eksperymentalnych. Niemniej jednak uważamy, że zarówno długość, jak i intensywność stosowania, a także nasilenie uzależnienia między poszczególnymi czynnikami specyficznymi mogą mieć dominujący wpływ modulujący na neuronowe substraty reaktywności wskazań leku u użytkowników narkotyków, w porównaniu z innymi czynnikami. Dzieje się tak, ponieważ uważa się, że sygnały leków wyzwalają zachowanie polegające na poszukiwaniu narkotyków przynajmniej częściowo na podstawie uczenia się asocjacyjnego, w tym warunkowania zarówno klasycznego, jak i Pawłowskiego oraz warunkowania operantowego lub instrumentalnego. W związku z tym długość i intensywność zażywania narkotyków można uznać za wskaźnik długości i intensywności takiego uczenia się, z dłuższym i bardziej intensywnym uczeniem się prowadzącym do solidniejszych reprezentacji neuronalnych skojarzeń odpowiedzi sygnalizacji i / lub odpowiedzi sygnalizacyjnej , odpowiednio. Podobnie, nasilenie uzależnienia można uznać za wskaźnik siły uczenia się asocjacyjnego, które leży u podstaw zachowań związanych z poszukiwaniem narkotyków wywołanych przez cue. Ponadto, chociaż te dwa środki są w dużej mierze dysocjowalne u użytkowników nieobciążonych i nie zależnych, długość i intensywność stosowania zazwyczaj stają się dodatnio skorelowane przy wyższych poziomach zażywania narkotyków i nasilenia uzależnienia, co potwierdza pogląd, że odzwierciedlają one częściowo nakładające się mechanizmy neuronowe.
Regiony mózgu, które są silniej aktywowane przez sygnały leków u osób z dłuższym i bardziej intensywnym zażywaniem narkotyków, obejmują ACC, PCC, DLPFC, MPFC i OFC, a także DS, VTA, SMA i wzgórze (Volkow i wsp., 2006; Smolka i in., 2006; Yalachkov i in., 2009; Artiges i in., 2009; Cousijn i in., 2012; Filbey i in., 2008; Filbey i in., 2009; Franklin i wsp., 2011; McClernon i wsp., 2008; Vollstädt-Klein i in., 2010a; Vollstädt-Klein i in., 2010b; Claus i in., 2011; Ihssen i in., 2011; Tapert i wsp., 2003). Jest to znane głównie z tytoniu i alkoholu, ale podobne odkrycia odnotowano dla kokainy. Co więcej, DS jest jedynym regionem mózgu, dla którego odnotowano pozytywne powiązania między ciężkością stosowania a reaktywnością wskazówek dla wszystkich trzech substancji wyróżnionych w tym przeglądzie. Korelacje między aktywacją mózgu wywoływaną przez cue a nasileniem uzależnienia zostały również wykazane dla innych obszarów mózgu, ale raporty te zostały zmieszane, pokazując zarówno dodatnie, jak i ujemne korelacje. Ponadto ostatnie badanie wykazało, że przy zwiększonym nasileniu uzależnienia od nikotyny, preferencja dla haptycznych w stosunku do wizualnych sygnałów palenia w DS również wzrasta u palaczy (Yalachkov i in., 2013), ilustrując, jak reaktywność neuronalna na sygnały leku w określonym regionie może być modulowana przez interaktywne efekty wielu czynników.
Proponujemy ponadto, że obecny status leczenia i dostępność leków prawdopodobnie silnie modulują reaktywność sygnałów nerwowych u osób zażywających narkotyki, w porównaniu z innymi czynnikami. Obecny status leczenia i postrzegana dostępność leków stanowią kontekst sytuacyjny dla sygnałów leków, które mogą być zgodne lub niezgodne z sygnałami leków. W zgodnym kontekście wskazówki dotyczące leków powinny być interpretowane jako „ważne” lub „aktywne” wskazówki, tzn. Sygnalizują, że w rzeczywistości sygnalizują możliwość używania narkotyków. Jednak w niespójnym kontekście te same wskazówki dotyczące leku nie byłyby interpretowane jako równie ważne, ponieważ sam kontekst byłby interpretowany jako wykluczający używanie narkotyków w chwili obecnej iw najbliższej przyszłości. Status podmiotu będącego aktywnym użytkownikiem narkotyków, który obecnie nie poszukuje leczenia lub próbuje rzucić palenie, stanowiłby odpowiedni kontekst dla wskazówek dotyczących narkotyków; podobnie jak postrzeganie podmiotu, że uzyska dostęp do leku podczas eksperymentu lub wkrótce po nim. Neuronowa reakcja na sygnały leków w aktywnie wykorzystującym temacie, w badaniu, które pozwala na rychłe zażywanie narkotyków, powinna odzwierciedlać przewidywanie i przygotowanie do podjęcia rzeczywistych zachowań związanych z zażywaniem narkotyków; dlatego ta odpowiedź neuronalna powinna być bardziej odporna, niż gdyby nie można było przewidzieć takiego rychłego zażywania narkotyków. Modalność sensoryczna i długość prezentacji mogą dodatkowo modulować ważność przedstawionych wskazówek dotyczących leków. W szczególności, w porównaniu z prostymi wskazówkami wizualnymi, multisensoryczne wskazówki mogą być uważane za bardziej ekologiczne i wywołują większą odpowiedź neuronalną, po prostu dlatego, że bardziej realistycznie odtwarzają sygnały leków napotkane i poznane w rzeczywistym świecie.
Można zaproponować jedynie wstępne hipotezy dotyczące wpływu wyraźnych strategii regulacyjnych i manipulacji z ukrytą regulacją na reaktywność wskazań leków, zarówno pod względem odpowiedzi neuronalnych, jak i wyników behawioralnych. Jednym z wyzwań jest oddzielenie reaktywności wskazań neuronowych per se od sygnatur neuronowych procesów regulacyjnych, szczególnie w odniesieniu do odpowiedzi neuronalnych w PFC i ciele migdałowatym. Ogólnie rzecz biorąc, udana regulacja jawna lub domniemana (indeksowana przez zmniejszenie głodu lub używania narkotyków) powinna złagodzić te aspekty reaktywności neuronalnej na sygnały leków, które mogą prowadzić lub ułatwiać rzeczywiste zażywanie narkotyków, zwiększając jednocześnie odpowiedź nerwową w mózgu regiony pośredniczące w kontroli poznawczej i regulacji behawioralnej. Jak wspomniano powyżej, zakładamy również, że jawne i ukryte czynniki regulacyjne są prawdopodobnie mniej solidne niż takie czynniki, jak nasilenie uzależnienia lub aktualny status leczenia, a ich wpływ może być maskowany lub zniesiony, chyba że poziomy tych silniejszych czynników są optymalne lub odpowiednio kontrolowane . Długość wstrzemięźliwości i powaga czynników odstąpienia mogą podlegać podobnym przepisom. Ponadto ich wpływ na reaktywność wskazówek neuronalnych i ich interakcje z innymi czynnikami mogą się różnić w zależności od konkretnego leku (np. Alkoholu vs. tytoniu vs. kokainy).
Ostatecznie zakłada się, że ekspozycja na stresor (czynnik indywidualny w naszym modelu) powoduje odwrotny wzorzec modulacji niż w przypadku jawnych i ukrytych czynników regulacyjnych: mianowicie wzrost odpowiedzi neuronalnych związanych z głodem i używaniem narkotyków oraz redukcja w odpowiedziach neuronalnych pośredniczących w kontroli zachowania. Warto zauważyć, że w naszym modelu sklasyfikowaliśmy ekspozycję na stresor jako czynnik specyficzny dla jednostki, ale może to być również czynnik specyficzny dla badania manipulowany przez eksperymentatora. W rzeczywistości, biorąc pod uwagę udokumentowane znaczenie stresu w przyspieszaniu nawrotu, eksperymentalne manipulacje narażeniem na stresor i związany z nim stres przed oczekiwaniem na reaktywność leków neuronowych mogą być bardzo pouczające. Takie badania mogłyby również łączyć dwa wciąż w dużej mierze odrębne obszary badań: jeden dotyczący apetytowej reaktywności wskazań (w tym reaktywności wskazań leku) i jego regulacji, a drugi dotyczący awersyjnej reaktywności wskazań (takich jak reaktywność na zagrożenie) i jego regulacji. Ponadto wpływ dowolnej ekspozycji na stresor na reaktywność wskazówek neuronalnych na sygnały leku prawdopodobnie będzie modulowany przez indywidualne różnice w reaktywności stresora.
Ogólnie rzecz biorąc, nasza wiedza na temat wpływu określonych czynników na reaktywność wskazówek (a także na przedłużenie leczenia i ryzyko nawrotu) jest nadal bardzo niekompletna. Dotyczy to w szczególności interaktywnych efektów wielu czynników. Na przykład poważniejsi użytkownicy mogą zgłaszać większe pragnienie niż lekcy użytkownicy - ale tylko w niektórych warunkach, a nie w innych. Podobnie osoby ubiegające się o leczenie mogą mieć wyższe funkcje poznawcze i społeczne (np. Jeśli są bardziej skłonne do rzucenia palenia) niż osoby nie ubiegające się o leczenie - lub odwrotnie może być prawdą (np. Jeśli osoby ubiegające się o leczenie są bardziej zależne i nie odpowiedziały do leczenia wcześniej). Jak omówiono powyżej, jeden czynnik modulujący może przesłaniać, wzmacniać lub potencjalnie nawet odwracać skutki innego czynnika. W szczególności dwa z omawianych czynników - wynik leczenia i status leczenia - różnią się od siebie, niemniej jednak są powiązane i mogą oddziaływać na reaktywność wskazań leku poprzez częściowo różne procesy. Trzeba przyznać, że związek między tymi dwoma czynnikami i ich oddziaływanie na reaktywność wskazówek nie są dobrze zrozumiane. Jednak w naszym badaniu wykazaliśmy, że status poszukiwania leczenia (jako wskaźnik motywacji lub decyzji o rzuceniu palenia) jest głównie związany ze zmniejszoną reaktywnością wskazówek w stosunku do aktywnego użycia; ale wśród osób poszukujących leczenia osoby, które nie podejmą próby rzucenia palenia, mogą wykazać się względnie większą reaktywnością niż osoby, które odniosły sukces (być może częściowo z powodu różnic w motywacji).
Niemniej jednak, chociaż wyzwanie jest ogromne, uważamy, że właśnie takie interakcje wielu czynników modulujących na reaktywność wskazań leku (w mózgu iw zachowaniu) musimy zbadać i przeanalizować w celu określenia dokładnych procesów i warunków, które mogą następnie najskuteczniej ukierunkowane na leczenie.
6. Wybitne wyzwania i przyszłe kierunki
Zaproponowano, że reaktywność neuronalna na sygnały leków jest kluczowym przejawem procesów uzależnień i może stanowić biomarker nasilenia uzależnienia, wyniku leczenia i ryzyka nawrotu. Jednak znaczna zmienność obszernej literatury neuroobrazowej na temat reaktywności wskazań lekowych utrudnia tłumaczenie tej wiedzy na diagnozę, leczenie i zapobieganie. Ta zmienność sugeruje, że reaktywność wskazań neuronalnych u osób zażywających narkotyki może być modulowana przez inne czynniki, w tym zarówno czynniki specyficzne dla jednostki, jak i specyficzne dla badania. Uważamy, że wyjaśnienie neurobiologicznych podstaw reaktywności wskazań leków i ich roli w zachowaniach uzależniających i wynikach leczenia zależy od naszej zdolności do konstruowania i testowania modeli integracyjnych, które odpowiednio uwzględniają wpływ tych czynników i ich interakcji na reakcje neuronalne na sygnały leków w użytkownikach narkotyków.
Krytyczne w budowaniu takich modeli będą projekty eksperymentalne, które badają wiele czynników (i ich interakcje) oraz w obrębie tych samych uczestników, wykorzystując pełne projekty czynnikowe i kompleksową charakterystykę, gdy tylko jest to możliwe. Trzeba przyznać, że takie intensywne, wieloczynnikowe badania z powtarzanymi pomiarami stanowią poważne wyzwanie nawet u zdrowych osób, a wyzwania te są jeszcze bardziej zniechęcające u osób z zaburzeniami używania substancji. Oczekujemy, że środki behawioralne i wyniki kliniczne będą nadal służyć jako krytyczny punkt odniesienia w interpretacji wyników neuroobrazowania oraz w wykazaniu rzeczywistego wpływu i znaczenia reaktywności neuronalnej na sygnały leków u osób zażywających narkotyki. Wreszcie, badania z zastosowaniem środków farmakologicznych, przezczaszkowej stymulacji magnetycznej, neurofeedbacku i innych metod modulacji i manipulowania procesami mózgu będą miały kluczowe znaczenie dla wyjaśnienia związków przyczynowych leżących u podstaw obserwowanego głównego i interaktywnego wpływu czynnika na reaktywność wskazówek neuronalnych u osób zażywających narkotyki. Ostatecznie mechanistyczna, przyczynowa wiedza uchwycona przez takie zwalidowane modele integracyjne nie tylko zwiększy naszą wiedzę na temat neurobiologii uzależnienia od narkotyków, ale także ułatwi postęp w kierunku bardziej skutecznych, opartych na neurobiologii i indywidualnie dostosowanych strategii leczenia i zapobiegania dla zaburzeń związanych z używaniem substancji.
Najważniejsze
- Reaktywność neuronalna na sygnały kokainy, alkoholu i tytoniu jest modulowana przez:
- Status leczenia, długość i intensywność stosowania, nasilenie uzależnienia, abstynencja
- Stres, dostępność leków, modalność sensoryczna i długość prezentacji sygnałów
- Wyraźna i ukryta regulacja poznawcza
- Czynniki te mają zarówno główne, jak i interaktywne efekty
Podziękowania
AJJ i EAS są wspierane przez National Institute on Drug Abuse Intramural Research Program (NIDA-IRP). MJN, JK i YY są wspierane przez Hessisches Ministerium für Wissenschaft und Kultur (LOEWE Forschungsschwerpunkt Neuronale Koordination Frankfurt).
Skróty
| ACC | przednia kora obręczy |
| AMY | migdał |
| REWIZJA | Test identyfikacji zaburzeń związanych z używaniem alkoholu |
| CER | móżdżek |
| DA | dopaminy |
| DLPFC | grzbietowo-boczna kora przedczołowa |
| DMPFC | grzbietowo-przyśrodkowa kora przedczołowa |
| DS | prążkowie prążkowane |
| DMS | prążkowie grzbietowo-przyśrodkowy |
| DLS | grzbietowo-boczne prążkowie |
| FG | wrzecionowaty zakręt |
| FG / VC | wrzecionowaty zakręt / kora wzrokowa |
| fMRI | funkcjonalne obrazowanie rezonansu magnetycznego |
| FTND | Test Fagerströma na zależność od nikotyny |
| HIPP / PH | hipokamp / zakręt okrężnicy |
| IFG | dolny zakręt czołowy |
| INS | Insula |
| IPC / SPC | gorsza / wyższa kora ciemieniowa |
| ITC | gorsza kora skroniowa |
| MC | kora ruchowa |
| MPFC | przyśrodkowa kora przedczołowa |
| NAc | jądro półleżące |
| OFC | kora orbitofrontalna |
| PCC | tylna kora obręczy |
| ZWIERZĘ DOMOWE | pozytonowa tomografia emisyjna |
| PFC | Kora przedczołowa |
| PMC | kora przedruchowa |
| pMTG | tylny środkowy zakręt skroniowy |
| ROI | region zainteresowania |
| SC | Kora somatosensoryczna |
| SMA | dodatkowy obszar silnika |
| SN | substantia nigra |
| THAL | wzgórze |
| VLPFC | kora przedczołowa przewlekła |
| vmPFC | brzuszno-przyśrodkowa kora przedczołowa |
| VS | prążkowie brzuszne |
| VTA | brzuszny obszar nakrywki |
Przypisy
Zastrzeżenie wydawcy: Jest to plik PDF z nieedytowanym manuskryptem, który został zaakceptowany do publikacji. Jako usługa dla naszych klientów dostarczamy tę wczesną wersję manuskryptu. Rękopis zostanie poddany kopiowaniu, składowi i przeglądowi wynikowego dowodu, zanim zostanie opublikowany w ostatecznej formie cytowania. Należy pamiętać, że podczas procesu produkcyjnego mogą zostać wykryte błędy, które mogą wpłynąć na treść, a wszystkie zastrzeżenia prawne, które odnoszą się do czasopisma, dotyczą.
Referencje
- Artiges E, Ricalens E, Berthoz S, Krebs MO, Penttila J, Trichard C, Martinot JL. Narażenie na sygnały palenia podczas zadania rozpoznawania emocji może modulować limbiczną aktywację fMRI u palaczy papierosów. Addict Biol. 2009; 14: 469 – 477. [PubMed]
- Bechara A. Podejmowanie decyzji, kontrola impulsów i utrata siły woli, by stawić opór narkotykom: perspektywa neurokognitywna. Nat Neurosci. 2005; 8: 1458-1463. [PubMed]
- Beck A, Wüstenberg T, Genauck A, Wrase J, Schlagenhauf F, Smolka MN, Mann K, Heinz A. Wpływ struktury mózgu, funkcji mózgu i połączenia mózgu na nawrót u pacjentów uzależnionych od alkoholu. Arch Gen Psychiatry. 2012; 69: 842 – 852. [PubMed]
- Belin D, Everitt BJ. Zwyczaje związane z poszukiwaniem kokainy zależą od połączenia seryjnego zależnego od dopaminy łączącego brzuszną z prążkowiem grzbietowym. Neuron. 2008; 57: 432 – 441. [PubMed]
- Belin D, Jonkman S, Dickinson A, Robbins TW, Everitt BJ. Równoległe i interaktywne procesy uczenia się w zwojach podstawy mózgu: znaczenie dla zrozumienia uzależnienia. Behav Brain Res. 2009; 199: 89 – 102. [PubMed]
- Bonson KR, Grant SJ, Contoreggi CS, Links JM, Metcalfe J, Weyl HL, Kurian V, Ernst M, London ED. Układy nerwowe i wywołane przez cue pragnienie kokainy. Neuropsychofarmakologia. 2002; 26: 376 – 386. [PubMed]
- Braus DF, Wrase J, Grusser S, Hermann D, Ruf M, Flor H, Mann K, Heinz A. Journal transmisji nerwowej. Vol. 108. Austria: Wiedeń; 2001. Bodźce związane z alkoholem aktywują prążkowia brzuszne u abstynentów alkoholików; str. 887 – 894. 1996. [PubMed]
- Brody AL, Mandelkern MA, London ED, Childress AR, Lee GS, Bota RG, Ho ML, Saxena S, Baxter LR, Jr., Madsen D, Jarvik ME. Zmiany metaboliczne mózgu podczas głodu papierosowego. Arch Gen Psychiatry. 2002; 59: 1162 – 1172. [PubMed]
- Brody AL, Mandelkern MA, Olmstead RE, Jou J, Tiongson E, Allen V, Scheibal D, London ED, Monterosso JR, Tiffany ST, Korb A, Gan JJ, Cohen MS. Neuronowe substraty odporne na głód podczas ekspozycji na sygnał papierosowy. Biol Psychiatry. 2007; 62: 642 – 651. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Buxbaum LJ, Kyle K, Grossman M, Coslett HB. Lewe dolne reprezentacje ciemieniowe dla wykwalifikowanych interakcji ręka-przedmiot: dowody z udaru i zwyrodnienia korowo-podstawnego. Kora. 2007; 43: 411 – 423. [PubMed]
- Bühler M, Vollstädt-Klein S, Klemen J, Smolka MN. Czy projekt erotycznej prezentacji bodźca wpływa na wzory aktywacji mózgu? Projekty związane z zdarzeniami a zablokowane fMRI. Behav Brain Funct. 2008; 4: 30. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Calabresi P, Lacey MG, North R. Nikotynowe wzbudzenie częstych brzusznych neuronów nakrywkowych in vitro w badaniach wewnątrzkomórkowych. Br J Pharmacol. 1989; 98: 135 – 149. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Calvo-Merino B, Glaser DE, Grezes J, Passingham RE, Haggard P. Obserwacja czynności i nabyte umiejętności motoryczne: badanie FMRI z ekspertami. Cereb Cortex. 2005; 15: 1243 – 1249. [PubMed]
- Calvo-Merino B, Grezes J, Glaser DE, Passingham RE, Haggard P. Widząc lub robiąc? Wpływ wizualnej i ruchowej znajomości w obserwacji działania. Curr Biol. 2006; 16: 1905 – 1910. [PubMed]
- Chao LL, Martin A. Reprezentacja manipulowanych przez człowieka obiektów w strumieniu grzbietowym. Neuroimage. 2000; 12: 478 – 484. [PubMed]
- Chase HW, Eickhoff SB, Laird AR, Hogarth L. Neuralna podstawa przetwarzania i głodu bodźców lekowych: metaanaliza oszacowania wiarygodności aktywacji. Biol Psychiatry. 2011; 70: 785 – 793. [PubMed]
- Childress AR, Ehrman RN, Wang Z, Li Y, Sciortino N, Hakun J, Jens W, Suh J, Listerud J, Marquez K, Franklin T, Langleben D, Detre J, O'Brien CP. Preludium do pasji: aktywacja limbiczna przez „niewidzialne” narkotyki i wskazówki seksualne. PLoS One. 2008; 3: e1506. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Aktywacja limbiczna podczas wywołanego przez cue pragnienia kokainy. Am J Psychiatry. 1999; 156: 11 – 18. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Clarke PB, Pert A. Autoradiograficzny dowód dla receptorów nikotynowych na nigrostriatal i mezolimbicznych neuronach dopaminergicznych. Brain Res. 1985; 348: 355 – 358. [PubMed]
- Claus ED, Ewing SW, Filbey FM, Sabbineni A, Hutchison KE. Identyfikacja fenotypów neurobiologicznych związanych z nasileniem zaburzeń związanych z używaniem alkoholu. Neuropsychofarmakologia. 2011; 36: 2086 – 2096. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Conklin CA, Perkins KA, Robin N, McClernon FJ, Salkeld RP. Przenoszenie świata rzeczywistego do laboratorium: palenie osobiste i środowiska dla niepalących. W zależności od alkoholu uzależnionego od narkotyków. 2010; 111: 58 – 63. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Cousijn J, Goudriaan AE, Ridderinkhof KR, van den Brink W, Veltman DJ, Wiers RW. Odpowiedzi neuronalne związane z reakcją na bodźce u częstych użytkowników konopi. Addict Biol. 2012 [PubMed]
- Craig AD. Interocepcja: poczucie stanu fizjologicznego ciała. Curr Opin Neurobiol. 2003; 13: 500 – 505. [PubMed]
- Creem-Regehr SH, Lee JN. Reprezentacje neuronowe obiektów chwytalnych: czy narzędzia są wyjątkowe? Brain Res Cogn Brain Res. 2005; 22: 457 – 469. [PubMed]
- Dager AD, Anderson BM, Stevens MC, Pulido C, Rosen R, Jiantonio-Kelly RE, Sisante JF, Raskin SA, Tennen H, Austad CS, Wood RM, Fallahi CR, Pearlson GD. Wpływ spożywania alkoholu i historii rodzinnej na alkoholizm na odpowiedź neuronalną na bodźce alkoholowe u pijących w college'u. Alkohol Clin Exp Res. 2012 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Dagher A, Tannenbaum B, Hayashi T, Pruessner JC, McBride D. Ostry stres psychospołeczny zwiększa odpowiedź nerwową na sygnały palenia. Brain Res. 2009; 1293: 40 – 48. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- David SP, Munafo MR, Johansen-Berg H, Mackillop J, Sweet LH, Cohen RA, Niaura R, Rogers RD, Matthews PM, Walton RT. Skutki ostrej abstynencji nikotynowej w aktywacji brzusznej prążkowia brzusznego / Nucleus Accumbens u palaczy papierosów u kobiet: badanie obrazowania funkcjonalnego rezonansu magnetycznego. Brain Imaging Behav. 2007; 1: 43 – 57. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- David SP, Munafo MR, Johansen-Berg H, Smith SM, Rogers RD, Matthews PM, Walton RT. Aktywacja brzusznego prążkowia / jądra półleżącego do obrazowych sygnałów związanych z paleniem u palaczy i niepalących: funkcjonalne badanie obrazowania metodą rezonansu magnetycznego. Biol Psychiatry. 2005; 58: 488 – 494. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Deutch AY, Holliday J, Roth RH, Chun LL, Hawrot E. Immunohistochemiczna lokalizacja neuronalnego nikotynowego receptora acetylocholiny w mózgu ssaków. Proc Natl Acad Sci US A. 1987; 84: 8697 – 8701. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Devonshire IM, Berwick J, Jones M, Martindale J, Johnston D, Overton PG, Mayhew JE. Odpowiedzi hemodynamiczne na stymulację sensoryczną są wzmocnione po ostrym podaniu kokainy. Neuroimage. 2004; 22: 1744 – 1753. [PubMed]
- Devonshire IM, Mayhew JE, Overton PG. Kokaina preferencyjnie poprawia przetwarzanie sensoryczne w górnych warstwach pierwotnej kory czuciowej. Neuroscience. 2007; 146: 841 – 851. [PubMed]
- Di Ciano P, Everitt BJ. Dysocjujący wpływ antagonizmu receptorów NMDA i AMPA / KA w jądrze półleżącym na rdzeń i powłokę na zachowanie poszukujące kokainy. Neuropsychofarmakologia. 2001; 25: 341 – 360. [PubMed]
- Dosenbach NU, Visscher KM, Palmer ED, Miezin FM, Wenger KK, Kang HC, Burgund ED, Grimes AL, Schlaggar BL, Petersen SE. Podstawowy system do wdrażania zestawów zadań. Neuron. 2006; 50: 799 – 812. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Due DL, Huettel SA, Hall WG, Rubin DC. Aktywacja w obwodach neuronalnych mezolimbicznych i wzrokowo-przestrzennych wywołanych przez sygnały palenia: dowody z funkcjonalnego rezonansu magnetycznego. Am J Psychiatry. 2002; 159: 954 – 960. [PubMed]
- Engelmann JM, Versace F, Robinson JD, Minnix JA, Lam CY, Cui Y, Brown VL, Cinciripini PM. Neuronowe substraty reaktywności wskazań dla palaczy: metaanaliza badań fMRI. Neuroimage. 2012; 60: 252 – 262. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Everitt BJ, Robbins TW. Neuronowe systemy wzmacniania uzależnienia od narkotyków: od działań po przyzwyczajenia. Natura Neuroscience. 2005a; 8: 1481 – 1489. [PubMed]
- Everitt BJ, Robbins TW. Neuronowe systemy wzmacniania uzależnienia od narkotyków: od działań po przyzwyczajenia. Nat Neurosci. 2005b; 8: 1481 – 1489. [PubMed]
- Feil J, Sheppard D, Fitzgerald PB, Yücel M, Lubman DI, Bradshaw JL. Uzależnienie, kompulsywne poszukiwanie narkotyków i rola mechanizmów frontostriatalnych w regulacji kontroli hamowania. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35: 248 – 275. [PubMed]
- Feldstein Ewing SW, Filbey FM, Chandler LD, Hutchison KE. Badanie związku między objawami depresyjnymi i lękowymi a reakcją neuronalną na sygnały alkoholowe. Alkohol Clin Exp Res. 2010; 34: 396 – 403. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Pole M, Cox WM. Uprzedzające nastawienie w zachowaniach uzależniających: przegląd jego rozwoju, przyczyn i konsekwencji. W zależności od alkoholu uzależnionego od narkotyków. 2008; 97: 1 – 20. [PubMed]
- Filbey FM, Claus E, Audette AR, Niculescu M, Banich MT, Tanabe J, Du YP, Hutchison KE. Narażenie na smak alkoholu wywołuje aktywację nerwowo-obwodów mezokortykolimbicznych. Neuropsychofarmakologia. 2008; 33: 1391 – 1401. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Filbey FM, Schacht JP, Myers US, Chavez RS, Hutchison KE. Pragnienie marihuany w mózgu. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106: 13016 – 13021. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Franken IH. Pragnienie narkotyków i uzależnienie: integracja podejść psychologicznych i neuropsychofarmakologicznych. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2003; 27: 563 – 579. [PubMed]
- Franklin T, Wang Z, Suh JJ, Hazan R, Cruz J, Li Y, Goldman M, Detre JA, O'Brien CP, Childress AR. Wpływ warenikliny na reakcje nerwowe i głodowe wywołane przez palenie. Arch Gen Psychiatry. 2011; 68: 516 – 526. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Franklin TR, Wang Z, Wang J, Sciortino N, Harper D, Li Y, Ehrman R, Kampman K, O'Brien CP, Detre JA, Childress AR. Aktywacja limbiczna do palenia papierosów niezależnie od odstawienia nikotyny: badanie perfuzyjne fMRI. Neuropsychofarmakologia. 2007; 32: 2301 – 2309. [PubMed]
- Fryer SL, Jorgensen KW, Yetter EJ, Daurignac EC, Watson TD, Shanbhag H, Krystal JH, Mathalon DH. Różnicowa odpowiedź mózgu na czynniki rozpraszające alkohol w różnych stadiach uzależnienia od alkoholu. Biol Psychol. 2012 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, Salmeron BJ, Risinger R, Kelley D, Stein EA. Głód kokainy wywołany przez sygnał: specyficzność neuroanatomiczna dla osób zażywających narkotyki i bodźce narkotykowe. Am J Psychiatry. 2000; 157: 1789 – 1798. [PubMed]
- Garavan H, Ross TJ, Murphy K, Roche RA, Stein EA. Niepożądane funkcje wykonawcze w dynamicznej kontroli zachowania: hamowanie, wykrywanie błędów i korekta. Neuroimage. 2002; 17: 1820 – 1829. [PubMed]
- George MS, Anton RF, Bloomer C, Teneback C, Drobes DJ, Lorberbaum JP, Nahas Z, Vincent DJ. Aktywacja kory przedczołowej i wzgórza przedniego u osób alkoholowych przy ekspozycji na sygnały specyficzne dla alkoholu. Archiwa psychiatrii ogólnej. 2001; 58: 345 – 352. [PubMed]
- Gilbert D, Rabinovich N. Carbondale, IL: Integrative Neuroscience Laboratory, Department of Psychology, Southern Illinois University; 2006. Międzynarodowa seria zdjęć do palenia (z neutralnymi odpowiednikami)
- Goldstein RZ, Alia-Klein N, Tomasi D, Carrillo JH, Maloney T, Woicik PA, Wang R, Telang F, Volkow ND. Hipoaktywacja przedniej obręczy obręczy do emocjonalnie istotnego zadania w uzależnieniu od kokainy. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106: 9453 – 9458. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Goldstein RZ, Volkow ND. Dysfunkcja kory przedczołowej w uzależnieniu: wyniki neuroobrazowania i implikacje kliniczne. Nat Rev Neurosci. 2011; 12: 652 – 669. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Goudriaan AE, de Ruiter MB, van den Brink W, Oosterlaan J, Veltman DJ. Wzorce aktywacji mózgu związane z reaktywnością wskazówek i głodem u abstynentnych hazardzistów problemowych, ciężkich palaczy i zdrowych osób kontrolnych: badanie fMRI. Addict Biol. 2010; 15: 491 – 503. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. Aktywacja obwodów pamięci podczas wywoływanego przez cue pragnienia kokainy. Proc Natl Acad Sci US A. 1996; 93: 12040 – 12045. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Grezes J, Decety J. Czy wizualna percepcja obiektu zapewnia działanie? Dowody z badania neuroobrazowego. Neuropsychologia. 2002; 40: 212 – 222. [PubMed]
- Grezes J, Tucker M, Armony J, Ellis R, Passingham RE. Obiekty automatycznie wzmacniają działanie: badanie fMRI niejawnego przetwarzania. Eur J Neurosci. 2003; 17: 2735 – 2740. [PubMed]
- Grüsser SM, Wrase J, Klein S, Hermann D, Smolka MN, Ruf M, Weber-Fahr W, Flor H, Mann K, Braus DF, Heinz A. Aktywacja prążkowia wywołana kue i związana z nim przyśrodkowa kora przedczołowa nawrót u abstynentów alkoholików. Psychopharmacology (Berl) 2004; 175: 296 – 302. [PubMed]
- Haber SN, Knutson B. Układ nagrody: łączenie anatomii naczelnych z obrazowaniem człowieka. Neuropsychofarmakologia. 2010; 35: 4 – 26. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Hahn B, Ross TJ, Yang Y, Kim I, Huestis MA, Stein EA. Nikotyna zwiększa uwagę wzrokowo-przestrzenną poprzez dezaktywację obszarów domyślnej sieci mózgu spoczynkowego. J Neurosci. 2007; 27: 3477 – 3489. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Hartwell KJ, Johnson KA, Li X, Myrick H, LeMatty T, George MS, Brady KT. Neuronowe korelaty głodu i oporu przed pragnieniem tytoniu u palaczy uzależnionych od nikotyny. Addict Biol. 2011; 16: 654 – 666. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Hayashi T, Ko JH, Strafella AP, Dagher A. Oddziaływania grzbietowo-boczne kory przedczołowej i oczodołowo-czołowej podczas samokontroli głodu papierosowego. Proc Natl Acad Sci US A. 2013; 110: 4422 – 4427. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Neuralne mechanizmy uzależnienia: rola uczenia się i pamięci związanej z nagrodami. Annual Review of Neuroscience. 2006; 29: 565 – 598. [PubMed]
- Ihssen N, Cox WM, Wiggett A, Fadardi JS, Linden DE. Różnicowanie osób ciężko pijących od odpowiedzi neuronalnych na wizualne sygnały alkoholowe i inne bodźce motywacyjne. Cereb Cortex. 2011; 21: 1408 – 1415. [PubMed]
- Imperato A, Mulus A, DiChiara G. Nikotyna preferencyjnie stymuluje dopaminę uwalnianą w układzie limbicznym swobodnie poruszających się szczurów. Eur J Pharmacol. 1986; 132: 337 – 338. [PubMed]
- Ito R, Dalley JW, Howes SR, Robbins TW, Everitt BJ. Dysocjacja uwarunkowanego uwalniania dopaminy w jądrze półleżącym w rdzeniu i skorupie w odpowiedzi na sygnały kokainy i podczas zachowań poszukiwania kokainy u szczurów. J Neurosci. 2000; 20: 7489 – 7495. [PubMed]
- Ito R, Robbins TW, Everitt BJ. Kontrola różnicowa nad poszukiwaniem kokainy przez jądro półleżące rdzeń i skorupa. Nat Neurosci. 2004; 7: 389 – 397. [PubMed]
- Janes AC, Pizzagalli DA, Richardt S, de BFB, Chuzi S, Pachas G, Culhane MA, Holmes AJ, Fava M, Evins AE, Kaufman MJ. Reaktywność mózgu na sygnały palenia przed zaprzestaniem palenia przewiduje zdolność do utrzymania abstynencji tytoniowej. Psychiatria biologiczna. 2010a; 67: 722 – 729. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Janes AC, Pizzagalli DA, Richardt S, deB Frederick B, Chuzi S, Pachas G, Culhane MA, Holmes AJ, Fava M, Evins AE, Kaufman MJ. Reaktywność mózgu na sygnały palenia przed zaprzestaniem palenia przewiduje zdolność do utrzymania abstynencji tytoniowej. Biol Psychiatry. 2010b; 67: 722 – 729. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Jay TM. Dopamina: potencjalne podłoże dla plastyczności synaptycznej i mechanizmów pamięci. Prog Neurobiol. 2003; 69: 375 – 390. [PubMed]
- Jentsch JD, Taylor JR. Impulsywność wynikająca z dysfunkcji czołowo-czołowej w nadużywaniu narkotyków: implikacje dla kontroli zachowania przez bodźce związane z nagrodami. Psychopharmacology (Berl) 1999; 146: 373 – 390. [PubMed]
- Johnson BA, Chen YR, Schmitz J, Bordnick P, Shafer A. Reaktywność cue u osób zależnych od kokainy: efekty typu cue i modalności cue. Addict Behav. 1998; 23: 7 – 15. [PubMed]
- Johnson-Frey SH. Neuronalne podstawy złożonego użycia narzędzi u ludzi. Trendy w naukach kognitywnych. 2004; 8: 71 – 78. [PubMed]
- Johnson-Frey SH, Newman-Norlund R, Grafton ST. Rozproszona sieć lewej półkuli aktywna podczas planowania codziennych umiejętności używania narzędzi. Cereb Cortex. 2005; 15: 681 – 695. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Kalivas PW, O'Brien C. Uzależnienie od narkotyków jako patologia stopniowanej neuroplastyczności. Neuropsychofarmakologia. 2008; 33: 166 – 180. [PubMed]
- Kelley AE. Pamięć i uzależnienie: wspólne obwody nerwowe i mechanizmy molekularne. Neuron. 2004; 44: 161 – 179. [PubMed]
- Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn CK, Gross RE, Faber TL, Muhammad F, Ely TD, Hoffman JM, Drexler KP. Aktywność neuronalna związana z głodem narkotykowym w uzależnieniu od kokainy. Arch Gen Psychiatry. 2001; 58: 334 – 341. [PubMed]
- Kober H, Mende-Siedlecki P, Kross EF, Weber J, Mischel W, Hart CL, Ochsner KN. Ścieżka przedczołowo-prążkowia leży u podstaw poznawczej regulacji głodu. Proc Natl Acad Sci US A. 2010; 107: 14811 – 14816. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Koob GF. Rola systemów stresu mózgowego w uzależnieniu. Neuron. 2008; 59: 11 – 34. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Kosten TR, Scanley BE, Tucker KA, Oliveto A, Prince C, Sinha R, Potenza MN, Skudlarski P, Wexler BE. Wywołane przez cue zmiany aktywności mózgu i nawrót u pacjentów uzależnionych od kokainy. Neuropsychofarmakologia. 2006; 31: 644 – 650. [PubMed]
- Kuhn S, Gallinat J. Wspólna biologia głodu alkoholu w legalnych i nielegalnych narkotykach - ilościowa metaanaliza reakcji mózgu na cue-reaktywność. Eur J Neurosci. 2011; 33: 1318–1326. [PubMed]
- Lewis JW. Sieci korowe związane z używaniem narzędzi przez ludzi. Neurobiolog. 2006; 12: 211 – 231. [PubMed]
- Liu X, Hairston J, Schrier M, Fan J. Wspólne i odrębne sieci leżące u podstaw wartościowości i etapów przetwarzania nagrody: metaanaliza badań neuroobrazowania funkcjonalnego. Neurosci Biobehav Rev. 2011; 35: 1219 – 1236. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Lucantonio F, Stalnaker TA, Shaham Y, Niv Y, Schoenbaum G. Wpływ dysfunkcji oczodołowo-czołowej na uzależnienie od kokainy. Nat Neurosci. 2012; 15: 358 – 366. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Luijten M, Veltman DJ, van den Brink W, Hester R, Field M, Smits M, Franken IH. Neurobiologiczny substrat związany z paleniem. Neuroimage. 2011; 54: 2374 – 2381. [PubMed]
- Maas LC, Lukas SE, Kaufman MJ, Weiss RD, Daniels SL, Rogers VW, Kukes TJ, Renshaw PF. Funkcjonalne obrazowanie rezonansu magnetycznego aktywacji ludzkiego mózgu podczas wywoływanego przez cue pragnienia kokainy. Am J Psychiatry. 1998; 155: 124 – 126. [PubMed]
- Mansvelder HD, Keath JR, McGehee DS. Mechanizmy synaptyczne leżą u podstaw wzbudzonej nikotyną pobudliwości obszarów nagrody mózgowej. Neuron. 2002; 33: 905 – 919. [PubMed]
- Marhe R, Luijten M, van de Wetering BJ, Smits M, Franken IH. Indywidualne różnice w aktywacji przedniego zakrętu obręczy związane z tendencją do obserwacji przewidują użycie kokainy po leczeniu. Neuropsychofarmakologia. 2013 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- McBride D, Barrett SP, Kelly JT, Aw A, Dagher A. Wpływ oczekiwanej długości i abstynencji na odpowiedź nerwową na sygnały palenia u palaczy papierosów: badanie fMRI. Neuropsychofarmakologia. 2006; 31: 2728 – 2738. [PubMed]
- McClernon FJ, Hiott FB, Huettel SA, Rose JE. Zmiany wywołane abstynencją w głodzie samoopisowym korelują z reakcjami FMRI na zdarzenia związane z paleniem. Neuropsychofarmakologia. 2005; 30: 1940 – 1947. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- McClernon FJ, Kozink RV, Lutz AM, Rose JE. 24-h abstynencja palenia wzmaga aktywację fMRI-BOLD do sygnałów palenia w korze mózgowej i prążkowiu grzbietowym. Psychopharmacology (Berl) 2009; 204: 25 – 35. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- McClernon FJ, Kozink RV, Rose JE. Indywidualne różnice w uzależnieniu od nikotyny, objawy abstynencyjne i płeć przewidują przejściowe odpowiedzi fMRI-BOLD na sygnały palenia. Neuropsychofarmakologia. 2008; 33: 2148 – 2157. [PubMed]
- Menon V, Uddin LQ. Istotność, zmiana, uwaga i kontrola: model sieciowy funkcji Insula. Brain Struct Funct. 2010; 214: 655 – 667. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Myrick H, Anton RF, Li X, Henderson S, Drobes D, Voronin K, George MS. Różnicowa aktywność mózgu u alkoholików i osób pijących w spoiwach alkoholowych: związek z pragnieniem. Neuropsychofarmakologia. 2004; 29: 393 – 402. [PubMed]
- Myrick H, Anton RF, Li X, Henderson S, Randall PK, Woronin K. Wpływ naltreksonu i ondansetronu na aktywację prążkowia brzusznego wywołaną przez alkohol u osób uzależnionych od alkoholu. Arch Gen Psychiatry. 2008; 65: 466 – 475. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Nee DE, Wager TD, Jonides J. Rozdzielczość interferencyjna: spostrzeżenia z metaanalizy zadań neuroobrazowania. Cogn Affect Behav Neurosci. 2007; 7: 1 – 17. [PubMed]
- Nestler EJ. Czy istnieje wspólna molekularna ścieżka uzależnienia? Nat Neurosci. 2005; 8: 1445 – 1449. [PubMed]
- Park MS, Sohn JH, Suk JA, Kim SH, Sohn S, Sparacio R. Mózgowe substraty głodu alkoholowego u osób z zaburzeniami używania alkoholu. Alkohol Alkohol. 2007; 42: 417 – 422. [PubMed]
- Prisciandaro JJ, McRae-Clark AL, Myrick H, Henderson S, Brady KT. Aktywacja mózgu w celu uzyskania wskazówek dotyczących kokainy oraz statusu motywacji / leczenia. Addict Biol. 2012 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Reid MS, Flammino F, Starosta A, Palamar J, Franck J. Reakcja fizjologiczna i subiektywna na ekspozycję na alkohol u osób alkoholowych i kontrolnych: dowody na reakcję apetyczną. J Transmisja neuronowa. 2006; 113: 1519 – 1535. [PubMed]
- Robbins TW, Ersche KD, Everitt BJ. Uzależnienie od narkotyków i systemy pamięci mózgu. Kroniki New York Academy of Sciences. 2008; 1141: 1 – 21. [PubMed]
- Robinson TE, Berridge KC. Neuralne podstawy głodu narkotyków: teoria uzależnienia od uczulenia motywacyjnego. Badania mózgu Badania mózgu. 1993; 18: 247 – 291. [PubMed]
- Schacht JP, Anton RF, Myrick H. Funkcjonalne badania neuroobrazowania reaktywności wskaźnika alkoholu: metaanaliza ilościowa i przegląd systematyczny. Addict Biol. 2012 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Schacht JP, Anton RF, Randall PK, Li X, Henderson S, Myrick H. Stabilność odpowiedzi prążkowia fMRI na sygnały alkoholowe: hierarchiczne podejście do modelowania liniowego. Neuroobraz. 2011; 56: 61 – 68. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Schneider F, Habel U, Wagner M, Franke P, Salloum JB, Shah NJ, Toni I, Sulzbach C, Honig K, Maier W, Gaebel W, Zilles K. Podkorowe korelacje głodu u niedawno abstynentów alkoholowych. Am J Psychiatry. 2001; 158: 1075 – 1083. [PubMed]
- Schoenbaum G, Roesch MR, Stalnaker TA. Kora oczodołowo-czołowa, podejmowanie decyzji i uzależnienie od narkotyków. Trendy w neurologii. 2006; 29: 116 – 124. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Schoenbaum G, Roesch MR, Stalnaker TA, Takahashi YK. Nowa perspektywa dotycząca roli kory oczodołowo-czołowej w zachowaniach adaptacyjnych. Nat Rev Neurosci. 2009; 10: 885 – 892. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Schultz W. Behawioralne sygnały dopaminowe. Trendy Neurosci. 2007a; 30: 203 – 210. [PubMed]
- Schultz W. Wiele funkcji dopaminy w różnych przebiegach czasowych. Roczny przegląd neurologii. 2007b; 30: 259 – 288. [PubMed]
- Schultz W, Dayan P, Montague PR. Neuronowy substrat przewidywania i nagrody. Nauka. 1997; 275: 1593 – 1599. [PubMed]
- Seeley WW, Menon V, Schatzberg AF, Keller J, Glover GH, Kenna H, Reiss AL, Greicius MD. Dysocjowalne sieci łączności wewnętrznej do przetwarzania informacji i kontroli wykonawczej. J Neurosci. 2007; 27: 2349 – 2356. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Seo D, Jia Z, Lacadie CM, Tsou KA, Bergquist K, Sinha R. Różnice płciowe w reakcjach neuronalnych na sygnały stresowe i alkoholowe. Hum Brain Mapp. 2011; 32: 1998 – 2013. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Serences JT. Modulacje oparte na wartościach w korze wzrokowej człowieka. Neuron. 2008; 60: 1169 – 1181. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Shackman AJ, Salomons TV, Slagter HA, Fox AS, Winter JJ, Davidson RJ. Integracja negatywnego afektu, bólu i kontroli poznawczej w korze obręczy. Nat Rev Neurosci. 2011; 12: 154 – 167. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Shadel WG, Niaura R, Abrams DB. Wpływ różnych kanałów dostarczania bodźca wskazującego na reaktywność głodu: porównanie sygnałów in vivo i wideo u zwykłych palaczy papierosów. J Behav Ther Exp Psychiatry. 2001; 32: 203 – 209. [PubMed]
- Sinha R. Chroniczny stres, zażywanie narkotyków i podatność na uzależnienie. Ann NY Acad Sci. 2008; 1141: 105 – 130. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Sinha R, Li CS. Obrazowanie głodu narkotykowego i alkoholu wywołanego stresem i wskazówkami: związek z nawrotem i implikacjami klinicznymi. Drug Alcohol Rev. 2007; 26: 25 – 31. [PubMed]
- Smolka MN, Buhler M, Klein S, Zimmermann U, Mann K, Heinz A, Braus DF. Nasilenie uzależnienia od nikotyny moduluje indukowaną przez pamięć aktywność mózgu w regionach zaangażowanych w przygotowanie ruchowe i obrazowanie. Psychofarmakologia (Berl) 2006; 184: 577 – 588. [PubMed]
- Sridharan D, Levitin DJ, Menon V. Krytyczna rola dla prawej kory czołowo-wyspowej w przełączaniu między sieciami centralnego zarządzania i sieciami domyślnymi. Proc Natl Acad Sci US A. 2008; 105: 12569 – 12574. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Sutherland MT, McHugh MJ, Pariyadath V, Stein EA. Stan spoczynku funkcjonalna łączność w uzależnieniu: wyciągnięte wnioski i droga do przodu. Neuroobraz. 2012; 62: 2281 – 2295. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Tang DW, Fellows LK, Small DM, Dagher A. Wskazówki dotyczące żywności i leków aktywują podobne regiony mózgu: metaanalizę badań funkcjonalnych MRI. Physiol Behav. 2012; 106: 317 – 324. [PubMed]
- Tapert SF, Brown GG, Baratta MV, Brown SA. fMRI BOLD odpowiedź na bodźce alkoholowe u młodych kobiet uzależnionych od alkoholu. Addict Behav. 2004; 29: 33 – 50. [PubMed]
- Tapert SF, Cheung EH, Brown GG, Frank LR, Paulus MP, Schweinsburg AD, Meloy MJ, Brown SA. Reakcja nerwowa na bodźce alkoholowe u nastolatków z zaburzeniami zażywania alkoholu. Arch Gen Psychiatry. 2003; 60: 727 – 735. [PubMed]
- Tiffany ST. Kognitywny model popędów narkotykowych i zachowania związanego z używaniem narkotyków: rola automatycznych i nieautomatycznych procesów. Przegląd psychologiczny. 1990; 97: 147 – 168. [PubMed]
- Tsai HC, Zhang F, Adamantidis A, Stuber GD, Bonci A, de Lecea L, Deisseroth K. Wystrzelenie fazowe w neuronach dopaminergicznych jest wystarczające do warunkowania behawioralnego. Nauka. 2009; 324: 1080 – 1084. [PubMed]
- Vanderschuren LJ, Di Ciano P, Everitt BJ. Udział prążkowia grzbietowego w kontrolowanym przez kij poszukiwaniu kokainy. J Neurosci. 2005; 25: 8665 – 8670. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Uzależniony ludzki mózg: spostrzeżenia z badań obrazowych. J Clin Invest. 2003; 111: 1444 – 1451. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Telang F, Logan J, Jayne M, Ma Y, Pradhan K, Wong C, Swanson JM. Kontrola poznawcza głodu narkotykowego hamuje regiony nagradzania mózgu u osób nadużywających kokainę. NeuroImage. 2010; 49: 2536 – 2543. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, Wong C. Wskazówki dotyczące kokainy i dopaminy w prążkowiu grzbietowym: mechanizm głodu uzależnienia od kokainy. Journal of Neuroscience. 2006; 26: 6583 – 6588. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, Wong C.Wzrosty prążkowia w prążkowiu nie wywołują głodu u osób nadużywających kokainę, o ile nie są połączone z substancjami kokainowymi. Neuroobraz. 2008; 39: 1266 – 1273. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Vollstädt-Klein S, Kobiella A, Buhler M, Graf C, Fehr C, Mann K, Smolka MN. Nasilenie zależności moduluje neuronalną reaktywność palaczy i głód papierosów wywołany reklamą tytoniu. Addict Biol. 2010a; 16: 166 – 175. [PubMed]
- Vollstädt-Klein S, Loeber S, Kirsch M, Bach P, Richter A, Buhler M, von der Goltz C, Hermann D, Mann K, Kiefer F. Wpływ leczenia narażeniem na sygnał na reaktywność neuronalną w zależności od alkoholu: losowo próba. Biol Psychiatry. 2011; 69: 1060 – 1066. [PubMed]
- Vollstädt-Klein S, Wichert S, Rabinstein J, Buhler M, Klein O, Ende G, Hermann D, Mann K. Początkowe, nawykowe i kompulsywne spożywanie alkoholu charakteryzuje się przejściem przetwarzania kija z brzusznego na prążkowane grzbietowe. Uzależnienie. 2010b; 105: 1741 – 1749. [PubMed]
- Zakład TD, Sylvester CY, Lacey SC, Nee DE, Franklin M, Jonides J. Wspólne i unikalne składniki hamowania odpowiedzi ujawnione przez fMRI. Neuroobraz. 2005; 27: 323 – 340. [PubMed]
- Wagner DD, Dal Cin S, Sargent JD, Kelley WM, Heatherton TF. Spontaniczna reprezentacja akcji u palaczy podczas oglądania dymu postaci z filmu. J Neurosci. 2011; 31: 894 – 898. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Cervany P, Hitzemann RJ, Pappas NR, Wong CT, Felder C. Regionalna aktywacja metaboliczna mózgu podczas głodu wywołana przez przywołanie wcześniejszych doświadczeń narkotykowych. Life Sci. 1999; 64: 775 – 784. [PubMed]
- Wertz JM, Sayette MA. Przegląd skutków postrzeganej możliwości zażywania narkotyków przez zgłaszane przez siebie pragnienia. Exp Clin Psychopharmacol. 2001a; 9: 3 – 13. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Wertz JM, Sayette MA. Wpływ możliwości palenia na uważne nastawienie u palaczy. Psychol Addict Behav. 2001b; 15: 268 – 271. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Westbrook C, Creswell JD, Tabibnia G, Julson E, Kober H, Tindle HA. Uważna uwaga zmniejsza nerwowe i zgłaszane przez palaczy głód wywołany przez wskazówkę. Soc Cogn wpływa na nerwy. 2011 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Wexler BE, Gottschalk CH, Fulbright RK, Prohovnik I, Lacadie CM, Rounsaville BJ, Gore JC. Funkcjonalne rezonans magnetyczny głodu kokainy. Am J Psychiatry. 2001; 158: 86 – 95. [PubMed]
- Wilcox CE, Teshiba TM, Merideth F, Ling J, Mayer AR. Zwiększona reaktywność wskazówek i funkcjonalna łączność czołowo-prążkowia w zaburzeniach używania kokainy. W zależności od narkotyków alkohol. 2011; 115: 137 – 144. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Wilson SJ, Creswell KG, Sayette MA, Fiez JA. Ambiwalencja dotycząca palenia i aktywność neuronalna wywoływana przez sygnały u palaczy zmotywowanych do rzucenia palenia w obliczu okazji do palenia. Addict Behav. 2013; 38: 1541 – 1549. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Wilson SJ, Sayette MA, Delgado MR, Fiez JA. Poinstruowane oczekiwanie na palenie moduluje aktywność neuronalną wywoływaną przez wskazanie: badanie wstępne. Nicotine Tob Res. 2005; 7: 637 – 645. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Wilson SJ, Sayette MA, Fiez JA. Reakcje przedczołowe na sygnały lekowe: analiza neurokognitywna. Nat Neurosci. 2004; 7: 211 – 214. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Wong DF, Kuwabara H, Schretlen DJ, Bonson KR, Zhou Y, Nandi A, Brasic JR, Kimes AS, Maris MA, Kumar A, Contoreggi C, Links J, Ernst M, Rousset O, Zukin S, Grace AA, Lee JS , Rohde C, Jasinski DR, Gjedde A, London ED. Zwiększone obłożenie receptorów dopaminy w ludzkim prążkowiu podczas wywoływanego przez kaszel głodu kokainy. Neuropsychofarmakologia. 2006; 31: 2716 – 2727. [PubMed]
- Wooltorton JR, Pidoplichko VI, Broide RS, Dani JA. Różnicowe odczulanie i dystrybucja podtypów nikotynowego receptora acetylocholiny w obszarach dopaminy śródmózgowia. J Neurosci. 2003; 23: 3176 – 3185. [PubMed]
- Wrase J, Grusser SM, Klein S, Diener C, Hermann D, Flor H, Mann K, Braus DF, Heinz A. Rozwój wskazówek związanych z alkoholem i indukowanej przez mózg aktywacji mózgu u alkoholików. Eur Psychiatry. 2002; 17: 287 – 291. [PubMed]
- Wrase J, Schlagenhauf F, Kienast T, Wustenberg T, Bermpohl F, Kahnt T, Beck A, Strohle A, Juckel G, Knutson B, Heinz A.Dysfakcja z przetwarzania nagrody koreluje z pragnieniem alkoholu u odtoksyfikowanych alkoholików. Neuroobraz. 2007; 35: 787 – 794. [PubMed]
- Wray JM, Godleski SA, Tiffany ST. Reaktywność wskazówek w środowisku naturalnym palaczy papierosów: wpływ bodźców związanych z paleniem w fotografiach i in vivo. Psychol Addict Behav. 2011 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Yalachkov Y, Kaiser J, Gorres A, Seehaus A, Naumer MJ. Modalność sensoryczna wskazówek dotyczących palenia moduluje reaktywność sygnałów neuronowych. Psychofarmakologia (Berl) 2013; 225: 461 – 471. [PubMed]
- Yalachkov Y, Kaiser J, Naumer MJ. Regiony mózgu związane z wykorzystaniem narzędzi i wiedzą na temat działania odzwierciedlają zależność od nikotyny. Journal of Neuroscience. 2009; 29: 4922 – 4929. [PubMed]
- Yalachkov Y, Kaiser J, Naumer MJ. Aspekty sensoryczne i motoryczne uzależnienia. Behavioural Brain Research. 2010; 207: 215 – 222. [PubMed]
- Yalachkov Y, Kaiser J, Naumer MJ. Funkcjonalne badania neuroobrazowania w uzależnieniu: multisensoryczne bodźce na leki i reaktywność sygnałów nerwowych. Neurosci Biobehav Rev. 2012; 36: 825 – 835. [PubMed]
- Yalachkov Y, Naumer MJ. Zaangażowanie związanych z działaniem regionów mózgu w uzależnienie od nikotyny. Journal of Neurophysiology. 2011; 106: 1 – 3. [PubMed]
- Yang Y, Chefer S, Geng X, Gu H, Chen X, Stein E. Neuroobrazowanie strukturalne i funkcjonalne w uzależnieniu. W: Adinoff B, Stein E, redaktorzy. Neuroobrazowanie w uzależnieniu. Chichester, Wielka Brytania: Wiley Press; 2011.
- Zhang X, Chen X, Yu Y, Sun D, Ma N, He S, Hu X, Zhang D. Maskowane obrazy związane z paleniem modulują aktywność mózgu u palaczy. Hum Brain Mapp. 2009; 30: 896 – 907. [PubMed]
- Zhang X, Salmeron BJ, Ross TJ, Gu H, Geng X, Yang Y, Stein EA. Różnice anatomiczne i cechy sieci leżące u podstaw reaktywności wskazań dla palaczy. Neuroimage. 2011; 54: 131 – 141. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
- Zhao LY, Tian J, Wang W, Qin W, Shi J, Li Q, Yuan K, Dong MH, Yang WC, Wang YR, Sun LL, Lu L. Rola grzbietowej kory obręczy przedniej w regulacji głodu przez ponowne oszacowanie u palaczy. PLoS One. 2012; 7: e43598. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
;
