J Neurosci. 2015 Nov 25; 35 (47):15523-38. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2970-15.2015.
Eisenhardta M1, Leixner S1, Lujan R2, Spanagel R3, Bilbao A4.
Abstrakcyjny
Wejście glutaminergiczne w szlaku mezolimbicznej dopaminy (DA) odgrywa kluczową rolę w rozwoju zachowań uzależniających. Chociaż jest to dobrze znane w przypadku niektórych narkotyków, nie wiadomo, czy receptory glutaminianu w układzie mezolimbicznym biorą udział w pośredniczeniu w uzależniających właściwościach przewlekłego używania alkoholu.
Tutaj oceniliśmy udział mezolimbicznych NMDAR i AMPAR w pośredniczeniu w reakcjach poszukiwania alkoholu indukowanych przez bodźce środowiskowe i zachowania nawrotowe przy użyciu czterech indukowalnych zmutowanych linii myszy pozbawionych genów receptora glutaminianu Grin1 lub Gria1 w transporterze DA (DAT) lub neuronach eksprymujących D1R. Najpierw wykazaliśmy brak GluN1 lub GluA1 w neuronach eksprymujących DAT lub D1R w naszych zmutowanych liniach myszy przez badania kolokalizacji. Następnie pokazujemy, że podjednostki receptora GluN1 i GluA1 w tych subpopulacjach neuronów pośredniczą w efekcie pozbawienia alkoholu, nie mając jednocześnie wpływu na przywrócenie zachowania związanego z poszukiwaniem alkoholu wywołanego przez kontekst i wskazówkę. Następnie potwierdziliśmy te wyniki farmakologicznie, wykazując podobne zmniejszenie efektu deprywacji alkoholu po wlewie memantyny będącej antagonistą NMDAR do jądra półleżącego i brzusznego obszaru nakrywki myszy kontrolnych oraz uratowanie zmutowanego fenotypu poprzez farmakologiczne wzmocnienie aktywności AMPAR przy użyciu aniracetamu. IPodsumowując, neurony dopaminowe, jak również średnie neurony kolczaste wykazujące ekspresję D1R i ich wejścia glutaminergiczne za pośrednictwem NMDAR i AMPAR działają wspólnie, wpływając na reakcje nawrotów. Wyniki te dostarczają neuroanatomicznego i molekularnego podłoża dla zachowania nawrotowego i podkreślają znaczenie leków glutaminergicznych w modulowaniu zachowania nawrotowego.
OŚWIADCZENIE O ZNACZENIU:
Tutaj przedstawiamy genetyczne i farmakologiczne dowody na to, że receptory glutaminianu w mezolimbicznym układzie dopaminowym odgrywają zasadniczą rolę w nawrocie alkoholu. Wykorzystując różne indukowalne i specyficzne dla miejsca transgeniczne modele myszy i farmakologiczne eksperymenty walidacyjne, pokazujemy, że krytyczne podjednostki NMDAR i AMPAR wyrażane albo w neuronach dopaminowych, albo w neuronach zawierających receptor dopaminy D1 odgrywają ważną rolę w efekcie pozbawienia alkoholu (wzrost spożycie alkoholu po okresie abstynencji), nie mając jednocześnie wpływu na wywołane kontekstem i wskazówką przywrócenie reakcji poszukiwania alkoholu. Leki ukierunkowane na neuroprzekaźnictwo glutaminergiczne poprzez selektywną inaktywację tych receptorów glutaminianu mogą mieć skuteczność terapeutyczną.
;
