UWAGI: Wyczerpanie seksualne u szczurów jest naznaczone wieloma zmianami w mózgu, których odwrócenie zajmuje co najmniej 4 dni. Jednocześnie pełne przywrócenie aktywności seksualnej (liczba kopulacji i wytrysków) trwa 15 dni. Ten badacz uważa, podobnie jak my, że zaspokojenie seksualne jest mechanizmem zapobiegającym nadmiernej stymulacji obwodu nagrody.
Z badania: Można przypuszczać, że długotrwałe zahamowanie seksualne wynikające z kopulacji do zaspokojenia stanowi mechanizm ochronny przed nadmierną stymulacją obwodów mózgowych zaangażowanych w jej przetwarzanie. Układ mezolimbiczny odgrywa rolę w przetwarzaniu naturalnych nagród, w tym zachowań seksualnych [2]. Stała stymulacja tego układu poprzez wielokrotne podawanie narkotyków powoduje uwrażliwienie behawioralne [16], które przypomina nadwrażliwość na leki wykazywaną przez wyczerpane seksualnie szczury po wielokrotnej ejakulacji w krótkim okresie, co stale stymulowałoby układ mezolimbiczny.
Behav Brain Res. 2011 marzec 1;217(2):253-60. doi: 10.1016/j.bbr.2010.09.014. Epub 2010 wrzesień 25.
Rodríguez-Manzo G 1 , Guadarrama-Bazante IL , Morales-Calderón A.
Źródło
Departamento de Farmacobiología, Cinvestav, IPN-Sede Sur, Calzada de los Tenorios 235, Delegación Tlalpan, México 14330 DF, Meksyk. [e-mail chroniony]
Abstrakcja
Samce szczurów pozwalały na kopulację bez ograniczeń z pojedynczym ejakulatem samicy rujowej, powtarzaną wielokrotnie, aż do osiągnięcia wyczerpania seksualnego. Po 24 godzinach od tego procesu, u samców wyczerpanych seksualnie obserwuje się szereg zmian fizjologicznych w porównaniu z samcami niewyczerpanymi. Wśród nich najbardziej widoczne są długotrwałe zahamowanie zachowań seksualnych i uogólniona nadwrażliwość na działanie leków. Celem niniejszej pracy było ustalenie, czy istnieje korelacja między tymi dwiema cechami nasycenia seksualnego a czasem jego trwania. W tym celu scharakteryzowano proces powrotu do spontanicznego zachowania seksualnego po nasyceniu seksualnym, a także czas trwania zjawiska nadwrażliwości na leki. To ostatnie oceniano na podstawie wystąpienia objawu zespołu serotoninowego: płaskiej postawy ciała. Wyniki wykazały, że zjawisko nadwrażliwości na leki i zahamowanie seksualne wynikające z kopulacji do nasycenia przebiegają w podobnym czasie, z drastycznym spadkiem ich ekspresji 96 godzin po procesie nasycenia seksualnego. Odkrycie to wskazuje, że zjawiska te mogą stanowić dwa przejawy tego samego procesu plastyczności mózgu, co sugeruje długotrwały charakter obu zdarzeń, który – co ciekawe – wydaje się być odwracalny.
Prawa autorskie © 2010 Elsevier BV Wszelkie prawa zastrzeżone.
CZĘŚCI PEŁNEGO BADANIA:
Nasycenie seksualne definiuje się jako długotrwały okres zahamowania seksualnego, który pojawia się po wielokrotnej ejakulacji w trakcie kopulacji ad libitum [2,12]. 24 godziny po procesie wyczerpania samce szczurów zachowują się na dwa różne sposoby w obecności receptywnej samicy: dwie trzecie z nich nie wykazuje żadnej aktywności seksualnej, a pozostała jedna trzecia jest zdolna do jednorazowej ejakulacji bez kontynuowania aktywności seksualnej po tej ejakulacji [18]. Tak więc, 24 godziny po kopulacji do nasycenia można wyróżnić dwie populacje szczurów wyczerpanych seksualnie – reagującą i niereagującą. W tym samym punkcie testowym (24 godziny) wyczerpane seksualnie samce szczurów wykazują szereg zmian fizjologicznych w porównaniu z samcami niewyczerpanymi.
Na przykład elektryczna stymulacja obszarów mózgu zaangażowanych w kontrolę zachowań kopulacyjnych, takich jak przyśrodkowy obszar przedoptyczny [23], brzuszny obszar nakrywkowy [20] i jądro półleżące [21], ułatwia ekspresję zachowań seksualnych u doświadczonych seksualnie samców szczurów, ale brakuje mu efektu u tych samych podmiotów, gdy są wyczerpane seksualnie.
Inna zmiana dotyczy przeciwlękowego działania wytrysku opisanego u doświadczonych seksualnie samców szczurów [9]. Ta właściwość wytrysku pojawia się po jednym, dwóch lub sześciu kolejnych wytryskach, jednak 24 h po procesie nasycenia, po stwierdzeniu wyczerpania seksualnego, wytrysk wykazywany przez wrażliwą populację zwierząt wyczerpanych seksualnie, nie ma działania przeciwlękowego [22 ].
Wreszcie, konsekwentnym odkryciem podczas podawania leczenia farmakologicznego szczurom wyczerpanym seksualnie jest przejaw nadwrażliwości na lek.
Tak więc u szczurów nasyconych seksualnie agonista receptora 5-HT1A, 8-hydroksy-di-propil amino-tetralina (8-OH-DPAT), oprócz odwrócenia charakterystycznego hamowania seksualnego u wyczerpanych samców, wywołuje pojawienie się objawów zespół serotoninergiczny (zespół 5-HT) [18], po dawce nie indukującej go u niewyczerpanych zwierząt [24]. Johimbina, antagonista _2-adrenergiczny, o którym wiadomo, że wywiera dwufazowy, zależny od dawki wpływ na zachowanie kopulacyjne doświadczonych seksualnie szczurów [6], ma węższe okno pod względem efektów ułatwiających u szczurów wyczerpanych seksualnie niż u szczurów niewyczerpanych seksualnie [18], oraz podobny efekt obserwuje się w przypadku antagonistów opioidów, naloksonu i naltreksonu [19]. Wreszcie, antagonista dopaminergiczny, haloperidol, wywołuje zachowanie krążenia u zwierząt wyczerpanych seksualnie w dawkach, które nie mają takiego efektu u szczurów doświadczanych seksualnie [17]. Razem dane te sugerują, że nadwrażliwość na działanie leków jest uogólnionym zjawiskiem syconych seksualnie szczurów, ponieważ pojawia się po ogólnoustrojowym wstrzyknięciu różnych środków farmakologicznych działających na różne układy neuroprzekaźników
Tak więc po zapisie postatiacyjnym 24 h, w którym prawie żadna z wyczerpanej seksualnie populacji reagującej nie wznowiła kopulacji, zaobserwowano postępujący wzrost zdolności ejakulacyjnych wyczerpanych seksualnie szczurów.
Stąd 40% nasyconych szczurów wykazywał aż 3 kolejne wytryski 72 h po zabiegu wyczerpania. Odsetek ten był statystycznie znacząco wyższy niż uzyskany w 24 hi znacznie niższy w porównaniu z wynikami szczurów doświadczanych seksualnie podczas procedury nasycania. U nasyconych szczurów 4 h po nasyceniu osiągnięto maksimum kolejnych wytrysków 96, a liczba ta wzrosła do 5 po dniu odpoczynku seksualnego 7.
DYSKUSJA
Dane dotyczące przebiegu czasowego powrotu do normy zachowań seksualnych od kopulacji do nasycenia pokazują, że spontaniczny proces powrotu do normy jest mierzony głównie poprzez trzy zmienne: odsetek nasyconych szczurów, u których doszło do ejakulacji, odsetek tych zwierząt, które wznowiły kopulację po ejakulacji, oraz zdolność ejakulacyjną obserwowaną u nasyconych szczurów po różnych okresach odpoczynku seksualnego. Wyniki pokazują, że w ciągu pierwszych 48 godzin po sesji kopulacji do wyczerpania, zwierzęta są wyraźnie zahamowane seksualnie, ze wzrostem zdolności ejakulacyjnej (3 kolejne ejakulacje) u bardzo niewielkiej części szczurów. Odsetek samców wykazujących zwiększoną zdolność ejakulacyjną wzrasta 72 godziny po nasyceniu. Po 96 godzinach odpoczynku seksualnego wszystkie zwierzęta są zdolne do ejakulacji i wznowienia kopulacji po ejakulacji. Jest to zmiana jakościowa, ponieważ kryterium stosowanym do uznania, że manipulacja eksperymentalna odwraca wyczerpanie seksualne, jest odzyskanie zdolności nasyconego szczura do wznowienia kopulacji po ejakulacji [18]. Można zatem powiedzieć, że w tym momencie zahamowanie seksualne charakteryzujące nasycenie ulega odwróceniu u wszystkich zwierząt, które są zdolne do osiągnięcia dwóch kolejnych serii kopulacji. Po 7-dniowym okresie odpoczynku seksualnego zdolność ejakulacji u prawie wszystkich zwierząt wzrasta do 4 kolejnych ejakulacji, do 5 po 10 dniach i do 6 po 15 dniach odpoczynku seksualnego.
Średnią liczbę kolejnych wytrysków wykazywanych przez doświadczonych seksualnie samców podczas procedury kopulacji do nasycenia (siedem) osiąga połowa zadowolonych szczurów po dniach odpoczynku seksualnego 15. Ta ostatnia proporcja nie różni się od tej uzyskanej podczas kopulacji do sesji nasycenia u niewyczerpanych mężczyzn.
Oryginalne badanie Beacha i Jordana dotyczące wyczerpania seksualnego [3] wykazało okres 15 dni na pełną regenerację po wyczerpaniu seksualnym , który został określony na podstawie obserwacji w kilku określonych odstępach czasu po nasyceniu. Niniejsze dane uzyskano przy użyciu dużych (bardziej reprezentatywnych) niezależnych grup szczurów dla każdego punktu czasowego procesu regeneracji i oceniono zdolność ejakulacji w każdym z tych punktów, stosując kryterium nasycenia (90 minut bez ejakulacji po ostatniej ejakulacji). Co ciekawe, pomimo różnych paradygmatów wyczerpania seksualnego zastosowanych w obu badaniach i kontrastujących metod zastosowanych do ustalenia czasu trwania okresu hamowania, stwierdzono, że do pełnej regeneracji potrzebny jest ten sam okres czasu. Ten zbieg okoliczności, wraz z faktem, że średnia liczba 7 kolejnych serii ejakulacji i wykładniczy wzrost czasu trwania przerwy poejakulacyjnej były konsekwentnie obserwowane w odpowiedzi na różne paradygmaty wyczerpania seksualnego [3,12,18], sugeruje, że wszystkie te cechy są kluczowymi cechami zjawiska wyczerpania seksualnego, które pojawia się niezależnie od paradygmatu użytego do wywołania tego stanu hamującego.
Przedstawiona tutaj charakterystyka stopniowego odzyskiwania pierwotnej zdolności wytrysku to nowe dane, które mogą być przydatne do ustalenia czasu trwania eksperymentalnych manipulacji ułatwiających ekspresję zachowań seksualnych u wyczerpanych seksualnie szczurów, a także do określenia stopnia odwrócenie stanu hamującego wytwarzane u szczurów poddanych naszemu szczególnemu paradygmatowi sytości.
W odniesieniu do zjawiska nadwrażliwości na lek analiza różnych objawów zespołu 5-HT wykazała, że FBP jest najbardziej spójnym objawem obserwowanym po wstrzyknięciu ip małych dawek 8-OH-DPAT u szczurów. Jest to również znak najlepiej świadczący o różnicowej wrażliwości samców szczurów o różnych warunkach seksualnych.
Jak wspomniano wcześniej, FBP wraz z stąpaniem przednich łap są dwoma objawami, które były wcześniej związane z iniekcją ip 8-OH-DPAT u szczurów niewyczerpanych seksualnie, chociaż przy wyższych poziomach dawki [10]. Jednak w naszych eksperymentach znak depresji przednich łap pojawiał się tylko sporadycznie u zwierząt, niezależnie od ich stanu seksualnego. Wynik różnicowy najprawdopodobniej będzie polegał na niskich poziomach agonisty 5-HT1A stosowanego w naszych eksperymentach. Co ciekawe, przy tych niskich dawkach objaw uprowadzenia kończyny tylnej zespołu 5-HT, o którym wcześniej nie informowano, że jest wynikiem wstrzyknięcia ip 8-OH-DPAT, został wyrażony u prawie wszystkich zwierząt w każdej sytuacji seksualnej, a przyczyną może być to samo, tzn. pojawia się tylko przy bardzo niskich dawkach, nie testowano w innych pracach. Oczekiwana różnica w wrażliwości na leki między zwierzętami doświadczonymi seksualnie i nasyconymi seksualnie została wyraźnie potwierdzona znakiem FBP, ale co ciekawe, można również ustalić istnienie różnicowej wrażliwości między szczurami naiwnymi seksualnie i doświadczonymi seksualnie.
Różnica we wrażliwości na leki między zwierzętami naiwnymi seksualnie i wyczerpanymi seksualnie osiąga jeden rząd wielkości. Według naszej wiedzy jest to pierwsza praca, która informuje, że doświadczenia seksualne zmieniają wrażliwość szczurów na działania narkotykowe. Dane te zwracają naszą uwagę na wpływ doświadczeń seksualnych na funkcjonowanie mózgu u dorosłych zwierząt. W ostatnich latach coraz więcej prac rozwiązało ten problem. Tak więc możemy znaleźć prace opisujące, że doznania seksualne wpływają na wydzielanie hormonów steroidowych [8,29], zwiększają syntazę tlenku azotu przyśrodkowego obszaru przedczętkowego [7], modyfikują nastrój i wpływ poprzez zmniejszanie lęku [8] i zachowań depresyjnych [14]; zwiększa neurogenezę dorosłych w odpowiedzi na stres zapachowy drapieżnika [25] i promuje zmiany w ekspresji genów w prążkowiu grzbietowym i brzusznym [5]. Zgodnie z wynikami niniejszej pracy wzrost wrażliwości na leki można dodać do listy długoterminowych zmian w funkcjonowaniu mózgu spowodowanych doświadczeniami seksualnymi.
Należy podkreślić, że nadwrażliwość na lek obserwowana u szczurów doświadczonych seksualnie w porównaniu ze zwierzętami, które nie miały wcześniej seksualnych doświadczeń, musi być wynikiem innego procesu niż ten, który leży u podstaw nadwrażliwości obserwowanej u szczurów wyczerpanych seksualnie . Dzieje się tak, ponieważ pierwsza z nich nie jest związana z niedawną aktywnością seksualną (te szczury miały swoje ostatnie zbliżenie seksualne co najmniej 5 dni przed wstrzyknięciem 8-OH-DPAT), podczas gdy druga wydaje się być wyraźnie związana z doświadczeniem kopulacji do zaspokojenia (patrz poniżej). Różnicę w wrażliwości na 8-OH-DPAT zwierząt doświadczonych seksualnie i wyczerpanych seksualnie można było również wykryć w działaniach ułatwiających zachowanie kopulacyjne tego związku. Tak więc, podczas gdy 8-OH-DPAT prawie nie miał wpływu na szczury doświadczone seksualnie, ułatwiał wszystkie parametry zachowania seksualnego szczurów najedzonych, znacząco je redukując przy określonych dawkach i znacząco zwiększając odsetek wyczerpanych zwierząt, które wznowiły kopulację po ejakulacji. Chociaż zdolność 8-OH-DPAT do odwracania nasycenia seksualnego została już udowodniona [18], w niniejszej pracy stwierdzono ten efekt przy znacznie niższych dawkach niż te pierwotnie stosowane, co potwierdza nadwrażliwość seksualnie nasyconych szczurów na działanie leków. Niemniej jednak należy pamiętać, że stan zahamowania seksualnego u seksualnie nasyconych szczurów mógł odegrać rolę wzmacniającą ułatwiające działanie 8-OH-DPAT na kopulację. Ułatwiające seks efekty manipulacji eksperymentalnych są najlepiej widoczne u zwierząt o słabej sprawności seksualnej. W każdym przypadku, przy ocenie zachowań kopulacyjnych, nie jest możliwe rozróżnienie między zjawiskiem nadwrażliwości na lek a efektem wynikającym z odrębnego podstawowego stanu zachowania seksualnego.
Badanie czasu trwania nadwrażliwości na 8-OHDPAT mierzone ekspresją FBP pokazuje, że zjawisko to trwa 72 h po procedurze nasycenia i praktycznie zanika 96 h po kopulacji do nasycenia. W przeciwieństwie do tego, ułatwiające działanie 8-OH-DPAT na zachowanie kopulacyjne mężczyzn wyczerpanych seksualnie jest nadal obecne we wszystkich określonych parametrach zachowania seksualnego 96 h po zabiegu nasycenia. Ponownie, nie można odrzucić wkładu w stan seksualnego hamowania w ułatwiające działanie tej niskiej dawki 8-OH-DPAT u nasyconych seksualnie szczurów. W przeciwieństwie do tego, znak FBP zespołu 5-HT nie może być mylony z efektami seksualnymi samej procedury nasycania i dlatego wydaje się, że jest lepszą cechą do ustalenia cech powrotu do zdrowia po zjawisku nadwrażliwości na lek.
Analiza procesu samoistnego przywracania hamowania zachowań seksualnych wynikającego z wyczerpania seksualnego oraz nadwrażliwości na 8-OH-DPAT, oceniana za pomocą ekspresji FBP, ujawnia, że oba zjawiska przebiegają w tym samym czasie. Zatem po odpoczynku seksualnym 96 h hamowanie seksualne jest odwrócone u wszystkich zwierząt, a odsetek nasyconych szczurów wykazujących FBP spada do 25%, w przeciwieństwie do prawie 100% z nich wykazujących ten znak zespołu 5-HT podczas pierwszych 72 h po nasyceniu. Ten podobny przebieg regeneracji w czasie sugeruje, że te dwa zjawiska mogą reprezentować różne przejawy tego samego procesu plastyczności mózgu. Fakt, że nadwrażliwość seksualnie wyczerpanych szczurów znika 4 dni po ostatnim doświadczeniu seksualnym, dodatkowo potwierdza ideę, że mechanizm leżący u podstaw musi być różny od mechanizmu wywołującego nadwrażliwość u doświadczonych seksualnie szczurów, który był nadal obecny 5 dni po ostatniej interakcji seksualnej. Pitchers i in. Niedawno doniesiono, że doznania seksualne wywołują zjawisko uczulenia behawioralnego u samców szczurów, w którym szczury doświadczane seksualnie wykazują zwiększoną odpowiedź ruchową na amfetaminę w porównaniu ze zwierzętami naiwnymi seksualnie [15]. Podobieństwo tego odkrycia do obecnych danych jest oczywiste, ponieważ uczulenie behawioralne implikuje zwiększoną reaktywność / nadwrażliwość na leki uzależniające. Zgodnie z obecnymi danymi zwierząt doświadczonych seksualnie, zgłaszane zjawisko uczulenia zostało zarejestrowane po powtarzającym się przerywanym kryciu; metoda analogiczna do tej zastosowanej w niniejszej pracy, aby dać szczurom doświadczenia seksualne i tydzień po ostatniej sesji godowej; opóźnienie porównywalne z okresem dziennym 5 dozwolonym przed testowaniem zespołu 5-HT w naszej pracy.
Co ciekawe, dzbany i współpracownicy przetestowali również wpływ wielokrotnego wytrysku na kolejne dni 7 na zjawisko uczulenia ruchowego indukowanego amfetaminą i nie znaleźli żadnej różnicy w odpowiedzi uzyskanej po przerywanym kryciu [15]. Te dane kontrastują z bardziej wyraźną i trwającą dłużej nadwrażliwością na 8-OH-DPAT zgłoszoną tutaj dla szczurów wyczerpanych seksualnie w porównaniu do zwierząt doświadczonych seksualnie. Ta rozbieżność może polegać na tym, że w paradygmacie wyczerpania seksualnego powtarzany wytrysk (średnio 7) występuje w stosunkowo krótkim czasie (około 2.5 h), a zatem może wyzwalać inny proces niż proces powodowany przez jeden wytrysk dziennie na 7 kolejne dni. Główną różnicę w wynikach tych dwóch paradygmatów obserwuje się w czasie trwania zjawiska nadwrażliwości, które trwało tylko 3 dni u wyczerpanych seksualnie szczurów i utrzymywało się przynajmniej przez dni 28 u szczurów poddanych powtarzanemu kryciu przez 7 kolejne dni w dzbanach praca.
Przedstawione tutaj dane łącznie pokazują, że aktywność kopulacyjna ogólnie wpływa na funkcjonowanie mózgu samców szczurów, zmieniając próg działania leków. W szczególności kopulacja do zaspokojenia wywołuje zarówno zjawisko nadwrażliwości na lek, jak i stan zahamowania seksualnego, które wydają się podążać podobnym przebiegiem czasowym powrotu do zdrowia, wykazując drastyczne zmniejszenie 96 godzin po zaspokojeniu seksualnym. Długotrwały charakter obu zdarzeń można wyjaśnić jedynie występowaniem zmian plastycznych mózgu, które, co ciekawe, stopniowo zanikają z czasem, wykazując odwracalny charakter. Można by przypuszczać, że długotrwałe zahamowanie seksualne wynikające z kopulacji do zaspokojenia stanowi mechanizm ochronny przed nadmierną stymulacją obwodów mózgowych zaangażowanych w jego przetwarzanie. Układ mezolimbiczny odgrywa rolę w przetwarzaniu naturalnych nagród, w tym zachowań seksualnych [2]. Stała stymulacja tego obwodu poprzez powtarzane podawanie narkotyków powoduje uwrażliwienie behawioralne [16], które przypomina nadwrażliwość na leki wykazywaną przez wyczerpane seksualnie szczury po wielokrotnej ejakulacji w krótkim okresie czasu, co powoduje ciągłą stymulację układu mezolimbicznego [2].
Zbieżne w czasie przebiegi nadwrażliwości na lek i zahamowania seksualnego, o których tu mowa, można interpretować jako dowód ich występowania w układzie mezolimbicznym. Oba te zjawiska mogą być różnymi przejawami wspólnego, przejściowego zjawiska plastyczności mózgu, mającego na celu ochronę układu mezolimbicznego przed skrajną stymulacją w trakcie stosunku aż do wyczerpania.
Przyszłe eksperymenty powinny być prowadzone w celu zbadania możliwych mechanizmów zaangażowanych w tak interesujący proces: wywołanie długotrwałych zmian w funkcjonowaniu mózgu, które wydają się być odwracalne.