Наркомания: болезнь обучения и памяти (2005)

Наркомания определяется как принудительное употребление наркотиков, несмотря на негативные последствия. Цели зависимого лица сужаются до получения, использования и выздоровления от наркотиков, несмотря на неудачу в ролях жизни, медицинское заболевание, риск лишения свободы и другие проблемы. Важная характеристикой наркомании является упрямой настойчивостью (1, 2), Хотя некоторые люди могут прекратить принудительное употребление табака, алкоголя или незаконных наркотиков сами по себе, для большого числа людей, оказавшихся уязвимыми как генетическими, так и негенетическими факторами (3–5), наркомания оказывается непокорным, хроническим и рецидивирующим состоянием (2), Центральная проблема лечения наркомании заключается в том, что даже после продолжительных периодов без лекарств, после того как последний абстинентный симптом отступил, риск рецидива, часто ускоряющийся сигналами, связанными с наркотиками, остается очень высоким (6, 7), Если бы это было не так, лечение могло просто состоять в том, чтобы запереть людей, страдающих зависимостью, в защитной среде, до тех пор, пока симптомы абстиненции не были комфортно позади, издав строгое предупреждение о будущем поведении и сделав с ним это.

Расстройства памяти часто воспринимаются как условия, связанные с потерей памяти, но что, если мозг слишком много помнит или слишком сильно регистрирует патологические ассоциации? В течение последнего десятилетия успехи в понимании роли допамина в обучении, связанном с вознаграждением (8) сделали убедительный аргумент в пользу «патологического обучения» модели зависимости, которая согласуется с давними наблюдениями о поведении зависимых людей (6), Эта работа, наряду с более поздними компьютерными анализами действия дофамина (9, 10), предложил механизмы, с помощью которых наркотики и связанные с наркотиками стимулы могли бы достичь своей мотивационной силы. В то же время, клеточные и молекулярные исследования выявили сходство между действиями наркотических веществ и нормальными формами обучения и памяти (11–14), с оговоркой, что наши текущие знания о том, как память закодирована (15) и как он сохраняется (15, 16) далека от завершения для любой системы памяти млекопитающих. Здесь я утверждаю, что зависимость представляет собой патологическую узурпацию нейронных механизмов обучения и памяти, которые при нормальных обстоятельствах служат для формирования поведения выживания, связанного с погоней за вознаграждениями и подсказками, которые предсказывают их (11, 17-20).

Угнание нейронных систем, связанных с погоней за вознаграждениями

Для выживания особей и видов необходимо, чтобы организмы находили и получали необходимые ресурсы (например, пищу и кров) и возможности для спаривания, несмотря на затраты и риски. Такие связанные с выживанием естественные цели действуют как «награды», т. Е. Они преследуются с ожиданием, что их потребление (или достижение) приведет к желаемым результатам (т. Е. «Улучшит положение»). Поведение с полезными целями, как правило, приводит к окончательному выводу и со временем усиливается (т. Е. Положительно подкрепляет) (21), Внутренние мотивационные состояния, такие как голод, жажда и сексуальное возбуждение, повышают мотивационную ценность целевых сигналов и самих объектов цели, а также увеличивают удовольствие от потребления (например, вкус пищи лучше, когда голоден) (22), Внешние сигналы, связанные с наградами (стимулы стимулов), такие как зрение или запах пищи или запах эстрадной женщины, могут инициировать или усиливать мотивационные состояния, увеличивая вероятность того, что сложные и часто сложные поведенческие последовательности, такие как кормление или охота еда, будет успешно завершена, даже перед лицом препятствий. Поведенческие последовательности, участвующие в получении желаемых вознаграждений (например, последовательности, участвующие в охоте или кормлении), становятся излишними. В результате сложные последовательности действий могут выполняться плавно и эффективно, так как спортсмен изучает подпрограммы до такой степени, что они автоматические, но все же достаточно гибкие, чтобы реагировать на многие непредвиденные обстоятельства. Такие препотентные, автоматизированные поведенческие репертуары также могут быть активированы с помощью подсказок, предсказывающих награду (19, 23).

Захватывающие наркотики вызывают закономерности поведения, напоминающие те, которые вызваны естественными наградами, хотя модели поведения, связанные с наркотиками, отличаются своей способностью вытеснять почти все другие цели. Как и природные награды, наркотики ищут в ожидании положительных результатов (несмотря на вредную реальность), но поскольку люди падают глубже в зависимость, поиск наркотиков приобретает такую ​​силу, что он может мотивировать родителей пренебрегать детьми, ранее законными людьми совершать преступления , и люди с болезненными заболеваниями, связанными с алкоголем или табаком, чтобы продолжать пить и курить (24), При повторном употреблении наркотиков происходит гомеостатическая адаптация, вызывающая зависимость, которая в случае алкоголя и опиоидов может привести к тревожным синдромам отмены при прекращении приема лекарств. Вывод, особенно аффективный компонент, можно считать составляющим мотивационное состояние (25) и поэтому может быть аналогичным голоду или жажде. Хотя избегание или прекращение симптомов отмены усиливает стимул к получению наркотиков (26), зависимость и уход не объясняют зависимость (7, 19), В моделях на животных восстановление лекарственного самолечения после прекращения приема лекарств более сильно мотивировано повторным воздействием препарата, чем путем отмены (27), Возможно, что более существенно, зависимость и изъятие не могут объяснить характерную стойкость риска рецидива уже после детоксикации (6, 7, 19).

Рецидив после детоксикации часто ускоряется сигналами, такими как люди, места, атрибуты или телесные чувства, связанные с предшествующим употреблением наркотиков (6, 7) а также стрессом (28), Гормоны стресса и стресса, такие как кортизол, оказывают физиологическое воздействие на пути вознаграждения, но интересно отметить, что стресс разделяет привыкание к наркотикам, способным вызвать высвобождение дофамина (28) и увеличить силу возбуждающих синапсов на дофаминовых нейронах в брюшной тегментальной области (29), Ключи активируют наркотики (11, 30), поиск наркотиков (19, 31), и потребление наркотиков. Репертуар для поиска наркотиков / кормления, активируемый сигналами, связанными с наркотиками, должен быть достаточно гибким, чтобы преуспеть в реальном мире, но в то же время они должны иметь значительно избыточное и автоматическое качество, если они должны быть эффективными (19, 23, 31), Действительно, гипотеза, связанная с киа-зависимой активацией автоматизированного поиска лекарств, играет важную роль в рецидиве (18, 19, 23).

Субъективная тяга к наркотикам - это сознательное представление о желании наркотиков; субъективные убеждения могут быть затронуты или испытаны только в том случае, если наркотики недоступны или если зависимое лицо прилагает усилия для ограничения использования (19, 23, 31), Вопрос о том, является ли субъективная тяга к наркотикам, в отличие от стимулируемых стимулом, в основном автоматических процессов, играет центральную причинную роль в поиске лекарств и употреблении наркотиков (32), Действительно, люди могут искать и самостоятельно вводить наркотики даже при сознательном разрешении никогда больше не делать этого.

В лабораторных условиях администрация лекарственных средств (33, 34) и связанные с наркотиками сигналы (35–37) как было показано, вызывают наркотики и физиологические реакции, такие как активация симпатической нервной системы. Хотя полный консенсус еще не появился, функциональные исследования нейровизуализации, как правило, сообщали об активациях в ответ на рецепты лекарств в миндалине, переднем челюсти, предлобной и дорсолатеральной префронтальной коре головного мозга, а также в ядре.

Дофаминовая гипотеза

Большой объем работ, в том числе фармакологических, патологических, трансгенных и микродиализных исследований, установил, что полезные свойства аддиктивных лекарств зависят от их способности увеличивать допамин в синапсах, выполненных вентральными тегментальными облачными нейронами среднего мозга на ядре accumbens (38–40), который занимает брюшную полосуху, особенно в области оболочки оболочки (41), Проекции допамина вентральной тегментальной области на другие области переднего мозга, такие как префронтальная кора и миндалина, также играют решающую роль в формировании поведения, связанного с употреблением наркотиков (42).

Захватывающие лекарственные средства представляют собой различные химические семейства, стимулируют или блокируют различные исходные молекулярные мишени и имеют много несвязанных действий вне контура вентральной области текторальной области / ядра, но через различные механизмы (например, см. Ссылки 43, 44), все они в конечном итоге увеличивают синаптический допамин в ядре accumbens. Несмотря на свою центральную роль, допамин - это не вся история для всех наркотических веществ, особенно опиоидов. В дополнение к выделению дофамина, опиоиды могут действовать непосредственно в ядре accumbens для получения награды, а норэпинефрин может играть роль в полезном воздействии опиоидов (45).

Недавняя работа на поведенческом, физиологическом, вычислительном и молекулярном уровнях начала освещать механизмы, с помощью которых действие допамина в прилежащем ядре, префронтальной коре и других структурах переднего мозга могло бы повысить стимулы для употребления наркотиков до такой степени, что контроль над употреблением наркотиков потерян. Два важных замечания при рассмотрении этого исследования заключаются в том, что всегда предательски распространять то, что мы узнаем от обычных лабораторных животных, до сложных человеческих ситуаций, таких как зависимость, и что ни одна животная модель зависимости полностью не воспроизводит синдром человека. Тем не менее, последние несколько лет принесли важный прогресс в исследовании патогенеза наркомании.

Действие Допамина: Гипотеза прогноза прогноза вознаграждения

Допаминовые проекции от вентральной тегментальной области до ядрового прилегания являются ключевым компонентом схемы вознаграждения мозга. Эта схема обеспечивает общую валюту для оценки разнообразных вознаграждений мозгом (21, 46), Внутри брюшной тегментальной области / ядро ​​accumbens цепи, дофамин требуется для естественных стимулов, таких как еда и возможности для спаривания, чтобы быть полезным; аналогично, дофамин необходим для употребления наркотических средств для получения награды (22, 39, 40, 47), Наиболее очевидное различие между объектами естественных целей, такими как еда и наркотики, заключается в том, что последние не имеют неотъемлемой способности удовлетворять биологическую потребность. Однако, поскольку как наркотики, так и естественные награды высвобождают допамин в ядре accumbens и других структурах переднего мозга, захватывающие наркотики имитируют эффекты естественных наград и могут таким образом формировать поведение (9, 22, 23), В самом деле, было выдвинуто предположение, что у привыкающих препаратов есть конкурентное преимущество по сравнению с большинством естественных стимулов, поскольку они могут давать гораздо больший уровень высвобождения дофамина и более продолжительную стимуляцию.

Какая информация кодируется выходом дофамина? Ранний взгляд на функцию допамина заключался в том, что он действовал как гедонистический сигнал (удовольствие от передачи сигналов), но это мнение было поставлено под вопрос фармакологической блокадой, поражением (48), и генетические исследования (49) в которых животные продолжали отдавать предпочтение («нравится») наградам, например сахарозе, несмотря на истощение дофамина. Более того, действие никотина всегда оставалось загадкой в ​​этой связи, потому что никотин вызывает сильную зависимость и вызывает высвобождение дофамина, но практически не вызывает эйфории.

Вместо того, чтобы действовать как гедонистический сигнал, допамин, по-видимому, способствует обучению, основанному на наградах, связывая гедонические свойства цели с желанием и действием, таким образом формируя последующее поведение, связанное с вознаграждением (48), В важной серии экспериментов, связанных с записями от бдительных обезьян, Шульц и его коллеги (8, 50-52) исследовали обстоятельства, при которых минориальные дофаминовые нейроны стреляют в связи с наградами. Эти эксперименты предоставили важную общую информацию о дофаминовых входах, но не о различных действиях допамина на ядре accumbens, дорсальном стриатуме, миндалине и префронтальной коре. Schultz et al. сделанные записи из дофаминовых нейронов, в то время как обезьяны ожидали или потребляли сладкий сок, полезный стимул. Обезьяны были обучены ожидать сока через определенное время после визуального или звукового сигнала. Выяснилось изменение картины обжига нейронов допамина, когда обезьяны узнали обстоятельства, при которых происходит вознаграждение. У бодрствующих обезьян дофаминовые нейроны демонстрируют относительно последовательную базальную (тоническую) картину стрельбы; наложенные на этот базисный рисунок, представляют собой короткие фазовые всплески активности шипов, время которых определяется предшествующим опытом животного с вознаграждением. В частности, неожиданная награда (доставка сока) приводит к временному увеличению стрельбы, но, как обезьяна узнает, что определенные сигналы (тон или свет) предсказывают эту награду, изменяется время этой фазовой активности. Дофаминовые нейроны больше не проявляют фазовый всплеск в ответ на доставку сока, но они делают это раньше, в ответ на предсказательный стимул. Если представлен стимул, который обычно ассоциируется с вознаграждением, но вознаграждение удерживается, в тоническом обстреле дофаминовых нейронов происходит пауза в то время, когда ожидалось вознаграждение. Напротив, если вознаграждение приходит в неожиданное время или превышает ожидания, наблюдается фазовый взрыв при стрельбе. Высказывалось предположение, что эти фазовые всплески и паузы кодируют сигнал ошибки предсказания. Тонизирующая активность не сигнализирует об отклонении от ожидания, но фазовые всплески сигнализируют о положительной ошибке прогноза вознаграждения (лучше, чем ожидалось), основываясь на суммированной истории доставки вознаграждения и приостанавливают сигнализацию отрицательной ошибки прогнозирования (хуже ожидаемой) (9, 53). Хотя результаты этих сложных экспериментов согласуются со многими другими наблюдениями, они не были полностью воспроизведены в других лабораториях и не проводились для вознаграждения за лекарства; таким образом, их применение к наркотикам, вызывающим привыкание, остается эвристическим. Важно отметить, что эта работа предсказала дополнительное преимущество лекарств перед естественными наградами. Из-за их прямого фармакологического действия их способность повышать уровень дофамина при употреблении не снижалась со временем. Таким образом, мозг будет постоянно получать сигнал о том, что лекарства «лучше, чем ожидалось».

Берридж и Робинсон (48) показали, что дофамин не требуется для приятных (гедонистических) свойств сахарозы, которая, по их исследованиям, продолжала «нравиться» крысам, лишенным дофамина. Вместо этого они предположили, что передача дофамина прилежащим ядром опосредует присвоение «значимости стимула» вознаграждениям и связанным с вознаграждением репликам, так что эти реплики могут впоследствии вызвать состояние «желания» для целевого объекта в отличие от «симпатии». По их мнению, животное все еще может «любить» что-то в отсутствие передачи дофамина, но животное не может использовать эту информацию для мотивации поведения, необходимого для ее получения. В целом можно сделать вывод, что выброс дофамина не является внутренним представлением гедонистических свойств объекта; эксперименты Schultz et al. вместо этого предположите, что дофамин служит сигналом ошибки предсказания, который формирует поведение для наиболее эффективного получения вознаграждения.

Этот взгляд на функцию допамина согласуется с вычислительными моделями обучения подкреплению (9, 53, 54). Модели обучения с подкреплением основаны на гипотезе о том, что цель организма - научиться действовать таким образом, чтобы максимизировать будущие вознаграждения. Когда такие модели применяются к физиологическим данным, описанным ранее, паузы и фазовые всплески дофаминовых нейронов могут быть концептуализированы как внутреннее представление ошибок предсказания вознаграждения, посредством которых запланированные или фактические действия обезьяны («агента») «критикуются» со стороны сигналы подкрепления (например, вознаграждения, которые оказываются лучше, хуже или соответствуют прогнозам). Таким образом, высвобождение дофамина может формировать обучение стимулом-вознаграждением для улучшения прогнозирования, а также формирует обучение действиям стимула, то есть поведенческую реакцию на стимулы, связанные с вознаграждением. (8, 9), Учитывая вероятность того, что аддиктивные препараты превышают естественные стимулы в отношении надежности, количества и стойкости повышенных уровней синаптического дофамина, предсказанное последствие этих гипотез будет глубоким, чем изучение мотивационного значения сигналов, которые предсказывают доставку лекарств. В то же время многое остается неясным. Например, у обезьян, изученных Шульцем и его коллегами, краткие всплески и паузы при стрельбе дофаминовых нейронов служили сигналом ошибки предсказания. Однако такие препараты, как амфетамин, могут действовать в течение многих часов и, таким образом, нарушают все нормальные образцы высвобождения дофамина, как тонизирующего, так и фазового, для получения сильно аномального сигнала допамина. Влияние кинетики дофаминов, связанных с наркотиками, на поведение, связанное с вознаграждением, только начинает изучаться (55).

Роль префронтальной коры

При нормальных обстоятельствах организмы ценят много целей, что делает необходимым выбирать среди них. Важным аспектом зависимости является патологическое сужение выбора цели в отношении тех, которые связаны с наркотиками. Представление целей, присвоение им ценности и выбор действий, основанных на полученной оценке, зависят от префронтальной коры (56–59), Успешное завершение целенаправленного поведения, будь то кормление (или в наше время, покупка) для питания или кормления героином, требует сложной и расширенной последовательности действий, которые необходимо поддерживать, несмотря на препятствия и отвлекающие факторы. Считается, что когнитивный контроль, который позволяет целенаправленному поведению вести к успешному завершению, зависит от активного поддержания представлений цели в префронтальной коре (56, 59), Кроме того, было высказано предположение, что возможность обновлять информацию в префронтальной коре головного мозга таким образом, что новые цели могут быть выбраны и персеверация избежать закрытого типа фазового высвобождения допамина (8, 60).

Если высвобождение фазового дофамина обеспечивает стробирующий сигнал в префронтальной коре, аддиктивные лекарственные средства будут давать мощный, но сильно искаженный сигнал, который нарушает нормальное дофаминовое учение в префронтальной коре, а также в ядре accumbens и дорсальном полосатом (9, 19), Более того, у зависимого человека нейронные адаптации к повторяющейся, чрезмерной дофаминергической бомбардировке (61) может уменьшить ответ на природные награды или связанные с наградой сигналы, которые вызывают более слабую стимуляцию допамина, по сравнению с лекарствами, которые непосредственно вызывают высвобождение допамина; то есть естественные стимулы могут не открывать гипотетический префронтальный механизм строения у зависимого человека и, следовательно, не влияют на выбор цели. Результатом такого сценария было бы предвзятое представление о мире, сильно избыточное весомое отношение к рецептам, связанным с наркотиками, и от других вариантов, что способствовало бы снижению контроля над употреблением наркотиков, которое характеризует зависимость. Интересно отметить, что в начальных исследованиях нейровизуализации сообщалось об аномальных закономерностях активации в коре головного мозга и предлобной коре головного мозга у зависимых субъектов (62–64).

Хотя для понимания эффектов тонических и фазовых дофаминовых сигналов требуется гораздо больше нейробиологических исследований, способы, с помощью которых захватывающие наркотики нарушают их, и функциональные последствия этого нарушения, текущее понимание роли дофамина как в стимуляции, так и в стимулировании Изучение воздействия имеет несколько важных последствий для развития наркомании. Признаки, которые предсказывают доступность лекарств, будут обладать огромным стимулом, благодаря действиям допамина в ядре и префронтальной коре, а поведенческие репертуары, направленные на наркотики, будут сильно консолидированы действиями допамина в префронтальной коре и дорсальной полосатой (9, 18, 19, 23, 65).

Последствия специфики связанных с наркотиками сигналов

Стимул-вознаграждение и обучение стимулу-действию связывают определенные сигналы, возникающие в определенных контекстах, с определенными эффектами, такими как «желание» вознаграждения, принятие мер для получения вознаграждения и потребление вознаграждения. (Важным аспектом контекста является то, доставляется ли сигнал более или менее близко к награде [66]; например, испытывая связанный с наркотиками кий в лаборатории, имеет другое значение для действий, чем испытывает тот же сигнал на улице.) Изучение значимости кий и подключение этой информации с соответствующим ответом требует хранения определенных шаблонов информации в мозге. Эта сохраненная информация должна обеспечивать внутренние представления стимула, связанного с вознаграждением, его оценки и последовательности последовательностей действий, чтобы эта метка могла инициировать эффективный и эффективный поведенческий ответ (19), То же самое должно быть верно для аверсивных сигналов, которые сигнализируют об опасности.

Если гипотеза предсказания-ошибки действия дофамина верна, фаза дофамина требуется для того, чтобы мозг обновлял прогностическое значение сигналов. Если гипотеза о допамин-стробировании функции предфронтальной коры правильная, для уточнения выбора цели требуется фазовый допамин. Однако в любом случае допамин дает общую информацию о мотивационном состоянии организма; дофаминовые нейроны не уточняют подробную информацию о связанных с вознаграждением восприятиях, планах или действиях. Архитектура системы допамина - относительно небольшое количество клеточных тел, расположенных в среднем мозге, которые могут собираться вместе и широко распространяться по всему переднему мозгу с одиночными нейронами, иннервирующими несколько целей, - не способствует хранению точной информации (67). Напротив, эта «спиралевидная» архитектура идеальна для координации ответов на заметные стимулы во многих цепях мозга, которые действительно поддерживают точное представление сенсорной информации или последовательности действий. Точная информация о стимуле и его предсказаниях (например, что определенный переулок, определенный ритуал или определенный запах - но не тесно связанный запах - предсказывает доставку лекарства) зависит от сенсорных систем и систем памяти, которые записывают детали опыта с высокой точностью. Конкретная информация о сигналах, оценка их значимости и изученные двигательные реакции зависят от цепей, которые поддерживают точную двухточечную нейротрансмиссию и используют возбуждающие нейротрансмиттеры, такие как глутамат. Таким образом, это ассоциативное взаимодействие между глутаматными и дофаминовыми нейронами в таких функционально разнообразных структурах, как прилежащее ядро, префронтальная кора, миндалевидное тело и дорсальное полосатое тело. (68, 69) который объединяет специфическую сенсорную информацию или конкретные последовательности действий с информацией о мотивационном состоянии организма и стимулирующей характеристикой сигналов в окружающей среде. Функциональные требования для записи подробной информации о стимулах, связанных с вознаграждением, и реакции действий, вероятно, будут схожи с теми, которые лежат в основе других форм ассоциативной долговременной памяти, из которых непосредственно вытекает гипотеза, что зависимость представляет собой патологический захват систем памяти, связанных с вознаграждением (11, 19).

Робинсон и Берридж (30, 70) предложил альтернативную точку зрения - гипотезу стимулирующей сенсибилизации наркомании. С этой точки зрения, ежедневное введение лекарств вызывает толерантность к некоторым лекарственным эффектам, но прогрессирующее повышение или сенсибилизацию других (71), Например, у крыс ежедневная инъекция кокаина или амфетамина вызывает прогрессирующее увеличение локомоторной активности. Сенсибилизация является привлекательной моделью зависимости, поскольку сенсибилизация является долговременным процессом и потому, что некоторые формы сенсибилизации могут быть выражены в зависимости от контекста (72). Таким образом, например, если крысы получают ежедневную инъекцию амфетамина в испытательной клетке, а не в своей домашней клетке, они проявляют сенсибилизированное двигательное поведение при повторном помещении в эту испытательную клетку. Теория стимулирования сенсибилизации утверждает, что точно так же, как двигательное поведение может быть сенсибилизировано, повторное введение лекарств сенсибилизирует нервную систему, которая придает значимость стимула (в отличие от гедонистической ценности или «симпатии») наркотикам и сигналам, связанным с наркотиками. Эта значимость стимулов может привести к сильному «желанию» наркотиков, которые могут активироваться с помощью сигналов, связанных с наркотиками. (30, 70), В основном, представление стимулирующей сенсибилизации согласуется с мнением о том, что допамин функционирует как сигнал предсказания-ошибки вознаграждения (9), Было бы также бесспорным, что стимулы, связанные с наркотиками, повышаются у лиц, страдающих зависимостью. Более того, нет никаких разногласий в том, что способность этих сигналов активировать лекарственное средство или поиск лекарств зависит от ассоциативных механизмов обучения. Точка разногласий заключается в том, играет ли нейронный механизм сенсибилизации, как это в настоящее время понимается на моделях животных, в человеческой зависимости. В моделях животных сенсибилизированное локомоторное поведение инициируется в брюшной тегментальной области и затем экспрессируется в ядре accumbens (73, 74), предположительно посредством усиления дофаминовых ответов. Учитывая относительную однородность проекций вентральной тегментальной области на ядро ​​accumbens или в префронтальную кору и способность этих проекций взаимодействовать со многими нейронами, трудно объяснить, как такая повышенная чувствительность к дофамину (сенсибилизированная) допамина может быть присоединена к специфическим лекарственным средствам, связанных с вызовами, не призывая к механизмам ассоциативной памяти. Несмотря на все еще запутанную экспериментальную литературу, недавние данные исследования генов-нокаутных мышей, у которых отсутствовали функциональные рецепторы глутамата AMPA, обнаружили диссоциацию кокаин-индуцированной локомоторной сенсибилизации (которая была сохранена у нокаутных мышей) и ассоциативное обучение; то есть мыши больше не демонстрировали условный локомоторный ответ при размещении в контексте, ранее ассоциированном с кокаином, и не показывали предпочтения условных мест (75), Как минимум, эти эксперименты подчеркивают критическую роль ассоциативных механизмов обучения для кодирования конкретный рецепты лекарств и для соединения этих сигналов с конкретный ответы (19, 23), Даже если сенсибилизация должна была продемонстрировать у людей (что не было убедительно сделано), неясно, какова его роль будет заключаться не только в повышении дозамин-зависимых механизмов обучения за счет увеличения выпуска дофамина в определенных контекстах. Это, в конечном счете, те механизмы обучения, которые отвечают за кодирование представления высокоспециализированных, сильно завышенных рецептов лекарств и их связывания с конкретными типами поведения, направленными на наркотики, и эмоциональными реакциями.

Наконец, объяснение зависимости требует теории его настойчивости. Многие вопросы остаются о механизмах, с помощью которых долговременные воспоминания сохраняются на протяжении многих лет или даже на всю жизнь (15, 16, 76), С этой точки зрения чувствительные реакции дофамина на наркотики и рецепты лекарств могут привести к усиленной консолидации ассоциативных воспоминаний, связанных с наркотиками, но сохранение склонности, по-видимому, будет основываться на ремоделировании синапсов и схем, которые считаются характерными для долговременная ассоциативная память (15, 16).

Клеточные и молекулярные механизмы наркомании и долговременной памяти

Как следует из предшествующего обсуждения, кандидаты на молекулярные и клеточные механизмы зависимости на поведенческом и системном уровнях в конечном итоге должны объяснить: 1) как повторяющиеся эпизоды высвобождения дофамина объединяют поведение, связанное с приемом наркотиков, в навязчивое употребление, 2) как риск рецидива от наркотика свободное состояние может сохраняться годами, и 3) как сигналы, связанные с наркотиками, контролируют поведение. Механизмы внутриклеточной передачи сигналов, которые производят синаптическую пластичность, являются привлекательными механизмами-кандидатами для наркомании, поскольку они могут преобразовывать сигналы, вызванные лекарствами, такие как выброс дофамина, в долгосрочные изменения нервной функции и, в конечном итоге, в ремоделирование нейронных цепей. Синаптическая пластичность сложна, но ее можно эвристически разделить на механизмы, которые изменяют силу или «вес» существующих связей, и механизмы, которые могут приводить к образованию или устранению синапсов и ремоделированию структуры дендритов или аксонов. (15).

Как было описано, специфика рецептур препарата и их связь с конкретными поведенческими последовательностями свидетельствуют о том, что по крайней мере некоторые из механизмов, лежащих в основе зависимости, должны быть ассоциативными и специфическими для синапса. Лучше всего охарактеризованные кандидатные механизмы изменения синаптической силы, которые являются как ассоциативными, так и синапсами, являются долгосрочными потенциями и долгосрочной депрессией. Предполагается, что эти механизмы играют критическую роль во многих формах зависимой от опыта пластичности, включая различные формы обучения и памяти (77, 78), Такие механизмы синаптической пластичности могут впоследствии привести к реорганизации нейронных схем путем изменения экспрессии гена и белка в нейронах, которые получают усиленные или уменьшенные сигналы в результате долгосрочного потенцирования или долговременной депрессии. Таким образом, долгосрочное потенцирование и долгосрочная депрессия становятся важными механизмами-кандидатами для индуцированных лекарственными средствами изменений функции нервного контура, которые, по-видимому, связаны с зависимостью (11), В настоящее время имеются хорошие доказательства того, что оба механизма встречаются в ядре accumbens и других мишенях мезолимбических допамин-нейронов вследствие введения лекарственного средства, и растущие данные свидетельствуют о том, что они могут играть важную роль в развитии зависимости. Подробное обсуждение этих результатов превышает объем настоящего обзора (для обзоров см. Ссылки 11, 79-81), Молекулярные механизмы, лежащие в основе долгосрочного потенцирования и долговременной депрессии, включают регулирование состояния фосфорилирования ключевых белков, изменения доступности глютаматных рецепторов при синапсе и регуляцию экспрессии генов (78, 82).

Вопрос о том, как сохраняются воспоминания (15, 16, 76) очень важен для наркомании и еще не удовлетворительно ответил, но настойчивость в конечном счете считается связанной с физической реорганизацией синапсов и схем. Провокационные ранние результаты продемонстрировали, что амфетамин и кокаин могут продуцировать морфологические изменения у дендритов в ядре accumbens и префронтальной коре (83, 84).

Важным механизмом кандидата для физического ремоделирования дендритов, аксонов и синапсов является индуцированное лекарством изменение в экспрессии генов или в трансляции белка. В экстремальных условиях времени два типа регуляции генов могут способствовать долговременной памяти, включая гипотетические процессы патологической памяти, лежащие в основе зависимостей: 1) долгоживущую верхнюю или нижнюю регуляцию экспрессии гена или белка и 2 ) кратковременный взрыв экспрессии генов (или перевод белка), который приводит к физическому ремоделированию синапсов (т. е. морфологические изменения, приводящие к изменениям синаптической силы, генерации новых синапсов или обрезке существующих синапсов) и, таким образом, к реорганизации схем. Оба типа изменений в экспрессии генов наблюдались в ответ на стимуляцию дофамином и вызывающие привыкание наркотики, такие как кокаин (85, 86).

Наиболее долговечные молекулярные изменения, которые в настоящее время известны в ответ на аддиктивные лекарственные средства (и другие раздражители) в прилежащих ядрах и дорсальном полосатом теле, - это регуляция стабильных, посттрансляционно-модифицированных форм фактора транскрипции ΔFosB (85), На другом конце временного спектра наблюдается переходная (от минут до часов) экспрессия большого числа генов, вероятно зависящих от активации допамина D₁ рецепторы и фактор транскрипции CREB, циклический связывающий белок APP-ответ (86), CREB активируется несколькими протеинкиназами, включая циклическую AMP-зависимую протеинкиназу и несколько Ca²⁺-зависимые протеинкиназы, такие как кальций / кальмодулинзависимая протеинкиназа типа IV (87, 88), Поскольку CREB может реагировать как на циклические AMP, так и на Ca²⁺ и поэтому может действовать как детектор совпадений, его активация рассматривается как кандидат на участие в долгосрочном потенцировании и в ассоциативной памяти. Фактически, большой объем исследований как у беспозвоночных, так и у мышей поддерживает важную роль CREB в долговременной памяти (для обзоров см. Ссылки 87 и 88).

Учитывая теорию зависимости как патологическую узурпацию долговременной памяти, учитывая все более устоявшуюся роль CREB в нескольких формах долговременной памяти (87, 88), и учитывая способность кокаина и амфетамина активировать CREB (88–90), был большой интерес к возможной роли CREB в консолидации воспоминаний, связанных с вознаграждением (11, 19), Прямых доказательств такой роли все еще не хватает. Однако имеются относительно убедительные доказательства, связывающие стимуляцию кокаина и амфетамина допамина D₁ рецептор-CREB-путь к толерантности и зависимости. Лучшим изученным CREB-регулируемым геном-мишенью, который может быть вовлечен в толерантность и зависимость, является ген продинорфина (91–93), который кодирует эндогенные пептиды опиоидных динорфинов, которые являются агонистами каппа-опиоидных рецепторов. Кокаин или амфетамин приводит к стимуляции допамина D₁ рецепторы на нейронах в ядре accumbens и дорсальном стриатуме, приводящие в свою очередь к CREB-фосфорилированию и активации экспрессии гена prodynorphin (93), Полученные динорфиновые пептиды переносятся на повторяющиеся коллатеральные аксоны полосатых нейронов, из которых они ингибируют высвобождение допамина из терминалов дофаминовых нейронов среднего мозга, что снижает чувствительность дофаминовых систем (91, 94), D₁ рецептор, опосредуемый в динорфине, может быть истолкован как гомеостатическая адаптация к чрезмерной стимуляции дофамина мишеней-нейронов в ядре accumbens и дорсальном полосатом, которые питаются обратно, чтобы ослабить дальнейшее высвобождение дофамина (91), В соответствии с этой идеей сверхэкспрессия CREB в ядре accumbens, опосредованном вирусным вектором, увеличивает экспрессию гена продинорфина и снижает полезность кокаина (95), Благоприятные эффекты кокаина могут быть восстановлены в этой модели путем введения антагониста рецептора каппа (95).

Гомеостатическая адаптация, такая как индукция динорфина, которая снижает чувствительность допамин-систем, будет играть роль в зависимости и отмене (26, 96), Учитывая ограниченную роль зависимости в патогенезе зависимости (6, 11, 19, 27, 40), в других исследованиях основное внимание уделялось потенциальным молекулярным механизмам, которые могли бы способствовать повышению вознаграждения за наркотики (для обзоров см. ссылки 12, 13), Наиболее изученным кандидатом на сегодняшний день является транскрипционный фактор ΔFosB. Длительная избыточная экспрессия ΔFosB в индуцибельной трансгенной мышиной модели увеличивала положительные эффекты кокаина, а чрезмерная экспрессия CREB и кратковременное выражение ΔFosB оказывали противоположное влияние на снижение лекарственной ценности (97), Кроме того, отчетливо отличающийся профиль экспрессии генов в мозге мыши был получен путем длительной экспрессии ΔFosB по сравнению с CREB или кратковременной экспрессией ΔFosB (97), Последствия этих результатов заключаются в том, что по меньшей мере некоторые гены, экспрессируемые ниже CREB, такие как ген про-динорфина (93), участвуют в толерантности и зависимости, и что гены, выраженные ниже ΔFosB, могут быть кандидатами для усиления ответов на награды и связанных с вознаграждением реплик. Анализ осложняется существующими экспериментальными технологиями, поскольку все механизмы искусственного избыточного экспрессии CREB заметно превышают нормальный временной ход (минуты) фосфорилирования CREB и дефосфорилирования при нормальных условиях. Таким образом, роль CREB в консолидации ассоциативных воспоминаний, связанных с вознаграждением, не должна отбрасываться на основе существующих доказательств. Новые усилия по разработке моделей наркомании на животных (98, 99) может оказаться чрезвычайно полезным в попытках связать экспрессию, индуцируемую лекарственными средствами, с синаптической пластичностью, синаптическим ремоделированием и соответствующим поведением.

Выводы

Абстрактные  |  Угнание нейронных систем, связанных с погоней за вознаграждениями  |  Последствия специфики связанных с наркотиками сигналов  |  Клеточные и молекулярные механизмы наркомании и долговременной памяти  |  Выводы  |  Рекомендации

Гипотеза дофамина о наркотическом действии приобрела валюту менее двух десятилетий назад (38–40), В то время допамин был в значительной степени концептуализирован как гедонистический сигнал, и зависимость воспринималась в значительной степени в гедонистических терминах, причем зависимость и изъятие рассматривались как ключевые факторы принудительного приема наркотиков. Более свежие усилия на различных уровнях анализа обеспечили гораздо более богатую и гораздо более сложную картину действия дофамина и как это могло бы вызвать зависимость, но новая информация и новые теоретические конструкции подняли столько вопросов, сколько они ответили. В этом обзоре я утверждал, что то, что мы знаем о наркомании на сегодняшний день, лучше всего отражает мнение о том, что оно представляет собой патологическую узурпацию механизмов обучения и памяти, связанных с вознаграждением. Тем не менее, также должно быть ясно, что многие части головоломки отсутствуют, в том числе некоторые довольно крупные, такие как точный способ, с помощью которого различные наркотики нарушают тоническую и фазическую сигнализацию допамина в разных цепях, функциональные последствия этого нарушения и клеточных и молекулярных механизмов, с помощью которых захватывающие наркотики реконструируют синапсы и схемы. Несмотря на эти проблемы, основная и клиническая неврология дали гораздо более точную и надежную картину зависимости, чем у нас было несколько лет назад.

Получено: 19, 2004; ревизия получена ноябрь 15, 2004; принят дек. 3, 2004. Из отдела нейробиологии Гарвардской медицинской школы в Бостоне; и Канцелярия Провока Гарвардского университета. Адресная переписка и перепечатка заявок доктору Хайману, Канцелярии Провока, Массачусетс-холл, Гарвардский университет, Кембридж, MA 02138; [электронная почта защищена] (Электронная почта).

Рекомендации

Абстрактные  |  Угнание нейронных систем, связанных с погоней за вознаграждениями  |  Последствия специфики связанных с наркотиками сигналов  |  Клеточные и молекулярные механизмы наркомании и долговременной памяти  |  Выводы  |  Рекомендации