Зависимость: пониженная чувствительность к вознаграждению и повышенная чувствительность к ожиданиям Заговор о подавлении цепи управления мозгом (2010)

Введение

Последние 25 годы исследований нейронауки дали доказательства того, что зависимость - это заболевание мозга, что является веским аргументом в пользу того, что тот же самый уровень медицинской помощи для зависимого человека является тем, который является общим для других заболеваний с серьезным общественным воздействием, например сахарный диабет. Действительно, исследования по наркомании начали выявлять последовательность событий и длительные последствия, которые могут возникнуть в результате постоянного злоупотребления привыканием к наркотикам. Эти исследования показали, как повторное употребление наркотиков может быть нацелено на ключевые молекулы и мозговые цепи и в конечном итоге нарушать процессы более высокого порядка, которые лежат в основе эмоций, познания и поведения. Мы узнали, что склонность характеризуется расширяющимся циклом дисфункции в мозге. Нарушение обычно начинается в эволюционно более примитивных областях мозга, которые обрабатывают награду, а затем переходят в другие области, ответственные за более сложные познавательные функции. Таким образом, в дополнение к вознаграждению, зависимые люди могут испытывать серьезные нарушения в обучении (память, кондиционирование, привыкание), исполнительная функция (подавление импульсов, принятие решений, отсроченное удовлетворение), познавательная осведомленность (интероцепция) и даже эмоциональная (реактивность настроения и стресса) функции.

Основываясь на результатах исследований изображений головного мозга, которые использовали позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ), мы вводим ключевые схемы головного мозга, которые подвержены хроническому злоупотреблению наркотиками, а затем представляют собой когерентную модель, согласно которой зависимость возникает как чистый результат несбалансированной обработки информации в этих схемах. Полное понимание этих постепенных адаптивных (нейропластических) процессов головного мозга, а также факторов биологической и экологической уязвимости, которые влияют на их вероятность, имеет решающее значение для разработки более эффективных методов профилактики и лечения для борьбы с наркоманией.

Высокие, но короткие, всплески допамина необходимы для наркомании

Зависимость - это, прежде всего, болезнь системы вознаграждения мозга. Эта система использует нейромедиатор дофамин (DA) в качестве основной валюты для передачи информации. Brain DA играет ключевую роль в обработке информации о значимости [1, 2], что лежит в основе его способности регулировать или влиять на награду [3, 4], ожидаемое вознаграждение [5], мотивация, эмоции и чувство удовольствия. Кратковременное высвобождение DA в вентральном полосатом теле мозга является необходимым, хотя и недостаточным, событием в сложных процессах, вызывающих ощущение награды: увеличение DA, по-видимому, положительно связано с интенсивностью «кайфа», который испытывают субъекты. Условные реакции возникают только тогда, когда DA многократно высвобождается в виде этих резких, преходящих скачков в ответ на лекарства или связанные с ними сигналы.

Интересно, что прямо или косвенно все наркотические вещества работают, вызывая преувеличенное, но временное увеличение внеклеточного DA в ключевом регионе системы вознаграждения (лимбической) [6, 7], в частности, в ядре accumbens (Nac), расположенном в брюшном полосатом теле. Такие всплески DA напоминают, а в некоторых случаях значительно превосходят физиологические увеличения, вызванные естественными приятными стимулами (обычно называемыми естественными подкреплениями или вознаграждениями). Как мы и ожидали, исследования визуализации человеческого мозга с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), ясно показали, что увеличение ЗД, вызванное различными классами лекарств (например, стимуляторов (Рис. 1A), [8, 9], никотин [10] и алкоголя [11]) в брюшном полосатом теле, связаны с субъективным опытом эйфории (или высокой) во время интоксикации [12, 13, 14]. Поскольку исследования ПЭТ могут проводиться на активных людях, также возможно построить связь между субъективными сообщениями о воздействии лекарств и относительными изменениями уровней DA. В большинстве исследований сообщалось, что те, у кого наибольшее количество DA увеличивается после воздействия наркотиков [амфетамин, никотин, алкоголь, метилфенидат (MPH)], также сообщают о наиболее сильном высоком или эйфории (1B).

Исследования на животных и человека показали, что скорость, с которой наркотик входит, действует и покидает мозг (т.е. его фармакокинетический профиль) играет фундаментальную роль в определении его усиливающих эффектов. Действительно, каждый препарат злоупотребления, чья фармакокинетика мозга была измерена с помощью ПЭТ (кокаина, MPH, метамфетамина и никотина), имеет тот же профиль, когда администрация является внутривенной, т.е., пиковые уровни в мозге человека достигаются в течение 10 мин (Рис. 2A), и это быстрое поглощение связано с «высоким» (2B). Основываясь на этой ассоциации, следует, что убеждение в том, что аддиктивный препарат проникает в мозг как можно медленнее, должно быть эффективным способом сведения к минимуму его усиливающего потенциала, следовательно, его ответственности за злоупотребление. Мы разработали эксперимент, чтобы точно протестировать эту гипотезу с помощью стимулирующего лекарственного средства MPH, который, подобно кокаину, увеличивает DA, замедляя его перенос обратно в пресинаптический нейрон (т.е. путем блокировки DA-транспортеров), увеличивая таким образом DA-сигнал. Действительно, мы обнаружили, что, хотя внутривенное введение MPH часто является эйфоригенным, перорально вводимым MPH, что также увеличивает DA в полосатом [15], но с 6- до 12-fold более медленной фармакокинетики, обычно не воспринимается как усиление [16, 17]. Таким образом, провал устного MPH - или амфетамина [18] в этом отношении - индуцировать высокий, вероятно, отражение их медленного поглощения в мозг [19]. Поэтому разумно предложить существование тесной корреляции между скоростью, с которой наркотик злоупотребления поступает в мозг, который определяет скорость, с которой DA увеличивается в брюшном полосатом теле, и его усиливающие эффекты [20, 21, 22]. Другими словами, для того, чтобы препарат мог оказывать усиливающие эффекты, он должен резко поднять DA. Почему это должно быть так?

Основываясь на величине и длительности обжига нейронов, передача сигналов ДА может принимать одну из двух основных форм: фазическую или тоническую. Фазовая сигнализация характеризуется высокой амплитудой и короткой вспышкой, тогда как тоническая сигнализация обычно имеет низкую амплитуду и более длительный или продолжительный ход времени. Различие важно, потому что выясняется, что фазная передача сигналов ДА необходима для употребления наркотиков, чтобы вызвать «условные реакции», что является одной из первоначальных нейроадаптаций, которые следуют за воздействием усиливающих стимулов (включая лекарственное средство). Одним из отличительных аспектов, связывающих фазическую сигнализацию с кондиционированием, является участие D2R и глутамата n-Метил-d-аспарагиновой кислоты (NMDA) [23]. С другой стороны, тоническая передача сигналов DA играет роль в модуляции рабочей памяти и других исполнительных процессов. Некоторые из особенностей, которые отличает этот способ передачи сигналов от фазового типа, заключаются в том, что он работает главным образом через низкоаффинные DA-рецепторы (DA D1-рецепторы). Однако, несмотря на различные задействованные механизмы, длительное воздействие лекарственного средства (и изменения тонической передачи сигналов DA через эти рецепторы) также было связано с нейропластическими изменениями, которые в конечном итоге приводят к кондиционированию [25] путем модификации рецепторов глутамата NMDA и альфа-амино-3-гидроксил-5-метил-4-изоксазон-пропионата (AMPA) [24].

Данные свидетельствуют о том, что резкое индуцированное лекарством увеличение DA-имитирующего фазового DA-клеточного обжига. Это помогает объяснить, почему хроническое употребление вызывающего зависимость вещества может порождать такие мощные условные реакции на сам препарат, его ожидание и множество подсказок (людей, вещей и мест), связанных с его использованием. Однако, несмотря на то, что острое усиление эффектов наркотических средств, которые зависят от такого быстрого увеличения АД, вероятно, «необходимо» для развития зависимости, они явно не «достаточны». Повторное воздействие лекарственного средства вызывает изменения в функции мозга DA, которые требуют времени для потому что они являются результатом вторичных нейроадаптаций в других нейромедиаторных системах (например глутамат [26] и, возможно, также γ-аминобутириловая кислота (ГАМК)), которые в конечном итоге влияют на дополнительные мозговые цепи, модулированные DA. Эти схемы находятся в центре внимания следующих разделов.

Хроническое злоупотребление наркотиками снижает рецепторы допамина и производство допамина: «высокий» притуплен

Тот факт, что употребление наркотиков должно стать хроническим до начала кормления, является явным свидетельством того, что заболевание распространено среди уязвимых лиц на неоднократные нарушения системы вознаграждения. Эти возмущения могут в конечном итоге привести к нейроадаптации во многих других схемах (мотивация / привод, тормозное управление / исполнительная функция и память / кондиционирование), которые также модулируются DA [27]. Среди нейро-адаптаций, которые постоянно сообщались у зависимых субъектов, - значительное снижение уровней рецепторов D2R (с высоким сродством) и количества DA, высвобождаемого DA-клетками [28] (Рис 3). Важно отметить, что эти дефициты связаны с более низкой региональной метаболической активностью в областях префронтальной коры (ПФУ), которые имеют решающее значение для надлежащей исполнительной эффективности (т.е. передняя челюстная извилина (CG) и орбитофронтальная кору (OFC)) (Рис. 4A). Это наблюдение заставило нас постулировать, что это может быть одним из механизмов, которые связывают вызванное лекарством нарушение сигнала ДА с применением компульсивного лекарственного средства и отсутствие контроля над потреблением наркотиков, которое характеризует зависимость [29]. Кроме того, возникающее в результате гиподопаминергическое состояние объясняет пониженную чувствительность зависимого человека к естественным вознаграждениям (например, еде, сексу и т.д.) и постоянное употребление наркотиков как средства временной компенсации этого дефицита [30]. Важным следствием этих знаний является то, что устранение этих дефицитов (путем увеличения уровней стриатального D2R и увеличения DA-релиза в полосатом и префронтальном регионах) может предложить клиническую стратегию для улучшения воздействия наркомании [31]. Есть ли какие-либо доказательства того, что изменение состояния гиподопарогенератора может оказать положительное влияние на поведение, связанное с злоупотреблением психоактивными веществами? Ответ - да. Наши исследования показывают, что, заставляя перепроизводство D2R, глубоко внутри системы вознаграждения кокаиновых или спиртосодержащих крыс, мы можем значительно уменьшить самолечение кокаина [31] или спирт [32] соответственно. Кроме того, у грызунов, а также у людей, злоупотребляющих метамфетамином [33], уменьшенный стриатальный уровень D2R также связан с импульсивностью, а у грызунов он предсказывает компульсивные модели самолечения препарата (см. ниже).

Исследования на предмет визуализации также показали, что у людей зависимость связана с уменьшением высвобождения DA в брюшном полосатом теле и в других участках полосатого тела и в притупленных приятных ответах на препарат у активных и у детоксифицированных потребителей наркотиков (Рис 5) [34]. Это было неожиданное открытие, поскольку было выдвинуто предположение, что зависимость отражает повышенную чувствительность к ответным (и, следовательно, дофаминергическим) ответам на наркотики. У лиц, злоупотребляющих наркотиками, снижение высвобождения DA может отражать либо нарушенную нейрофизиологию в схеме вознаграждения (т.е. в нейронах DA, которые высвобождают DA в полосатом теле), или, альтернативно, нарушенное регулирование обратной связи схемы вознаграждения с помощью префронтального (исполнительного контроля) или амигдаларных (эмоциональных) путей (префронтально-полосатый, амигдалартратальный глутаматергический путь). Поскольку чистая дофаминергическая дисфункция в полосатом теле, как видно у хронического наркомана, не учитывает черты, характеризующие привыкание к поведению, такие как импульсивность, тягу и рецидив, вызванные сигналами лекарств, весьма вероятно, что префронтальные области (как а также миндалины) также участвуют здесь, потому что их нарушение позволит или хотя бы повлиять на эти поведенческие черты.

Сниженные уровни дофаминовых рецепторов (DR2) нарушают контроль импульсивности префронтальной коры

Высказывалось предположение, что нарушенный контроль над поведением компульсивного лекарственного средства, характеризующий зависимость, может быть частично обусловлен специфическими дисфункциями в лобных областях мозга [35]. В настоящее время имеется значительное количество доказательств, подтверждающих это понятие, начиная с исследований на животных, которые исследуют связь между D2R и поведенческим контролем. Эксперименты с крысами ясно показывают корреляцию между низким D2R и импульсивностью [36], а также между импульсивностью и самолечением лекарственного средства [37]. Но какая связь? Как упоминалось ранее, у лиц, злоупотребляющих наркотиками, нижний стриатальный D2R значительно коррелирует с более низким метаболизмом глюкозы в головном мозге в ключевых регионах ПФУ, например, с ОФК (с указанием атрибуции всплытия и с нарушением которого происходит компульсивное поведение) и в КГ (участвующем в ингибирующем контроле и мониторинг ошибок и нарушение которых приводит к импульсивности) (4B) [38, 39]. Более того, в исследовании мы провели у отдельных людей (средний возраст SD, 24 ± 3) семейную историю алкоголизма, но у которых были не сами алкоголики, мы также обнаружили значительную связь между полосатым D2R и метаболизмом в лобных областях (CG , OFC и дорсолатеральный PFC), а также в передней оболочке (вовлеченной в перехват, самосознание и тягу к наркотикам) [40] (Рис 6). Интересно, что у этих людей был более высокий стриатальный D2R, чем у контрольных контролей без семейной истории алкоголизма, хотя они не отличались лобным метаболизмом. Кроме того, в контроле полосатый D2R не коррелировал с лобным метаболизмом. Это заставило нас предположить, что более высокий, чем нормальный полосатый D2R у пациентов с высоким генетическим риском развития алкоголизма, защищает их от алкоголизма частично за счет усиления активности в префронтальных областях. В сочетании эти данные свидетельствуют о том, что высокий уровень D2R в полосатом теле может защитить от злоупотребления наркотиками и наркомании, контролируя контроль за импульсивностью, т.е., регулируя схемы, связанные с ингибированием поведенческих реакций и контролем эмоций.

Аналогичным образом, мы предположили, что префронтальные области также участвуют в снижении освобождения (и арматуры) стригального ДА, наблюдаемого у зависимых субъектов, поскольку они регулируют обстрел DA-клеток в среднем мозге и высвобождение DA в полосатом теле. Чтобы проверить эту гипотезу, мы оценили взаимосвязь между исходным метаболизмом в ПФК и увеличением полосатого DA, вызванным внутривенным введением MPH в контроле и у детоксифицированных алкоголиков. В соответствии с гипотезой у алкоголиков мы не смогли обнаружить нормальную связь между базовым префронтальным метаболизмом и высвобождением DA в полосатом теле, что указывает на то, что заметное снижение высвобождения DA в полосатом теле, наблюдаемом у алкоголиков, отражает частично неправильную регуляцию активности мозга префронтальными отделами головного мозга [34].

Таким образом, мы обнаружили связь между сниженной базой активности в ПФУ и уменьшенным стриатальным D2R у субъектов, зависимых от наркотиков, и между исходной активностью PFC и высвобождением DA в контроле, который отсутствует у лиц, страдающих зависимостью. Эти ассоциации свидетельствуют о сильных связях между нейроадаптациями в путях ПФК и дисфункциями вниз по течению в вознаграждении DA и мотивационной системе, вероятно, из-за влияния ПФУ на импульсивность и компульсивность. Тем не менее, они не учитывают дополнительные поведенческие явления, такие как эффекты связанных с наркотиками сигналов в запуске тяги, которые предположительно предполагают память и схемы обучения.

Условные воспоминания и стереотипное поведение заменяют «высокий» как водитель

Превосходная стимуляция DA-клеток в брюшной полости в конечном итоге устанавливает новые функциональные связи в мозге между действием удовлетворения желания и окружающими его ситуационными событиями (например, окружающей средой, рутинной подготовкой препарата и т. Д.), Создавая новые , мощные ученые ассоциации, которые могут вызвать поведение. В конечном счете, простое воспоминание или ожидание препарата могут спровоцировать импульсивное поведение, которое характеризует зависимых людей. При повторном употреблении наркотиков стрельба DA-клеток в полосатом теле начинает менять нейрохимию, лежащую в основе ассоциативного обучения. Это облегчает консолидацию неадаптивных следов памяти, связанных с лекарством, что помогает объяснить способность всех видов связанных с наркотиками стимулов (в изученных ожиданиях получать вознаграждение от лекарств при воздействии этих стимулов) [41] для быстрого запуска выстрелов DA-камер. И из-за роли DA в мотивации, эти повышения DA стимулируют мотивацию, необходимую для обеспечения награды [42]. Действительно, когда крысы подвергаются неоднократному воздействию нейтрального раздражителя, который соединен с лекарственным средством (обусловленным), он может вызывать увеличение ДА и восстанавливать самолечение наркотиков [43]. Такие условные реакции являются клинически значимыми в расстройствах, связанных с употреблением психоактивных веществ, поскольку они отвечают за высокую вероятность того, что зависимый человек может рецидивировать даже после длительных периодов детоксикации. Теперь методы визуализации мозга позволяют нам проверить, может ли воздействие людей на связанные с наркотиками сигналы, может вызвать тягу к лекарственным средствам, как показано на лабораторных животных.

При повторном употреблении наркотиков стрельба DA-клеток в полосатом теле начинает менять нейрохимию, лежащую в основе ассоциативного обучения. Это облегчает консолидацию неадаптивных следов памяти, связанных с лекарством, что помогает объяснить способность всех видов связанных с наркотиками стимулов (в изученных ожиданиях получать вознаграждение от лекарств при воздействии этих стимулов) [41] для быстрого запуска выстрелов DA-камер. И из-за роли DA в мотивации, эти повышения DA стимулируют мотивацию, необходимую для обеспечения награды [42]. Действительно, когда крысы подвергаются неоднократному воздействию нейтрального раздражителя, который соединен с лекарственным средством (обусловленным), он может вызывать увеличение ДА и восстанавливать самолечение наркотиков [43]. Такие условные реакции являются клинически значимыми в расстройствах, связанных с употреблением психоактивных веществ, поскольку они отвечают за высокую вероятность того, что зависимый человек может рецидивировать даже после длительных периодов детоксикации. Теперь методы визуализации мозга позволяют нам проверить, может ли воздействие людей на связанные с наркотиками сигналы, может вызвать тягу к лекарственным средствам, как показано на лабораторных животных.

Этот вопрос был изучен у активных лиц, злоупотребляющих кокаином. Используя ПЭТ и [¹¹C] raclopride, два независимых исследования показали, что воздействие видео с кокаиновым сигналом (предметов курения кокаина), но не на нейтральное видео (из природных сцен), увеличивало стриатальный DA у людей, зависимых от кокаина (Рис 7) и что увеличение DA связано с субъективными сообщениями о тяге к наркотикам [44, 45]. Чем выше увеличение DA, вызванное воздействием видео с кокаиновыми сигналами, тем интенсивнее тяга к наркотикам. Более того, величина увеличения DA также коррелировала с оценками степени тяжести зависимости, подчеркивая актуальность условных реакций в клиническом синдроме зависимости.

Важно, однако, подчеркнуть, что, несмотря на предполагаемую силу этих неадекватных ассоциаций, мы недавно собрали новые данные, свидетельствующие о том, что злоупотребляющие кокаином сохраняют некоторую способность целенаправленно подавлять тягу. Таким образом, стратегии укрепления лобно-полосатой регуляции могут предложить потенциальные терапевтические преимущества [46].

Собираем все вместе

Некоторые из самых пагубных черт наркомании - это подавляющее желание принимать наркотики, которые могут появиться даже после лет воздержания, и сильно скомпрометированная способность зависимых людей подавлять поиск наркотиков, как только тяга прорвется, несмотря на известные негативные последствия.

Мы предложили модель зависимости [47], который объясняет многомерность этого заболевания, предлагая сеть из четырех взаимосвязанных схем, комбинированный дисфункциональный выход которых может объяснить многие стереотипные поведенческие особенности наркомании: (а) вознаграждение, в том числе несколько ядер в базальных ганглиях, особенно вентральный стриатум, чей Nac получает вход от вентральной тегментальной области и передает информацию в брюшной паллидум (VP); (b) мотивация / привод, расположенный в OFC, подколлосальной коре, дорсальной полосатой и моторной коре; (c) память и обучение, расположенные в миндалине и гиппокампе; и (d) планирование и контроль, расположенные в дорсолатеральной префронтальной коре, передней КГ и нижней лобной коре. Эти четыре схемы получают прямую иннервацию от DA нейронов, но также связаны между собой прямыми или косвенными проекциями (в основном глутаматергическими).

Четыре схемы в этой модели работают вместе, и их операции меняются с опытом. Каждый из них связан с важной концепцией: значимость (вознаграждение), внутреннее состояние (мотивация / диск), узнаваемые ассоциации (память, кондиционирование) и разрешение конфликтов (контроль). Кроме того, эти схемы также взаимодействуют с схемами, связанными с настроением (включая реактивность стресса) [48] и с интероцепцией (что приводит к осознанию тяги к наркотикам и настроению) [49]. Мы предположили, что описанная здесь схема деятельности в четырехконтурной сети влияет на то, как обычный человек делает выбор среди конкурирующих альтернатив. На эти выборы систематически влияют вознаграждение, память / кондиционирование, мотивация и схемы управления, и они, в свою очередь, модулируются схемами, которые лежат в основе настроения и осознанного сознания (Рис. 8A).

Ответ на стимул зависит от его сиюминутной значимости, то есть от ожидаемой награды. В свою очередь, ожидаемое вознаграждение частично обрабатывается DA-нейронами, проецирующимися в брюшную полосатую полость и под влиянием глутаматергических проекций из OFC (которое присваивает значение значимости как функцию контекста) и амигдала / гиппокампа (которые опосредуют условные реакции и воспоминания памяти). Значение стимула взвешивается (сравнивается) с другими альтернативными стимулами, но также изменяется в зависимости от внутренних потребностей человека, которые модулируются настроением (включая реактивность стресса) и интероцептивной осведомленностью. В частности, стресс-воздействие повышает значимость лекарств, в то же время уменьшает префронтальную регуляцию миндалин [50]. Кроме того, поскольку хроническое лекарственное воздействие связано с усиленной чувствительностью к стрессовым ответам, это объясняет, почему стресс может часто вызвать рецидив лекарственного средства в клинических ситуациях. Чем сильнее значение значимости стимула, частично сформированное ранее запомненными переживаниями, тем больше активируется мотивационная схема и тем сильнее стимул ее закупать. Когнитивное решение действовать (или нет) для получения стимула частично обрабатывается ПФК и ЦГ, которые взвешивают баланс между немедленным положительным и отрицательным отрицательным исходом, а также нижней лобной корой (Broadmann Area 44), который работает для подавления препотентного ответа на действие [51].

Согласно этой модели, у зависимого субъекта (8B), значимость лекарственного средства злоупотребления и связанные с ним сигналы повышаются за счет других (естественных) вознаграждений, чья значимость заметно снижается. Это объясняет повышенную мотивацию к поиску препарата. Однако острое лекарственное воздействие также сбрасывает пороговые значения вознаграждения, что приводит к снижению чувствительности схемы вознаграждения к усилителям [52], что также помогает объяснить уменьшающуюся ценность препаратов без лекарственного средства у зависимого человека. Еще одной причиной повышенной значимости препарата является отсутствие привыкания ответов ДА к наркотикам злоупотребления (толерантности) по сравнению с обычным привыканием, которое существует для естественных вознаграждений и которое приводит к сытости [53].

Более того, воздействие условных раздражителей является достаточным для повышения пороговых значений вознаграждения [54]; таким образом, мы прогнозируем, что у зависимого человека воздействие окружающей среды с обусловленными сигналами еще больше усугубит их уменьшенную чувствительность к естественным вознаграждениям. При отсутствии конкуренции со стороны других подкреплений, условное обучение повышает уровень приема препарата до уровня основного мотивационного стимула для индивидуума. Мы выдвигаем гипотезу о том, что рецепты лекарств (или стресс) приводят к быстрому увеличению DA в Nac в брюшном полосатом теле и в дорсальном полосатом теле, которые стимулируют побуждение принимать препарат и не могут быть должным образом противостоять дисфункциональным PFC. Таким образом, при употреблении наркотиков и интоксикации усиление сигналов DA приведет к соответствующей переактивации схем мотивации / возбуждения и памяти, которые дезактивируют PFC (префронтальное торможение происходит при интенсивной активации миндалин) [50], блокируя мощность PFC для управления мотивировочной / управляющей схемой. Без этого ингибирующего контроля устанавливается петля с положительной обратной связью, которая приводит к компульсивному потреблению лекарств. Поскольку взаимодействия между схемами являются двунаправленными, активация сети во время интоксикации служит для дальнейшего повышения значимости препарата и кондиционирования к рецептам лекарств.

Выводы

Короче говоря, мы предлагаем модель, которая объясняет зависимость: во время зависимости, повышенная ценность рецептов лекарств в цепи памяти стимулирует ожидание и повышает мотивацию к потреблению препарата, преодолевая тормозящее действие, оказываемое уже дисфункциональным ПФУ. Хотя индуцированное наркотиками повышение ДА заметно ослабляется у лиц, страдающих наркотиками, фармакологические эффекты препарата становятся сами по себе обусловленными ответами, что еще больше стимулирует мотивацию принимать препарат и благоприятствует петле с положительной обратной связью, которая теперь не встречается, из-за разъединения схемы префронтального управления. В то же время склонность, скорее всего, также приведет к повторной калибровке схем, которые создают настроение и сознательное осознание (представлены более темными оттенками серого) (8B) способами, которые, если бы они были подтверждены экспериментально, еще больше отбросили бы баланс от тормозного контроля и к тяге и компульсивному употреблению наркотиков.

Мы с готовностью признаем, что это упрощенная модель: мы понимаем, что в эти схемы также должны участвовать другие области мозга, что одна область может вносить вклад в несколько схем, и что другие схемы также могут быть вовлечены в зависимость. Кроме того, хотя эта модель фокусируется на DA, из доклинических исследований видно, что изменения в глутаматергических проекциях опосредуют многие из адаптаций, наблюдаемых в зависимости и которые мы обсуждали здесь. Также из доклинических исследований видно, что другие нейротрансмиттеры вовлечены в усиливающие эффекты лекарств, включая каннабиноиды и опиоиды. К сожалению, до недавнего времени ограниченный доступ к радио-трассерам для ПЭТ-изображений ограничивал способность исследовать участие других нейротрансмиттеров в вознаграждении за наркотики и наркомании.

Сокращения