Изменения в строениях стритальных мышц, лежащих в основе зависимости от зависимости (2017)

Абстрактные

ВВЕДЕНИЕ

Наркомания включает постоянный и навязчивый поиск наркотиков и попытки получить и потреблять наркотики, несмотря на неблагоприятные последствия. Одна из ведущих гипотез на уровне цепи о том, как возникает зависимость, заключается в том, что неадаптивные нейроадаптации вызваны цепями вознаграждения, потому что допаминовая система узурпируется веществами, вызывающими привыкание (Эверитт и Роббинс, 2005; Мудрый, 1998). Основные области мозга, составляющие схемы вознаграждения, распределены по нескольким областям и включают базальные ганглии (включая стриатум), лимбическую систему (включая миндалины и гиппокамп) и префронтальную кору (ПФК). Среди этих регионов стриатум является основным входным ядром и играет ключевую роль в обучении, связанном с наградами, а также в аддиктивном поведении. Приобретение и поддержание подобного наркомании поведения, по-видимому, является результатом ряда молекулярных и клеточных адаптаций в стриатных контурах (Герфен и Сурмейер, 2011; Hyman и др., 2006).

Фактически, стриатум состоит из нескольких субрегионов, которые демонстрируют различную связность и, следовательно, разные функциональные роли. У грызунов дорсомедиальный стриатум (DMS) и дорсолатеральный стриатум (DLS) получают возбуждающие сигналы от лимбической и сенсомоторной коры соответственно, тогда как промежуточная область активируется аксонами из коры ассоциации (Криттенден и Грейбиль, 2011). Вентральная область стриатума включает в себя ядро ​​accumbens (NAc), которое состоит из ядра и оболочки субрегионов. NAc иннервируется базолатеральной миндалиной (BLA), гиппокампом и медиальной PFC (Александр и др., 1986; Haber, 2003). Важно отметить, что стриатум получает обильную дофаминергическую иннервацию от среднего мозга. NAc получает дофаминергические входные сигналы из вентральной области (VTA), тогда как дорсальный стриатум получает дофаминергические входные сигналы в основном от субстанции nigra pars compacta (SNpc) (Амальрик и Кооб, 1993).

Таким образом, полосатое тело считается зоной конвергенции для различных входов из нескольких областей коры и структур среднего мозга (Bolam et al., 2000; Кинкейд и др., 1998; Smith et al., 1994) (Рис 1). В стриатальных контурах описана интеграция различных синаптических контактов: наблюдается гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) -эргическая иннервация (Браун и др., 2012) наряду с глутаматергическими синапсами, расположенными на головках колючек на шиповатых нейронах (MSNs) и дофаминергических синапсах на шейках позвоночников (Фрейнд и др., 1984). Следовательно, стриатум, вероятно, обеспечивает экспрессию посредством активации и интеграции отдельных нейрональных сигналов, и определение роли каждого пути существенно поможет в нашем понимании аддиктивного поведения.

 

Рис 1

Разнообразная афферентная и эфферентная связность в стриатуме.

В дополнение к стриатальному коннектому, необходимо также учитывать уникальный состав популяций нейронов в стриату. Стриатальные нейроны включают в основном ГАМКергические МСН, но также представляют собой небольшую популяцию различных типов интернейронов. MSN, которые демонстрируют низкую скорость стрельбы и высокую плотность позвоночника, далее делятся на два подтипа: 1 (D1R) -экспрессирующий дофаминовый рецептор и D2R-экспрессирующий MSN (Gerfen и др., 1990). Популяция стриатального интернейрона включает быстрорастущие парвалбумин-позитивные интернейроны, низкопороговые соматостатин-позитивные интернейроны и тонически активные холинергические интернейроны (ChIN). Хотя динамическая регуляция синаптической пластичности на отдельных путях, по-видимому, играет ключевую роль в выражении различных поведенческих фенотипов, подобных зависимости, остается неизвестным, какие стриатные контуры вовлечены и модулируют специфические формы поведения.

Наряду с другими накапливающимися знаниями новые методы, такие как оптогенетика и хемогенетика, еще больше расширяют наше понимание стриатальных контуров, связанных с зависимостью (Фергюсон и Ноймайер, 2015; Тай и Диссерот, 2012). Используя эти молекулярные и клеточные подходы, мы только начали характеризовать причинные области мозга и связанные с ними цепи, играющие разные роли в поведении, подобном зависимости. Здесь мы кратко излагаем недавние исследования, в которых исследуются специфические для пути пути регуляции входящих и исходящих полосатых контуров, а также приводятся концептуальные основы для будущих исследований.

Мезо-стационарная схема

Дофамин, высвобождаемый в целевых областях мозга, контролирует и формирует нервные цепи и вызывающее привыкание поведение. Большинство дофаминергических нейронов в головном мозге расположены в VTA и SNpc, которые проецируются в вентральный и дорсальный стриатум соответственно. Психостимуляторы, включая кокаин и амфетамин, повышают концентрацию дофамина в этих областях мозга-мишеней, блокируя обратный захват дофамина на терминале аксона (Джорджетти и др., 2001; Каливас и Даффи, 1993). В результате накопление внеклеточного дофамина при приеме лекарств может вызвать аномальную дофаминзависимую пластичность (Герфен и Сурмейер, 2011). Действительно, однократное или многократное воздействие наркотических средств вызывает длительную синаптическую пластичность, которая может сохраняться в течение нескольких месяцев (Borgland et al., 2004). Такие наблюдения подтверждают мнение о том, что наркотики, вызывающие привыкание, угнетают пути дофамина и могут объяснять длительное ремоделирование синаптической передачи (Мудрый и Koob, 2014).

Физиологическим последствием увеличения возбуждающих входов в дофаминовые нейроны VTA является усиленная активация мезолимбического пути, которая, в свою очередь, может способствовать развитию состояний зависимости (Saal и др., 2003; Ungless и др., 2001). Эти результаты были подтверждены недавними исследованиями с использованием оптогенетических манипуляций, имитирующих активность дофаминовых нейронов и действующих в качестве положительного усилителя (Steinberg et al., 2014). Например, активация дофаминовых нейронов поддерживает оперантное реагирование, которое представляет собой поведение, направленное на получение вознаграждения (Adamantidis и др., 2011; Pascoli et al., 2015) и условное предпочтение места (CPP), которое представляет собой вознаграждение обучения (Tzschentke, 1998), оба из которых параллельны возвышением допамина (Tsai et al., 2009; Виттен и др., 2011). Таким образом, активация мезостриатального дофаминергического пути может определять индуцированную дофамином пластичность, которая имеет решающее значение для установления и поддержания наркомании.

NAc получает не только дофаминергический, но и ГАМКергический вклад от мезолимбического пути (Браун и др., 2012). Тем не менее, не совсем понятно, как ингибирующая передача обеспечивается дальними ГАМКергическими проекциями из VTA, и влияет ли этот путь на поведение при поиске наркотиков. VTA GABAergic проекции синапса на соме и проксимальных дендритах ChINs в NAc (Браун и др., 2012). ChIN экспрессируют D2R, а также контролируют высвобождение дофамина; таким образом, активация ChINs может модулировать спонтанное высвобождение дофамина (Алькантара и др., 2003; Качоп и др., 2012; Yorgason et al., 2017). Более того, побочные дофаминергические и ГАМКергические проекции из VTA в NAc гетеросинаптически индуцируют длительную депрессию (LTD) при ингибирующей передаче (Ishikawa et al., 2013). Интересно, что эта LTD закрывается после отмены воздействия кокаина (Ishikawa et al., 2013). Таким образом, физиологические роли прилежащих подбородков могут способствовать изменению эмоциональных и мотивационных состояний, возникающих во время употребления наркотиков (Warner-Schmidt и др., 2012). Однако до сих пор неясно, участвует ли и как эта холинергическая регуляция в контроле поведения, подобного зависимости.

Кортико-стриальная цепь

Кортикостриатальный путь был широко охарактеризован, и его физиологическое значение долгое время подчеркивалось как часть кортико-стриато-таламического контура, который вовлечен в когнитивные иерархии (Haber, 2003; Каливас, 2009). В частности, ПФК участвует в модулировании целенаправленного поведения путем переоценки непредвиденной инструментальной реакции, связанной с наркотиками (Dalley и др., 2004; Killcross и Coutureau, 2003; Ostlund и Balleine, 2005). Нейрональная информация от PFC передается в стриатуме, что может привести к обучению навыкам (Инь и Ноултон, 2006). В самом деле, синаптическая потенциация наблюдается в медиальных ПФК-полосатых контурах мышей, ищущих наркотики, после длительной отмены. Эта повышенная синаптическая сила может указывать на потенциальную роль медиального ПФК-стриатального пути в ответных реакциях на поиск лекарств (Pascoli et al., 2014). Медиальный PFC может быть далее разделен на прелимбическую кору (PrL) и инфралимбическую кору (IL), преимущественно выступающую в ядро ​​и оболочку NAc соответственно. Предполагается, что PrL и IL демонстрируют противоположные роли в наркомании, особенно когда они подвергаются изменяющимся обстоятельствам окружающей среды во время и после вымирания. В соответствии с этим понятием, инактивация PrL предотвращает восстановление лекарственной памяти (Fuchs и др., 2007; Каливас и МакФарланд, 2003; Стефаник и др., 2013), тогда как инактивация ИЛ способствует восстановлению поведения, связанного с поиском наркотиков (Peters и др., 2008). Тем не менее, существуют неконгруэнтные исследования, указывающие на функциональную роль медиального ПФУ в инкубации тяги к наркотикам (Bossert и др., 2011; Koya и др., 2009; Ma et al., 2014). Следовательно, стоит исследовать, как различные кортикостриатальные пути контролируют и формируют обучение и выражение целенаправленного инструментального поведения, в конечном итоге обновляя ценность поведения, связанного с поиском наркотиков.

AMYGDALO – АККУМБАЛЬНАЯ СХЕМА

Наркотики или психостимуляторы модулируют эмоциональные состояния, и употребление рекреационных наркотиков может вызвать положительное подкрепление и продвинуть прогрессирование стадий зависимости. Миндалина, которая играет ключевую роль в эмоциональном обучении и памяти, также, по-видимому, участвует в поведении, подобном зависимости. Основные нейроны в проекте BLA для NAc, и функциональная роль этого пути была первоначально рассмотрена в исследованиях разъединения. Например, избирательное поражение ядра BLA или NAc приводит к нарушению приобретения поведения при поиске наркотиков (Fuchs и др., 2002; Whitelaw и др., 1996). Недавно было показано, что путь BLA-NAc опосредует поведение, связанное с положительными или отрицательными валентностями (Ким и др., 2016; Патон и др., 2006; Stuber et al., 2011). Применение оптической стимуляции к этому пути способствует мотивированному поведению, которое требует D1R-экспрессирующих, но не D2R-экспрессирующих MSN (Stuber et al., 2011). Стубер и коллеги (2011) продемонстрировали, что внутричерепная самостимуляция проекции миндалины, но не корковых входов в NAc вызывает положительное подкрепление. Данные согласуются с другими исследованиями, которые указывают на значительное изменение D1R-экспрессирующих MSN после повторного воздействия лекарственного средства, и предыдущим наблюдением, что миндалино-стриатальные контуры имеют решающее значение для избирательного усиления иннервации D1R-экспрессирующих MSN в NAc (Lee et al., 2013; Pascoli et al., 2014). Кроме того, синаптические изменения только в цепи BLA-NAc достаточны для контроля локомоторной сенсибилизации (MacAskill и др., 2014), Экспрессия CPP и тяговое поведение через созревание молчащих синапсов и рекрутирование проницаемых для кальция AMPA рецепторов (Браун и др., 2011; Lee et al., 2013; Шукла и др., 2017). HM4D_iопосредованная хемогенетическая модуляция G_{I / O} передача сигналов в миндалино-стриатальном контуре ослабляет двигательную сенсибилизацию к воздействию лекарств, но не влияет на базальную локомоцию (MacAskill и др., 2014). Взятые вместе, эти результаты показывают, что цепь BLA-NAc играет необходимые и критические роли для обучения с подкреплением и предположительно зависимого поведения.

ГИППОКАМПАЛ-СТРИАТАЛЬНАЯ ЦЕПЬ

Вентральный гиппокамп (vHPC) является еще одним основным источником глутаматергических входов в NAc, особенно в медиальную оболочку (Zhu et al., 2016). В самом деле, нейроны vHPC активируют NAc MSN с более сильными входами в D1R-экспрессирующие, а не D2R-экспрессирующие MSN. Этот путь vHPC-NAc также зависит от воздействия кокаина. После повторных неконтролируемых инъекций кокаина смещение амплитуды возбуждающих токов в D1R- и D2R-MSNs устраняется, что свидетельствует о том, что путь vHPC-NAc способен опосредовать лекарственную синаптическую пластичность (MacAskill и др., 2014). Действительно, поражения дорсальной субикулума приводят к гиперактивности, тогда как поражения вентральной субикулума снижают двигательные реакции на амфетамин и ухудшают усвоение самостоятельного введения кокаина (Caine и др., 2001; Роджерс и Си, 2007). Интересно, что vHPC-стриатальный путь усиливается после воздействия наркотиков (Бритт и др., 2012) и поддерживает дискриминацию действий, связанных с наркотиками, в оперантной камере (Pascoli et al., 2014). Таким образом, входные данные гиппокампа в NAc, особенно в оболочку, будут активно участвовать как в воздействии психомоторного стимулятора, так и в обработке информации о контекстуальных ценностях. Преобладание доказательств предполагает, что гиппокамп необходим для проявления поведения, подобного наркомании.

СТРИАТАЛЬНЫЕ ПРЯМЫЕ И НЕПРЯМЫЕ ПУТИ

Как описано выше, ГАМКергические MSN представляют собой прямой или косвенный путь, основанный на их проекционных целях. Прямой путь включает MSN-экспрессирующие D1R, которые непосредственно проецируются в выходные ядра базальных ганглиев, такие как черная субстанция или субталамическое ядро. Напротив, косвенный путь состоит из MSN-экспрессирующих D2R, которые проецируются на другие ядра базальных ганглиев, которые впоследствии иннервируют выходные ядра (например, globus pallidus externa) (Герфен и Сурмейер, 2011). D1R - это G_{S / A} белок-связанный рецептор, активация которого приводит к стимуляции аденилатциклазы, тогда как D2R представляет собой G_{я / а} белково-связанный рецептор, активация которого ингибирует аденилатциклазу (Neve et al., 2004). Хемогенетическое ингибирование D1R-MSN в дорсальном полосатом теле подавляет двигательную сенсибилизацию, в то время как ингибирование D2R-MSN способствует двигательной активности после воздействия амфетамина (Ferguson et al., 2011). Кроме того, D1R-MSN дорсального стриата, вероятно, опосредуют приобретение усиленного поведения и поведения предпочтений места, тогда как D2R-MSN играют достаточную роль для неприятия места (Kravitz и др., 2012). Химогенетическое ингибирование стриатальных D2R-MSNs повышает мотивацию кокаина (Bock и др., 2013).

Экспрессия D1R необходима для того, чтобы вызвать поведение при самостоятельном введении кокаина (Caine и др., 2007). Напротив, D2R не является необходимым для поведения самоуправления (Caine и др., 2002), но активация стриатальных D2R-MSNs скорее ухудшает двигательную сенсибилизацию (Lobo и др., 2010). Кроме того, удаление стриатального D2R-экспрессирующего MSN приводит к увеличению CPP амфетамина (Durieux et al., 2009), предполагая, что D2R-экспрессирующие MSN в NAc играют ингибирующую роль в поведении, подобном зависимости. Взятые вместе, это доказательство предполагает, что выражение подобного наркомании поведения контролируется сбалансированной активностью D1R и D2R, которые дифференциально экспрессируются в различных подтипах проекционных нейронов в стриатуме. Тем не менее, все еще остается сложной задачей окончательно установить дифференциальные роли для каждого типа MSN в поведении, подобном зависимости.

Аксоны как из D1R-MSN, так и из D2R-MSN в NAc иннервируют вентральный паллидум (VP) (Creed et al., 2016). Эти пути, по-видимому, кодируют общее направление поведенческих результатов. Нормализация кокаин-индуцированной пластичности в синапсах NAc-VP путем оптогенетической модуляции прямого пути указывает на то, что коллатеральный путь NAc-VP, состоящий из D1R-MSN, необходим для локомоторной сенсибилизации и поддержания мотивации для поиска кокаина (Creed et al., 2016). Интересно, что в соответствии с результатами оптогенеза сенсибилизация, вызванная лекарственными средствами (то есть амфетамином), блокируется G_sактивация рецептора аденозина A2a, маркера D2R-MSNs, экспрессирующего нейроны (Farrell и др., 2013). Таким образом, активация D2R-MSNs, по-видимому, приводит к латеральному ингибированию D1R-MSN в NAc для контроля поведения, связанного с вознаграждением. Воздействие кокаина подавляет это боковое торможение, которое, таким образом, способствует поведенческой сенсибилизации (Dobbs и др., 2016).

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ КОМПОНЕНТЫ, КАСАЮЩИЕСЯ ПРИВЛЕКАТЕЛЬНОГО ПОВЕДЕНИЯ

При прогрессировании наркомании рецидив - это рецидив зависимости, которая привела к выздоровлению или ремиссии. Стресс является основным побудительным стимулом для запуска рецидива (Каливас и МакФарланд, 2003), а также вызывающие привыкание наркотики, которые оказывают гедонистический эффект, могут помочь справиться со стрессовыми состояниями. Существует достаточно доказательств того, что стресс увеличивает частоту рецидивов, но клеточные и молекулярные механизмы только начали изучаться. Например, активация внеклеточной регулируемой по сигналу киназы с помощью нейротрофического фактора мозга (BDNF) в мезостриатальном пути необходима для приобретения лекарственной сенсибилизации и CPP (Lobo и др., 2010). Опосредованная BDNF активация дофаминовых нейронов контролируется кортикотропин-рилизинг-фактором (CRF; также известен как кортикотропин-рилизинг-гормон), который высвобождается в стрессовых условиях (Уолш и др., 2014). Передача сигналов CRF, которая возникает из протяженных структур миндалины, включая центральную миндалину, может способствовать инициации поиска лекарств в стрессовых условиях (Shaham et al., 2000).

Другим фактором, который необходимо учитывать при наркомании, является связь между нейронными ансамблями, которые возникают из-за связи между сенсорным воздействием и гедонистическим эффектом лекарств. Учитывая, что лекарственная пластичность возникает в небольшом подмножестве активированных полосатых нейронов (Koya и др., 2012), нейрональная связность будет изменяться между рекрутированными лекарственными средствами нейронами и другими нейронными компонентами, что будет формировать приобретение и экспрессию связанной с наркотиками памяти. Дополнительные исследования, посвященные этому направлению исследований, будут полезны для дальнейшего понимания зависимого от контура поведения.

Заключение

Цель всесторонних и специфических исследований поведения, подобного зависимости, состоит в том, чтобы выяснить механизмы зависимости и предложить успешное терапевтическое вмешательство для лечения зависимости. Накопленные данные указывают на то, что стриатум является ключевой областью мозга, участвующей в наркомании, поскольку стриатальные контуры играют критическую роль в установлении поведения, подобного наркомании, и критически участвуют во всех стадиях развития наркомании, от первоначального воздействия до рецидива. Исследования с использованием оптогенетических и хемогенетических стратегий выявили различные нейронные цепи, имеющие отношение к прогрессированию зависимости, и общие цепи с общими поведенческими последствиями после воздействия различных психостимуляторов (Рис 2). Селективная активация-инактивация или потенцирование-депотенциация в стриатическом контуре предшествует значительному изменению поведения, подобного зависимости, подтверждая суммарное влияние отдельного контура на прогрессирование зависимости. После воздействия психостимулирующих препаратов двигательная активность контролируется входами в стриатум из vHPC и миндалины и через прямые и непрямые пути повышения уровня стриатального дофамина. Эти пути также необходимы для кодирования компонентов обучения и воспоминаний, связанных с наркотической зависимостью, после многократного использования. Кроме того, рецидив к психостимулирующим препаратам после воздержания в значительной степени включает PFC, который проецируется на вентральный стриатум, для выражения тяги или компульсивного поведения, связанного с поиском наркотиков. Среди стриатальных цепей, участвующих в прогрессировании зависимости, активация IL-NAc-оболочки и стриатальных D2R-MSN косвенных путей эффективны для ингибирования связанной поведенческой экспрессии. В самом деле, природные защитные механизмы непрямой полосатый путь были описаны (Bock и др., 2013) и было показано, что избирательное восстановление синаптической передачи в полосатом контуре нормализует функции контура и спасает поведение животных (Люшер и др., 2015). Следовательно, специфические для цепи модуляции обеспечивают многообещающее ключевое решение для разработки эффективных терапевтических вмешательств, которые уменьшают (или даже излечивают) зависимость на каждом этапе процессов зависимости.

 

Рис 2

Четкие стриатные контуры, участвующие в прогрессировании поведения, подобного зависимости.

Авторы

Ссылки