Спинно-полосатые цепи для привычек, компульсий и зависимостей (2019)

Абстрактные

Связки привычек

Когда мы смотрим на живые существа с внешней точки зрения, одна из первых вещей, которые поражают нас, - это то, что они представляют собой совокупность привычек.(Джеймс, 1890). Поведенческая автоматичность, как красноречиво выражено в трактате Уильяма Джеймса «Привычка», является фундаментальным аспектом нашего существования и необходима для высвобождения наших когнитивных способностей, чтобы они могли быть направлены на привлечение новых и сложных переживаний, как это дополнительно разработал Джеймс : «Чем больше деталей нашей повседневной жизни мы можем передать автоматическому хранению автоматизма, тем больше наши высшие силы ума будут освобождены для их собственной надлежащей работы. »(Джеймс, 1890). Тем не менее, Джеймс также был очень ясно, что эти самые атрибуты привычек также ответственны за самые строгие ограничения нашей свободы. «Таким образом, привычка является огромным маховиком общества, его самым ценным консервативным агентом. Это единственное, что удерживает нас всех в рамках таинств ...Тема формирования привычки и ее роли в адаптивном и неадаптивном поведении была подробно рассмотрена, наиболее полно в недавнем специальном выпуске «Текущее мнение в поведенческой науке» (Knowlton and Diedrichsen, 2018). Здесь мы приводим краткий синтез литературы по основам нервных цепей привычек и их более экстремальных аналогов, принуждений и пристрастий, сосредоточив внимание на полосатых цепях, которые в основном были расшифрованы у грызунов. Мы начнем с обзора общих схем, используемых автоматическим поведением, подчеркивая важность дорсального полосатого тела и входов в эту структуру. Впоследствии мы описываем поведенческие модели, используемые для изучения привычек, компульсий и зависимостей, а затем исследуем основы этого поведения в нервных цепях при все более высоком разрешении анализа. Мы проиллюстрируем установленную роль дорсолатеральных и дорсомедиальных субрегионов стриатума в поведенческой автоматичности, а затем рассмотрим сложную картину роли различных стриатальных входных структур, а также специфических клеточных и синаптических модификаций. Наконец, мы предлагаем дорожную карту для будущих исследований, объединяющую появляющиеся методологии молекулярного и контурового анализа со все более детальным знанием многомерного разнообразия типов полосатых клеток, чтобы проанализировать контуры, лежащие в основе автоматического поведения.

Что такое привычки, побуждения и зависимости и как они связаны?

Мы интуитивно используем термин «привычка» для описания поведения, которое настолько укоренилось, что мы выполняем его почти автоматически, независимо от результата (Джеймс, 1890; Dickinson, 1985; Graybiel, 2008; Роббинс и Коста, 2017), и который, в крайней форме, может стать принуждением или зависимостью. Это отличается от целенаправленного, целенаправленного поведения, в котором действие явно выполняется с целью получения желаемого результата (Valentin et al., 2007; Graybiel, 2008; Гремель и Коста, 2013; Роббинс и Коста, 2017; Nonomura et al., 2018; Цифры 1A, B). Целенаправленное и привычное поведение можно отличить по их дифференциальной чувствительности к вознаграждению за девальвацию (т. Е. Уменьшая ценность результата; Рисунок 1C). Целеустремленное поведение будет уменьшаться, если результат больше не будет желаемым, в то время как привычное поведение будет сохраняться, поскольку в ходе развития привычного поведения действие становится отделенным от результата, и вместо этого производительность стимулируется предшествующими стимулами и / или эмоциональными состояниями. Привычное поведение поэтому связано с поведенческой автоматичностью, с уменьшенной зависимостью от подкрепления. Таким образом, привычки формируются из прошлого опыта и характеризуются вычислительной эффективностью и негибкостью, в отличие от целенаправленного поведения, которое характеризуется активным обдумыванием будущих последствий, высокими вычислительными затратами и адаптивной гибкостью к изменяющимся условиям (Daw et al. и др., 2005). Основные преимущества заключаются в автоматичности и независимости от подкрепления, которое позволяет мозгу высвободить ограничивающие скорость ресурсы внимания и принятия решений. Тем не менее, автоматичность также может быть вредной, лежащей в основе восприимчивости к развитию дезадаптивных привычек, что в крайнем случае может привести к принуждению и зависимости (Цифры 1A, B). Главной характеристикой принуждений и пристрастий является продолжающееся преследование ранее стоящего стимула, несмотря на его очевидную в настоящее время связь с неблагоприятными последствиями (Люшер и Маленка, 2011; Волков и Моралес, 2015). Этот признак зависимости, действия действия, несмотря на наказание, можно рассматривать как крайность привычного поведения (Цифры 1A-C).

Тесная связь привычек, принуждений и пристрастий становится еще более очевидной благодаря совпадению выражений поведения этих категорий. Например, пациенты с обсессивно-компульсивным расстройством (ОКР) также демонстрируют повышенную тенденцию к доминированию привычного поведения (Gillan et al., 2011, 2016). Кроме того, воздействие наркомании, а также переедание вкусной пищи усиливают формирование привычки (Everitt и Robbins, 2016). Таким образом, кокаиновые наркоманы проявляют более высокую склонность к формированию привычек (Ersche et al., 2016), а воздействие алкоголя ускоряет появление привычного поведения (Corbit et al., 2012; Hogarth et al., 2012). Эти патологические состояния поведенческой автоматики, как было показано, используют перекрывающиеся схемы.

Общая лимбическая схема, лежащая в основе обучения подкреплению и поведенческой автоматичности

Нейронные цепи, участвующие в инструментальном обучении и автоматизации поведения (привычки, компульсии и пристрастия), включают в себя стриатум, дофаминергические ядра среднего мозга и участки коры головного мозга, которые выступают в стриатум. Эти схемы являются основной темой данной обзорной статьи, хотя следует отметить, что миндалевидное тело, таламус, паллидум и другие конечности, являющиеся частью более широкой схемы базальных ганглиев, также вовлечены в это поведение. Давно известно, что стриатум и связанные с ним схемы играют ключевую роль в обучении с подкреплением и в развитии поведенческой автоматичности, присущей привычкам, принуждениям и зависимостям. Цепь, состоящая из нейронов среднего мозга вентральной области (VTA), выступающих в вентральный стриатум, считается основной цепью, обеспечивающей ошибку прогнозирования вознаграждения и вознаграждения в головном мозге. Наркотики злоупотребления предназначаются для этой цепи либо прямым (например, никотином), либо косвенным (например, опиоидами) повышением активности дофаминовых нейронов среднего мозга и, следовательно, усилением передачи сигналов дофамина в сайтах высвобождения в вентральном стриатуме или прямым ингибированием обратного захвата дофамина после его высвобождения ( например, кокаин; 2016). Таким образом, многие исследования наркомании были сосредоточены на нейропластических изменениях, которые индуцируются в вентральном стриатуме после употребления наркотиков (Люшер и Маленка, 2011; Вольф, 2016). В то же время формирование привычки в основном изучалось в контексте изменений, происходящих в дорсальном стриатуме, который получает дофаминергический вклад от Substantia Nigra Pars Compacta (SNc), в то время как генетические модели принуждения мыши были сосредоточены на аномальной кортикостриатальной схеме, в основном с участием дорсального стриатума (Грейбиль и Графтон, 2015; Смит и Грейбиэль, 2016). Таким образом, в стриатуме исторически существовала раздельная направленность, причем вентрально-стриатная схема в основном исследовалась в контексте наркомании, а дорсально-стриатная схема - в целенаправленном и привычном обучении с подкреплением.

Более десяти лет назад было предложено, чтобы все эти инструментальные формы поведения, начиная от привычек и заканчивая навязчивыми состояниями / зависимостями, включали смещение активности от брюшного до дорсального стриатуума в процессе обучения навыкам и от дорсомедиального стриатума к дорсолатеральному стриатуму по мере того, как становилась поведенческая автоматичность. более укоренившийся (Эверит и Роббинс, 2005, 2013, 2016; Graybiel, 2008). Анатомия кортикостриатальных контуров хорошо подходит для поддержки такого механизма, так как стриатум состоит из спиральных петель через дофаминергические-стриатальные контуры, восходящие от вентромедиального к дорсолатеральному стриатуму (Haber et al., 2000; Haber, 2016). Здесь мы рассмотрим доказательства того, что привычки, навязчивости и зависимости связаны не только с их фенотипом поведенческой автоматичности, но также с лежащими в их основе нейронными схемами и механизмами пластичности, которые их порождают. В этой обзорной статье основное внимание будет уделено важной роли дорсально-полосатых цепей в кодировании поведенческой автоматичности в нескольких ее разнообразных проявлениях.

Экспериментальные парадигмы, используемые для моделирования привычек, побуждений и зависимостей

Две основные экспериментальные парадигмы доминировали в литературе о привычках грызунов: (а) перетренировка (Jog et al., 1999; Graybiel, 2008; Смит и Грейбиэль, 2014); и (б) обучение с произвольным интервалом (ДИ) (Дикинсон, 1985; Иларио и др., 2007; Росси и Инь, 2012; Роббинс и Коста, 2017). В обеих парадигмах животные обучаются выполнению инструментального задания обучения, в котором они учатся выполнять действие, чтобы получить награду. При перетренированности связь между стимулом и действием (т. Е. Реакцией) формируется и усиливается в ходе гораздо большего числа испытаний, чем необходимо для изучения задачи. Во время этого перетренирования ассоциация стимул-ответ подавляет изначально более сильную взаимосвязь между полезным результатом и условным действием (Graybiel, 2008; Смит и Грейбиэль, 2014). Сила ассоциации «стимул-реакция» и «реакция-результат» измеряется как стойкость в усвоенных действиях во время испытаний на вымирание после обесценивания вознаграждения (Дикинсон, 1985; Росси и Инь, 2012). Таким образом, показатель действия после девальвации используется в качестве показателя для оценки степени привязанности животных к привычке. Экспериментально такая девальвация вознаграждения часто достигается насыщением субъекта на вознаграждении или сочетанием вознаграждения с отвращающим стимулом.

Хотя перетренированность интуитивно понятна и выгодна в простоте экспериментальной парадигмы и структуры, следует отметить, что по определению перетренировка требует, чтобы экспериментальные субъекты выполняли гораздо больше испытаний, чем контрольные. Это несоответствие в количестве испытаний вызывает дисбаланс в опыте между субъектами и контролями, что может усложнить анализ нейронных признаков формирования привычки. Альтернативным подходом к экспериментальному ослаблению непредвиденных обстоятельств между действием и наградой является обучение RI (Дикинсон, 1985; Росси и Инь, 2012; Роббинс и Коста, 2017). В обучении RI животных обучают выполнять определенное действие для вознаграждения, которое становится доступным, когда животное впервые успешно выполняет требуемое действие после того, как случайный интервал времени истек после представления предыдущего вознаграждения. Эта парадигма способствует постоянному, привычному поведению, поскольку субъекту трудно выработать четкую связь между действием и результатом. Обычно используемая эталонная парадигма для обучения RI - тренировка с произвольным отношением (RR) (Росси и Инь 2012), в котором случайность между действием и вознаграждением является более прямой. Обучение RR в значительной степени способствует поведенческому результату, сходному с обучением RI (схожая скорость действий), сохраняя при этом целенаправленное поведение, чувствительное к девальвации (Рисунок 1C). Как в парадигмах перетренированности, так и в парадигмах RI / RR, влияние между действием и результатом или наградой подвергается воздействию, приводя к целенаправленному поведению, когда непредвиденное обстоятельство ответ-результат высокое, или к привычному поведению, когда непредвиденное обстоятельство ответ-результат низкое и непредвиденное воздействие стимул-ответ в приоритете.

Наркомания моделируется у животных двумя основными способами: первый - это неконтролируемое введение, когда лекарства вводят животным без зависимости от реакции животного. Второе - это самостоятельное введение лекарств, когда лекарство доставляется в ответ на оперантное поведение, такое как нажатие на рычаг (Wolf, 2016). В то время как неконтролируемое введение кокаина является преимуществом в экспериментальном контроле над параметрами воздействия кокаина, самостоятельное введение более близко соответствует человеческому опыту поиска наркотиков, когда люди ищут стимулы, связанные с наркотиками, и выполняют реакции, которые ранее приводили к употреблению наркотиков ( Вольф, 2016). Подобно обучению навыкам, при самостоятельном приеме лекарств навязчивый поиск лекарств может быть изучен во время испытаний на вымирание, которые налагаются после того, как результативность превысила заранее определенный критерий. Кроме того, самостоятельное введение лекарственного средства также позволяет исследовать влияние длительного воздержания от употребления наркотиков, в ходе которого было установлено, что степень тяги к лекарству возрастает, и это явление называется «инкубацией тяги» (Wolf, 2016).

Модели компульсивного поведения грызунов в значительной степени основаны на отслеживании поведения повторяющихся, стереотипных и, казалось бы, бесцельных поведений, таких как навязчивый уход (Ахмари, 2016). Важно отметить, что ОКР-подобное поведение может возникать спонтанно, без явного предшествующего стимула (Ахмари, 2016). Такое поведение, в первую очередь, наблюдается естественным образом у генетически мутантных грызунов, а не в результате повторного инструментального обучения.

Дорсолатеральный стриатум играет ключевую роль в формировании привычки и развитии навязчивости / зависимости

Спинной стриатум классически разделен на медиальный аспект, дорсо-медиальный стриатум (DMS) и латеральный аспект, дорсо-латеральный стриатум (DLS), оба из которых получают существенные корковые входы. В то время как сенсомоторные DLS получают основные входные сигналы от соматосенсорных и моторно-кортикальных областей, ассоциативные DMS получают основные входные данные от ассоциативных лобных корковых областей, таких как орбитофронтальная кора (OFC; Berendse et al., 1979, 1992; Хинтирян и др., 2016; Hunnicutt и др., 2016). Классические исследования показали, что DMS связан с целенаправленными действиями (Инь и Ноултон, 2004; Инь и др., 2005; Инь и Ноултон, 2006), в то время как ДЛС ассоциируется с привычными действиями (Баллин и Дикинсон, 1998; Инь и др., 2004; Инь и Ноултон, 2006; Graybiel, 2008; Амая и Смит, 2018; Рисунок 1D). Таким образом, целенаправленное поведение сохраняется после поражения DLS (Yin et al., 2004; Инь и Ноултон, 2004, 2006), даже после продолжительного обучения, в то время как поражения DMS приводят к раннему появлению привычного поведения (Yin et al., 2005; Инь и Ноултон, 2006). DLS уже давно участвует в исполнении последовательностей действий (O'Hare et al., 2018), обе врожденные последовательности, такие как груминг (Олдридж и Берридж, 1998), а также приобретенные навыки, такие как обучение балансу на ускоряющемся ротароде (Инь и др., 2009). Эти исследования, основанные на поражениях, представляют собой концептуальную основу для нашего текущего понимания роли DMS и DLS в регулировании целенаправленного и привычного поведения.

Впоследствии в серии нескольких влиятельных исследований роли DMS и DLS в формировании привычки использовались тетроды для отслеживания моделей активности нейронов в дорсальном стриатуме, в то время как крысы перетренировались для выполнения конкретной задачи обучения: запуска T-лабиринта для получения продовольственная награда (Рисунок 1E). Это привело к наблюдению Задача-брекетинг паттерны активности в ДЛС, которые возникли одновременно с приобретением привычного поведения. В Задача-брекетинг активность, высокоактивные DLS-нейроны, как сообщается, запускаются в начале и в конце поведенческой рутины, модель активности, которая усиливается при перетренировке (Jog et al., 1999; Барнс и др., 2005; Торн и др., 2010; Смит и Грейбиэль, 2013; Рисунок 1E). Важно, что такая брекетинг задач или связанная с последовательностью действий активность в DLS также наблюдалась у крыс (Martiros et al., 2018) и мыши (Джин и Коста, 2010; Джин и др., 2014) во время последовательного нажатия на рычаг. Контрастное явление наблюдается в DMS, где нейронная активность повышается более последовательно в течение всего поведения поведенческой рутины, особенно на начальных этапах приобретения нового инструментального поведения (Yin et al., 2009; Торн и др., 2010; Гремель и Коста, 2013). Затем эта активность DMS спадает, когда животные становятся дрессированными (Yin et al., 2009; Гремель и Коста, 2013), в соответствии с временным интервалом, когда в DLS появляется действие по заключению в скобки задачи. Следует отметить, что активность брекетинга задач в DLS наблюдалась в подмножестве наиболее высокоактивных нейронов в этом субрегионе (Barnes et al., 2005; Мартирос и др., 2018). Действительно, большинство нейронов в DLS проявляют активность на протяжении всего выполнения всей привычной процедуры: у мышей, которые были хорошо обучены привычному ускорению бега на беговой дорожке для получения награды, нейронная активность вовлекалась в DLS на протяжении всей процедуры, с разными стриальными нейронами, кодирующими разные сенсомоторные особенности задачи (Руэда-Орокко и Роббе, 2015).

Примечательно, что многочисленные источники данных свидетельствуют о том, что DLS-контроль привычного поведения и DMS-контроль целенаправленного поведения, вероятно, развиваются параллельно и могут по-разному конкурировать или взаимодействовать для контроля над действиями (Daw et al., 2005; Инь и Ноултон, 2006; Гремель и Коста, 2013; Смит и Грейбиэль, 2014; Купфершмидт и др., 2017; Роббинс и Коста, 2017). Например, инактивация DLS после установления привычного поведения может восстановить целенаправленное реагирование (Инь и Ноултон, 2006). Кроме того, поражения DLS или оптогенетическое молчание могут ускорить обучение на ранних этапах обучения (Брэдфилд и Баллин, 2013; Бергстрем и др., 2018), возможно, перенеся управление на целевые системы. Таким образом, ключевым переходом, который, как считается, происходит во время формирования привычек, является относительное успокоение активности в DMS, совпадающее с обычно повышенной активностью в DLS, включая брекетинг задач (Thorn et al., 2010; Гремель и Коста, 2013).

При навязчивости дорсальный стриатум также играет центральную роль, так как несколько исследований генетических моделей ОКР, особенно SAPAP3^{- / -} Модель, указавшая, что активность в стриатных контурах нарушается, совпадает с выражением компульсивного поведения. Как будет впоследствии обсуждаться, эти исследования были сосредоточены на полосатых областях, в которые проецируются орбитофронтальные / вторичные моторные кортикальные области, включая вентромедиал (Ahmari et al., 2013), центромедиальный (Burguière et al., 2013) и центральные субрегионы дорсального полосатого тела (Corbit et al., 2019). Кроме того, имеются доказательства того, что дорсолатеральный стриатум функционально необходим для секвенирования компульсивного груминга, поскольку крысы с поражениями DLS выражают нарушения в стереотипии последовательностей груминга (Cromwell и Berridge, 1996; Kalueff и др., 2016).

В отличие от исследований по формированию привычек и навязчивых состояний, в основном сосредоточенных на дорсальном стриатуме, большинство исследований по наркомании были сосредоточены на мезолимбическом, вентральном стриатальном пути «вознаграждения» (Люшер и Маленка, 2011; Волков и Моралес, 2015; Вольф, 2016; Фрэнсис и др., 2019). Исследования дорсального полосатого тела, в которых рассматривалось поведение, связанное с употреблением наркотиков (главным образом при изучении алкоголя и кокаина), показали, что он связан с медиально-латеральным переходом нервной активности в этом субрегионе (Corbit, 2018). Длительное самостоятельное введение кокаина у крыс приводит к постоянному поиску кокаина даже при наличии активного наказания (Vanderschuren и Everitt, 2004). Во время этого самостоятельного введения кокаина в дорсальном стриатуме обнаруживается высвобождение дофамина (Ito et al., 2002), и инактивация DLS блокирует устойчивые к наказанию поиски сигналов прогнозирования наркотиков (Jonkman et al., 2012). Действительно, хотя активность в вентральных стриатальных контурах явно необходима для развития компульсивного поиска кокаина, после продолжительного введения дорсально-стриатальные контуры становятся все более активными для поддержки поиска наркотиков (Белин и Эверитт, 2008; Белин и др., 2009). Кроме того, после включения дорсального стриатума происходит дальнейший сдвиг активности от DMS-ориентированного к DLS-центрированному. Первоначально, поиск наркотиков является целенаправленным и зависит от сети, включающей DMS (Corbit et al., 2012; Мюррей и др., 2014). Однако после длительного воздействия поиск лекарств становится привычным, в зависимости от нервной активности и действия допамина в DLS. Действительно, крысы, обученные нажимать на рычаг для получения кокаина, будут уменьшать нажим на рычаг из-за перфузии антагонистов дофаминовых рецепторов при DMS в начале обучения и при DLS после перетренировки (Vanderschuren et al., 2005; Мюррей и др., 2012). Это снижение поиска лекарств также наблюдалось у крыс как следствие инактивации лидокаином DLS (Zapata et al., 2010). Кроме того, сообщалось, что воздействие алкоголя дезинфицирует колючие проекционные нейроны (SPN) в DLS, обеспечивая потенциальный механизм перехода к автоматичности (Wilcox et al., 2014; Паттон и др., 2016). Кроме того, было показано, что DLS необходим у крыс для развития привычного поиска героина (Hodebourg et al., 2018). Кроме того, длительное воздействие никотина изменяет синаптическую пластичность в DLS у крыс, нарушая эндоканнабиноид-опосредованную длительную депрессию (LTD; Adermark et al., 2019). Таким образом, дорсальный стриатум, и особенно ДЛС, вовлечен в развитие привычного поиска наркотиков. Однако следует подчеркнуть, что количество доказательств роли дорсального полосатого тела в наркомании все еще отстает от того, что известно для брюшного полосатого тела. Дальнейшие исследования помогут прояснить роль дорсального полосатого тела в аддиктивном поведении.

Кортикостриатальная схема и другие лимбические цепи, лежащие в основе поведенческой автоматики

Стриатум получает информацию от нескольких корковых областей (Webster, 1961; Beckstead, 1979; Хинтирян и др., 2016; Hunnicutt и др., 2016) и префронтальный вклад в стриатум, как было показано, играет важную роль как в целенаправленном, так и в привычном поведении (Gourley и Taylor, 2016; Смит и Лайкс, 2017; Амая и Смит, 2018). Основными лобными структурами, которые были вовлечены в инструментальное и автоматическое поведение, являются предлимбическая кора (PL) и инфралимбическая кора (IL) Amaya и Smith, 2018 в медиальной префронтальной коре (mPFC), а также в OFC, расположенном в вентральной части PFC.

Интересно, что две подструктуры mPFC, IL и PL, по-видимому, играют противоположные роли в балансе между целью и привычкой, при этом IL поддерживает привычное поведение, а PL поддерживает целенаправленное поведение (Смит и Лайкс, 2017; Амая и Смит, 2018). IL проявляет ограничивающую задачи активность, аналогичную активности, наблюдаемой в DLS во время обучения навыкам (Smith and Graybiel, 2013). Кроме того, хроническое нарушение IL нарушает как приобретение привычки, так и экспрессию (Smith et al., 2012; Смит и Грейбиэль, 2013), в то время как его оптогенетическое ингибирование нарушает экспрессию привычки (Smith et al., 2012).

В то же время поражения PL у крыс снижали их способность действовать целенаправленно, смещая крыс к привычному поведению (Balleine и Dickinson, 1998; Корбит и Баллин, 2003; Киллкросс и Кутюро, 2003; Balleine и O'Doherty, 2010). Действительно, недавние исследования на крысах показали, что входы PL в заднюю DMS (pDMS) необходимы для целенаправленного обучения: у крыс, не имеющих этого соединения PL-pDMS, отсутствует снижение инструментального ответа после девальвации вознаграждения (Hart et al. ., 2018a,b). Таким образом, снижение силы PL-входа в DMS может позволить развитие автоматизма, опосредованного через сенсомоторные кортикостриатальные контуры, сходящиеся на DLS. Действительно, снижение активности PL нейронов наблюдалось у крыс, которые подвергались длительной тренировке для самостоятельного введения кокаина; Между тем, стимулирующие PL нейроны снижали степень компульсивного поиска кокаина у этих навязчиво самоуправляемых крыс (Chen et al., 2013). Вместе эти данные убедительно доказывают, что активность в IL важна для привычного поведения, в то время как активность PL способствует целенаправленному поведению.

Однако многие сообщения усложняют эту простую IL = привычку; PL = целенаправленный взгляд. Например, сообщается, что ЛП участвует в содействии восстановлению после вымирания наркоманов. Это восстановление реагирования на наркотики может быть вызвано повторным воздействием сигналов, связанных с наркотиками, употреблением самого препарата или стрессом (McFarland and Kalivas, 2001; Макфарланд и др., 2004; Гипсон и др., 2013; Ma et al., 2014; Мурман и др., 2015; Гурли и Тейлор, 2016; МакГлинчи и др., 2016). В то же время есть доказательства, подтверждающие роль ИЛ в стимулировании обучения исчезновению лекарств (Peters et al., 2008; Ma et al., 2014; Мурман и др., 2015; Гурли и Тейлор, 2016; Гутман и др., 2017), в отличие от выражения привычки. Вместе эти результаты предполагают, что PL, как правило, опосредует сигнал «go», управляя реакциями на поиск наркотиков, особенно во время восстановления после вымирания, тогда как IL, напротив, посылает сигнал «no-go», необходимый для вымирания в инструментальном обучении за вознаграждение наркотиками (Moorman et al., 2015; Гурли и Тейлор, 2016). Эти результаты потенциально противоречат литературе о привычках, поскольку ИЛ способствует исчезновению ответов в парадигме поощрения лекарств и, по-видимому, облегчает реагирование в парадигмах изучения привычек, в то время как ЛП также может играть противоположные роли в каждой парадигме. Одно из возможных объяснений этого расхождения заключается в том, что, когда конкретные прогнозы от mPFC (PL и IL) до стриатума исследуются при поиске наркотиков, они относятся к вентральному стриату (McFarland и Kalivas, 2001; Peters и др., 2008; Ma et al., 2014; Гурли и Тейлор, 2016). И наоборот, при формировании привычки, проекциям PL / IL в области дорсального полосатого тела уделялось больше внимания (Smith and Laiks, 2017; Харт и др., 2018a,b).

OFC также играет важную роль в инструментальном поведении, при этом появляются доказательства, подтверждающие идею OFC, способствующую целенаправленному поведению. Тем не менее, OFC представляет собой крупную корковую структуру с множеством субрегионов, и его роль в инструментальном поведении и экономическом выборе, по-видимому, разнообразна и сложна (Stalnaker et al., 2015; Гремель и др., 2016; Гарднер и др., 2018; Панайи и Киллкросс, 2018; Zhou et al., 2019). OFC получает мультисенсорные данные (Гурли и Тейлор, 2016), проецируется на переднюю / промежуточную DMS и центральную область стриатума, и было показано, что он проявляет активность, которая коррелирует с вознаграждением, назначенным данному стимулу (Zhou et al., 2019). OFC проявляет большую активность во время целенаправленного поведения, и, подобно DMS-нейронам, особенно активен во время тренировки с нажимом на рычаг в случайном соотношении, когда непредвиденное действие-награда высокое (Gremel и Costa, 2013; Гремель и др., 2016). Стимуляция OFC может увеличить степень, в которой мыши ориентированы на цель, и уменьшить степень, в которой мыши привыкли к нажиму на рычаги (Gremel et al., 2016). Кроме того, эндоканнабиноид-зависимый (eCB) -LTD входов OFC в DMS смещает мышей в сторону привычного поведения, предоставляя дополнительные доказательства конкуренции между целенаправленным и привычным поведением, так что если активность пути OFC-DMS снижается (например, через eCB-LTD), тогда преобладает путь DLS, способствующий привычному поведению (Gremel et al., 2016).

Интересно, что OFC-стриатальные контуры также участвуют в компульсивной поведенческой автоматичности. Нарушения структуры, связности и активности хвостатого (DMS человека) наблюдались у пациентов с ОКР (Carmin et al., 2002; Guehl et al., 2008; Сакаи и др., 2011; Фан и др., 2012). Кроме того, три генетические модели ОКР мыши были охарактеризованы (D1CT-7; SAPAP3^{- / -} и Slitrk5^{- / -}), и в каждом из них основным наблюдаемым фенотипом цепи было нарушение кортико-стриатальной синаптической передачи, особенно при участии OFC (Nordstrom и Burton, 2002; Уэлч и др., 2007; Шмельков и др., 2010; Бургуйер и др., 2013, 2015). Действительно, хроническая активация медиального OFC приводит к развитию ОКМ-подобного груминга у мышей и стимулирует устойчивую активность вентромедиальных стриальных SPNs (Ahmari et al., 2013). Напротив, оптогенетическая стимуляция латерального OFC (lOFC), как сообщается, снижает частоту поведения груминга у генетически модифицированных мышей, которые навязчиво перегружаются, в то же время активируя торможение прямой связи внутри стриатума (Burguière et al., 2013). Кроме того, в недавнем отчете сравнивалась активность бокового OFC-стриатального контура с активностью в проекциях от соседней коры M2 в SAPAP3.^{- / -} мышиная модель ОКР. Они обнаружили, что в SAPAP3^{- / -} мутант, вход lOFC в стриатальные SPN уменьшился по силе, в то время как вход M2 как для SPN, так и для быстрорастущих интернейронов (FSI) в стриатуме был увеличен в 6-раз, предполагая, что это M2, а не входы lOFC, которые приводят к принудительному уходу ( Корбит и др., 2019). Между тем, другое исследование показало, что компульсивное потребление этанола приводило к уменьшению вклада OFC в D1R-экспрессирующие нейроны DMS во время изъятия этанола, уменьшая целенаправленное поведение и приводя к привычному потреблению алкоголя (Renteria et al., 2018). Таким образом, многие из этих недавних результатов показывают, что гипоактивность OFC соответствует автоматическому поведению, и, по крайней мере, в некоторых случаях, активация проекций OFC может противодействовать этой автоматичности, а не управлять ею. Однако в другой недавней статье, описывающей мышиную модель зависимости (основанную на самостимуляции VTA-дофаминовых нейронов), наблюдалось усиление синапсов от lOFC до центральной части дорсального полосатого тела (Pascoli et al., 2018). Таким образом, хотя существует значительная литература, документирующая участие проекций OFC в стриатуме в поведенческой автоматичности, OFC, по-видимому, играет различные роли в содействии или противодействии автоматичности. Следовательно, необходимы дальнейшие исследования, чтобы прояснить принципы OFC-стриатальных связей и их роль в управлении автомобилем и / или подавлении автоматического поведения.

В качестве другого основного источника входного сигнала для стриатума допаминовые нейроны среднего мозга являются важным компонентом схемы вознаграждения, и такие нейроны как в VTA, так и в SNc посылают коллатерали в стриатум, PFC и другие цели переднего мозга (Волков и Моралес, 2015; Эверитт и Роббинс, 2016; Люшер, 2016). Дофамин является важнейшим модулятором стриатального действия и перехода от целенаправленного к привычному поведению (Graybiel, 2008; Эверитт и Роббинс, 2016). Хорошо известно, что клеточная активность дофаминовых нейронов среднего мозга увеличивается при воздействии полезных препаратов, в значительной степени благодаря усилению синаптических входов в эти дофаминовые нейроны (Ungless et al., 2001; Lammel et al., 2011; Крид и др., 2016; Фрэнсис и др., 2019). Механизмы пластичности также задействованы в дофаминовых нейронах среднего мозга во время формирования привычки естественного вознаграждения (то есть, вознаграждения за еду), поскольку привычное реагирование после девальвации на привычку нажимать на рычагах со случайным интервалом зависит от экспрессии этой популяцией NMDA-рецепторов (Wang et al. и др., 2011).

Наконец, дополнительной связанной со стриатумом структурой, которая была вовлечена в привычное и вызывающее привыкание поведение, является миндалина (Lingawi и Balleine, 2012). Концептуально миндалевидная связь интригует, так как формирование привычки усугубляется стрессом (Dias-Ferreira et al., 2009), в процессе, который может быть опосредован миндалино-стриатальными контурами. Одно недавнее исследование продемонстрировало, что как базолатеральная, так и центральная миндалина (BLA и CeA) осуществляют контроль над привычным поведением у крыс; Было обнаружено, что BLA участвует в привычном реагировании на ранних этапах обучения, причем CeA играет решающую роль в формировании привычного реагирования на более поздних этапах обучения (Murray et al., 2015). Эти миндалевидные контуры, в частности BLA, играют ключевую роль в определении валентности, и было показано, что они играют роль в поведении, связанном с аппетитом (Kim et al., 2017) в то время как CeA, как было показано, играет роль в алкогольной зависимости (de Guglielmo et al., 2019). Ни одно из ядер не имеет прямых связей с DLS (Murray et al., 2015; Hunnicutt и др., 2016), и, следовательно, миндалина, вероятно, влияет на DLS через мультисинаптические соединения. Учитывая прямую проекцию нейронов BLA на вентральный стриатум, эти миндалевидные контуры могут влиять на дорсальную стриатальную схему с помощью вентральный стриатум (Murray et al., 2015).

В целом, мы сосредоточились на областях мозга, которые представляют ключевые узлы в схеме привычного и компульсивного поведения. Однако в конечном итоге продолжающееся и неупорядоченное поведение инструментального поведения, особенно при хроническом употреблении наркотиков, приводит к изменениям в сетях, связанных с вознаграждением и вниманием, которые, вероятно, связаны с изменениями в дополнительных структурах мозга, таких как вентральный гиппокамп и островковая кора (Everitt and Robbins). , 2016). Другие ключевые структуры, вовлеченные в более широкие цепи базальных ганглиев, также, вероятно, играют важную роль в кодировании поведенческой автоматичности. Например, таламус посылает значительную проекцию на стриатум (Hunnicutt et al., 2016), и конкретные проекции ядер таламуса на DMS необходимы для целенаправленной поведенческой гибкости (Bradfield et al., 2013; Диас-Эрнандес и др., 2018).

Стриатальные типы клеток, микросхемы и их специфический вклад в привычки и побуждения

Внутри полосатого тела подавляющее большинство нейронов (> 90%) представляют собой SPN, которые примерно поровну разделены между SPN прямого пути, экспрессирующими рецептор допамина D1 (Drd1) (dSPN; проецируются непосредственно в ядро ​​среднего мозга, Substantia Nigra reticulata, или SNr, а также Globus Pallidus internus или GPi) и Drd2-экспрессирующие SPN непрямого пути (iSPN; проецируются на Globus Pallidus externus, или GPe; Kreitzer и Malenka, 2008; Берк и др., 2017). Стриатум также содержит популяции интернейронов, включая холинергические (ChAT) и экспрессирующие парвалбумин быстрорастущие интернейроны (PV + FSI) (Kreitzer и Malenka, 2008; Берк и др., 2017).

За прошедшее десятилетие был достигнут прогресс в расшифровке роли dSPNs и iSPNs в двигательном поведении, инициировании действий и обучении с подкреплением, все из которых объединены для создания привычного и компульсивного поведения. Десять лет назад оригинальное исследование подтвердило распространенное предположение в области того, что dSPN в прямом пути служат для продвижения действий / поведения, в то время как iSPN в косвенном пути ингибируют поведение (Kravitz et al., 2010; Баризелли и др., 2019). Однако теперь очевидно, что dSPN и iSPN одновременно активируются во время инициирования действий (Cui et al., 2013; Tecuapetla et al., 2014, 2016) и, следовательно, роль iSPNs представляется более сложной, чем простое широкое поведенческое торможение (Tecuapetla et al., 2016; Висенте и др., 2016; Паркер и др., 2018; Баризелли и др., 2019). Более того, недавно было обнаружено, что паттерны активности в локально сконцентрированных кластерах как dSPN, так и iSPN соответствуют определенным действиям, таким как поворот влево или вправо (Barbera et al., 2016; Клаус и др., 2017; Марковиц и др., 2018; Паркер и др., 2018). Тем не менее, в нескольких исследованиях было обнаружено, что dSPN активируются с более коротким временем ожидания, чем iSPN, во время инициации действия (Sippy et al., 2015; О'Хара и др., 2016). Между тем, другие исследования показали, что активация dSPN усиливает действие определенных моделей действия (Sippy et al., 2015; Висенте и др., 2016), в то время как активация iSPN может слабо усиливать действия в целом (Vicente et al., 2016) в одних случаях и препятствуют действиям в других (Kravitz et al., 2010; Сиппи и др., 2015). Таким образом, и dSPN, и iSPN, вероятно, будут участвовать как в обучении, так и в выполнении привычки, причем активность dSPN, вероятно, будет способствовать выполнению действия, а активность iSPN, вероятно, будет играть специфическую ингибирующую и / или разрешающую роль для действия (Zalocusky et al. и др., 2016; Паркер и др., 2018; Баризелли и др., 2019). Как именно эти пути SPN координируются и изменяются во время инструментального обучения, в настоящее время все еще остается предметом активных исследований (Bariselli et al., 2019).

В дополнение к SPN, недавние исследования на грызунах также вовлекали FSI в развитие привычек (Thorn и Graybiel, 2014; О'Хара и др., 2017; Мартирос и др., 2018). Например, FSI активны во время средней фазы последовательности последовательности нажатий на рычаг, когда активность Задача-брекетинг SPN уменьшается (Мартирос и др., 2018). В контексте компульсивного поведения, в одной из моделей ОКР мыши (SAPAP3^{- / -}) наблюдалось уменьшение количества стриатальных PV нейронов, что привело к снижению прямого подавления, потенциально уменьшая ингибирование кортико-стриатальных входов (Burguière et al., 2013). У пациентов, страдающих от синдрома Туретта, также сообщалось о снижении активности стриатальных PV нейронов (Kalanithi et al., 2005), синдром ритуальных, повторяющихся действий. Кроме того, сообщается, что селективная абляция внутренних нейронов стриатального PV у мышей приводит к усилению стереотипного груминга, что является мерой ОКР-подобного поведения у грызунов (Kalueff et al., 2016). Во всех этих примерах снижение активности интернейронов FSI приводит к увеличению активности SPN, что может привести к развитию автоматического поведения. Кроме того, полосатые холинергические интернейроны также играют важную роль в модулировании пластичности SPN (Augustin et al., 2018) и, как полагают, опосредуют влияние таламуса на стриатные контуры, вовлеченные в целенаправленное поведение (Bradfield et al., 2013; Пик и др., 2019).

Синаптические и молекулярные изменения в лимбических контурах для поведенческой автоматики

В контексте зависимости значительный прогресс был достигнут в определении того, как наркотики злоупотребляют влиянием на синаптическую пластичность в мезолимбической вентрально-стриатальной системе вознаграждения, включая VTA и вентральный стриатум, или Nucleus Accumbens (NAc). Эти механизмы подробно описаны в других местах (Citri и Malenka, 2008; Люшер и Маленка, 2011; Люшер, 2016; Вольф, 2016; Фрэнсис и др., 2019). Тем не менее, в контексте этого обзора есть несколько важных принципов, которые стоит упомянуть. Во-первых, механизмы синаптической пластичности как в VTA, так и в NAc включают долгосрочную пластичность, зависящую от допамина и NMDAR-рецептора (Ungless et al., 2001; Saal et al., 2003; Conrad et al., 2008; Люшер и Маленка, 2011; Вольф, 2016). Во-вторых, эти изменения специфичны для входа и происходят при определенных синаптических входах в нейроны VTA или NAc (Lammel et al., 2011; Ma et al., 2014; Макаскилл и др., 2014; Pascoli et al., 2014; Вольф, 2016; Барриентос и др., 2018). Наконец, пластичность после воздействия наркотиков злоупотребляет динамическим регулированием (Thomas et al., 2001; Kourrich et al., 2007; Люшер и Маленка, 2011; Вольф, 2016). Эти правила клеточной и синаптической пластичности в цепи VTA-NAc могли бы предоставить полезный шаблон для того, как могут действовать механизмы пластичности в схеме DLS.

Сосредоточив внимание на дорсальном полосатом теле и естественных привычках вознаграждения, синаптическая модуляция наблюдалась в соответствии с поведенческой автоматичностью, главным образом в кортикостриатальных синапсах. В самом деле, приобретение целенаправленных действий было связано с синаптической пластичностью в кортикостриатальных синапсах в DMS, усиливая передачу на dSPN, в то же время ослабляя входные данные на iSPN (Shan et al., 2014). Между тем, в срезах головного мозга мышей с привычкой наблюдали, что входы в dSPN и iSPN в дорсальном полосатом теле были усилены, хотя входы в dSPN активировались с более коротким временем ожидания, и, кроме того, подавление привычки коррелировало с пониженной активностью только dSPN. (О'Хара и др., 2016). Кроме того, было обнаружено, что глутаматергические синапсы из вторичной моторной коры на DLS dSPN (а не iSPN) усиливаются при изучении простых последовательностей (Rothwell et al., 2015). Все эти исследования предполагают селективную модификацию синапсов corticostriatal-dSPN. Тем не менее, во время обучения навыку балансировки ротора было обнаружено, что синаптическая сила в iSPNs в DLS усиливается с обучением и имеет решающее значение для приобретения квалифицированного балансирования (Yin et al., 2009), и поэтому кортикостриатальные синапсы iSPN, вероятно, также важны. В исследованиях, упомянутых до сих пор, зарегистрированные синаптические изменения были постсинаптическими. Тем не менее, в одном изящном исследовании, в котором также изучались стриатальные входы у мышей во время балансировки ротора, были обнаружены различия в активности, индуцированной обучением, в соматических и пресинаптических терминалах от кортикостриатальных нейронов mPFC и M1, что предполагает нейропластические изменения, специфичные для пресинаптических терминалов во время обучения. (Купфершмидт и др., 2017). Что касается компульсий, у мышей-мутантов Sapap3, у которых наблюдается повышенное содержание, наблюдалась пониженная синаптическая передача кортикостриатальных синапсов на dSPN (но не iSPN), что измерялось по частоте mESPC (Wan et al., 2013). Этот вывод согласуется со значительной частью литературы по изученным навыкам / привычкам. Подводя итог, можно сказать, что синаптические изменения наблюдаются в дорсальном полосатом теле во время обучения как целенаправленному, так и привычному поведению, в основном усиливая вклады в нейроны DMS и DLS, соответственно. Однако ясно, что предстоит еще много исследований, чтобы понять, как привычки и компульсии возникают в результате модификации синапсов, специфичных для типа клеток, в стриатуме, например, входных данных для dSPN, iSPN и локальных интернейронов в стриатуме.

Лицом вперед

В этой обзорной статье мы суммировали перекрывающиеся дорсально-полосато-центрические схемы, отвечающие за привычки к обучению, пристрастия и компульсии, подчеркивая переход от DMS к DLS, когда поведение становится более автоматическим. Имея в виду эту всеобъемлющую структуру, мы изучаем будущие направления, касающиеся механизмов поведенческой автоматики, и предлагаем, как наше современное понимание различных особенностей организации стриатальной цепи можно объединить с новыми молекулярными инструментами, чтобы обеспечить понимание основных вопросов в этой области. Один из важнейших вопросов заключается в том, насколько рассеянным является представление данного автоматического поведения в дорсальном полосатом теле? Если переход к автоматическому режиму предполагает переход от DMS- к DLS-ориентированным схемам, то кодируется ли одно и то же поведение SR одновременно в медиальном и боковом положениях, и, кроме того, какие конкретные ячейки и синапсы соответствуют хранилищу данной ассоциации?

Убедительная гипотеза состоит в том, что дальнодействующее соединение ввода / вывода (и структура локальной цепи) кластера стриатальных нейронов определяет его набор для кодирования данной поведенческой ассоциации SR (например, связывание слухового сигнала с реакцией нажатия рычага). Недавно было признано, что уникальные паттерны активности dSPN и iSPN в локально сконцентрированных кластерах SPN коррелируют с выполнением конкретных действий (Barbera et al., 2016; Клаус и др., 2017; Марковиц и др., 2018) и что отдельные нейроны DLS проявляют сенсомоторную активность во время привычки (Rueda-orozco and Robbe, 2015). Уже известно, что различные субрегионы стриатума организованы в перекрывающихся топографических областях в соответствии с входом коры (Beckstead, 1979; Берендсе и др., 1979; Хинтирян и др., 2016; Hunnicutt и др., 2016). Таким образом, существует несколько различных измерений, по которым можно классифицировать стриатальные клетки (изображенные как размеры, слои или «маски» в Рисунок 2). Стриатальную клетку можно определить по ее пространственному расположению (Рисунок 2A), его нейротрансмиттер / тип клетки (Рисунок 2B), его связность (Рисунок 2C) или его поведенческая ассоциация (Рисунок 2D). Ожидается, что пересечение этих измерений определит стриатальные ансамбли, кодирующие конкретные действия. Таким образом, предполагаемым требованием для создания и укрепления данной поведенческой ассоциации SR может быть усиление специфических связей между кортикальными нейронами, ответственными за представление специфических сенсорных входов, и релевантными для действия клетками в стриатуме. Соматосенсорная организация стриатума, которая была недавно выделена (Robbe, 2018), предполагает, что в различных действиях используются топографически рассеянные ансамбли стриатальных нейронов. Тем не менее, эти разные ансамбли, скорее всего, используют общие правила организации и пластичности локальных цепей (Bamford et al., 2018; Баризелли и др., 2019), что продиктовано относительно однородным составом клеточного типа полосатого тела.

Открыть в отдельном окне

Рисунок 2

Функциональные определения полосатых нейронов. (ОБЪЯВЛЕНИЕ) Различные размеры / слои / «маски», описывающие стриатальные нейроны. (A) Стриатальный субрегион. (B) Молекулярные / генетические: основные типы стриатальных клеток включают Drd1 + SPN, Drd2 + SPN, PV + FSI, ChAT + холинергические интернейроны и ряд других важных подтипов популяций интернейронов. (С) Гомункулярные: стриатальные клетки преимущественно получают входы из разных областей коры. Сенсомоторные входы, соответствующие определенным частям тела, сопоставляются с определенными областями полосатого тела, адаптированными от Robbe (2018). (D) Рекрутинг для конкретной задачи: показаны сегрегированные кластеры нейронов, рекрутированных определенными поведенческими последовательностями (поведение A против поведения B).

Для всестороннего картирования точных цепей, кодирующих данную конкретную ассоциацию SR, реализация крупномасштабного картирования экспрессии генов с немедленным ранним геном (IEG) (с использованием FISH и одноклеточного RNA-seq) будет неоценимой. На сегодняшний день во многих исследованиях изучалась нейронная активность в отдельных областях головного мозга с использованием записей тетродов или визуализации кальция, где можно контролировать не более сотен клеток. Несмещенная идентификация нейрональной активности в соответствующих нейрональных популяциях базальных ганглиев и их генетической идентичности будет ускорена с помощью scRNAseq, smFISH и аналогичных молекулярных методов, за которыми последуют подходы с использованием целевой регистрации нейрональной активности в определенных нейрональных популяциях (Jun et al., 2017). Такие эксперименты будут способствовать прогрессу в локализации специфического поведения в схеме базальных ганглиев. Было бы особенно интересно найти конкретный последовательный путь соединения: то есть от отчетливого коркового входа через соответствующее подмножество полосатых клеток и, наконец, до уникального выхода в нижележащих областях мозга.

Это достижение позволит исследователям задавать важные вопросы о клеточной и синаптической пластичности в поведенческой автоматичности. Поскольку стриатум состоит из повторяющихся элементов микросхемы, скорее всего, общие правила будут преобладать для кодирования различных действий в стриатуме. Некоторые основные вопросы: во время кодирования привычки, принуждения или зависимости, активность dSPN или iSPN модулируется в большей степени? Расположены ли dSPN и iSPN, представляющие одинаковое поведение, в одном и том же локально сконцентрированном кластере? Если это так, борются ли они за контроль над тем же поведением, или iSPNs в основном функционируют для подавления конкурирующего поведения (Tecuapetla et al., 2016; Висенте и др., 2016; Баризелли и др., 2019)?

Как только ансамблевое представление определенной трассы SR будет четко разграничено, оно ускорит исследование правил, регулирующих организацию и пластичность микросхемы, что было частично достигнуто недавно путем выделения следа конкретного слухового стимула в полосатом теле (Xiong et al. ., 2015; Chen et al., 2019). За некоторыми заметными исключениями (например, Гремель и Коста, 2013), большинство исследований в основном рассматривали различия в свойствах цепи между животными, которые были обучены навыкам, по сравнению с контрольными животными. В идеале можно было бы нацеливать, записывать и манипулировать конкретными подмножествами, имеющими отношение к поведению (Рисунок 2D; Марковиц и др., 2018; Баризелли и др., 2019) стриатальные клетки в соответствии с их анатомической / «гумунулярной» проекцией (Цифры 2A, B; Хинтирян и др., 2016; Hunnicutt и др., 2016) и сравните их с соседними (не относящимися к задаче) нейронами того же животного.

Чтобы реализовать эту цель, можно получить генетический доступ к клеткам, участвующим в данной ассоциации SR, используя подходы, зависящие от активности, специфичные для клеток, такие как мыши TRAP (Guenthner et al., 2013; Ло и др., 2018; Рисунок 2D). Точно так же нацеливание на основе соединения (Schwarz et al., 2015; Ло и др., 2018), обеспечит генетический доступ к стриатальным нейронам, которые обладают специфической архитектурой ввода / вывода (Рисунок 2C). Межсекционные генетические методы затем позволят нацелить пересечение этих двух измерений с разрешением субрегиона и типа клетки. Принятие этих генетических методов позволит исследователям идентифицировать специфическую для клетки внутреннюю и синаптическую пластичность в полосатом теле, индуцированную конкретной SR.

Далее, будет важно проверить необходимость паттернов активности в генетически нацеленных нейронах для кодирования и активации определенных типов поведения. Например, во время развития привычного точного нажатия на рычаг, насколько необходимы клетки полосатого тела во время нажатия на рычаг для выражения этого поведения? Используя оптогенетический и хемогенетический подходы в сочетании с инструментами таргетирования, специфичными для клеток, можно проверить, является ли активность определенного ансамбля или типа синапса обязательной для данного автоматического поведения и может ли активация ансамбля вызывать ее.

Наконец, быстро растет количество доказательств, полученных от людей с генетическими мутациями (Hancock et al., 2018) и неблагоприятные жизненные переживания (Corbit, 2018; Вирц и др., 2018) которые предрасполагают к компульсивным и вызывающим привыкание расстройствам, дают дополнительные возможности для понимания механизмов, лежащих в основе поведенческой автоматичности. Здесь использование CRISPR для симуляции болезней человека у модельных организмов может способствовать значительному прогрессу в моделировании и потенциально обратить вспять патологические расстройства привычного поведения. Мы ожидаем, что более глубокое понимание нейронными схемами автоматического поведения будет способствовать улучшению лечения заболеваний человека. Недавний прогресс в изучении наркомании может служить ориентиром в этом отношении, поскольку последние терапевтические подходы были разработаны на основе контуров понимания пластичности, вызванной воздействием наркотиков злоупотребления (Creed et al., 2015; Люшер и др., 2015; Terraneo et al., 2016).

Формирование привычек, экспрессия и связанные с ними расстройства являются одними из самых фундаментальных тем в поведенческой неврологии, и в этой области был достигнут значительный прогресс. Мы ожидаем, что следующее десятилетие исследований роли цепей кортико-базальных ганглиев в поддержке поведенческой автоматики будет включать интеграцию инновационных молекулярных методов и наложение различных анатомических и функциональных представлений стриатальной организации. Такие комбинированные подходы с высоким разрешением будут способствовать точному определению конкретных схем и синапсов, а также определению основных правил функционирования микросхем в обширной схеме кортикально-базальных ганглиев, определяющей развитие и проявление привычек, компульсий и зависимостей.

Авторские вклады

DL, BG и AC написали рукопись.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Сноски

Рекомендации