Динамика нейронных цепей при наркомании, вознаграждении, антиретровирусной и эмоциональной памяти (2009)

Концептуальные основы

Наркомания, также известная как зависимость от психоактивных веществ, представляет собой хроническое рецидивирующее расстройство, характеризующееся (1) принуждением искать и принимать препарат (2), потеря контроля в ограничении потребления и (3) появление негативного эмоционального состояния (например, дисфория, беспокойство, раздражительность), когда доступ к препарату предотвращается (определяется здесь как зависимость). Хотя возникновение негативного эмоционального состояния не является установленным критерием Зависимости Субстанции, определяемой Диагностическое и статистическое руководство по психическому расстройству, 4 ^th издание (DSM-IV, [4]), это является отражением того, что было названо мотивационным изъятием. Таким образом, это один из критериев в DSM-IV и широко распространенный симптом зависимости [78]. Клинически, случайное, но ограниченное использование препарата, злоупотребляющего наркотиками, отличается от компульсивного употребления наркотиков и возникновения хронической наркомании. Важной целью нынешних нейробиологических исследований является понимание нейрофармакологических и нейроадаптивных механизмов в определенных нейросхемах, которые опосредуют переход от случайного, контролируемого употребления наркотиков и утраты контроля над наркотиками и употребления наркотиков, что определяет хроническую зависимость. Наркомания была концептуализирована как расстройство, которое прогрессирует от импульсивности к компульсивности в рухнувшем цикле зависимости, состоящего из трех этапов: озабоченность / ожидание, опьянение выпивки и снятие / отрицательное воздействие [41, 44, 45].

Различные теоретические перспективы, от экспериментальной и социальной психологии до нейробиологии, могут быть наложены на эти три этапа, которые концептуализируются как кормление друг в друга, становятся более интенсивными и движутся от положительного к отрицательному подкреплению. Позитивное подкрепление можно определить как ситуацию, при которой представление стимула увеличивает вероятность ответа, а отрицательное подкрепление можно определить как ситуацию, при которой удаление стимула увеличивает вероятность ответа. Нейронные субстраты для положительных усиливающих свойств при приеме наркотиков и поиска наркотиков доминировали в области нейробиологии зависимости. Тем не менее, в более поздней работе основное внимание уделялось негативным механизмам укрепления, связанным с устранением негативного эмоционального состояния, связанного с воздержанием и длительным воздержанием от стадии отмены / отрицательного воздействия, и стадией озабоченности / ожиданий цикла зависимости, соответственно [34, 37]. Концептуальная основа основывается на «мотивационных» аспектах зависимости и акцентах на переход от употребления наркотиков к наркомании, при которых возникновение негативного эмоционального состояния (например, дисфория, беспокойство, раздражительность, называемое «темной стороной») возникает, когда доступ к препарату предотвращается и обеспечивает ключевую мотивационную основу для установления зависимости и ее увековечивания.

В качестве ключа к гедоническим аспектам мотивации к поиску лекарств предлагаются две нейробиологические схемы: нейробиологическая схема, связанная с нарушением регуляции позитивно-усиливающих свойств наркотических средств (вентрально-полосато-паллидально-таламические петли) и нейробиологическими схемами, связанными с набором негативно-усиливающих свойств наркотических средств (расширенная миндалина) (Рисунок 1). В настоящем обзоре будут рассмотрены нейробиологические механизмы зависимости, которые участвуют в различных стадиях цикла зависимости, с акцентом на пластичность нейросхем, связанных с переходом от употребления наркотиков к наркомании, мотивационными эффектами отмены и затянувшегося воздержания и параллели с эмоциональной памятью, которые помогают поддерживать процесс зависимости.

Рисунок 1

Нейронные схемы, связанные с тремя стадиями цикла зависимости, лекарства, которые в настоящее время используются для лечения, сосредоточены на этих этапах, и целевые задачи, указанные в этом обзоре, относятся к этим этапам. Разгул / опьянение этап: усиление ...

Нейроциркулятор с положительным усилением, который нарушается при злоупотреблении наркотиками

Система вознаграждения мозга уже давно выдвигается гипотезой с момента открытия электрической стимуляции стимуляции мозга или внутричерепной самостимуляции [64] и открытие того, что животные будут самостоятельно вводить наркотики без истории зависимости [81]. Премия за стимуляцию мозга включает в себя широко распространенную нейроциркутику в головном мозге, но наиболее чувствительные участки, определяемые наименьшими порогами награды, включают траекторию медиального пучка переднего мозга, соединяющего вентральную тегментальную область с базальным передним мозгом [64]. Несмотря на то, что основное внимание было сфокусировано первоначально на роли восходящих моноаминовых систем в медиальном пучке передних мозгов, другие недомаминергические системы в медиальном пучке передних мозгов явно играют ключевую роль [27]. Взаимодействие лекарств злоупотребления с гипотетической системой вознаграждения было подчеркнуто наблюдением, что все наркотики злоупотребления, когда их вводят остро, снижают пороговые значения стимуляции стимуляции мозга [47].

Острые усиливающие эффекты лекарств от злоупотребления опосредуются активацией допамина, серотонина, опиоидных пептидов и систем с γ-аминомасляной кислотой (ГАМК), либо путем прямых действий в базальном переднем мозге (в частности, прилежащих ядрах и центральном ядре миндалины ) или косвенными действиями в брюшной тегментальной области [32, 35, 42, 61]. Многочисленные доказательства подтверждают гипотезу о том, что мезолимбическая система допамина резко активируется психостимуляторными препаратами во время самостоятельного администрирования с ограниченным доступом. Хотя инъекции всех препаратов злоупотребления повышают уровни внеклеточного дофамина в прилежащем ядре, измеряемые в естественных условиях микродиализ [14], значительно меньшее увеличение происходит в прилежащих ядрах для этанола, никотина и опиоидов во время самостоятельного введения [15, 97]. Кроме того, самостоятельное введение опиоидов и этанола не зависит от селективного разрушения мезолимбической системы допамина [16, 60, 66, 69]. Системы серотонина, особенно те, которые включают серотонин 5-HT_1B рецептора в ядре accumbens, также были вовлечены в острый усиливающий эффект психостимуляторных препаратов. Предполагалось, что опиоидные пептидные рецепторы в брюшной полости, вентральной тегментальной области и миндалины опосредуют острый усиливающий эффект самоочищения опиоидов и этанолов, в значительной степени основанный на воздействии опиоидных антагонистов. Опиоидные антагонисты, инъецированные в ядро ​​accumbens и центральное ядро ​​миндалины, особенно эффективны в блокировании самостоятельного введения опиоидов и этанола [28, 92]. ГАМКергические системы активируются пред- и постсинаптически в миндалине этанолом в дозирующих дозах, а антагонисты ГАМК вводят в самообладание этанола блоком амигдала (обзоры см. В [35, 61]).

Нейронные субстраты и нейрофармакологические механизмы негативных мотивационных эффектов отмены лекарственного средства могут быть связаны с нарушением тех же нейрохимических систем и нейроциклов, связанных с положительным усиливающим эффектом наркотиков, которые называются внутрисистемной нейроадаптацией. Все наркотики злоупотребляют производством возвышений в порогах вознаграждения мозга во время острой отмены [43], а на животных моделях перехода к наркомании увеличение порогов вознаграждения мозга (т. е. снижение вознаграждения) временно предшествует и сильно коррелирует с увеличением потребления наркотиков с расширенным доступом [1, 31] (Рисунок 2).

Рисунок 2

(A) Взаимосвязь между уровнями повышения внутричерепной самостимуляции (ICSS) и увеличением потребления кокаина. (левый) Процентное изменение от базовых пороговых значений ICSS. (Правильно) Количество инъекций кокаина, полученных в течение первого часа каждого ...

Во время такого острого снятия происходит снижение активности мезокортиколимбической системы допамина, а также снижение функциональной активности в опиоидных пептидах, ГАМК и глутаматных системах в ядре accumbens и миндалине. Повторное введение психостимуляторов приводит к первоначальному облегчению дофаминовой и глутаматной нейротрансмиссии в ядре accumbens [91, 96]. Тем не менее, хроническое введение приводит к снижению дофаминергической и глутаматергической нейротрансмиссии в ядре accumbens во время острого отступления [29, 97], противоположные реакции механизмов трансдукции опиоидных рецепторов в прилежащем ядре при отложении опиоидов [84], изменения в ГАМКергической нейротрансмиссии во время отмены алкоголя [25, 71] и дифференциальные региональные изменения в функции никотиновых ацетилхолиновых рецепторов при отмене никотина.

Человеческие исследования изображений наркоманов при изъятии или длительном воздержании дали результаты, которые согласуются с исследованиями на животных. Допамин D₂ рецепторы уменьшаются (предположительно для отражения гиподопаминергического функционирования), и возникает гипоактивность системы ортофронтально-инфралимической коры [95]. Предполагалось, что снижение функции нейротрансмиттера вознаграждения вносит существенный вклад в негативное мотивационное состояние, связанное с острым воздержанием от наркотиков, и может вызвать долгосрочные биохимические изменения, которые способствуют клиническому синдрому затяжного абстиненции и уязвимости к рецидиву.

Нейроциркуляция негативного артериального давления, связанная с хроническим применением наркотиков

Темная сторона зависимости [43] было выдвинуто предположение о том, что долгосрочная стойкая пластичность в активности нейронных цепей будет опосредована мотивационными системами, которые вытекают из набора антивирусных систем, приводящих к отвратительным состояниям. Уровень снятия / отрицательного воздействия, определенный выше, состоит из ключевых мотивационных элементов, таких как хроническая раздражительность, эмоциональная боль, недомогание, дисфория, алекситимия и потеря мотивации к естественным вознаграждениям, и характеризуется животными с увеличением пороговых значений вознаграждения во время ухода от всех основные наркотики злоупотребления. Antireward - это концепция, основанная на гипотезе о том, что системы мозга существуют для ограничения вознаграждения [41, 45].

Нейроанатомическая сущность, называемая расширенной миндалиной, может представлять собой нейроанатомический субстрат для отрицательных эффектов на функцию вознаграждения, определяемую как антиретровирусная. Расширенная амигдала состоит из ячеистого слоя стрии, центрального ядра миндалины и переходной зоны в медиальной субрегионе ядра accumbens (оболочка ядра accumbens). Каждый из этих регионов имеет некоторые цитоархитектурные и схемы сходства. Центральное разделение расширенной миндалины принимает многочисленных афферентов из лимбических структур, таких как базалатеральная амигдала и гиппокамп, и отправляет эфференты в медиальную часть брюшного паллидия и боковой гипоталамус, тем самым дополнительно определяя специфические области мозга, которые взаимодействуют с классической лимбикой ( эмоциональные) структуры с экстрапирамидной двигательной системой [2].

Нейрохимические системы в расширенной миндалине, которые обеспечивают нейрохимическую основу для антиретровирусной терапии, могут быть обширными и отражать сложную буферную систему для поддержания гедонического гомеостаза [41]. Тем не менее, нейрохимическим фокальным центром для антиретровирусных нейромедиаторных систем являются кортикотропин-высвобождающий фактор (CRF), норэпинефрин и динорфин. CRF, норэпинефрин и динорфин набираются во время хронического воздействия на наркотики, производя аверсивные или стрессовые состояния во время отмены [36, 45].

Различные нейрохимические системы, участвующие в модуляции стресса, также могут быть вовлечены в нейроциркуляцию систем стресса мозга в попытке преодолеть хроническое присутствие возмущающего лекарственного средства и восстановить нормальную функцию, несмотря на наличие лекарственного средства, вызванного межсистемной нейроадаптацией. Гипоталамично-гипофизарно-надпочечниковая ось и система стресса головного мозга, опосредуемая CRF, дисрезуются при хроническом приеме наркотических средств с общим ответом повышенного адренокортикотропного гормона и кортикостерона и расширенного ХИР миндалин в период острого выделения из всех основных лекарств злоупотребление [43, 48]. Острый вывод из наркотических средств может также увеличить высвобождение норадреналина в ядре постели стрии и уменьшить функциональные уровни нейропептида Y (NPY) в миндале [65, 77].

Например, при употреблении алкоголя CRF может играть ключевую роль в опосредовании нейроэндокринных, вегетативных и поведенческих реакций на стресс и тревогу, которые приводят к чрезмерному употреблению алкоголя во время зависимости [40]. Регионы расширенной миндалины (включая центральное ядро ​​миндалины) содержат высококонцентрированные терминалы CRF, клеточные тела и рецепторы и составляют часть «экстрагипоталамической» системы CRF-стресса [57]. Многочисленные исследования продемонстрировали участие расширенной системы CRF миндалины в опосредовании поведенческих реакций, связанных со страхом и беспокойством [40]. При выводе этанола экстрагипоталамические CRF-системы становятся гиперактивными, с увеличением внеклеточного CRF в центральном ядре миндалины и ячеистого слоя стриевых терминалов зависимых крыс [19, 58, 65, 99], и эта дисрегуляция систем CRF головного мозга предположительно лежит в основе как усиленного поведения, подобного тревожности, так и повышенного этанола, связанного с выводом этанола. Поддерживая эту гипотезу, неселективные антагонисты рецепторов CRF-α-спирального CRF_9-41 и d-Phe CRF_12-41 (интрацеребровентрикулярное введение) уменьшают как вызванное вызванным этанолом тревожное поведение, так и самолечение этанола у зависимых животных [5, 93]. Антагонисты рецепторов CRF также ослабляют тревожноподобное поведение [68], а также самолечение этанолом у крыс, зависимых от этанола [19]. Системное администрирование ОФД₁ антагонисты имеют сходные действия по тревожноподобным ответам, связанным с острым и затяжным воздержанием, и по самолечению этанола во время острого снятия и затяжного воздержания [36]. Эти данные указывают на важную роль CRF, прежде всего в центральном ядре миндалины, в опосредовании повышенного самолечения, связанного с зависимостью. Аналогичные результаты наблюдались при увеличенном внутривенном введении, связанном с расширенным доступом к героину [24], кокаин [85] и никотина [21].

Эти результаты указывают не только на изменение функции нейротрансмиттеров, связанных с острым усиливающим эффектом наркотических средств при развитии зависимости, таких как уменьшение допамина, опиоидных пептидов, серотонина и ГАМК, но также наем системы CRF (Рисунок 3). Дополнительные межсистемные нейроадаптации, связанные с мотивационным снятием, включают активацию системы опиоидов динорфина / κ, активацию системы стресса мозга норэпинефрина и дисрегуляцию антистрессовой системы мозга NPY [43]. Кроме того, активация систем стресса мозга может способствовать не только негативному мотивационному состоянию, связанному с острой абстиненцией, но также и к уязвимости к стрессовым факторам, наблюдаемым во время длительной абстиненции у людей. В целом эти нейрохимические исследования (от наркотической нейробиологии) и нейроанатомические исследования (от поведенческой нейронауки) указывают на богатый субстрат для интеграции эмоциональных стимулов, связанных с «темной стороной склонности», определяемый как развитие эмоционального состояния отвращения, которое управляет отрицательное усиление зависимости.

Рисунок 3

Нейроциркулятор, связанный с острым положительным усиливающим воздействием наркотиков, злоупотреблением и отрицательным усилением зависимости, и тем, как он изменяется при переходе от независимого приема лекарственного препарата к зависимому употреблению наркотиков. Ключевые элементы награды ...

Наркомания и прощение: страх и боль

Другим убедительным аргументом в пользу интеграции расширенных амигдала и эмоциональных состояний являются обширные данные из Le Doux и его коллег, которые показали сближение выражения условной реакции страха в центральном ядре миндалины [50]. Исследования по нейроциркутике обусловливания страха показывают, что слуховые раздражители из слуховой коры и боли соматосенсорной коры сходятся на боковой амигдале, которая затем выступает в центральное ядро ​​миндалины, чтобы выявить различные вегетативные и поведенческие реакции на условный страх [50]. Возможно, еще более интригующим является гипотеза о том, что центральное ядро ​​миндалины является ключевым компонентом нейроциркуляции, участвующей в обработке эмоциональной боли [67]. Предполагалось, что спиновый (тригмино) -понто-амигдалоидный путь, который проецируется от дорзального рога до мезенцефалической парабрахиальной области в центральное ядро ​​миндалины, участвует в обработке эмоциональной боли [7]. В этих рамках боль представляет собой разрыв с механизмами гомеостатического регуляции мозга, которые опосредуют ноцицепцию.

Условия, при которых опиоиды блокируют боль и восстанавливают гомеостаз, были бы ситуацией боли, при которой опиоид снимает боль и возвращает субъект гомеостатическому гедоническому состоянию; таким образом, противным процессам не нужно заниматься. Однако, если слишком много опиоидов вводится либо из-за передозировки, либо из фармакокинетических переменных, организм будет реагировать на это возмущение с вовлечением процессов противника. Гипералгезия опиоидов может возникать у субъектов, у которых сам опиоид вызывает перелом с гомеостазом. Гипералгезия гораздо менее вероятна, когда опиоид фактически восстанавливает гомеостаз. Повторное вовлечение процессов противника без времени для восстановления системы гомеостаза будет включать не только гипералгезию, но и аллостатический процесс, описанный ниже. Такие процессы могут быть вызваны лечением слишком высокой дозой опиоидов, лечение опиоидом, когда доза перерегулирует потребность в боли из-за фармакокинетических проблем и / или лечит субъекта, у которого на самом деле нет боли (Koob GF, Shurman J, Gutstein H, неопубликованные результаты).

Изъятие, Затянувшееся воздержание и Аллостазис

Развитие отвратительного эмоционального состояния, которое стимулирует отрицательное усиление зависимости, было определено как «темная сторона» зависимости [43, 45] и предполагается, что он является мотивирующим компонентом отмены гедонической динамики, известным как процесс оппонента, когда первоначальный эффект препарата - эйфория. Отрицательное эмоциональное состояние, которое включает стадию отмены / отрицательного воздействия, описанную выше, состоит из ключевых мотивационных элементов, таких как хроническая раздражительность, эмоциональная боль, недомогание, дисфория, алекситимия и потеря мотивации к естественным вознаграждениям у людей и отражается на моделях животных повышением тревожноподобного поведения, дисфорическими ответами и порогами вознаграждения во время ухода от всех основных наркотических средств. Как отмечалось выше, предполагается два процесса формирования нейробиологической основы для мотивационного снятия: потеря функции в системах вознаграждения (внутрисистемная нейроадаптация) и набор систем стресса мозга или антиретровирусных систем (межсистемная нейроадаптация) [38, 41]. По мере развития зависимости и абстиненции набираются системы стресса головного мозга, такие как CRF, норэпинефрин и динорфин, создающие аверсивные или стрессоподобные состояния [45]. В то же время, в мотивационных схемах расширенной миндалины вентральной полосатой, функция вознаграждения уменьшается. Сочетание снижения функции нейротрансмиттера вознаграждения и набора антиретровирусных систем является мощным источником негативного подкрепления, которое способствует компульсивному поведению и зависимости от наркотиков.

Общая концептуальная тема здесь доказывает, что наркомания представляет собой разрыв с механизмами регуляции гомеостатического мозга, которые регулируют эмоциональное состояние животного. Однако мнение о том, что наркомания представляет собой простой разрыв с гомеостазом, недостаточно для объяснения ряда ключевых элементов зависимости. Наркомания, подобная другим хроническим физиологическим расстройствам, таким как повышенное кровяное давление, ухудшается с течением времени, подвержена значительным экологическим воздействиям и оставляет остаточный нейроадаптивный след, который позволяет быстро «повторно употреблять наркотики» даже через месяцы и годы после детоксикации и абстиненции. Рецидив, или возвращение к злоупотреблению наркотиками после периодов воздержания, является одной из основных характеристик зависимости от алкоголя. Предполагается, что развитие зависимости играет важную роль в поддержании компульсивного использования и рецидива после периодов воздержания.

В людских алкоголиках многочисленные симптомы, которые могут быть охарактеризованы отрицательными эмоциональными состояниями, сохраняются задолго до того, как острый физический уход из этанола. Эти симптомы, пост-острый уход, имеют тенденцию быть аффективными по своей природе и подострыми и часто предшествуют рецидиву. Негативные эмоциональные состояния, в том числе негативные эмоции, такие как элементы гнева, разочарования, грусти, беспокойства и вины, являются ведущими осадителями рецидива [53]. Это состояние было названо «затяжным воздержанием» и было определено у людей, которые демонстрируют рейтинг депрессии Гамильтона ≥8 со следующими тремя пунктами, последовательно отмеченными субъектами: депрессивное настроение, беспокойство и чувство вины [53]. Например, усталость и напряжение, как сообщается, сохраняются до 5 недель после вывода [3]. Было показано, что тревога сохраняется до 9 месяцев [73], а беспокойство и депрессия сохраняются до 20-25% алкоголиков до 2 лет после вывода.

Работа животных с зависимостью от алкоголя показала, что предыдущая зависимость может снизить «порог зависимости», так что ранее зависимые животные, сделанные зависимыми, снова проявляют более тяжелые физические симптомы отмены и тревоги, чем группы, впервые получающие алкоголь [6, 8]. Это подтверждает гипотезу о том, что алкогольный опыт и развитие зависимости в частности могут приводить к относительно постоянным изменениям в реагировании на алкоголь. Однако рецидив часто возникает даже после того, как отельные признаки отмены утихают, что свидетельствует о том, что нейрофармакологические изменения, возникающие при развитии зависимости, могут сохраняться за окончательными явными признаками отмены («затяжной синдром отмены мотивации»). Такой затяжной вывод имеет мотивационное значение. История зависимости у крыс и мышей может приводить к длительному повышению самоактивации этанола в ежедневных сеансах 30 min после острого снятия и детоксикации [70, 72]. Увеличение самообновления также сопровождается повышением поведенческой чувствительности к стрессорам и повышенной чувствительностью к антагонистам рецепторов CRF [46]. Эти постоянные изменения в самоактивации этанола и остаточной чувствительности к стрессорам могут быть произвольно определены как состояние «затянувшегося воздержания». Затянувшееся воздержание у крысы охватывает период после острого физического изъятия, исчезнувшего, когда повышение уровня потребления этанола по сравнению с исходным уровнем и увеличение поведенческих чувствительность к стрессу сохраняется (2-8 недель после вывода из хронического этанола). Предполагалось, что постоянное увеличение самообслуживания лекарственных средств во время затяжного воздержания предполагает аллостатически подобную корректировку, так что повышенный уровень вознаграждения за лекарство повышается (гедонистическая толерантность) [42]. Эти характеристики наркомании подразумевают больше, чем просто гомеостатическая дисрегуляция гедонической функции и исполнительной функции, а скорее динамический разрыв с гомеостазом этих систем, который называется аллостазом.

Аллостаз, первоначально концептуализированный для объяснения стойкой заболеваемости возбудительной и вегетативной функции, определяется как «стабильность через изменение» [86]. Аллостаз включает механизм подачи вперед, а не механизмы отрицательной обратной связи гомеостаза, с постоянной переоценкой необходимости и постоянной корректировкой всех параметров по отношению к новым заданным точкам. Таким образом, очень физиологический механизм, который позволяет быстро реагировать на экологические проблемы, становится двигателем патологии, если для отключения ответа не имеется достаточного времени или ресурсов (например, взаимодействие между ОФД, норэпинефрином и динорфином в базальном переднем мозге, которое может привести к к патологической тревоге и дисфории) [33]. Предполагается, что аллостатические механизмы задействованы в поддержании функционирующей эмоциональной системы мозга, которая имеет отношение к патологии наркомании [42]. Два компонента, которые предположительно учитывают негативное эмоциональное состояние, связанное с наркоманией, - это снижение функции передатчиков и схем вознаграждения мозга и набор систем противодействия или стресса мозга (Рисунок 3). Неоднократные проблемы, такие как наркотики злоупотребления, приводят к попыткам мозга с помощью молекулярных, клеточных и нейроциркуляторных изменений для поддержания стабильности, но по себестоимости. Стоимость - это ухудшение негативного эмоционального состояния при остром и длительном снятии и соответствует определению аллостатической нагрузки [54]. Для разработанной здесь схемы наркомании остаточное отрицательное эмоциональное состояние считается аллостатическое состояние [42]. Интригующая гипотеза, которая будет изложена ниже, состоит в том, что те же самые эмоциональные системы, которые задействованы для ответа на битву или полет, могут также участвовать в консолидации воспоминаний, связанных с зависимостью.

Наркомания, Противоречивость и эмоциональная память

Много доказательств свидетельствует о том, что наркотики, а более конкретно психостимуляторные препараты, могут повысить когнитивные характеристики. Такие эффекты могут включать в себя действия по восприятию, вниманию, пробуждению и мотивации, а также по обучению и памяти. Однако, возможно, более важные для нейробиологии наркомании, наркотики злоупотребления могут изменить память о положительном и отрицательном подкрепляющем воздействии наркотиков. Еще более интригующим является то, имеет ли память о действиях препарата какой-либо уникальный нейронный субстрат, который передает особое внимание на такие воспоминания. Гипотеза, которая будет рассмотрена здесь, состоит в том, что нейронные субстраты для темной стороны наркомании заметно перекрываются с нейронными субстратами «эмоциональной» памяти.

Много доказательств, полученных в ходе исследований как человека, так и животных, подтверждают гипотезу о том, что наркотики злоупотребления могут передавать условные положительные усиливающие свойства и обусловленные отрицательные усиливающие свойства. Модели развития тяжестей и рецидивов животных продолжают разрабатываться и совершенствоваться, но на сегодняшний день в значительной степени отражены вторичные источники арматуры, такие как условное укрепление [52, 87]. Условный усилитель можно определить как любой нейтральный стимул, который приобретает усиливающие свойства посредством ассоциаций с первичным усилителем. В условной подкрепляющей парадигме, включающей самолечение наркотиков, испытуемых обучают в оперантной коробке, содержащей два рычага, в которых ответы на одном рычаге приводят к представлению краткого стимула с последующей инъекцией препарата (активным рычагом), а ответы на другом рычаге не имеют последствий на протяжении всего эксперимента (неактивный рычаг;12, 82]). Впоследствии способность ранее нейтрального, лекарственно-парного стимула поддерживать ответ в отсутствие инъекций лекарств обеспечивает меру усиливающей ценности стимула. Графики подкрепления второго порядка также могут использоваться в качестве меры условно-усиливающих свойств лекарственных средств [22]. Работа у приматов и крыс предполагает, что надежный ответ на кокаин может быть установлен с расписанием второго порядка [79]. Внеконтингентное введение лекарственного средства или ранее нейтральные стимулы в сочетании с доставкой лекарств также могут вызывать поиск наркотиков после исчезновения (восстановления). Наркотики или сигналы, которые были сопряжены с самолечением наркотиков или спровоцировали самолечение наркотиков, могут служить дискриминационными стимулами при неприменном применении после исчезновения и будут способствовать восстановлению поведения, связанного с поиском наркотиков [13, 82, 88]. Парадигма предпочтения условного места также обеспечивает меру условного подкрепления, которое концептуально похоже на меры, предоставляемые оперантными парадигмами. Несколько обширных обзоров были написаны на месте предпочтения парадигмы [10, 89, 90, 94].

Нейронные субстраты для такого условного положительного усиливающего воздействия лекарств от злоупотребления, особенно нервных субстратов восстановления, включают активацию глутаматергических путей от лобной коры до ядровых акцепсов и от базалатеральной миндалины до центрального ядра миндалины и ядра accumbens ( для обзоров см. в [17, 30, 83].

Клинически наблюдался условный вывод опиатов. Бывшие опиоидные наркоманы часто сообщают о симптомах, подобных опиоидной абстиненции, при возвращении в среду, связанную с опытом употребления наркотиков [62]. В экспериментальном исследовании бывших героиновых наркоманов, поддерживаемых метадоном, инъекции опиоидных антагонистов неоднократно спаривались с тоном и запахом мяты перечной [63]. Последующая презентация только тона и запаха вызывала как субъективные эффекты дискомфорта, так и объективные физические признаки ухода. Подобные эффекты наблюдались как в моделях приматов, так и в грызунах. Приматам и грызунам, которым разрешалось самостоятельно вводить опиоиды внутривенно 23-24 в день, вводили опиоидный антагонист и ранее нейтральный стимул. Опиоидный антагонист вызвал компенсаторно-подобный рост ответа на опиоид. После повторных спариваний представление только условного раздражителя приводило к условному увеличению ответа на опиоид, подобно тому, что наблюдалось только с опиоидным антагонистом [23, 31]. Условные негативные усиливающие эффекты наркотиков злоупотребления изучались только в контексте опиоидных препаратов на животных моделях, но включали базолатеральную амигдалу [80] и, возможно, ассоциативные механизмы, подобные условным положительным усиливающим свойствам наркотических средств. Тем не менее, эмоциональная составляющая условного изъятия может также набирать схему напряжения мозга, связанную с отрицательными усиливающими свойствами отмены препарата и затяжным воздержанием. Действительно, эта «эмоциональная память» может способствовать выдвижению аллостатического государства для увековечения затяжного ухода.

Нейронные субстраты для эмоциональной памяти были широко исследованы и перекрываются с некоторыми из нейронных субстратов для условного положительного и отрицательного усиления, связанного с наркотиками злоупотребления. Нейронные субстраты для эмоциональной памяти также образуют интригующую нейрофармакологическую параллель с нейронными субстратами, связанными с отрицательными эмоциональными состояниями, связанными с абстиненцией в зависимости от наркотиков. Эмоциональные переживания часто связаны с прочными и яркими воспоминаниями, которые также были описаны как «воспоминания вспышки» [11]. Ключевой области мозга, которая опосредует консолидацию таких эмоциональных воспоминаний, является базалатеральная амигдала и сходимость гормонов стресса и других нейромодулирующих систем норадренергических систем, содержащихся в ней [55, 56]. В серии изящных исследований McGaugh, Roosendal и его коллег было показано, что базолатеральная амигдала опосредует модулирующие память модулирующие гормоны стресса надпочечников с ключевой ролью норадренергической активации. Базолатеральная система модулирует консолидацию многих различных видов информации. В исследованиях человека степень активации амгидалы эмоциональным возбуждением в значительной степени коррелирует с последующим отзывом [9]. Кроме того, как отмечалось выше, базолатеральная миндалина играет ключевую роль в опосредовании условного положительного и условного отрицательного подкрепления, связанного с наркотиками злоупотребления.

Роль норадренергических механизмов в усилении консолидации памяти была установлена ​​в серии исследований с инъекциями норадренергических агонистов и антагонистов в базолатеральную миндалину. Норадреналин или норадренергические агонисты, вводимые непосредственно в базолатеральную миндалину, сразу после тренировки облегчали память эмоционально возбуждающих тренировочных задач, таких как ингибирующее избегание [18], контекстуальный страх [49], пространственная задача водного лабиринта [26] и задача распознавания объектов [74]. Последующие инъекции β-норадренергических антагонистов имели противоположный эффект от ослабления консолидации памяти эмоционально возбуждающих задач [20, 26, 59]. Гормоны надпочечников также способствовали консолидации эмоционально возбуждающих задач посредством взаимодействия с норадренергическими механизмами в базалатеральной амигдале [75]. В частности, к настоящему тезису, активация CRF в базалатеральной амигдале посредством ингибирования CRF-связывающего белка, продуцирующего норадренергически-зависимое облегчение консолидации памяти [76]. Эти результаты показывают, что CRF может играть избирательную роль в консолидации долговременных воспоминаний о эмоционально возбуждающих переживаниях [76].

Интеграция систем стресса мозга на двух уровнях миндалины может стать неотъемлемой основой для подавляющего стремления искать наркотики у зависимых лиц. Базолатеральная миндалина имеет основную проекцию на центральное ядро ​​амигалы. Классически, при обуздании страха, ассоциативные процессы локализованы в базолатеральной миндалине, а выражение страха локализовано на выходе миндалины: центрального ядра миндалины. Таким образом, активация CRF и систем норэпинефрина как в центральном ядре миндалины, так и в базалатеральной амигдале может влиять на два отдельных домена, которые могут сочетаться с потенцированием каждого домена: отрицательное эмоциональное состояние острого отступления и затянувшегося воздержания и консолидация воспоминаний эмоционально возбуждающих опытом (Рисунок 4). Например, центральное ядро ​​миндалины хорошо документировано для вывода в области мозга, вовлеченные в эмоциональное выражение, такое как гипоталамус и мозговой шток. И наоборот, базолатеральная амигдала предположительно опосредует консолидацию воспоминаний эмоционально возбуждающих переживаний через ядро ​​accumbens, хвостовое ядро, гиппокамп и энторинальную кору [56]. Предполагалось, что во время обучения предполагаются две конкурирующие модели обработки информации в миндалине. В серийной модели информация об условном раздражителе и безусловном стимуле входит и связана с БЛА, и эта информация затем передается в центральное ядро ​​миндалины для выражения страха. Альтернативно, параллельная модель предлагает, чтобы базалатеральная амигдала и центральное ядро ​​миндалины выполняли ассоциативные функции [98]. Таким образом, можно предположить, что гормональные, норадренергические и CRF-системы могут быть активированы с помощью аверсивных последствий отмены наркотиков, чтобы сформировать основу для отрицательного усиления, которое стимулирует поиск лекарств и потенцирует ассоциативные механизмы, которые увековечивают эмоциональное состояние, которое помогает стимулировать аллостатическое состояние зависимости ,

Рисунок 4

Схематическая диаграмма, суммирующая гипотетическую взаимосвязь между мотивационной зависимостью и эмоциональной памятью. Эмоциональные состояния хорошо известны, чтобы вызвать рецидив, и механизм может быть параллельным действием, при котором отрицательное эмоциональное состояние препарата ...

Благодарности

Рекомендации