Комментарии: Это для широкой публики, но это может быть немного техничным. Тем не менее, это одна из лучших и наиболее полных статей, написанных на тему зависимости.
Эрик Дж. Нестлер и Роберт С. Маленка
09 февраля 2004
Наркомания производит долгосрочные изменения в схеме вознаграждения головного мозга. Знание клеточных и молекулярных деталей этих приспособлений может привести к новым методам лечения компульсивного поведения, которые лежат в основе зависимости.
Белые линии на зеркале. Иголка и ложка. У многих потребителей вид наркотика или связанных с ним принадлежностей может вызвать дрожь предвкушения удовольствия. Затем, с исправлением, наступает настоящий прилив: тепло, ясность, видение, облегчение, ощущение пребывания в центре вселенной. На короткое время все кажется правильным. Но что-то происходит после многократного употребления наркотиков - будь то героин или кокаин, виски или спид.
Уровень, который когда-то вызывал эйфорию, тоже не работает, и пользователям нужно сделать укол или фырканье, чтобы почувствовать себя нормально; без этого они впадают в депрессию и часто становятся физически больными. Затем они начинают компульсивно употреблять препарат. В этот момент они становятся зависимыми, теряют контроль над их употреблением и страдают от сильной тяги даже после того, как острые ощущения ушли и их привычка начинает вредить их здоровью, финансам и личным отношениям.
Нейробиологам давно известно, что эйфория, вызванная злоупотреблением наркотиками, возникает из-за того, что все эти химические вещества в конечном итоге повышают активность системы вознаграждения мозга: сложной цепи нервных клеток или нейронов, которые эволюционировали, чтобы заставить нас чувствовать себя красными после еды или секса. нам нужно делать, чтобы выжить и передать наши гены. По крайней мере, поначалу использование этой системы заставляет нас чувствовать себя хорошо и побуждает повторять все, что доставляет нам такое удовольствие.
Но новое исследование показывает, что хроническое употребление наркотиков вызывает изменения в структуре и функции нейронов системы, которые сохраняются в течение недель, месяцев или лет после последнего приема. Эти приспособления, наоборот, ослабляют приятные эффекты хронически злоупотребляемого вещества, но также увеличивают тягу, которая улавливает наркомана деструктивную спираль растущего употребления и увеличения количества выпадений на работе и дома. Лучшее понимание этих нейронных изменений должно помочь обеспечить более эффективные методы лечения зависимости, чтобы люди, которые стали жертвами наркотиков, вызывающих привыкание, могли восстановить свой мозг и свою жизнь.
Наркотики, чтобы умереть
Осознание того, что различные наркотики злоупотребления в конечном итоге приводят к наркомании через общий путь, возникло в основном из исследований лабораторных животных, которые начались около 40 лет назад. Учитывая эту возможность, крысы, мыши и нечеловеческие приматы будут самостоятельно управлять теми же веществами, которые люди злоупотребляют. В этих экспериментах животные соединяются с внутривенной линией. Затем их научили нажимать на один рычаг, чтобы получить инфузию лекарственного средства через IV, другой рычаг для получения относительно неинтересного солевого раствора и третий рычаг, чтобы запросить пищевую таблетку. В течение нескольких дней животные зацепляются: они легко управляют кокаином, героином, амфетамином и многими другими привычными лекарственными средствами для привыкания.
Более того, в конечном итоге они демонстрируют различные виды зависимости. Отдельные животные будут принимать лекарства за счет обычных действий, таких как еда и сон, а некоторые даже умирают от истощения или недоедания. Что касается веществ, вызывающих наибольшую зависимость, таких как кокаин, животные будут проводить большую часть своего времени бодрствования, работая, чтобы получить больше, даже если для этого нужно нажимать рычаг сотни раз для одного удара. И точно так же, как наркоманы испытывают сильную тягу, когда сталкиваются с атрибутами наркотиков или местами, где они забили, животные тоже предпочитают среду, которую они ассоциируют с наркотиком - область в клетке, в которой нажатие на рычаг всегда обеспечивает химическую компенсацию .
Когда вещество убирается, животные вскоре перестают работать ради химического удовлетворения. Но удовольствие не забыто. Крыса, которая оставалась чистой даже в течение нескольких месяцев, сразу же вернется к своему поведению, когда ей просто попробуют кокаин или поместят в клетку, которая ассоциируется с наркотиками. А определенные психологические стрессы, такие как периодические неожиданные сотрясения ног, заставят крыс снова вернуться к наркотикам. Те же самые типы стимулов - воздействие низких доз наркотиков, сигналы, связанные с наркотиками, или стресс - вызывают у людей, наркоманов, тягу и рецидивы.
Используя эту настройку самоуправления и связанные с ней методы, исследователи нанесли на карту области мозга, которые опосредуют аддиктивное поведение, и обнаружили центральную роль цепи вознаграждения мозга. Наркотики захватывают этот контур, стимулируя его активность с силой и настойчивостью, превосходящей любую естественную награду.
Ключевым компонентом схемы вознаграждения является мезолимбическая дофаминовая система: набор нервных клеток, которые берут начало в вентральной тегментальной области (VTA), около основания мозга и посылают проекции в целевые области в передней части мозга. особенно в структуре глубоко под лобной корой, называемой прилежащим ядром. Эти нейроны VTA общаются, отправляя химический посланник (нейромедиатор) дофамин от концов или концов своих длинных выступов к рецепторам нейронов прилежащего ядра. Путь дофамина от VTA к прилежащему ядру имеет решающее значение для развития зависимости: животные с поражениями в этих областях мозга больше не проявляют интереса к веществам, вызывающим злоупотребление.
Реостат вознаграждения
Пути вознаграждения эволюционно древние. Даже простой почвенный червь Caenorhabditis elegans обладает рудиментарной версией. У этих червей инактивация четырех-восьми ключевых нейронов, содержащих дофамин, заставляет животное проноситься мимо кучи бактерий, его любимой еды. У млекопитающих схема вознаграждения более сложна и интегрирована с несколькими другими областями мозга, которые служат для окрашивания переживания эмоциями и направления реакции человека на стимулирующие стимулы, включая еду, секс и социальное взаимодействие. Миндалевидное тело, например, помогает оценить, является ли переживание приятным или отталкивающим - и следует ли его повторять или избегать - и помогает наладить связи между переживанием и другими сигналами; гиппокамп участвует в записи воспоминаний об опыте, в том числе о том, где, когда и с кем он произошел; а лобные области коры головного мозга координируют и обрабатывают всю эту информацию и определяют окончательное поведение человека. Между тем путь VTA-accumbens действует как реостат вознаграждения: он «сообщает» другим мозговым центрам, насколько полезна деятельность. Чем более полезным считается занятие, тем больше вероятность, что организм хорошо его запомнит и повторит.
Хотя большая часть знаний о схемах вознаграждения мозга была получена на животных, исследования мозга, проведенные за последние 10 лет, показали, что эквивалентные пути контролируют естественные и лекарственные вознаграждения у людей. Используя функциональную магнитно-резонансную томографию (фМРТ) или позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) (методы, которые измеряют изменения кровотока, связанные с активностью нейронов), исследователи наблюдали, как прилежащее ядро у кокаиновых наркоманов загорается, когда им предлагают фыркнуть. Когда одним и тем же наркоманам показывают видео, на котором кто-то употребляет кокаин, или фотографию белых линий на зеркале, прилегающие мышцы реагируют аналогичным образом, а также миндалевидное тело и некоторые области коры. И те же самые регионы реагируют на компульсивных игроков, которым показывают изображения игровых автоматов, предполагая, что путь VTA-accumbens играет столь же важную роль даже при немедикаментозной зависимости.
Допамин, пожалуйста
Как это возможно, что различные вызывающие привыкание вещества, которые не имеют общих структурных особенностей и оказывают различное воздействие на организм, вызывают одинаковые реакции в цепи вознаграждения мозга? Как могут кокаин, стимулятор, вызывающий учащенное сердцебиение, и героин, болеутоляющее седативное средство, в некоторых отношениях настолько противоположны, но в то же время одинаково воздействуют на систему вознаграждения? Ответ состоит в том, что все наркотики, вызывающие злоупотребление, в дополнение к любым другим эффектам, заставляют прилежащее ядро получать поток дофамина, а иногда и сигналы, имитирующие дофамин.
Когда нервная клетка в VTA возбуждается, она посылает электрическое сообщение, мчащееся по ее аксону - несущей сигнал «магистрали», которая простирается в прилежащее ядро. Сигнал заставляет дофамин высвобождаться из кончика аксона в крошечное пространство - синаптическую щель, - которая отделяет терминал аксона от нейрона в прилежащем ядре. Оттуда дофамин цепляется за свой рецептор на прилежащем нейроне и передает свой сигнал в клетку. Чтобы позже отключить сигнал, нейрон VTA удаляет дофамин из синаптической щели и переупаковывает его для повторного использования по мере необходимости.
Кокаин и другие стимуляторы временно отключают белок транспортера, который возвращает нейротрансмиттер на терминалы нейрона VTA, тем самым оставляя избыток дофамина для воздействия на ядро accumbens.
Героин и другие опиаты, с другой стороны, связываются с нейронами в VTA, которые обычно отключают нейроны VTA, продуцирующие дофамин. Опиаты освобождают этот клеточный зажим, тем самым освобождая дофамин-секретирующие клетки, чтобы влить дополнительный дофамин в прилежащее ядро. Опиаты также могут генерировать сильное сообщение о «вознаграждении», воздействуя непосредственно на прилежащее ядро.
Но наркотики делают больше, чем обеспечивают допамин-толчок, который вызывает эйфорию и опосредует первоначальную награду и подкрепление. Со временем и при многократном воздействии они инициируют постепенную адаптацию в схеме вознаграждения, которые вызывают зависимость.
Наркомания рождается
Ранние стадии привыкания характеризуются толерантностью и зависимостью. После переедания с наркотиками наркоману нужно больше этого вещества, чтобы добиться того же эффекта на настроение, концентрацию и так далее. Эта толерантность затем провоцирует эскалацию употребления наркотиков, которая порождает зависимость - потребность, которая проявляется в виде болезненных эмоциональных, а иногда и физических реакций, если доступ к наркотику прекращается. И толерантность, и зависимость возникают из-за того, что частое употребление наркотиков, по иронии судьбы, может подавить часть цепи вознаграждения мозга.
В основе этого жестокого подавления лежит молекула, известная как CREB (связывающий белок cAMP-связывающего белка). CREB - это фактор транскрипции, белок, который регулирует экспрессию или активность генов и, следовательно, общее поведение нервных клеток. Когда вводят наркотики злоупотребления, концентрации допамина в ядре accumbens повышаются, вызывая клетки, реагирующие на допамин, для увеличения продуцирования небольшой сигнальной молекулы, циклического AMP (цАМФ), который, в свою очередь, активирует CREB. После включения CREB он связывается с определенным набором генов, вызывая продуцирование белков, кодирующих эти гены.
Хроническое употребление наркотиков вызывает устойчивую активацию CREB, которая усиливает экспрессию своих целевых генов, некоторые из которых кодируют белки, которые затем гасят схему вознаграждения. Например, CREB контролирует производство динорфина, естественной молекулы с опиумными эффектами.
Динорфин синтезируется подмножеством нейронов в прилежащем ядре, которые повторяют петлю и ингибируют нейроны в VTA. Индукция динорфина с помощью CREB тем самым подавляет схему вознаграждения мозга, вызывая толерантность, делая прежнюю дозу лекарства менее полезной. Повышение уровня динорфина также способствует возникновению зависимости, поскольку его ингибирование пути вознаграждения оставляет человека в отсутствие препарата в депрессии и неспособности получать удовольствие от ранее приятных занятий.
Но CREB - это только часть истории. Этот фактор транскрипции отключается в течение нескольких дней после прекращения приема наркотиков. Таким образом, CREB не может объяснить более длительную хватку, которую злоупотребляющие вещества оказывают на мозг - изменения мозга, которые заставляют наркоманов возвращаться к веществам даже после многих лет или десятилетий воздержания. Такой рецидив в значительной степени вызван сенсибилизацией - феноменом, при котором действие лекарственного средства усиливается.
Хотя это может показаться противоречивым, тот же препарат может вызывать как толерантность, так и сенсибилизацию.
Вскоре после хита активность CREB высока и правила допуска: в течение нескольких дней пользователю нужно было бы увеличить количество лекарственного средства, чтобы разогнать схему вознаграждения. Но если наркоман воздерживается, активность CREB снижается. В этот момент наступает толерантность и сенсибилизация, отталкивая интенсивную тягу, лежащую в основе компульсивного наркотического поведения наркомании. Один вкус или память могут вернуть наркомана обратно. Эта неустанная тоска сохраняется даже после длительных периодов воздержания. Чтобы понять корни сенсибилизации, мы должны искать молекулярные изменения, которые продолжаются дольше нескольких дней. Одним из кандидатов является другой транскрипционный фактор: дельта FosB.
Дорога к рецидиву
Delta FosB, похоже, работает по-разному в зависимости от CREB. Исследования мышей и крыс показывают, что в ответ на хроническое злоупотребление наркотиками концентрации дельта FosB постепенно и постепенно растут в ядре и в других областях мозга. Более того, поскольку белок необычайно стабилен, он остается активным в этих нервных клетках в течение нескольких недель или месяцев после введения лекарственного средства, что позволяет ему поддерживать изменения в экспрессии генов задолго до прекращения приема препарата.
Исследования мутантных мышей, которые продуцируют чрезмерное количество дельта-FosB в прилежащем ядре, показывают, что длительная индукция этой молекулы вызывает у животных повышенную чувствительность к лекарствам. Эти мыши были очень склонны к рецидивам после того, как препараты были отменены и позже стали доступными - открытие, подразумевающее, что концентрации дельта-FosB могут вносить вклад в долгосрочное повышение чувствительности в путях вознаграждения людей. Интересно, что дельта-FosB также продуцируется в прилежащем ядре у мышей в ответ на повторяющиеся немедикаментозные поощрения, такие как чрезмерная работа колеса и потребление сахара. Следовательно, он может играть более общую роль в развитии компульсивного поведения по отношению к широкому кругу стимулирующих стимулов.
Последние данные указывают на механизм того, как сенсибилизация может сохраняться даже после того, как концентрации дельта-FosB вернутся к норме. Известно, что хроническое воздействие кокаина и других наркотиков, вызывающих злоупотребление, побуждает принимающие сигналы ветви нейронов прилежащего ядра давать ростки, называемые дендритными шипами, которые укрепляют связи клеток с другими нейронами. У грызунов это прорастание может продолжаться в течение нескольких месяцев после прекращения приема лекарств. Это открытие предполагает, что delta FosB может быть ответственным за добавленные шипы.
Высокая спекулятивная экстраполяция из этих результатов повышает вероятность того, что дополнительные связи, генерируемые дельта-фосб-активностью, усиливают сигнализацию между связанными клетками в течение многих лет и что такая повышенная сигнализация может привести к чрезмерной реакции мозга на связанные с наркотиками сигналы. Дендритные изменения могут, в конце концов, стать ключевой адаптацией, которая объясняет непримиримость наркомании.
Обучающая зависимость
До сих пор мы сосредоточились на изменениях, вызванных лекарствами, которые связаны с дофамином в системе вознаграждения мозга. Напомним, однако, что другие области мозга, а именно миндалевидное тело, гиппокамп и лобная кора, участвуют в формировании зависимости и взаимодействуют с VTA и прилежащим ядром. Все эти области взаимодействуют с путем вознаграждения, высвобождая глутамат нейромедиатора. Когда наркотики, вызывающие злоупотребление, увеличивают высвобождение дофамина из VTA в прилежащее ядро, они также изменяют реактивность VTA и прилежащего ядра на глутамат в течение нескольких дней.
Эксперименты с животными показывают, что изменения чувствительности к глутамату в пути вознаграждения усиливают как высвобождение допамина из VTA, так и реакцию на допамин в ядре accumbens, тем самым способствуя активности CREB и дельта FosB и неблагоприятным эффектам этих молекул.
Кроме того, кажется, что эта измененная глутаматная чувствительность усиливает нейронные пути, которые связывают воспоминания о потреблении наркотиков с высокой наградой, тем самым питая желание искать лекарство.
Механизм, с помощью которого препараты изменяют чувствительность к глутамату в нейронах пути вознаграждения, еще не известен с уверенностью, но можно сформулировать рабочую гипотезу на основе того, как глутамат влияет на нейроны в гиппокампе. Некоторые типы краткосрочных раздражителей могут усилить реакцию клетки на глутамат в течение многих часов. Феномен, получивший название долгосрочной потенциации, помогает формировать воспоминания и, по-видимому, опосредуется перемещением определенных белков рецепторов, связывающих глутамат, из внутриклеточных хранилищ, где они не функционируют, к мембране нервной клетки, где они могут реагировать на глутамат. выпущен в синапс. Наркотики, вызывающие злоупотребление, влияют на перемещение рецепторов глутамата в пути вознаграждения. Некоторые данные показывают, что они также могут влиять на синтез некоторых рецепторов глутамата.
В совокупности все вызванные наркотиками изменения в схеме вознаграждения, которые мы обсуждали, в конечном итоге способствуют толерантности, зависимости, тяге, рецидиву и сложным поведением, которые сопровождают зависимость.
Многие детали остаются загадочными, но некоторые вещи можно сказать с уверенностью. Во время длительного употребления наркотиков и вскоре после прекращения употребления преобладают изменения концентраций циклического АМФ и активности CREB в нейронах пути вознаграждения. Эти изменения вызывают толерантность и зависимость, снижая чувствительность к наркотику и делая наркомана депрессивным и лишенным мотивации. При более длительном воздержании преобладают изменения активности дельта-FosB и передачи сигналов глутамата. Эти действия, кажется, именно те, которые привлекают наркомана к большему - повышая чувствительность к эффектам препарата, если он снова используется после перерыва, и вызывая мощные реакции на воспоминания о прошлых пиках и на сигналы, которые вызывают эти воспоминания.
Изменения в CREB, дельта FosB и сигнализация глутамата являются центральными для наркомании, но они, конечно же, не все. По мере развития исследований нейрофизиологи, несомненно, обнаружат другие важные молекулярные и клеточные адаптации в схеме вознаграждения и в связанных областях мозга, которые осветят истинную природу наркомании.
Обычное лечение?
Помимо улучшения понимания биологических основ наркомании, открытие этих молекулярных изменений обеспечивает новые цели для биохимического лечения этого заболевания. И потребность в свежих методах лечения огромна. Помимо очевидного физического и психологического ущерба от зависимости, это состояние является основной причиной соматических заболеваний. Алкоголики предрасположены к циррозу печени, курильщики - к раку легких, а героиновые наркоманы распространяют ВИЧ, используя общие иглы. Ущерб от наркозависимости для здоровья и производительности в США оценивается более чем в 300 миллиардов долларов в год, что делает ее одной из самых серьезных проблем, стоящих перед обществом. Если определение зависимости расширить и включить в него другие формы компульсивного патологического поведения, такие как переедание и азартные игры, затраты будут намного выше. Терапия, которая могла бы исправить аберрантные, вызывающие привыкание реакции на поощрительные стимулы - будь то кокаин, сырный пирог или острые ощущения от победы в блэкджеке - принесет огромную пользу обществу.
Современные методы лечения не могут вылечить большинство наркоманов. Некоторые лекарства предотвращают попадание лекарства в цель. Эти меры оставляют у потребителей «зависимый мозг» и сильную тягу к наркотикам. Другие медицинские вмешательства имитируют действие лекарства и тем самым ослабляют тягу на достаточно долгое время, чтобы наркоман избавился от этой привычки. Однако эти химические заменители могут просто заменить одну привычку другой. И хотя немедицинские реабилитационные методы лечения, такие как популярные программы из 12 шагов, помогают многим людям справиться со своими пристрастиями, у участников все еще часто возникают рецидивы.
Вооруженные пониманием биологии зависимости, исследователи однажды смогут разработать лекарства, которые противодействуют или компенсируют долгосрочное воздействие злоупотребления наркотиками на области вознаграждения в мозгу. Соединения, которые специфически взаимодействуют с рецепторами, которые связываются с глутаматом или дофамином в прилежащем ядре, или химическими веществами, которые не позволяют CREB или дельта-FosB воздействовать на их гены-мишени в этой области, потенциально могут ослабить хватку препарата на наркомана.
Кроме того, нам нужно научиться распознавать тех людей, которые склонны к наркомании. Хотя психологические, социальные и экологические факторы, безусловно, важны, исследования в восприимчивых семьях предполагают, что у людей около 50 процент риска наркомании генетический. Конкретные вовлеченные гены еще не определены, но если восприимчивые люди могут быть признаны на раннем этапе, вмешательства могут быть нацелены на это уязвимое население.
Поскольку эмоциональные и социальные факторы влияют на зависимость, мы не можем ожидать, что лекарства полностью вылечат синдром зависимости. Но мы можем надеяться, что будущие методы лечения ослабят интенсивные биологические силы - зависимость, тягу к алкоголю, которые вызывают зависимость, и тем самым сделают психосоциальные вмешательства более эффективными, помогая восстановить тело и разум наркомана.
ERIC J. NESTLER и ROBERT C. MALENKA изучают молекулярную основу наркомании. Нестлер, профессор и студент отделения психиатрии в Юго-западном медицинском центре Университета Техаса в Далласе, был избран в Институт медицины в 1998. Маленка, профессор психиатрии и поведенческих наук в Медицинской школе Стэнфордского университета, присоединилась к этому факультету после того, как она была директором Центра нейробиологии наркомании в Калифорнийском университете в Сан-Франциско. С Стивеном Э. Хайманом, теперь в Гарвардском университете, Нестлер и Маленка написали учебник «Молекулярные основы нейрофармакологии» (McGraw-Hill, 2001).
;
