Liking и желание связаны с синдромом дефицита вознаграждения (RDS): гипотеза дифференциальной чувствительности в схеме вознаграждения мозга (2012)

В попытке разрешить противоречия в отношении причинного вклада мезолимбических систем дофамина (DA) в награду мы оцениваем три основные конкурирующие пояснительные категории: «симпатия», «обучение» и «желание» [1]. То есть ДА может опосредовать (а) гедоническое влияние вознаграждения (симпатии), (б) узнать предсказания о вознаграждающих эффектах (учебе) или (в) добиваться вознаграждений, приписывая стимул значимости стимулам, связанным с вознаграждением (желая) , Мы оцениваем эти гипотезы, особенно в том, что они связаны с синдромом дефицита вознаграждения (RDS), и мы находим, что стимул или «желательная» гипотеза функции DA подтверждается большинством доказательств. Исследования нейровизуализации показали, что наркотики злоупотребления, вкусные продукты и ожидаемые виды поведения, такие как секс и игра, влияют на области мозга, включающие схемы вознаграждения, и могут быть не однонаправленными. Препараты злоупотребления усиливают передачу сигналов ДА и сенсибилизируют мезолимбические механизмы, которые развивались, чтобы приписывать стимулы для вознаграждения. У привыкающих наркотиков есть общее, что они добровольно управляются самостоятельно, они усиливают (прямо или косвенно) дофаминергическую синаптическую функцию в ядре accumbens, и они стимулируют функционирование схемы вознаграждения мозга (производя «высокий», который ищут потребители наркотиков). Хотя изначально предполагалось просто кодировать заданное значение гедонического тона, эти схемы теперь считаются функционально более сложными, а также кодируют внимание, ожидаемое вознаграждение, несогласованность ожидаемой вознаграждения и мотивацию мотивации. Повышенные уровни стресса вместе с полиморфизмами дофаминергических генов и других генетических вариантов нейротрансмиттеров могут иметь кумулятивное влияние на уязвимость к наркомании. Модель этиологии RDS очень хорошо подходит для различных химических и поведенческих зависимостей.

Нейробиология синдрома дефицита вознаграждения

Термин «Синдром дефицита вознаграждения» (RDS) впервые был придуман Блюмом и др.. [2–3] и относится к недостаточности обычные чувства удовлетворения, RDS возникает из-за дисфункции в «каскаде вознаграждения мозга», комплексном взаимодействии между нейротрансмиттерами (прежде всего допаминергическими и опиодергическими). Лица, имеющие семейную историю алкоголизма или других зависимостей, могут родиться с недостатком способности производить или использовать эти нейротрансмиттеры. Воздействие длительных периодов стресса и алкоголя или других веществ также может привести к повреждению каскадной функции мозга. В любом случае, когда нейротрансмиттеры являются низкими или блокируются от достижения предполагаемых рецепторов головного мозга, люди часто чувствуют дискомфорт или боль. Поведение, вызванное неудачей системы, которая обычно удовлетворяет удовлетворенности, включает злоупотребление наркотиками и алкоголем, переедание, тяжелое курение сигарет, азартные игры и гиперактивность. Блюм и его коллеги [2,3] связали эти нарушения с генетическим дефектом, особенно с дисфункцией дофаминовых рецепторов, гены, для которых проявляются многие мутантные формы.

Допамин (DA) является мощным нейротрансмиттером мозга, который контролирует чувства благополучия. Он взаимодействует с другими мощными мозговыми химическими веществами и нейротрансмиттерами (например, серотонином и опиоидами), каждый из которых связывается с конкретными рецепторами, обслуживающими определенные межклеточные функции в борьбе с настроениями и тягой. Связывание нейротрансмиттера с нейронными рецепторами вызывает реакцию, которая является частью каскада. Нарушение этих межклеточных каскадов приводит к аберрантному поведению в RDS, включая пристрастия, импульсивность и чрезмерный риск. Таким образом, люди, которые имеют дефект в гене рецептора DRD2 DA, не имеют достаточного количества DA-рецепторов в своем мозге, чтобы создать каскад награды мозга. В свою очередь, это приводит к RDS, включая аномальные тягу и результирующее аномальное поведение. RDS представляет собой сложную концепцию, связывающую награду с генетическими предшественниками дофаминергическими чертами, а многие важные проблемы преследуются многими с момента ее создания в 1996.

Нейровизуализация и нейронные субстраты в поведении RDS

Ko и др.. [31] идентифицировали нейронные субстраты онлайн-зависимости от игр посредством оценки областей мозга, связанных с побуждением к игре, вызванным кией. Были опробованы десять участников с онлайн-игрой и контрольными объектами 10 без онлайн-игры. Им были представлены игровые изображения и парные изображения мозаики, в то время как они подвергались сканированию с использованием функционального магнитного резонанса (fMRI). Контраст, зависящий от уровня кислородного уровня (BOLD), при просмотре игровых изображений и при просмотре изображений мозаики использовался для оценки активации мозга. В их эксперименте в зависимой группе в отличие от контрольной группы активировали правую орбитофронтальную кору, правую NAc, двустороннюю переднюю челюсть, двустороннюю медиальную лобную кору, правую дорсолатеральную префронтальную кору и правое хвостатое ядро. Активация вышеупомянутых областей мозга была положительно коррелирована с самооценкой игрового побуждения и отзывом игрового опыта, вызванного игровыми картинками. Результаты показали, что нейронный субстрат побуждения / тяги, вызванного кией в онлайн-игровой зависимости, аналогичен таковому, вызванному кией притяжениями в зависимости от психоактивных веществ [32,33]. Авторы отметили общность между областями мозга, способствующими тяге к зависимости от психоактивных веществ, и тем, кто участвует в онлайн-играх. Таким образом, стремление и стремление к игре в онлайн-игровой зависимости и стремление к зависимости от психоактивных веществ могут иметь один и тот же нейробиологический механизм, определенный RDS.

В исследовании, использующем fMRI для изучения активации мозга системы вознаграждения DA во время азартной игры, Cohen и др.. [34] изящно показал, что индивидуальные различия в экстраверсии и наличие аллеля A1 на гене рецептора DA D2 предсказывали величины активации. В двух отдельных экспериментах участники вероятностно получали награды либо сразу после поведенческого ответа, либо после периода ожидания 7.5. Хотя карты активации группы выявили активацию, связанную с ожиданием и вознаграждением в системе вознаграждения, индивидуальные различия в экстраверсии и наличие аллеля D2 Taq1A предсказывали значительную меж-субъектную изменчивость в величинах связанных с вознаграждением, но не связанных с ожиданием, активаций , Авторы отметили, что их результаты подтверждают связь между генетикой, личностными качествами и функционированием мозга.

Лекарственные стимулы могут вызывать тягу к зависимым пациентам, вызывая поведение, связанное с наркотиками. Кроме того, исследования показали, что зависимые пациенты менее чувствительны к приятным, не связанным с наркотиками стимулам, что указывает на недостаток в нормальном гедоническом ответе или анхедонии [24]. Zijlstra и др.. [35] обнаружил, что VTA занимал видное место в индуцированной кией опиоидной тяге, вызванной связанными с героином стимулами, в дополнение к участию более анатомически распределенных мезолимбических и мезокортикальных путей, как было определено в предыдущих исследованиях. Их исследование дает дополнительные доказательства, подтверждающие наличие уменьшенной активации мозга у пациентов, зависимых от героина, в ответ на приятные стимулы, не связанные с наркотиками, с большей активацией к рецептам лекарств.

Теория стимулирующих рассуждений и вознаграждение

Ожирение характеризуется чрезмерным потреблением вкусовых / полезных продуктов, что отражает дисбаланс в относительной важности гедонистических и гомеостатических сигналов. Гипотеза стимулирующего ощущения награды за питание признает не только компонент гедонистического / удовольствия (симпатия), но и компонент мотивации стимула (желая). Самое главное, что нейробиологическое функционирование механизмов вознаграждения мозга таково, что мезоаксумбальная система DA дает стимул мотивации не только для естественных наград, таких как еда, но и для искусственных вознаграждений, таких как наркотики. Эта мезоаккумбальная система DA получает и объединяет информацию о ценности стимула / полезности продуктов с информацией о метаболическом статусе. Согласно Эгесиоглу и др.. [36], проблематичное переедание, вероятно, отражает изменение баланса в контроле, осуществляемом схемами гипоталамуса и вознаграждения, и / или аллостатическим сдвигом в гедоническом уступе для получения пищи. Эти же исследователи показали, что ghrelin активирует мезоаксумбольную систему DA и что центральная сигнализация грелина требуется для награждения как от наркотических веществ (например, от алкоголя), так и от вкусных продуктов.

В то время как грелин изначально появился как гормон, вырабатываемый животом, участвующий в энергетическом балансе, голоде и начале приема пищи посредством действия в гипоталамических цепях, связанных с голодом в пище, теперь кажется очевидным, что грелин также играет роль в мотивации поведения, вызванного поощрением, посредством активации так называемая холинергическая дофаминергическая ссылка [37,38]. По словам Диксона и др.. [38], эта ссылка вознаграждения включает в себя проекцию DA от VTA до NAc вместе с холинергическим входом, возникающим в основном из области латеродорального тегментального (LDTg). Более того, введение грелина в VTA или LDTg активирует это соединение холинергической дофаминергической награды, предполагая, что грелин может повысить мотивационную ценность мотивированного поведения, такого как поощрение вознаграждения (желание или мотивация стимула). Важно отметить, что непосредственная инъекция грелина в желудочки головного мозга или в VTA увеличивает потребление полезных продуктов, а также алкоголя у мышей и крыс. Исследования грызунов показывают положительные эффекты антагонистов рецептора грелина (GHS-R1A) для подавления приема вкусной пищи, для уменьшения предпочтений для калорийных продуктов, для подавления продовольственного вознаграждения и мотивированного поведения для пищи [39]. Было показано, что антагонисты рецепта Грелина (GHS-R1A) уменьшают потребление алкоголя, подавляют награду, вызванную алкоголем, кокаином и амфетамином. Кроме того, вариации генов GHS-R1A и pro-ghrelin были связаны с высоким потреблением алкоголя, курением и увеличением веса у лиц, зависимых от алкоголя, а также с нервной булимией и ожирением [40]. Мы полагаем, что эти данные с антагонистами грелина и родственными генами влияют на несколько привыканий к поведению, как это предсказывает теория RDS.

В последнее время из многих лабораторий появилась работа по выдающемуся биологическому поведению. Дэвис и др.. [41] предположил, что исследование ожирения страдает от парадигмы чрезмерного включения, при которой все участники с индексом массы тела превышают определенное значение отсечки (например, 30) обычно объединяют в одну группу и сравнивают с таковыми при нормальном весе. Они исследовали генетические и психологические показатели гедонистической еды у взрослых с ожирением и расстройства пищевого поведения (BED). Их анализ был посвящен DA и опиоидным генетическим маркерам из-за их совместной связи с функционированием механизмов вознаграждения мозга. Были нацелены три функциональных полиморфизма, связанные с геном D2 (DRD2), а также с функциональным полиморфизмом A118G гена муопиоидного рецептора (OPRM1). Они обнаружили, что значительно более ожирение контролирует аллергию A1 с потерей функциональности Taq1A по сравнению с их аналогами BED, тогда как аллель с усилением G-функции A118G происходил с большей частотой в группе BED. Анализ значимого генного гена X2 также показал, что у участников с генотипом усиления усиления (G + и A1), 80% были в группе BED, тогда как только 35% с генотипом потери потерь (G- и A1 +) были в этой группе. Подростки BED имели значительно более высокие баллы по показателю самоотчета гедонистической пищи. Их результаты могут свидетельствовать о том, что BED представляет собой биологически основанный подтип ожирения или RDS, а на склонность к выпивке может влиять гиперреактивность к гедоническим свойствам пищи - предрасположенность, которая, согласно Дэвису и др.. [41] легко эксплуатируется в нашей нынешней среде с его хорошо видимым и легко доступным видом сладкой и жирной пищи. Их вывод, что DA для «желающих» и опиоидов для «симпатий», может быть слишком упрощенным. Важно понимать, что действие нейромедиатора является прогрессивным кумулятивным интерактивным каскадом событий и что ни один однонуклеотидный полиморфизм (SNP) и ни один нейротрансмиттер не дают таких отличительных эффектов.

Рецидив и сверхчувствительность DA на рецепторах

В более ранней работе, посвященной терапии рецидива-амплификации (DART) [11], мы предположили, что рецидив лекарств от злоупотреблений и других зависимостей может быть вызван сверхчувствительностью рецептора DA D2. В частности, хотя носители генотипа A1 / A2 могут иметь уменьшенное количество рецепторов D2, но при нормальных количествах пресинаптического DA, когда они играют в азартные игры (активность, которая связана с ожиданием вознаграждения), они могут подвергаться чрезмерному высвобождению DA. Интересно, что разные сигналы и / или вещества были связаны с разным количеством высвобождения NAc DA. Например, еда вызвала выпуск 6% DA, музыка 9% релиз и кокаин 22% релиз [42]. Пища также вызывала притупленный полосатый ответ на вкусное потребление пищи женщинам, которые набирали вес в течение короткого периода времени по сравнению с женщинами, стабильными по весу [12]. Азартные игры, связанные с аберрантной генетикой DA [43], вызвали гиперчувствительный ответ [44]. Мы предполагаем, что стресс, связанный с азартными играми, вызывает резкое увеличение высвобождения DA в синапс [45], но эта пища не может обеспечить такую ​​степень наводнения ДА.

Blum и др.. [11] отметили, что суперчувствительность может существовать даже в положительных субъектах DRD2 A1 с уменьшенными (30-40%) D2-рецепторами. Эта сверхчувствительность может быть вызвана усилением лишений. Известно, что уменьшенные числа D2-рецепторов (возможно, с помощью полиморфизмов D2 или других средств) создают сверхчувствительность остальных D2-рецепторов [46]. В поддержку этой идеи Харрисон и Лахост [46] сообщили, что стриатальные DA-рецепторы стали сверхчувствительными, когда дофаминергический ввод удалялся либо путем хирургической денервации, либо с помощью фармакологического истощения, либо с помощью полиморфизма генов.

Когда дофаминергический вход в стриатум удаляется хирургическим путем или фармакологически, рецепторы становятся очень чувствительными. Хотя в сверхчувствительной полосатой ткани были описаны такие изменения, как повышенное связывание рецептора D2 и усиленная связь рецептора-G, их роль в механизме сверхчувствительности остается неопределенной. Гомолог Рас, обогащенный стриатумом (Rhes), похож на членов семейства Ras-подобных GTP-связывающих белков, и он выражен в областях мозга, которые получают дофаминергический вход. Харрисон и Лахост [46] проверили, не влияют ли изменения в экспрессии Rhes, которые способствуют высокой чувствительности DA-рецептора у крыс. Удаление DA-входа в стриатум путем денервации с помощью 6-гидроксидопамина приводило к уменьшению экспрессии мРНК Rhes по всей полосатой, что было измерено с помощью количественной гибридизации in situ. Снижение было обнаружено уже через две недели и уже через семь месяцев после операции. Кроме того, снижение РРР-мРНК было очевидным после повторного или острого лечения резерпином (ДА-депилятор). Хроническая суточная инъекция крыс с помощью этикоприда с антагонистом D2, которая, как известно, регулирует рецепторы D2, не вызывая чрезмерной чувствительности рецепторов, не меняет экспрессию мРНК Rhes в полосатом теле. Таким образом, изменения экспрессии мРНК Rhes строго коррелировали с суперчувствительностью рецептора, возможно, в результате непрерывного удаления дофаминергического входа, как это может быть в случае генетически индуцированного RDS [46]. Эти данные свидетельствуют о том, что экспрессия мРНК Rhes поддерживается DA и может играть роль в определении нормальной чувствительности DA-рецептора. Это всего лишь один пример того, как суперчувствительность рецептора DA может проявляться. Таким образом, притупленные или повышенные эффекты от психоактивных веществ (например, алкоголь, кокаин, героин, никотин, глюкоза и т. Д.) И поведения (секс, азартные игры и т. Д.) Кажутся довольно сложными и могут хорошо относиться к взаимодействию с молекулами и рецепторами относительно упреждающих поведения. Мы выдвигаем гипотезу, что эти, казалось бы, разнообразные эффекты могут быть зависимыми от субстрата и независимыми от награды. Поэтому необходимы дальнейшие исследования, чтобы разгадать механизмы, регулирующие поведение зависимости от вознаграждения.

Роль Допамина «Желание», «Обучение» или «Ликинг»?

Хотя может показаться трудным дифференцировать роль DA в механизмах вознаграждения мозга, ряд исследователей попытались это сделать. Робинсон и другие [47] рассмотрел вопрос о том, регулирует ли ДД отношение, желание и / или узнает о наградах во время целенаправленного поведения. Исследователи протестировали генетически модифицированные дофамин-дефицитные (DD) мыши для получения аппетитной задачи T-лабиринта с и без эндогенной передачи сигналов DA. Они установили, что мыши DD, обработанные L-дигидроксифенилаланином (L-допа), выполняются аналогично контролю по задаче T-лабиринта, предназначенному для измерения симпатии, желая и узнавая о наградах. Тем не менее, дальнейшие эксперименты, в которых тестировались мыши с диалектином, кофеином и L-допами, лечили на T-лабиринте, отделили показатели эффективности от когнитивных процессов, и полученные данные показали, что DA не было необходимо для того, чтобы мышам нравилось или узнавали о награды, но для мышей нужно было искать (хотеть) награды во время целенаправленного поведения. По сути, Робинсон и другие [47] продемонстрировали, что вознаграждение за обучение может продолжаться нормально в мозге мышей DD, даже несмотря на то, что они не содержали DA во время обучения, если бы мышам давали кофеин непосредственно перед обучением. Кофеин активировал мышей DD неизвестным не допаминергическим механизмом, позволяя им узнать, где получить награду за питание на взлетной полосе T-лабиринта. Их награда-обучение-без-DA была обнаружена в следующий испытательный день, когда функция DA была восстановлена ​​администрацией L-допы. Робинсон и другие [47] пришел к выводу, что DA не требуется для нормального обучения о наградах, а также за гедонистическую привлекательность вознаграждений во время обучения, а скорее за мотивационный желающий компонент вознаграждения - стимул. Эти результаты согласуются с выводами Дэвиса [41] (как ранее цитировалось), предполагая, что DA предназначен для «желающих», а опиоиды - для «симпатии».

Уилсон и другие [48] систематически изучали роль нейротрансмиттеров в «желании» и «симпатии». Они тестировали крыс после острого системного введения лекарств, которые в целом улучшают серотонин и норадреналин (имипрамин), DA (GBR 12909) и опиоидную (морфиновую) функцию в поведенческой задаче, предназначенной для измерения желаний и симпатий. Имипрамин усилил эффекты задержки и вкуса на награду «желая», GBR 12909 смягчил эффекты задержки на награду «желая» и влияние вкуса на «понравившуюся награду», а морфин уменьшил эффект задержки на меру вознаграждения » желая ». Поскольку морфин не смог повлиять на награду« симпатия », но ранее было обнаружено, что они повышают вознаграждение« по вкусу »в тестах на вкусную реакцию, и поскольку DA, казалось, влияет как на« желание », так и на« симпатию », эти данные подчеркивают сложность это понятие, а также необходимость в более четких исследованиях.

Однако есть свидетельства того, что функция DA не является одним из вызывающих наслаждение как таковое, а вместо этого требуется для получения удовольствия. Выводы Шмидта и другие [49] не поддержал гипотезу анхедонии о центральной дофаминергической дисфункции, как предложено другими исследователями [50–52]. Скорее, аффективное сглаживание, отражаемое чувствительностью DA-рецептора, может быть следствием отсутствия аффективного ответа на стимулы, указывающие на награду. Эти данные свидетельствуют о том, что пациенты с дофаминергической дисфункцией не смогли испытать удовольствие, но, возможно, не смогли мотивироваться экологическими стимулами для получения вознаграждения. Более сложный характер механизмов вознаграждения подтверждается работами Миреновича и Шульца [53], предполагая, что DA нейроны у обезьян были активированы непредсказуемыми аппетитными стимулами, такими как пищевые и жидкие награды, а также обусловленные стимулами поощрения вознаграждения. Они также обнаружили, что, в отличие от аппетитных событий, первичные и обусловленные отвратительные стимулы либо не активировали нейроны DA, либо индуцировали более слабые реакции, чем аппетитные раздражители. Таким образом, DA нейроны преимущественно сообщали экологические стимулы с аппетитной, а не отвратительной мотивационной ценностью.

Следует отметить, что идея о том, что аверсивные и аппетитные стимулы имеют некоторые подобные эффекты, является важным элементом для представления о том, что DA сигнализирует о значимости. Однако именно таким образом ведет себя не только DA. Пептиды, такие как кортикотропин-высвобождающий гормон, также реагируют аналогично обоим типам стимулов, хотя степень изменений не является одинаковой. Наконец, Кооб и Волков [54] при обсуждении нейроциркуляторной зависимости, подчеркивал роль как импульсивности, так и компульсивности, приводящей к трехстороннему циклу зависимости, включающему три этапа: выпивка / интоксикация, снятие / отрицательный аффект и озабоченность / ожидание (тяга). Импульсивность и компульсивность, а также различные этапы цикла привязаны к конкретным системам мозга. Ясно, что картина не простая.

Более широкие последствия

Согласно изучению английского языка Шаротом и его коллегами [55], мозговой химический DA влияет на то, как люди делают простые и сложные решения, от того, что делать на обед, чтобы иметь детей. «Люди принимают гораздо более сложные решения, чем другие животные, - например, какую работу нужно выполнять, где отпускать, начинать ли семью, - и мы хотели понять роль допамина в принятии таких решений». Исследователи показали, что L -допа усиливает дофаминергическую функцию во время воображаемой конструкции положительных будущих жизненных событий, впоследствии улучшенные оценки гедонического удовольствия («симпатия»), которые должны быть получены из этих же событий. Эти данные косвенно свидетельствовали о роли DA в модуляции субъективных гедонических ожиданий у людей.

Выводы

Первоначальная гипотеза RDS предполагала, что дисрегуляция или дисфункция мезолимбического DA вызывает мотивацию для поиска стимулов на основе вознаграждения [2,3]. Позднее были получены существенные последующие доказательства, свидетельствующие о том, что движущей силой употребления наркотиков было «нравится», а не просто «желание» [51–52,56], но некоторые свидетельства также показали роль «обучения» [23]. Основываясь на накоплении доказательств, мы рекомендуем, чтобы RDS теперь должен был быть переопределен, чтобы указать четкую роль DA для «желающих», «обучения» или симпатии ». Однако гипотеза RDS продолжает утверждать, что гиподоминергическая функция предрасполагает человека искать психоактивные вещества и поведение, чтобы высвободить DA в схемах вознаграждения головного мозга для преодоления дефицита DA. Хотя изначально предполагалось, что они просто кодируют заданное значение гедонического тона, эти DA-схемы в настоящее время считаются функционально более сложными, также кодируя внимание, ожидаемое вознаграждение, несогласованность ожидаемого вознаграждения и мотивацию мотивации. Гедоническая дисрегуляция в этих схемах может привести к наркомании [5]. Дофаминергический компонент второй стадии в этой схеме вознаграждения является ключевым компонентом, чувствительным к наркотикам. У всех привыкающих препаратов есть общее, что они усиливают (прямо или косвенно или даже трансинаптически) дофаминергическую награду синаптической функции в NAc [6]. Лекарственное самоуправление регулируется уровнями NAc DA и выполняется для поддержания NAc DA в определенном увеличенном диапазоне (для поддержания желаемого уровня гедониста). Кроме того, важно иметь в виду, что более ранняя гипотеза DA [57], одна системная модель, полагала, что нейротрансмиттер DA играет фундаментальную роль в опосредовании полезных свойств всех классов стимулов. Напротив, модели непризнанных / лишенных и целевых атрибутов утверждают, что отдельные системы вносят самостоятельный вклад в вознаграждение. Первая идентифицирует психологическую границу, определяемую этими двумя системами, как между состояниями недифференцирования (например, питание, насыщенное) и лишением (например, голодом). Последний определяет границу между системами, которые любят и хотят. При этом более новое понимание Берриджа и других [1,54] не отрицает основную причину наркомании, предложенную концепцией RDS. На наш взгляд, роль дефицита DA остается ключевой в процессе поощрения вознаграждения. Дальнейшие исследования с использованием инструментов визуализации предоставят важную дополнительную информацию, необходимую для полной характеристики роли DA в схеме вознаграждения и поведения RDS.

Благодарности

Сноски

Рекомендации