Нейробиологические процессы в борьбе с наркотиками и наркомании (2004)

КОММЕНТАРИИ: Просто хорошо написанная статья о механизмах зависимости.

Полное исследование: нейробиологические процессы в борьбе с наркотиками и наркомании

Брайон Адинофф, MD

Harv Rev Психиатрия. 2004; 12 (6): 305-320.

doi: 10.1080 / 10673220490910844.

Абстрактные

Нейрофизиологические процессы лежат в основе неконтролируемого, компульсивного поведения, определяющего зависимое состояние. Эти «жесткие» изменения в мозге считаются критическими для перехода от привычного употребления наркотиков. Этот обзор доклинических и клинических (в основном, нейровизуальных) исследований будет описывать, как развилось различие между удовольствием, вознаграждением и зависимостью, поскольку наше понимание биологических механизмов, лежащих в основе этих процессов, прогрессировало. Хотя мезолимбический дофаминергический отток, связанный с лекарственным вознаграждением, ранее считался биологическим эквивалентом удовольствия, дофаминергическая активация возникает при наличии неожиданных и новых стимулов (либо приятных, либо аверсивных) и, по-видимому, определяет мотивационное состояние желания или ожидания. Постоянное высвобождение дофамина во время хронического употребления наркотиков постепенно рекрутирует лимбические области головного мозга и префронтальную кору, внедряя лекарственные сигналы в миндалину (через глютаминергические механизмы) и включая амигдалу, переднюю поясницу, орбитофронтальную кору и дорсолатеральную префронтальную кору в навязчивой тяге к наркотики. Затем абстинентный, зависимый мозг заправляется, чтобы вернуться к употреблению наркотиков, когда он запускается одним применением наркотиков, контекстуальными рецептами лекарства, тягой или стрессом, при этом каждый процесс определяется относительно определенной областью мозга или нейронным путем. Компульсивное стремление к употреблению наркотиков дополняется дефицитом в импульсном контроле и принятии решений, которые также опосредуются ортофронтальной корой и передним зубцом. В этих рамках предлагаются будущие цели фармакологического лечения.

Ключевые слова: амигдала, кокаин, сигналы, допамин, импульсивное поведение, прилежащие ядра, расстройства, связанные с веществом, вентральную тегментальную область

Награды приятны. Пристрастия болят. Вознаграждение проявляется в ответ на дискретные стимулы, обеспечивающие наслаждение и возбуждение. Наркомания связаны с постоянным, компульсивным и неконтролируемым поведением, которые являются неадаптивными и разрушительными. Несмотря на эти очевидные различия, вознаграждение и зависимость ранее считались общими общими нейробиологическими основами. Эта унифицированная модель подверглась серьезному пересмотру, и вознаграждение и наркомания в настоящее время концептуализируются как различные нейрохимические процессы, включающие различные, хотя и перекрывающиеся нейроанатомические схемы. В этом обзоре я начну с исторической перспективы мезолимбического дофамина и вознаграждения, за которым следуют две теории зависимости (то есть истощение дофамина и сенсибилизация), которые управляли развитием лекарств в течение нескольких лет. Затем представлены новые интерпретации роли допамина в награждении и зависимости, отражающие наше настоящее понимание допамина как посредника ожидания, желания и новизны. Затем будут обсуждены два общих механизма, связанных с рецидивом лекарственного средства: состояния компульсивного возбуждения, которые рассматриваются как четыре области / пути мозга, каждый из которых опосредует отдельный триггер рецидива (т. Е. Прайминг, рецепты лекарств, тягу и стресс); и ингибирующее дисфункция, которая может усугубить компульсивное лекарственное средство. Роль мезокортиколимбических дофаминергических и глутаминергических путей, внутриклеточных механизмов и соответствующих областей головного мозга при компульсивном приеме лекарств и тормозном диссолировании будет в центре внимания этих разделов о рецидиве лекарственного средства.

Несколько предостережений оправданы. Во-первых, я часто использую термин «наркомания»,¹ (с использованием терминологии, рекомендованной Американской академией медицины боли, Американским обществом боли и Американским обществом наркомании), а не «зависимостью»,² ссылаться на комплекс поведений, которые включают уход, терпимость, потерю контроля, принудительное использование и постоянное использование, несмотря на неблагоприятные последствия. Во-вторых, зависимость будет обсуждаться конкретно, поскольку она относится к веществам, злоупотребляющим, прежде всего кокаином. Тем не менее, нейробиология, мозговые структуры и поведенческие и когнитивные процессы, связанные с привыканием к употреблению веществ, скорее всего, связаны с невнимательной зависимостью, например с сексом и азартными играми. В-третьих, любой обзор нейробиологических процессов в зависимости, по необходимости, должен быть избирательным в своем подходе и с сожалением опускать важные достижения в этой области. Наконец, в этом обзоре основное внимание будет уделено биологическим процессам, связанным с возвратом к употреблению психоактивных веществ после периода воздержания, которые, по моему мнению, представляют собой наиболее интересные и озадачивающие вопросы в понимании природы зависимости. Таким образом, теории зависимости, связанные с «оппонентами» или процессами отмены, не будут обсуждаться.³^–⁵

Перейти к:

REWARD AND MESOLIMBIC DOPAMINE

Олд и Милнер⁶ инициировал наше современное понимание механизмов вознаграждения мозга в 1954. В этой семенной работе грызунам была предоставлена возможность вводить электрическую стимуляцию в различные области мозга. Было обнаружено, что специфические области мозга вызывают постоянную самостимуляцию, часто исключая любые другие виды поведения. Подтверждая у людей результаты Олда и Милнера, Хит⁷^,⁸ продемонстрировали, что субъекты будут аналогичным образом управлять электростимуляторами в определенных областях «удовольствия» мозга (для этических комментариев см. статью 2000 от Baumeister).⁹ В последующие десятилетия структуры мозга, нейронные пути и соответствующие нейротрансмиттеры, вовлеченные в опыт вознаграждения и подкрепления, были дополнительно уточнены (см. Обзор Гарднера).¹⁰ Мезолимбический путь, в частности, был определен как ключевой компонент оценки вознаграждения. Этот путь происходит с допаминергическими клеточными телами в брюшной тегментальной области (VTA), богатом дофамином ядром, расположенном в брюшной части (или тегментуме, что означает «покрытие») среднего мозга. Эти дофаминергические аксоны проектируются и, в основном, заканчиваются в ядре accumbens (NAc) в брюшном полосатом теле, но также распространяются на миндалевидное ядро, ядро ломаной стрии (BNST), боковую перегородку и латеральный гипоталамус. VTA находится в непосредственной близости от основного нигра, другого богатого дофамином ядра. В то время как субстанция нигр выступает преимущественно на дорсальный стриатум (через мезостриальный путь) и опосредует двигательную активность, мезолимбический путь опосредует награду.¹¹

Опыт награды сопровождается активацией мезолимбического допаминергического пути. Естественные награды, такие как еда или секс, а также большинство веществ, злоупотребляемых людьми, включая алкоголь, амфетамин, кофеин, кокаин, марихуану, никотин, опиаты и фенциклидин¹⁰^,¹²^–¹⁷- увеличить внеклеточные концентрации мезолимбического дофамина (DA). Стимуляторы кокаина и амфетамина непосредственно усиливают мезолимбический дофаминергический сигнал у постсинаптического рецептора DA через различные синаптические механизмы. Кокаин увеличивает синаптические допаминергические концентрации, блокируя пресинаптический транспортер допамина (DAT).¹⁸ DAT отвечает за реабсорбирование синаптического DA обратно в пресинаптический нейрон, а заполнение DAT кокаином предотвращает повторное поглощение DA. Амфетамины увеличивают синаптический DA прежде всего за счет увеличения выделения DA из синаптических везикул.¹⁹ Как кокаин, так и амфетамины увеличивают как абсолютную концентрацию DA в синапсе, так и временной интервал, который DA остается на месте постсинаптического рецептора. Из-за их прямого воздействия на дофаминергическую активность стимуляторы (в частности, кокаин) считаются прототипическими препаратами вознаграждения и, таким образом, становятся объектом биологических исследований и исследований (см. Следующие разделы). Хотя нестимулирующие препараты косвенно взаимодействуют с мезолимбическими путями через различные рецепторные системы, эти соединения обладают общим фармакологическим свойством стимулирования мезолимбического DA-в основном в NAc.¹⁰ Эти нестероидные лекарственные средства связываются либо с G-белковыми, либо с лиганд-канальными рецепторами ионного канала. Препараты, которые связываются с рецепторами, связанными с белком G (и их соответствующим сайтом (сайтами) связывания), включают тетрагидроканнабинол (ТГК) (агонист в каннабиноидных рецепторах); опиаты, такие как героин или морфин (агонисты опиоидных рецепторов, активирование допамина через VTA GABAergic disinhibition);²⁰ и кофеин (антагонист у рецепторов стриатального аденозина A2). Препараты, которые связываются с рецепторами ионного канала с лигандом, включают спирт (аллостатический посредник в ГАМКергических рецепторах и ингибитор рецепторов глутамата N-метил-D-аспартата [NMDA]); фенциклидин (PCP) (блокирует рецепторы глутамата NMDA); и никотиновые продукты, такие как сигареты (агонисты никотиновых холинергических рецепторов).

Анатомическое различие между лекарственной премией и отменой лекарственного средства еще больше подтвердило важность мезолимбического пути при самолечении наркотиков. В классическом исследовании Бозарта и Мудрого,²¹ морфин вводили либо в VTA, либо в перивентрикулярный серый (PVG) участок крыс в течение 72 часов (PVG представляет собой область ствола головного мозга, содержащую высокую концентрацию опиоидных рецепторов). После введения налоксона опиоидного антагониста крысы с PVN-морфийным PVG проявляли признаки отмены, тогда как крысы, модифицированные морфином VTA, не имели. Кроме того, крыс можно было бы обучить самостоятельно вводить морфин в VTA, но не PVG. Это исследование продемонстрировало четкое разделение между биологическими процессами, связанными с отторжением и вознаграждением, в дальнейшем поддерживая роль VTA в вознаграждении за лекарство.

В большом количестве доклинических исследований был непосредственно изучен эффект увеличения или уменьшения DA в NAc при самолечении наркотиков.²²^–²⁴ Используя технику «микродиализа» in vivo, небольшие изменения во внеклеточных концентрациях нейротрансмиттера можно оценить в реальном времени во время экспериментальных манипуляций. С помощью этой техники Петтит и справедливость²⁵ обнаружили корреляцию между количеством кокаина, самостоятельно вводимого грызунами, и внеклеточным DA, высвобождаемым в NAc. И наоборот, ослабление самоорганизации стимуляторов следует либо при введении DA-антагонистов (например, галоперидола)²⁶^,²⁷ или нейротоксическое поражение допаминергических клеток в NAc.²⁸ Функциональные исследования нейровизуализации еще раз подтвердили значимость мезолимбического пути и высвобождения DA для высокого уровня, вызванного кокаином. Используя функциональную магнитно-резонансную томографию (fMRI), Брейтер и его коллеги²⁹ кокаин, кокаинозависимый, в то время как их мозг проверялся. В течение следующих нескольких минут испытуемые смогли отличить «спешку», о которой они сообщали в течение первой минуты или двух после употребления кокаина, из «жажды», испытываемой после диссипации спешки. Поскольку методы МРТ позволяют оценивать показатели региональной активации мозга каждые несколько секунд, были получены четкие изображения активности мозга во время «спешки» и «жажда». Во время спешки, но не жажды, усиленная активация мозга наблюдалась в VTA, что согласуется с активацией мезолимбического пути. В исследовании с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), Волков и его коллеги³⁰ кокаином для субъектов во время визуализации, и сообщил, что уровень заполнения DAT или блокады DAT был значительно связан с величиной самооценки. Дополнительные исследования Волкова и его коллег³¹ далее предполагают, что высвобождение DA (как оценивается по типу D2-рецептора) было лучшим предиктором высокой интенсивности, чем блокада DAT. Таким образом, общее предположение, направленное на исследование зависимости, на протяжении последних двух десятилетий, заключалось в том, что зависимость от первичных веществ злоупотребления зависит от дофаминергической активации мезолимбического пути.

Перейти к:

ПЕРЕХОД ОТ ОТНОШЕНИЯ К ПРИКЛЮЧЕНИЮ: ФОКУС НА ДОПАМИНЕ

Гипотеза истощения дофамина наркомании

Высокий уровень или спешка, связанные с мезолимбической активацией, предполагали, что нейротрансмиттер DA сам несет ответственность за приятные чувства, связанные с наградами. Причиной продолжения приема лекарственного средства (то есть привыкание к поведению) считалось следствием продолжающейся необходимости вызывать повышенные концентрации DA и, как следствие, удовольствие в мезолимбическом пути и связанных с ним областях мозга. Эта гипотеза далее предсказала, что употребление кокаина при употреблении алкоголя приведет к дефициту DA,³^,³²^,³³ в результате чего произошел кокаиновый крах (т. е. анхедония, депрессия) и биологический спрос (т. е. стремление) к большему количеству кокаина для пополнения истощенных запасов DA. Лекарственное истощение ДА было по-разному названо «гипотезой истощения допамина»,³² или «общая модель анхедонии».³⁴ Доказательства увеличения стриатальных DAT-рецепторов³⁵ (предлагая усиление в ответ на постоянное заполнение DAT кокаином) и уменьшенные DA D2-рецепторы³⁶^,³⁷ (предполагая понижающую регуляцию в ответ на постоянно повышенные концентрации DA в постсинаптическом участке) с помощью исследований PET-изображений дополнительно подтверждают дисрегуляцию допаминергической системы. Предполагалось, что аттенуированные стриатальные концентрации D2 уменьшают усиливающуюся природу естественных вознаграждений и усиливают потребность в индуцированных веществом возвышениях в дофаминергическом оттоке. Например, увеличение рецепторов D2 уменьшает самолечение алкоголя у грызунов,³⁸ тогда как приматы с более низкими рецепторами D2 демонстрируют более высокие показатели самообслуживания кокаина.³⁹ Кокаин-зависимые субъекты также продемонстрировали значительно сниженную активность дофаминергических клеток (о чем свидетельствуют уменьшенные изменения в полосатом [11C] раклопридовом связывании) после инфузии метилфенидата по сравнению с контролем, а также уменьшенные сообщения о чувстве «высокий». Внеклеточные концентрации DA в NAc были также сообщается, что они были обратно коррелированы с самообслуживанием кокаина у крыс, так что низкие уровни DA вырабатывали умеренные или высокие показатели самообслуживания, а высокие уровни DA приводили к умеренным или низким показателям самообслуживания.⁴⁰

На сегодняшний день попытки лечения кокаиновой зависимости путем активации допаминергических рецепторов и, тем самым, увеличения дофаминергического тонуса не были успешными. Ряд дофаминергических агонистов (например, перголид,⁴¹ амантадин,⁴²^,⁴³ бромокриптин,⁴²^,⁴⁴^,⁴⁵ метилфенидат,⁴⁶ и мазиндол)⁴⁷ не уменьшали показатели рецидивов у лиц, страдающих кокаином. Особенно озадачило доклиническое исследование, изучающее вентральное стригальное высвобождение DA и самообслуживание кокаина у мышей с дефицитом DAT. Роша и его коллеги⁴⁸ изучали генетически измененных мышей, в которых DAT-рецептор не экспрессировался (DAT - / - нокаутные мыши). Поскольку у этих мышей не было DAT-рецептора для связывания кокаина, введение кокаина не вызывало внеклеточного увеличения вентральной полосатой DA. Неожиданно, однако, DAT - / - мышам вводили одинаковые количества кокаина в качестве мышей дикого типа (мышей с интактными DAT-рецепторами). Это открытие показало, что ни DAT, ни увеличение синаптического DA не были необходимы для самообслуживания кокаина. Дополнительные исследования Рочи и его коллег⁴⁸ (сообщается в той же статье), предположили, что арматурные свойства кокаина, возможно, были опосредованы приложением кокаина серотонинергического рециклера. Другие исследования, рассмотренные Спанагелем и Вайсом,⁴⁹ также предположил, что, за исключением стимуляторов, мезолимбическая DA нейротрансмиссия не играет решающей роли в укреплении, поддерживаемом наркотиком злоупотребления.

Сенсибилизация и зависимость

Гипотеза сенсибилизации показала контрастирующую точку зрения о дофамине в зависимости от привыкания. Эта гипотеза предсказывала, что повторное введение лекарств «сенсибилизирует» систему DA к препарату и связанным с ним рецептам препарата.⁵⁰^–⁵² Это явление было основано на наблюдениях о том, что прерывистое повторное применение электрических стимулов к лимбическим отделам головного мозга индуцирует прогрессивно возбуждаемый нейронный локус. Затем сенсибилизированный локус проявляет стойкую повышенную чувствительность к последующему применению исходного стимула или связанных с ним сигналов.⁵³^,⁵⁴ Сенсибилизация, вызванная кокаином, впервые была обнаружена Гроде в 1912,⁵⁵ за которым следовали доклинические исследования, показывающие как прогрессирующее развитие в вероятности генерализованных приступов после ежедневного введения кокаина⁵¹ и повышенная чувствительность дофаминергических рецепторов к психомоторным стимуляторам.⁵⁶^–⁵⁸ Предполагалось, что индуцированная кокаином лимбическая сенсибилизация является причинно-следственной связью между хроническим употреблением кокаина и судорогами, вызванными кокаином,⁵⁹ панические атаки,⁶⁰^,⁶¹ психоз,⁶² и тяга.⁵⁰ Таким образом, гипотеза о склонности к сенсибилизации (особенно в отношении кокаина) предсказала, что рецидив употребления наркотиков будет уменьшаться в ответ либо на препараты, используемые для подавления нейронов гипервозбудимости (например, карбамазепин для эпилепсии височной доли), либо дофаминергических антагонистов, которые противодействуют гиперчувствительному дофаминергическому ответу , Двойные слепые, плацебо-контролируемые исследования карбамазепина продемонстрировали ограниченную эффективность в лечении кокаиновой зависимости,⁶³^–⁶⁵ однако дофаминергические антагонисты (например, флупентиксол, рисперидон и экопипас) оказались неэффективными в снижении рецидива к употреблению кокаина.⁶⁶

Фармакологические вмешательства, основанные на гипотезах DA-истощения или сенсибилизации, не вызывали полезных лекарств для лечения кокаиновой зависимости. Эти клинические исследования показали, что нарушения в дофаминергической передаче были более тонкими, чем просто увеличение или уменьшение внеклеточного высвобождения или дофаминергической чувствительности. Поэтому было подтверждено переоценка роли дофамина в аддиктивных расстройствах.

Перейти к:

СТИМУЛИРОВАНИЕ, ОБУЧЕНИЕ И НОВИНКА: РЕКОНДАЦИЯ МЕЗОЛИМБИЧЕСКОГО ДОПАМИНА

В дополнение к неутешительному клиническому ответу на дофаминергические агонисты и антагонисты парадигматический сдвиг в роли DA в аддиктивном процессе произошел с признанием того, что (1) DA сам по себе не индуцирует «удовольствие» (2) Мезолимбический выброс DA увеличивается не только в ответ на награду, но также и в ожидании потенциальной награды и во время отвратительных состояний, в том числе шока стопы, стресса сдержанности и введения анксиогенных препаратов,¹⁷^,²⁴^,³⁴ (3) внеклеточное увеличение в accumbens DA ослабляется у самцов комаина, управляющего грызунами, по сравнению с «выкованными» однопометниками (грызуны, которые пассивно получают такое же количество кокаина, что и другие грызуны, самостоятельно управляющие),⁶⁷ что самообслуживание кокаина вызывает меньше мезолимбического выброса ДА по сравнению с пассивным введением кокаина, а (4) DA играет критические и дублирующие роли в интерпретации стимулов и приобретении поведения, подкрепленных естественными наградами и лекарственными стимулами ,

Таким образом, исходные предположения о роли электрической стимуляции мозга при определении «наградных» путей были, по-видимому, чрезмерно упрощенными. Берридж⁶⁸ остро заметил, что ранняя работа Хит⁷^,⁸ (см. выше) сообщили, что пациенты принудительно вводили электрические стимулы. Однако, вместо того, чтобы одобрить «удовольствие» от опыта, эти пациенты описали стремление к большей стимуляции и другим гедонистическим занятиям. Оказалось, что путь «удовольствия», идентифицированный в основном из исследований животных (которые, как известно, неохотно разделяют их истинные состояния настроения), возможно, был неправильно маркирован. Вместо этого Берридж и его коллеги²³ и другие⁶⁹ предположили, что мезолимбический путь определяет стимул, or желая, предполагаемой награды, а не приятного опыта самой награды. Таким образом, стимуляция этого пути приведет к мотивационному состоянию «желания» ( ожидание удовольствия), но не будет опосредовать гедонистическое, эмоциональное состояние награды или «симпатию».⁷⁰ Различие между «симпатией» и «желанием» было критическим, поскольку оно отделяло купоригенную силу вещества от его аддиктивного потенциала. Фактически, предыдущие исследования показали, что самолечение наркотиков может поддерживаться у зависимого субъекта в отсутствие субъективного удовольствия - то есть, наркотическая симпатия не является необходимым условием для поиска наркотиков и наркотиков.⁷¹ Chiara¹⁵ теоретизировал несколько схожую, хотя и отличительную, роль NAc, полагая, что мезолимбическая дофаминергическая активация влияет мотивационное обучение, не значимость (см. следующий раздел). Шульц и его коллеги⁷² продемонстрировали, что DA нейроны стреляют только в ответ на новые награды, независимо от гедонической ценности стимула; активация сигнала зависела от предсказуемости вознаграждения. Таким образом, неожиданный, новый, выраженный и возбуждающий раздражитель вызывает сильный дофаминергический сигнал, независимо от мотивационной валентности стимула.⁷³ При каждом повторном представлении стимула разряда ДА уменьшается до тех пор, пока раздражитель больше не будет реагировать на нейрон. Эта роль DA согласуется с исследованиями ПЭТ, демонстрирующими, что высвобождение DA в ответ на метилфенидат ослабляется у лиц, зависимых от кокаина, относительно неаддивидуальных контролей.⁷⁴ Предположительно, стимул кокаина является более новым стимулом для неадресных субъектов по сравнению с добровольцами, употребляющими кокаин. В попытке преодолеть эти различные роли реакции мезолимбического ДА, Саламоне и его коллеги³⁴ предположили, что NAc DA является «сенсомоторным интегратором», который «участвует в двигательных и сенсомоторных процессах более высокого порядка, которые важны для активирующих аспектов мотивации, распределения ответа и реагирования на условные раздражители», - признают авторы, «не может скатайте язык так же свободно, как слово «награда».

Роль мезолимбическом пути, и, в частности НСС, поэтому является более сложным (и более спорным), чем считалось ранее. Тем не менее, общая характеристика вышеуказанных конструкций может быть сделана, чтобы предположить, что мезолимбическая система допамина опосредует интерпретацию или изучение предполагаемых положительных и отрицательных усилителей, и что передача сигналов ДА, по-видимому, способствует целенаправленному поведению, независимо от типа усилителя. Более конкретно, мезолимбическая система оценивает значимость или ценность потенциального усилителя. Чтобы сделать эту оценку, другие области коры головного мозга и лимбического мозга должны работать одновременно с схемой вознаграждения мозга. Поэтому понимание роли аддиктивного процесса также требует включения областей мозга, связанных нейронами с VTA и NAc. Как отмечалось ранее, VTA обеспечивает дофаминергическую иннервацию не только к NAc, но также к миндалине и BNST. Кроме того, VTA проектирует DA из третьего дофаминергического тракта, мезокортикального пути, который иннервирует префронтальные области коры, которые включают ортофронтальную кору (OFC) и переднюю поясницу.¹¹ В сочетании с глутаминергическими и другими обратными соединениями нейротрансмиттеров NAc интегрирован с OFC, передним зубцом, островной корой и гиппокампом. Из-за важности этих регионов в понимании вызывающих зависимость процессов, обсуждаемых ниже, краткое описание и диаграмма этих областей мозга представлены в текстовом поле и Рисунок 1.

Рисунок 1

Области мозга, относящиеся к зависимостям (см. Текстовое поле для описания регионов). Правая панель представляет собой МРТ сагиттального мозга (из SPM96) в координатах Talairach x = 4-16; левой панели, в x = 34-46. Каждая координация Талаириха ...

Как же тогда это новое понимание мезолимбического пути допамина и включение других лимбических и префронтальных областей коры помогут нам в нашем понимании затягивающего процесса? Прогресс от первоначального употребления наркотиков к наркомании может развиваться, поскольку повторная активация мезолимбического пути, связанного с постоянным употреблением наркотиков, повышает ценность стимула или значимость препарата. Поскольку контекстуальные сигналы становятся ассоциированными и усиливаются при повторном введении лекарств, процесс, первоначально находящийся в компетенции мезолимбической системы DA, постепенно включает в себя нейроциркутику, вовлеченную в эмоциональную память, навязчивые мысли, стресс-ответ, принятие решений и поведенческое торможение в опыт наркотиков. Эти нейроадаптивные ответы остаются вовлеченными даже в отсутствие постоянного употребления наркотиков и, как считается, являются основным фактором рецидива наркотиков. В следующих двух разделах будут рассмотрены механизмы мозга, связанные с возвратом к употреблению наркотиков, включая компульсивное лекарственное средство и ингибирующее дисфункцию, наблюдаемое у лиц, страдающих наркотиками, а также связь между приемом лекарств и тормозящим дисфункцией до дофаминергической дисрегуляции.

Области мозга, вовлеченные в наркоманию

Amygdala:Активность Амигдалара связана с консолидацией памяти для эмоционально возбуждающих событий. Амигдала участвует в присвоении ценности вознаграждения стимулам и в обучении страху новым стимулам. Например, грызуны, предпочитающие конкретную клетку, которая идентифицируется с применением лекарственного средства, будут терять этот условный раздражитель, если миндалина будет удалена.

Передняя поясница: Предназначенный для человеческих расстройств эмоций и внимания, передняя ресница связана с эмоциональным самоконтролем, сфокусированным решением проблем, обнаружением ошибок, мониторингом производительности и адаптивным ответом на изменяющиеся условия.⁷⁵ Он играет определенную роль в обнаружении конфликтов обработки, особенно при выполнении низкочастотных ответов,⁷⁶ но зависит как от мотивации, так и от аффективного состояния.

Кровавое ядро stria terminalis (BNST): Участвуя в вегетативных и поведенческих реакциях на страшные стимулы, включая реакцию стресса, BNST считается частью расширенной миндалины и делится с ядром, чувствительным к стимуляции допамина. У крыс BNST участвует в восстановлении кокаина, ищущего после шока ноги.⁷⁷

Дорсолатеральная префронтальная кору (DLPFC): В связи с трудностями, связанными с сохранением / сохранением нескольких информационных компонентов «в режиме онлайн» или в краткосрочном хранении (т. Е. «Рабочей памятью»), DLPFC имеет решающее значение для контроля и регулирования когнитивной деятельности, включая последовательность событий, и выбор целей.

Гиппокамп: Критический для приобретения новой фактической информации и формирования новых воспоминаний о лично пережитых событиях (то есть эпизодической памяти), гиппокамп был замешан в потере памяти при болезни Альцгеймера. Повреждение гиппокампа приводит к антероградной амнезии и, в меньшей степени, к ретроградной амнезии.

Суставная кора: Важная для обработки боли, островковая кора получает висцеральный, обонятельный, вкусовой и другие соматосенсорные входы. Вероятно, он играет важную роль в связывании интероцептивных сигналов с информацией из других модальностей и часто показывает активацию в исследованиях нейровизуализации, вызывающих острую тревогу.

Орбитофронтальная кора (OFC): Помимо того, что OFC участвует в нарушениях импульсивности и принятия решений, OFC участвует в непредсказуемых или неопределенных ситуациях и модулирует усиливающую ценность стимулов в контексте недавнего опыта. Он оценивает и декодирует вероятную ценность или поведенческую значимость доступных вариантов действий и поэтому активируется, когда имеется недостаточная информация для определения соответствующего курса действий. Недавние данные свидетельствуют о том, что медиальный OFC (вентромедиальная кора) с соединениями с гиппокампом и cingulate участвует в оценке знакомости или «правильности» ситуации и в интеграции ожидаемых ожиданий. Боковой OFC, с соединениями с миндалевидной и insula, связан с подавлением ранее вознагражденных ответов и требуется для изменения поведения (то есть для обеспечения «стоп-сигналов»).⁷⁸

Перейти к:

КОМПЬЮТЕРНЫЙ ПРИВОД ДЛЯ ОТНОШЕНИЯ

Компульсивное употребление наркотиков можно концептуализировать (адаптировано из Koob & Moal)³ как возникающие из четырех перекрывающихся областей мозга или путей, каждый из которых определяет своеобразное стремление к употреблению психоактивных веществ. Четыре области / сети совпадают с обычными стимулами для рецидива: (1) прайминга (т. Е. Одного напитка, который ускоряет выпивку)⁷⁹ (2), (3) тяги и (4) стресс. В разделах, посвященных праймингам и рецептам лекарств, также описываются внутриклеточные механизмы, связанные с аддиктивными процессами.

Грунтовка: ядро и допамин

Доклинические исследования прайминга подтверждают клинические наблюдения - что одно лекарственное введение является наиболее мощным стимулом для возобновления употребления наркотиков. Допамин играет важную роль в прайминге, так как восстановление поведения, связанного с опиатным и стимулирующим стимулом, вызвано введением непосредственно действующих дофаминергических агонистов, а первичный эффект героина, амфетамина и кокаина блокируется антагонистами DA.⁵⁸ (Восстановление относится к возобновлению поиска наркотиков на моделях животных после исчезновения предыдущего введения препарата. См. Обзор Шахам и его коллег).⁸⁰ Однако влияние внеклеточного высвобождения DA в NAc на поведение, связанное с употреблением наркотиков, осложняется гетерогенными ответами подтипов DA-рецепторов. Допаминергические рецепторы состоят из двух широких семейств (D1 и D2) и пяти подтипов (D1-like: D1, D5, D2-like: D2, D3, D4).⁸¹ Хотя агонисты D1 и D2 обладают усиливающими свойствами, эти два рецептора имеют разные эффекты при возобновлении приема лекарства. Стимуляция рецепторов D2 в NAc вызывает рецидив, вызванный лекарством, тогда как лекарства, которые стимулируют рецепторы D1, блокируют рецидив, вызванный лекарством (см. Self & Nestler⁵⁸ для рассмотрения). Различия между D1- и D2-подобными рецепторами могут быть лучше поняты с помощью оценки пострецепторных возмущений, вызванных высвобождением нейротрансмиттера, индуцированным лекарственными средствами, на пути второго мессенджера. D2-рецепторы ингибируют внутриклеточную аденилатциклазу путем связывания с ингибирующими G-белками, которые снижают продукцию цАМФ, тогда как рецепторы D1 стимулируют образование цАМФ путем активации мембранных G-белков, стимулирующих аденилатциклазу. Хроническое воздействие кокаина, героина, морфина и этанола все индуцирует усиление второго пути обмена млекопитающих NAc c результирующим увеличением аденилатциклазы и, в свою очередь, протеинкиназы. Таким образом, по-видимому, относительно устойчивые индуцированные D2 сокращения внутриклеточного цАМФ после хронического введения лекарственного средства могут приводить к увеличению самолечения лекарственного средства, тогда как этим эффектам можно противопоставить стимуляцию рецепторов D1.

D2-рецепторные лиганды не оказались полезными при лечении зависимости от стимуляторов; Агонисты рецепторов D2 усиливаются на животных моделях, а антагонисты рецепторов D2 не эффективны в исследованиях человека. Однако, поскольку D2-агонисты, по-видимому, особенно эффективны в индукции прайминга, были изучены лекарства, нацеленные на D2-подобные D3 и D4-рецепторы. Кроме того, в то время как D1 и D2-рецепторы более диффузно сконцентрированы во всем мозге, D3-рецепторы предпочтительно экспрессируются в мезолимбической системе, особенно в NAc, а рецепторы D4 имеют наивысшую плотность в префронтальной коре (PFC) и супрахиазматическое ядро гипоталамуса ,¹¹ Доклинические исследования показывают, что антагонисты рецепторов D3 блокируют усиливающие действия кокаина и кокаин-индуцированное восстановление поведения, связанного с кокаином;⁸²^,⁸³ частично избирательный лиганд D3-рецептора в настоящее время подвергается оценке для испытаний на людях.⁸⁴ В захватывающем человеческом исследовании, оценивающем взаимодействие между генетическими факторами и употреблением наркотиков, здоровым субъектам с различными полиморфизмами D4 с переменным числом тандем-повторов (VNTR) вводили прайминг-дозу алкоголя, а затем оценивали на тягу. Группы с различными полиморфизмами D4 VNTR продемонстрировали дифференциальный ответ на антагонист D4,⁸⁵ предписывая развивающее значение фармакогенетики для информирования о целевом использовании лекарственных средств на основе генотипа человека.

Наркотиков: Нуклеус Акмбенс и Амигдала

Сила связанных с наркотиками сигналов, направленных на возвращение к употреблению наркотиков, регулярно наблюдается в клинических условиях, что побуждает к тому, чтобы уклонившиеся от болезни пациенты избегали «людей, мест и вещей», которые были связаны с их употреблением наркотиков. (Хотя такие сигналы могут вызывать тягу, это явление обсуждается в следующем разделе). Ди Чиара¹⁵ что повторное использование лекарств усиливает как стимул-ответ, так и стимулирующие стимулы ассоциации, таким образом, сенсибилизируя мезолимбический путь и внутренне связывая связь между веществом и связанными с ним рецептами лекарств. Вложение опыта употребления психоактивных веществ в сочетании с сопутствующими условными экологическими стимулами создает «память о наркомании»,⁸⁶ или «нейронный призрак» (Гленн Хорвиц, личное общение). Этот нейронный призрак остается вложенным в мезолимбическую схему, в частности, миндалину⁸⁷Часто вне сознания. При стимуляции мезолимбического пути либо с помощью рецептурных сигналов⁸⁸ или путем введения лекарственного средства, цепь активируется, вызывая желание или желая получить дополнительный препарат.

Амигдала связана с приобретением, хранением и выражением эмоциональных воспоминаний. PET и fMRI нейровизуализации исследований кокаина-⁸⁹^–⁹² и субъекты, зависимые от никотина⁹³ показывают, что воздействие кина на связанные с лекарственным средством стимулы вызывает активацию области миндалины. Когда животных обучают связывать определенное «место» с введением лекарственного средства (т.е. предпочтение условного места), они, как правило, возвращаются к окружающей среде, связанной с получением лекарственного средства. После абляции миндалины животные «забывают» эту ассоциацию.⁹⁴^–⁹⁵ Однако усиливающий эффект препарата остается, поскольку самолечение наркоза сохраняется после амигдаларной абляции. Формирование ассоциаций между выраженными стимулами и внутренне полезными (или отвратительными) событиями облегчается стимуляцией дофаминергических нейронов.⁴⁹ Однако глутамат также является основным медиатором индуцированной кией поведенческой пластичности с помощью глутаматергических соединений, которые простираются от миндалины до NAc.⁹⁶ Увеличение высвобождения глутамата после повторного введения кокаина также опосредует, по меньшей мере частично, сенсибилизацию, вызванную кокаином.⁹⁷^,⁹⁸

Относительно новая область исследования исследует внутриклеточные механизмы, которые сопровождают повторное употребление наркотиков, полагая, что менономические связи, которые лежат в основе индуцированного репликацией, опосредуются относительно длительными клеточными и молекулярными адаптациями. Внеклеточное высвобождение нейротрансмиттеров может индуцировать эти изменения во внутриклеточных процессах путем увеличения или уменьшения синтеза белка, включая мессенджер, транскрипцию и строительные (или структурные) белки. В предыдущем разделе обсуждались белки Messenger (например, G). Факторы транскрипции регулируют транскрипцию гена мРНК путем связывания с регуляторными областями конкретных генов. Двумя транскрипционными факторами, наиболее сильно связанными с хроническим введением лекарственного средства, являются ΔFosB и CREB (связывающий белок cAMP-связывающего белка) (см. Nestler⁹⁹ и Чао и Нестлер¹⁰⁰ для обзоров). ΔFosB является членом семейства Fos немедленных ранних факторов транскрипции генов. Большинство и, возможно, все члены этого семейства быстро вызваны после острого контакта с кокаином амфетамина, этанолом, никотином, опиатами и ПХФ. ΔFosB уникален среди этих белков тем, что он очень стабилен и сохраняется внутриклеточно в течение нескольких недель или месяцев.¹⁰¹ Повторное введение лекарств приводит к накоплению ΔFosB, прежде всего в полосатой ГАМКергической среде, колющие нейроны, содержащие динорфин и вещество P.¹⁰²^,¹⁰³ ΔFosB уменьшает экспрессию диморфина в этих полосатых проекционных нейронах. Накапливаемое лекарством накопление ΔFoxB повышает чувствительность к полезным эффектам кокаина и морфина,¹⁰³^,¹⁰⁴ возможно, из-за эффекта обратной связи полосатого динорфина на каппа-опиоидных рецепторах на дофаминергических нейронах VTA. Поскольку однозначно устойчивый ΔFosB также накапливается в миндалине и ПФУ, было высказано предположение, что ΔFosB может быть «молекулярным переключателем», который сохраняет связь между опытом награды за лекарство и рецептами, связанными с наркотиками, после прекращения употребления наркотиков ¹⁰⁵

Навязчивый драйв для наркотических веществ: цепь Стриато-Таламо-Орбитофронталь

Путь, связанный с компульсивным приводом для веществ, представляет собой схему стриато-таламо-орбитофронтальной цепи. Эта цепь плотно взаимосвязана с другими префронтальными и лимбическими областями, включая переднюю поясницу, изоляцию, дорсолатеральную префронтальную кору (DLPFC) и амигдалу. Иннервация включает в себя мезокортикальный дофаминергический путь, который реализуется в регионах ПФУ, которые включают OFC и переднюю поясницу,¹¹ и нейронов глутамата, которые выступают взаимно между ПФУ и миндалиной, а также от ПФУ до NAc и VTA.⁹⁶ Эта стриато-таламо-орбитофронтальная цепь была вовлечена в обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР), синдром, разделяющий общие черты с зависимыми расстройствами; то есть стремление к наркотикам и алкоголю включает в себя отсутствие контроля над навязчивыми мыслями и компульсивным поведением, которые направлены на получение и введение веществ.¹⁰⁶^,¹⁰⁷

Обсессивно-компульсивный характер употребления психоактивных веществ может быть эмпирически оценен с помощью обсессивно-компульсивной шкалы питья,¹⁰⁶ предсказательная мера результатов лечения.¹⁰⁸ Исследования эмиссионной компьютерной томографии с одной фотонной эмиссией (SPECT) и PET демонстрируют усиленную активацию OFC, переднего зубца и полосатого тела в OCD, и эта активность мозга нормализуется после успешного фармакологического или психосоциального лечения.¹⁰⁹^–¹¹¹ Повышенная активизация ОФК также наблюдается у лиц, страдающих кокаином, во время кокаиновой тяги¹¹² и оба прокаина¹¹³ и метилфенидат¹¹⁴ администрация, предполагая, что OFC является сверхчувствительным к различным психологическим и фармакологическим проблемам. Кроме того, другие ПЭТ⁹⁰^–⁹²^,¹¹⁴ и fMRI¹¹²^,¹¹⁵^,¹¹⁶ исследования во время тяги к кокаину, метилфенидату и алкоголю продемонстрировали активацию переднего зубца, DLPFC, insula и миндалин. Гараван и его коллеги,¹¹⁷ однако, сравнивали региональную активацию головного мозга с fMRI у зависимых от кокаина и неаддивидуальных субъектов при просмотре фильмов, изображающих людей, либо курящих кокаина, либо занимающихся сексуальной активностью. Кокаиновые сигналы активировали аналогичные нейроанатомические субстраты как естественные (сексуальные) стимулы у лиц, страдающих кокаином, что указывает на то, что активация этих кортикальных и лимбических областей не может быть связана с выделенной схемой, специфичной для рецептур препарата. Особый интерес, однако, заключался в том, что, хотя субъекты, зависимые от кокаина, более активно реагировали на сигналы кокаина, чем контрольные (как и ожидалось), группа, страдающая от кокаина, показала ослабленный мозговой сигнал в ответ на сексуальные стимулы относительно не зависимая группа. В соответствии с клиническими наблюдениями это исследование подразумевает, что постоянное употребление наркотиков вызывает «желание» только в ответ на рецепты, связанные с наркотиками, а не в ответ на естественные сигналы. Таким образом, хроническое употребление наркотиков, по-видимому, кооптирует схемы нейронов более высокого порядка, так что исполнительное функционирование реагирует в первую очередь на стимулы, связанные с наркотиками, и что процессы планирования, принятия решений и внимания все обеспечивают получение и прием лекарств.

Стресс-индуцированный рецидив: лимбическая-гипоталамо-гипофизарно-надпочечная ось

Стресс является распространенным рецидивом рецидива у зависимых пациентов,¹¹⁸ и прерывистый стресс является мощным индуктором для восстановления употребления психоактивных веществ на животных моделях.⁵⁸^,¹¹⁹ Доклинические исследования, исследующие эти явления, показали, что стрессоры (в том числе поражение стресса, прерывистый шок, разделение матерей, пренатальный стресс, социальная изоляция, хвостовой пинч, нестабильная социальная среда и лишение пищи или ограничение) являются важными модуляторами поведения, связанного с наркотиками, хотя влияние на любой специфический стресс является стрессорным, процедурным и лекарственным. Однако прерывистый шок стопы, как правило, является наиболее последовательным стимулятором индукции восстановления лекарственного средства (см. Lu et al.¹¹⁹ для рассмотрения). Схема напряжений включает системы стресса гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (HPA) и экстрагипоталамического кортикотропин-рилизинг-фактора (CRF), включая амигдала и BNST.³ Внешние стрессоры стимулируют возвращение к употреблению наркотиков через BNST⁷⁷ и миндалины,⁵⁸ регионов, которые особенно чувствительны к анксиогенному эффекту нейропептидного CRF. Восстановление лекарственного средства после шока в ногах блокируется администрацией антагонистов CRF,¹²⁰ что CRF является посредником в этом процессе рецидива. Норадреналин (проецирующий из локуса coeruleus)¹²¹^,¹²² и глутамат (выступающий из миндалины)¹²³ также участвуют в восстановлении употребления наркотиков, вызванного стрессом. Как описано с сигналами, связанными с лекарственными средствами и тягой, восстановление, вызванное шоком стопы, также включает в себя глютаминергические прогнозы от ПФУ и амигдала к NAc.¹²³

Стресс взаимодействует с мезолимбическим DA через периферическое высвобождение глюкокортикоидов. После индуцированной стрессом активации оси HPA глюкокортикоиды пересекают гематоэнцефалический барьер в центральной нервной системе и связывают с VTA (и другими) глюкокортикоидными рецепторами.¹²⁴^,¹²⁵ Глюкокортикоиды оказывают разрешающее действие на мезолимбический DA,¹²⁶^,¹²⁷ и как стресс, так и вещества злоупотребления (например, амфетамин, кокаин, этанол, морфин и никотин) вызывают аналогичное возбуждение дофаминергических клеток среднего мозга.¹²⁸ Таким образом, индуцированное стрессом высвобождение как экстрагипоталамического CRF, так и глюкокортикоидов стимулирует нейронные пути, вовлеченные в компульсивное движение для употребления психоактивных веществ. И наоборот, абстинентный алкоголь-зависимый. предметы демонстрируют. ослабленной отзывчивости оси HPA в ответ на фармакологические и психосоциальные стрессоры.¹²⁹^–¹³¹ Эта «обратная U» картина, в которой и недостаточность и избыток глюкокортикоидов может быть вредной, наблюдается в широком спектре физиологических функций.¹³² Поскольку предварительные исследования показывают, что ослабление функционирования оси HPA предсказывает рецидив после лечения,¹³³^,¹³⁴ препараты, повышающие тонус HPA, могут быть полезны при лечении лиц, страдающих алкоголизмом. Например, опиоидные антагонисты налтрексон и налмефен блокируют ингибирующее действие эндогенных эндорфинов на паравентрикулярный кортикотропин-высвобождающий гормон (CRH),¹³⁵^,¹³⁶ тем самым увеличивая кортикотропин и кортизол. Опиоидные антагонисты могут впоследствии уменьшать рецидив, ослабляя подавление спиртов на оси HPA, что приводит к нормализации отклика HPA на стресс.

Таким образом, четыре перекрывающиеся сети дофаминергических и глутаминергических проекций объединяют области мозга, опосредующие эмоциональную память, желание препарата и реакцию стресса с основным хранилищем лекарственного средства, то есть VTA и NAc. Внеклеточные синаптические события вызывают внутриклеточные изменения, которые могут лежать в основе сохранения рецепторов, связанных с наркотиками, задолго до прекращения употребления наркотиков. Расходящиеся осадки рецидива лекарственного средства и связанные с ними вне- и внутриклеточные нарушения предполагают, что фармакологические вмешательства для рецидива лекарственного средства должны вмешиваться в несколько нейронных цепей, возможно, ориентироваться на конкретные пути для отдельных состояний диска.

Перейти к:

ИНГИБИТОРСКАЯ ДИСКОНТРОЛЬ КОМПЬЮТЕРНОГО ПРИВОДА

Компульсивное лекарственное средство не может полностью учитывать рецидив рецидива. Несмотря на постоянное стремление к алкоголю или наркотикам, значительная доля зависимых пациентов поддерживает пожизненное воздержание. Рецидив, вызванный скольжением, вызванная кией тяга, навязчивые мысли и возвращение к употреблению наркотиков после травматических событий могут быть сорваны надежным тормозным контролем над состоянием принудительного привода. Однако дефицит в тормозной сдержанности (т. Е. Импульсивность) может обеспечить окно, через которое может проявиться диск для лекарств. Даже при отсутствии компульсивного лекарственного средства относительное отсутствие ингибирующего контроля может привести к спонтанному употреблению наркотиков (см. Рисунок 2). Относительное отсутствие тормозного сдерживания у зависимых субъектов наблюдается в стандартизированных и экспериментальных нейрокогнитивных мерах импульсивности и принятия решений,¹³⁷^–¹⁴² выявление дефицита способности зависимых субъектов как для ингибирования препотентных (или сильно приученных) ответов¹³⁷ и выбирать большие отсроченные вознаграждения за меньшие ближайшие.¹³⁸^,¹⁴¹^,¹⁴²

Рисунок 2

Компульсивное стремление к употреблению наркотиков описывает рецидив в ответ на прайминг-дозу лекарств, рецептов лекарств, тягу или стресс. Эти триггеры для возвращения к употреблению наркотиков опосредуются перекрывающимися областями / схемами мозга: мезолимбическими (прайминг), мезолимбическими и ...

ОФК критически участвует в оценке значимости потенциальных вознаграждений и наказаний (т. Е. Высоких или низких денежных вознаграждений, немедленного и отсроченного выигрыша, похожих или несходных объектов) и участвует как в импульсивности, так и в принятии решений. Пациенты с поражениями OFC, например, принимают безответственные и импульсивные решения, но их интеллектуальные способности, такие как память, обучение, язык и внимание, часто сохраняются. В целом, по-видимому, существует постоянство поведения, продолжая реагировать на стимулы, которые больше не полезны; разворот непредвиденных обстоятельств подкрепления не отменяет поведенческие реакции.¹⁴³ Например, субъекты с поражениями OFC плохо работают в Задаче азартных игр,¹⁴⁴ который имитирует реальный опыт, связанный с неопределенностью, вознаграждением и наказанием. Несколько исследователей продемонстрировали, что субъекты, употребляющие наркотики и алкоголь, плохо выполняют эту задачу.¹⁴²^,¹⁴⁵^,¹⁴⁶ Еще одним ключевым регионом, участвующим в тормозной сдержанности, является передний пояс, который контролирует работоспособность, обнаруживает конфликты и оценивает эмоциональное самоконтроль. Производительность по заданию азартных игр сильно коррелирует с покоящейся rCBF передней челюсти.¹⁴⁷

Используя методы визуализации ПЭТ, Волков и его коллеги продемонстрировали сильную корреляцию между числом половых количеств D2 и потреблением энергии OFC и передним зубцом в кокаино-³⁶ и метамфетамин-зависимый¹⁴⁸ пациентов. Чем ниже количество рецепторов D2, тем ниже активность OFC и переднего зубца. Снижение базального OFC-регионарного церебрального кровотока (rCBF) у лиц, зависимых от кокаина, по сравнению с контролем, было подтверждено в нашей лаборатории с использованием методов визуализации SPECT (см. Рисунок 3).¹¹³ Корреляция между числом рецепторов D2 и OFC и предшествующей цингулярной активностью, о которой сообщал Волков и его коллеги³⁶^,¹⁴⁸ может предполагать нейробиологическую связь между состоянием компульсивного возбуждения и дефицитом ингибитора, связанным с наркоманией. Таким образом, подобное изменение в мезокортикальном пути может одновременно приводить к нарушенному ингибирующему контролю (из-за уменьшения мезокортикального входа в ПФУ) по усиленному желанию стимуляции, вызванной лекарственным средством (из-за ослабленного ответа на естественный усилитель, связанный с уменьшением полосатого D2).

Рисунок 3

Снижение кровотока в медиальной и латеральной орбитофронтальной коре может способствовать дефициту тормозного контроля, наблюдаемому у зависимых субъектов. На рисунке показано снижение rCBF (p <0.01, синим цветом) в орбитофронтальной коре 37 ...

Поэтому области мозга, участвующие в тормозных процессах, особенно OFC и передние зубцы, были в центре внимания нескольких исследований нейровизуализации предметов с нарушениями употребления психоактивных веществ. Как отмечалось выше, как исследования ПЭТ, так и ОСПЕКТ показали, что абстинентный кокаин-,³⁶^,¹¹³ алкоголь-,¹⁴⁹ и метамфетамин-зависимый¹⁵⁰ субъекты демонстрируют снижение базальной активности в ОФК. Во время вмешательства в вмешательство Струпа, который оценивает способность ингибировать препотентный ответ (т. Е. Ингибирование ответа), связь между работой задачи и активацией OFC нарушается у лиц, страдающих от кокаина и алкоголя.¹⁶¹ Активация OFC, как оценивается с помощью МРТ, также приглушена в процессе принятия решений у субъектов, страдающих метамфетамином.¹⁵² Передняя челюсть показывает снижение активации у зависимых субъектов во время задачи ингибирования реакции,¹⁵³ прокаина,¹¹³^,¹⁵⁴ и стресс-индуцированной стенокардией.¹⁵⁵ Нарушение функционирования OFC¹⁵⁶^,¹⁵⁷ и передняя поясница, особенно в ответ на когнитивные задачи, связанные с ингибирующими процессами или принятием решений, предполагает, что эти области мозга могут быть вовлечены в неспособность наркомана соответствующим образом ограничить стремление к рецидиву.

OFC и передние зубцы также играют заметную роль в навязчивых мыслях и жажде, описанных ранее. Однако, хотя эти области мозга демонстрируют повышенную региональную активацию головного мозга (относительно контролей) во время индукции тяги, они обычно показывают снижение активации (относительно контролей) во время других активирующих задач (см. Выше). Эти данные свидетельствуют о том, что мезокортиколимбический путь не подходит к когнитивным или эмоциональным стимулам, не связанным с наркотиками, но является гиперреактивным к рецептам, связанным с наркотиками.

Перейти к:

БУДУЩИЕ НАПРАВЛЕНИЯ: РАЗВИТИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

В этом обзоре описано постепенное выяснение нейробиологических механизмов, лежащих в основе неконтролируемого употребления наркотиков, с упором на отличительную роль, которую дофамин играет в вознаграждении и зависимости. Конечной целью этих усилий является руководство разработкой лекарств для зависимых расстройств. Было упомянуто несколько потенциальных целей с целенаправленным вмешательством в дофаминергические рецепторы. В обзоре подчеркивается важность мезолимбического пути развития наркомании, который, таким образом, может быть оптимальным местом для вмешательства на ранней стадии процесса привыкания. У лиц с высоким риском (т. Е. С сильными генетическими или экологическими факторами риска развития расстройства употребления психоактивных веществ) лекарственные средства, взаимодействующие с мезолимбическим путем, чтобы снизить стимуляцию лекарств, могут оказаться полезными в качестве превентивной меры. Напротив, в случае повторного употребления наркотиков, который задействует префронтальные области, мезокортикальный путь может быть более подходящей мишенью для лечения. В обзоре отмечается относительная важность различных типов триггеров, и по мере разработки механизмов для выделения конкретного типа рецидива отдельного пациента целевые вмешательства (как психосоциальные, так и фармакологические) могут быть направлены на триггерную систему нейротрансмиттеров и схему нейронов. Например, зависимые пациенты, которые сообщают о интенсивном ответе на конкретные сигналы, могут наилучшим образом реагировать на нарушения в амигдалар-мезолимбических соединениях, тогда как пациент, идентифицированный как импульсивный релаксор¹⁵⁸ может потребовать повышения эффективности работы орбитофронтальной или передней челюсти, возможно, путем усиления дофаминергического входа. Изолирующие генотипы должны приводить к фармакогенетическому подходу к развитию лекарственного средства, предлагая специфическое лекарственное лечение, соответствующее идентифицированному генетическому полиморфизму. Наконец, вызванные наркотиками постсинаптические изменения в структурных,¹⁵⁹ мессенджер и белки транскрипции предлагают захватывающий фокус для будущих целей лечения. В дополнение к ранее обсуждавшимся предполагаемым лекарственным средствам дофаминергические агенты, которые в настоящее время оцениваются, включают ваноксер,¹⁶⁰^,¹⁶¹ долгосрочный, неконкурентный ингибитор пресинаптического DAT и дисульфирама, который ингибирует допамин-B-гидроксилазу.¹⁶²

Другие рецепторные системы непосредственно синапсируют дофаминергические нейроны и предлагают отличные возможности для фармакологического вмешательства. Как отмечалось в начале обзора, большинство лекарств злоупотребления имеют высокое аффинное связывание с G-белковыми или ионными канальными рецепторами, которые активируют дофаминергическое высвобождение. Фармакологические манипуляции с этими рецепторными системами доказали некоторую полезность в лечении наркомании, и в разработке находятся несколько новых подходов. Налтрексон, например, по-видимому, уменьшает тягу к алкоголю¹⁶³^,¹⁶⁴ путем блокирования мю-опиоидных рецепторов, которые подавляют ГАМКергические нейроны. Эти нейроны, в свою очередь, тонически ингибируют дофаминергические нейроны VTA.¹⁶⁵ Таким образом, антагонизм мю-опиоидных рецепторов приводит к растормаживанию ГАМКергических нейронов, что приводит к чистому уменьшению высвобождения VTA DA. Однако опиоидные антагонисты мало влияют на тягу к другим веществам, включая героин. Баклофен, ГАМК_B рецепторного агониста, который ингибирует высвобождение дофамина, снижает стимуляцию экссудата в доклинических исследованиях¹⁶⁶ и продемонстрировал раннее обещание в сокращении использования кокаина в исследованиях человека.¹⁶⁷ Ранние рекомендации по клинической эффективности у кокаин-зависимых субъектов также были зарегистрированы с вигабатрином, селективным, необратимым ингибитором трансаминазы ГАМК.¹⁶⁸ Энадолин, который связывается с каппа-опиоидными рецепторами и ингибирует высвобождение DA, ослабляет нейрохимические и поведенческие эффекты кокаина в доклинических исследованиях и оценивается для испытаний на людях.¹⁶⁹ Топирамат также способствует функционированию ГАМК через сайт без бензодиазепина на ГАМК_A рецептора и антагонизирует активность глутамата в альфа-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовой кислоте (AMPA) и кинановых рецепторах. Это соединение продемонстрировало эффективность как в спирто-¹⁷⁰ и кокаин-зависимый¹⁷¹ предметы. Гликокортикоидные антагонисты или агонисты могут оказаться полезными, изменяя разрешающие эффекты выделения мезолимбика DA, особенно в периоды стресса. Metyrapone, который блокирует синтез кортизола, в настоящее время оценивается на зависимость от кокаина в клинических испытаниях фазы I, хотя подавление активности оси HPA кетоконазолом неэффективно в снижении использования кокаина.¹⁷² Однако, как обсуждалось ранее, лекарства, которые активируют, а не ингибируют функционирование оси HPA, могут оказаться более полезными. Рецепторы 5HT3 обильны в центральных областях DA-зон, таких как NAc и стриатум, и, по-видимому, опосредуют возбуждающий эффект соединений, действующих вверх по течению от DA нейронов.¹⁷³ Изменение передачи 5HT3 с антагонистом 5HT3 ondansetron ингибирует сенсибилизацию, вызванную кокаином,¹⁷⁴ уменьшает употребление алкоголя в ранних стадиях алкогольной зависимости,¹⁷⁵ и оценивается в фазе II клинических испытаний на зависимость от кокаина.¹⁷⁶ Каннабиноиды активируют мезолимбический DA через рецептор CB1, а антагонист рецептора CB1 rimonabant уменьшает восстановление кокаина.¹⁷⁷ В то время как DA повышает аппетитное поведение, холинергические агонисты подавляют аппетитное поведение и увеличивают поведение избегания.¹⁷⁸ Таким образом, поведенческая арматура была предусмотрена как баланс между NAc DA и холинергической системой¹⁷⁹- по крайней мере частично, путем холинергических интернейронов внутри NAc. Доклинические исследования продемонстрировали ингибирующее действие холинергических агонистов на самообслуживание кокаина.¹⁸⁰^,¹⁸¹ Ибогаин, встречающийся в природе индольный алкалоид, связывается с каппа-опиоидом, глутаматом NMDA и никотиновыми рецепторами и блокирует экспрессию NAc DA у животных с кокаином.¹⁸² Было показано, что Ibogaine снижает кокаин, этанол, морфин и самоуправление никотином на животных моделях,¹⁸³ и обширные анекдотические данные свидетельствуют о том, что этот препарат обладает эффективностью лечения в зависимости от кокаина и героина.¹⁸⁴ Некоторые из этих новых подходов ориентированы на исследование Национального института по контролю за клиническими исследованиями в области борьбы со злоупотреблением наркотиками.¹⁷⁶

Опыт других хронических медицинских и психических расстройств, таких как депрессия, эпилепсия, гипертония и шизофрения, предполагает, что для успешного лечения многих зависимых людей потребуется коктейль фармакологических вмешательств. Лекарства, нацеленные на несколько рецепторных систем и предназначенные для специфических характеристик рецидива человека, генотипа и тяжести зависимости, могут быть оптимальным вмешательством по мере развития медикаментов.

Перейти к:

Сноски

Подготовка этой рукописи была поддержана Национальным институтом по борьбе с наркоманией №. DA11434 и Национальный институт по злоупотреблению алкоголем и алкоголизму не дают. AA1570.

Перейти к:

Рекомендации

1. Rinaldi RC, Steindler EM, Wilford BB, Goodwin D. Разъяснение и стандартизация терминологии по злоупотреблению психоактивными веществами. JAMA. 1988;259: 555-7. [PubMed]

2. Американская психиатрическая ассоциация. Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам. 4. Вашингтон, округ Колумбия: APA; 1994.

3. Кооб Г.Ф., Моал М. Наркомания, дисрегуляция вознаграждения и аллостаз. Neuropsychopharmacology. 2001;24: 97-129. [PubMed]

4. Adinoff B, O'Neil HK, Ballenger JC. Вывод алкоголя и лимбический разжиг. Am J Addict. 1995;4: 5-17.

5. Baker TB, Morse E, Sherman JE. Мотивация употребления наркотиков: психобиологический анализ побуждений. В: Dienstbier RA, Rivers PC, Lincoln NE, редакторы. Небраскский симпозиум по мотивации, 1986: алкоголь и привыкание. Линкольн: Университет Небраски Пресс; 1986.

6. Olds J, Milner P. Положительное усиление, вызванное электрической стимуляцией зоны перегородки и других областей мозга крыс. J Comp Physiol Psychol. 1954;47: 419-27. [PubMed]

7. Хит Р.Г. Электрическая самостимуляция мозга у человека. Am J Psychiatry. 1963;120: 571-7. [PubMed]

8. Хит Р.Г. Удовольствие и деятельность мозга у человека. Глубокие и поверхностные электроэнцефалограммы во время оргазма. J Nerv Ment Dis. 1972;154: 3-18. [PubMed]

9. Baumeister AA. Tulane Electrical Brain Stimulation Program - историческое исследование в области медицинской этики. J Hist Neurosci. 2000;9: 262-78. [PubMed]

10. Гарднер Э.Л. Механизмы вознаграждения мозга. В: Lowinson JH, Ruiz P, Millman RB, Langrod JG, редакторы. Наркомания: всеобъемлющий учебник. Балтимор, Мэриленд: Уильямс и Уилкинс; 1997 г.

11. Gardner EL, Ashby CR., Jr Неоднородность мезотелэнцефалических волокон дофамина: физиология и фармакология. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24: 115-8. [PubMed]

12. Carlezon WA, Jr, Wise RA. Вознаграждение действия фенциклидина и связанных с ним лекарств в раковине прикуса и лобной коре. J Neurosci. 1996;16: 3112-22. [PubMed]

13. Фредгольм Б.Б., Свеннингсон П. Аденозин-дофаминовые взаимодействия: разработка концепции и некоторые комментарии к терапевтическим возможностям. Неврология. 2003;61: S5-9. [PubMed]

14. Мудрый РА. Нейробиология зависимости. Curr Opin Neurobiol. 1996;6: 243-51. [PubMed]

15. Di Chiara G. Мотивационная обучающая гипотеза о роли мезолимбического дофамина в компульсивном употреблении наркотиков. J Psychopharmacol. 1998;12: 54-67. [PubMed]

16. Di Chiara G. Алкоголь и допамин. Мир здоровья спирта. 1997;21: 108-14. [PubMed]

17. Jentsch JD, Taylor JR. Импульсивность, возникающая в результате лобовой боли при злоупотреблении наркотиками: последствия для контроля поведения посредством стимулов, связанных с вознаграждением. Психофармакология (Berl) 1999;146: 373-90. [PubMed]

18. Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ. Рецепторы кокаина на транспортерах допамина связаны с самообслуживанием кокаина. Наука. 1987;237: 1219-23. [PubMed]

19. Bunney BS, Aghajanian GK. d-Амфетамин-индуцированная депрессия центральных нейронов допамина: свидетельство для медиации как с авторецепторами, так и с путём связи стриато-нигральной обратной связи. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1978;304: 255-61. [PubMed]

20. Johnson SW, Северное РА. Опиоиды возбуждают дофаминовые нейроны гиперполяризацией локальных интернейронов. J Neurosci. 1992;12: 483-8. [PubMed]

21. Бозарт М.А., Мудрый Р.А. Анатомически различные опиатные рецепторные поля опосредуют вознаграждение и физическую зависимость. Наука. 1984;224: 516-7. [PubMed]

22. Гарднер Э.Л. То, что мы узнали о зависимости от животных моделей наркомании. Am J Addict. 2000;9: 285-313. [PubMed]

23. Berridge KC, Robinson TE. Какова роль дофамина в награде: гедонистический эффект, поощрение обучения или стимул? Brain Res Brain Res Rev. 1998;28: 309-69. [PubMed]

24. Kelley AE, Berridge KC. Нейронаука естественных наград: актуальность для наркотических веществ. J Neurosci. 2002;22: 3306-11. [PubMed]

25. Pettit HO, Justice JB., Jr Влияние дозы на поведение при самоконтроле кокаина и уровни допамина в ядре accumbens. Brain Res. 1991;539: 94-102. [PubMed]

26. Бергман Дж, Камиен Дж. Б., Спилман Р. Д.. Антагонизм самообеспечения кокаина селективными антагонистами допамина D (l) и D (2). Behav Pharmacol. 1990;1: 355-60. [PubMed]

27. Davis WM, Smith SG. Влияние галоперидола на (+) - амфетаминное самоуправление. J Pharm Pharmacol. 1975;27: 540-2. [PubMed]

28. Кейн С.Б., Кооб Г.Ф. Эффект разрушения мезолимбического дофамина на реакцию, поддерживаемую кокаином и пищевыми продуктами. J Exp Anal Behav. 1994;61: 213-21. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]

29. Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, et al. Острые эффекты кокаина на активность и эмоции человека. Neuron. 1997;19: 591-611. [PubMed]

30. Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, et al. Взаимосвязь между субъективными эффектами загрузки кокаина и дофамина. Природа. 1997;386: 827-30. [PubMed]

31. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Конъюгация эндогенной конкуренции с дофамином с раклопридом [11C] в мозге человека. Synapse. 1994;16: 255-62. [PubMed]

32. Dackis CA, Gold MS. Новые концепции кокаиновой зависимости: гипотеза истощения дофамина. Neurosci Biobehav Rev. 1985;9: 469-77. [PubMed]

33. Волков Н.Д., Фаулер И.С., Ван ГДЖ, Гольдштейн Р.З. Роль допамина, лобной коры и цепей памяти в наркотической зависимости: понимание исследований изображений. Neurobiol Learn Mem. 2002;78: 610-24. [PubMed]

34. Salamone J, Cousins M, Snyder B. Поведенческие функции допамина уксуса: эмпирические и концептуальные проблемы с гипотезой анхедонии. Neurosci Biobehav Rev. 1997;21: 341-59. [PubMed]

35. Malison RT, Best SB, van Dyck CH и др. Повышенные полосатые дофаминовые транспортеры при остром воздержании кокаина, измеренные с помощью [123I] beta-CIT SPECT. Am J Psychiatry. 1998;155: 832-4. [PubMed]

36. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, et al. Снижение доступности рецептора дофамина D2 связано с уменьшением лобного метаболизма у лиц, злоупотребляющих кокаином. Synapse. 1993;14: 169-77. [PubMed]

37. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, et al. Низкий уровень рецепторов дофамина головного мозга (2) у лиц, злоупотребляющих метамфетамином: связь с метаболизмом в ортофронтальной коре. Am J Psychiatry. 2001;158: 2015-21. [PubMed]

38. Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P и др. Сверхэкспрессия дофаминовых D2-рецепторов уменьшает самолечение алкоголя. J Neurochem. 2001;78: 1094-103. [PubMed]

39. Morgan D, Grant KA, Gage HD и др. Социальное доминирование у обезьян: рецепторы дофамина D2 и самообслуживание кокаина. Nat Neurosci. 2002;5: 169-74. [PubMed]

40. Glick SD, Raucci J, Wang S, Keller RW, Jr, Carlson JN. Нейрохимическая предрасположенность к самоуправлению кокаина у крыс: индивидуальные различия в дофамине и его метаболитах. Brain Res. 1994;653: 148-54. [PubMed]

41. Malcolm R, Kajdasz DK, Herron J, Anton RF, Brady KT. Двойное слепое плацебо-контролируемое амбулаторное исследование перголида для зависимости от кокаина. Наркотик Алкоголь. 2000;60: 161-8. [PubMed]

42. Shoptaw S, Kintaudi PC, Charuvastra C, Ling W. Пробное исследование амантадина как лекарственного средства для лечения зависимости от кокаина. Наркотик Алкоголь. 2002;66: 217-24. [PubMed]

43. Soares BG, Lima MS, Reisser AA, Farrell M. Дофаминовые агонисты для зависимости от кокаина. Кокрановская база данных Syst Rev. 2001: CD003352. [PubMed]

44. Eiler K, Schaefer MR, Salstrom D, Lowery R. Двойное слепое сравнение бромокриптина и плацебо при снятии кокаина. Am J Drug Alcohol Abuse. 1995;21: 65-79. [PubMed]

45. Handelsman L, Rosenblum A, Palij M, et al. Бромокриптин для кокаиновой зависимости. Контролируемое клиническое испытание. Am J Addict. 1997;6: 54-64. [PubMed]

46. Grabowski J, Roache JD, Schmitz JM, Rhoades H, Creson D, Korszun A. Заместительные лекарства для кокаиновой зависимости: метилфенидат. J Clin Psychopharmacol. 1997;17: 485-8. [PubMed]

47. Stine SM, Krystal JH, Kosten TR, Charney DS. Мазиндол лечение кокаиновой зависимости. Наркотик Алкоголь. 1995;39: 245-52. [PubMed]

48. Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, et al. Самообслуживание кокаина у мышей с нокаутом допамина-транспортера. Nat Neurosci. 1998;1: 132-7. [PubMed]

49. Spanagel R, Weiss F. Дофаминовая гипотеза вознаграждения: прошлый и текущий статус. Тенденции Neurosci. 1999;22: 521-7. [PubMed]

50. Halikas JA, Kuhn KL. Возможная нейрофизиологическая основа кокаиновой тяги. Ann Clin Psyhiatry. 1990;2: 79-83.

51. Сообщение RM, Weiss SR. Психомоторный стимулятор против местных анестезирующих эффектов кокаина: роль поведенческой сенсибилизации и разжигания. NIDA Res Monogr. 1988;88: 217-38. [PubMed]

52. Робинсон Т.Э., Берридж К. К.. Нейронная основа тяги к наркотикам: теория склонности к сенсибилизации. Brain Res Brain Res Rev. 1993;18: 247-91. [PubMed]

53. Goddard GV, McIntyre DC, Leech CK. Постоянное изменение функции мозга в результате ежедневной электрической стимуляции. Опыт Neurol. 1969;25: 295-330. [PubMed]

54. Janowsky JS, Laxer KD, Rushmer DS. Классическое кондиционирование зажженных судорог. Epilepsia. 1980;21: 393-8. [PubMed]

55. Гроде Дж. Уэбер умирает от осколков. Arch F Exp Path U Pharmakol. 1912;67: 172-9.

56. Zahniser NR, Peris J, Dwoskin LP и др. Сенсибилизация кокаина в системе догламина нигростроя. NIDA Res Monogr. 1988;88: 55-77. [PubMed]

57. Kalivas PW, Pierce RC, Cornish J, Sorg BA. Роль сенсибилизации в тяге и рецидиве в зависимости от кокаина. J Psychopharmacol (Oxf) 1998;12: 49-53.

58. Self DW, Nestler EJ. Рецидив при поиске наркотиков: нейронные и молекулярные механизмы. Наркотик Алкоголь. 1998;51: 49-60. [PubMed]

59. Pascual-Leone A, Dhuna A, Anderson DC. Долгосрочные неврологические осложнения хронического, привычного злоупотребления кокаином. Нейротоксикология. 1991;12: 393-400. [PubMed]

60. Washton AM, Gold MS. Хроническое злоупотребление кокаином: доказательства неблагоприятного воздействия на здоровье и функционирование. Психиатр Энн. 1984;14: 733-43.

61. Луи А.К., Ланнон Р.А., Кеттер Т.А. Лечение панического расстройства, вызванного кокаином. Am J Psychiatry. 1989;146: 40-4. [PubMed]

62. Satel SL, Edell WS. Коакин-индуцированная паранойя и склонность к психозу. Am J Psychiatry. 1991;148: 1708-11. [PubMed]

63. Halikas JA, Crosby RD, Pearson VL, Graves NM. Рандомизированное двойное слепое исследование карбамазепина в лечении злоупотребления кокаином. Clin Pharmacol Ther. 1997;62: 89-105. [PubMed]

64. Brady KT, Sonne SC, Malcolm RJ и др. Карбамазепин в лечении зависимости от кокаина: подтипирование аффективным расстройством. Exp Clin Psychopharmacol. 2002;10: 276-85. [PubMed]

65. Лима А.Р., Лима М.С., Соареш Б.Г., Фаррелл М. Карбамазепин для кокаиновой зависимости. Кокрановская база данных Syst Rev. 2002: CD002023. [PubMed]

66. Kleber HD. Фармакологическое лечение зависимости от героина и кокаина. Am J Addict. 2003;12(suppl 2): S5-18. [PubMed]

67. Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI. Различия во внеклеточных допамин-концентрациях в прилежащем ядре во время зависимого от ответа и не зависящего от реакции введения кокаина у крысы. Психофармакология (Berl) 1997;133: 7-16. [PubMed]

68. Berridge KC. Удовольствия мозга. Мозг Cogn. 2003;52: 106-28. [PubMed]

69. Франкен И.Х. Пристрастие к наркотикам и наркомания: интеграция психологических и нейропсихофармакологических подходов. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2003;27: 563-79. [PubMed]

70. Berridge KC, Robinson TE. Разделение вознаграждения. Тенденции Neurosci. 2003;26: 507-13. [PubMed]

71. Lamb RJ, Preston KL, Schindler CW и др. Усиливающие и субъективные эффекты морфина у пост-наркоманов: исследование доза-ответ. J фармакологической и экспериментальной терапии. 1991;259: 1165-73. [PubMed]

72. Schultz W, Tremblay L, Hollerman JR. Обработка вознаграждения в ортофронтальной коре приматов и базальных ганглиях. Cereb Cortex. 2000;10: 272-83. [PubMed]

73. Horvitz JC. Реакции мезолимбокортикального и нигростриального дофамина на характерные не-наградные события. Neuroscience. 2000;96: 651-6. [PubMed]

74. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Снижение половой допаминергической реакции у детоксифицированных кокаинозависимых субъектов. Природа. 1997;386: 830-3. [PubMed]

75. Allman JM, Hakeem A, Erwin JM, Nimchinsky E, Hof P. Передняя поясница коры. Эволюция интерфейса между эмоциями и познанием. Ann NY Acad Sci. 2001;935: 107-17. [PubMed]

76. Braver TS, Barch DM, Gray JR, Molfese DL, Snyder A. Передняя корунда коры и конфликт реакции: эффекты частоты, торможения и ошибок. Cereb Cortex. 2001;11: 825-36. [PubMed]

77. Эрб С., Стюарт Дж. Роль ядра костей стрии, а не миндалина, в отношении влияния фактора, снижающего кортикотропин, на вызванное стрессом восстановление кокаина. J Neurosci. 1999;19: RC35. [PubMed]

78. Эллиотт Р., Долан Р.Ю., Фрит CD. Диссоциативные функции в медиальной и боковой орбитофронтальной коре: данные исследований нейровизуализации человека. Cereb Cortex. 2000;10: 308-17. [PubMed]

79. Людвиг А.М., Виклер А., Старк Л.Х. Первый напиток: психобиологические аспекты тяги. Arch Gen Psychiatry. 1974;30: 539-47. [PubMed]

80. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Модель восстановления рецидива лекарств: история, методология и основные выводы. Психофармакология (Berl) 2003;168: 3-20. [PubMed]

81. Странный ПГ. Молекулярная биология рецепторов допамина. В: Stone TW, редактор. Нейротрансмиттеры ЦНС и нейромодуляторы: допамин. Boca Rouge, FL: CRC; 1996. pp. 65-87.

82. Xi ZX, Gilbert J, Campos AC, et al. Блокада рецепторов мезолимбического дофамина D (3) ингибирует вызванное стрессом восстановление кокаина, ищущего у крыс. Психофармакология (Berl) 2004;176: 57-65. [PubMed]

83. Vorel SR, Ashby CR, Jr, Paul M, et al. Антагонизм рецептора Dopamine D3 ингибирует кокаин-поиск и улучшенную кокаином головную награду у крыс. J Neurosci. 2002;22: 9595-603. [PubMed]

84. Garcia-Ladona FJ, Cox BF. BP 897, селективный лиганд D3 рецептора допамина с терапевтическим потенциалом для лечения кокаиновой зависимости. Препарат CNS Rev. 2003;9: 141-58. [PubMed]

85. Hutchison KE, Wooden A, Swift RM и др. Оланзапин снижает тягу к алкоголю: полиморфизм DRD4 VNTR путем взаимодействия фармакотерапии. Neuropsychopharmacology. 2003;28: 1882-8. [PubMed]

86. Boening JA. Нейробиология памяти зависимости. J нейронных передач. 2001;108: 755-65. [PubMed]

87. См. RE, Fuchs RA, Ledford CC, McLaughlin J. Наркомания, рецидив и миндалина. Ann NY Acad Sci. 2003;985: 294-307. [PubMed]

88. O'Brien C, Childress A, Ehrman R, Robbins S. Факторы кондиционирования при злоупотреблении наркотиками: могут ли они объяснить принуждение? J Psychopharmacol. 1998;12: 15-22. [PubMed]

89. Breiter HC, Aharon I, Kahneman D, Dale A, Shizgal P. Функциональная визуализация нейронных ответов на ожидаемые результаты и опыт денежных прибылей и убытков. Neuron. 2001;30: 619-39. [PubMed]

90. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Лимбическая активация во время вызванной кией кокаиновой тяги. Am J Psychiatry. 1999;156: 11-8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]

91. Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn CK, et al. Нейронная активность связана с тягой к наркотикам. Arch Gen Psychiatry. 2001;58: 334-41. [PubMed]

92. Grant S, London ED, Newlin DB и др. Активация цепей памяти во время вызванной косой кокаиновой тяги. Proc Natl Acad Sci US A. 1996;93: 12040-5.

93. Due DL, Huettel SA, Hall WG, Rubin DC. Активация в мезолимбических и зрительно-диспластических нейронных цепях, вызванных курящими сигналами: доказательством функциональной магнитно-резонансной томографии. Am J Psychiatry. 2002;159: 954-60. [PubMed]

94. Hiroi N, White NM. Боковое ядро амигдалы опосредует экспрессию условного расположения, обусловленного амфетамином. J Neurosci. 1991;11: 2107-16. [PubMed]

95. Meil WM, см. RE. Повреждения базалатеральной миндалины отменяют способность рецепторов, связанных с наркотиками, восстанавливать ответ во время выхода из самообслуживаемого кокаина. Behav Brain Res. 1997;87: 139-48. [PubMed]

96. Каливас П.В. Глутаматные системы в зависимости от кокаина. Curr Opin Pharmacol. 2004;4: 23-9. [PubMed]

97. Kalivas PW, Duffy P. Повторное введение кокаина изменяет внеклеточный глутамат в брюшной тегментальной области. J Neurochem. 1998;70: 1497-502. [PubMed]

98. Carlezon WA, Jr, Nestler EJ. Повышенные уровни GluR1 в среднем мозге: триггер для повышения чувствительности к наркотикам? Тенденции Neurosci. 2002;25: 610-5. [PubMed]

99. Nestler EJ. Общие молекулярные и клеточные субстраты зависимости и памяти. Neurobiol Learn Mem. 2002;78: 637-7. [PubMed]

100. Chao J, Nestler EJ. Молекулярная нейробиология наркомании. Annu Rev Med. 2004;55: 113-32. [PubMed]

101. Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Хронические связанные с Fos антигены: стабильные варианты дельтаFosB, индуцированные в мозге хроническим лечением. J Neurosci. 1997;17: 4933-41. [PubMed]

102. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM. Изменения на уровне сети в экспрессии индуцируемых белков Fos-Jun в полосатом теле во время хронического лечения и изъятия кокаина. Neuron. 1996;17: 147-56. [PubMed]

103. Kelz MB, Nestler EJ. deltaFosB: молекулярный переключатель, лежащий в основе долговременной нейронной пластичности. Curr Opin Neurol. 2000;13: 715-20. [PubMed]

104. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, et al. Выражение фактора транскрипции deltaFosB в мозге контролирует чувствительность к кокаину. Природа. 1999;401: 272-6. [PubMed]

105. Nestler EJ. Молекулярная основа долговременной пластичности, лежащая в основе зависимости. Nat Rev Neurosci. 2001;2: 119-28. [PubMed]

106. Антон RF, Moak DH, Latham P. Обсессивно-компульсивная шкала питья: самооценка для количественной оценки мыслей о алкогольном и питьевом поведении. Alcohol Clin Exp Res. 1995;19: 92-9. [PubMed]

107. Verheul R, van den Brink W, Geerlings P. Трехполосная психобиологическая модель тяги к алкоголю. Алкоголь. 1999;34: 197-222. [PubMed]

108. Робертс Ю.С., Антон Р.Ф., Латем П.К., Моак Д.Х. Факторная структура и прогностическая валидность обсессивно-компульсивной шкалы питья. Alcohol Clin Exp Res. 1999;23: 1484-91. [PubMed]

109. Schwartz JM. Нейроанатомические аспекты ответа когнитивно-поведенческой терапии при обсессивно-компульсивном расстройстве. Развивающийся взгляд на мозг и поведение. Br J Psychiatry Suppl. 1998: 38-44. [PubMed]

110. Perani D, Colombo C, Bressi S, et al. [18F] FDG PET исследование в обсессивно-компульсивном расстройстве. Клиническое / метаболическое корреляционное исследование после лечения. Br J Психиатрия. 1995;166: 244-50. [PubMed]

111. Rubin RT, Ananth J, Villanueva-Meyer J, Trajmar PG, Mena I. Региональный 133xenon церебральный кровоток и церебральный поглощение 99mTc-HMPAO у пациентов с обсессивно-компульсивным расстройством до и во время лечения. Biol психиатрии. 1995;38: 429-37. [PubMed]

112. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS и др. Региональная активация метаболизма в мозге во время жажды, вызванная отзывом предыдущих опытов с наркотиками. Life Sci. 1999;64: 775-84. [PubMed]

113. Adinoff B, Devous MDS, Best SM, George MS, Alexander D, Payne K. Лимбич реагирует на прокаин у лиц, страдающих кокаином. Am J Psychiatry. 2001;158: 390-8. [PubMed]

114. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Ассоциация индуцированной метилфенидатом жажды с изменениями правого стриато-орбитофронтального метаболизма у лиц, злоупотребляющих кокаином: последствия в зависимости. Am J Psychiatry. 1999;156: 19-26. [PubMed]

115. Maas LC, Lukas SE, Kaufman MJ, et al. Функциональная магнитно-резонансная томография активации человеческого мозга при вызванной кией кокаиновой тяге. Am J Psychiatry. 1998;155: 124-6. [PubMed]

116. Schneider F, Habel U, Wagner M, et al. Подкорковые корреляты тяги у недавно абстинентных алкогольных пациентов. Am J Psychiatry. 2001;158: 1075-83. [PubMed]

117. Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, et al. Кю-индуцированная кокаиновая тяга: нейроанатомическая специфичность для потребителей наркотиков и лекарственные стимулы. Am J Psychiatry. 2000;157: 1789-98. [PubMed]

118. Синха Р. Как стресс увеличивает риск злоупотребления наркотиками и рецидивов? Психофармакология (Berl) 2001;158: 343-59. [PubMed]

119. Lu L, Shepard JD, Scott Hall F, Shaham Y. Влияние факторов окружающей среды на усиление опиатного и психостимулятора, восстановление и дискриминацию у крыс: обзор. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27: 457-91. [PubMed]

120. Shaham Y, Erb S, Leung S, Buczek Y, Stewart J. CP-154,526, селективный, непептидный антагонист рецептора, освобождающего кортикотропин 1-рецептор, ослабляет вызванный стрессом рецидив при поиске лекарств у крыс, обработанных кокаином и героином. Психофармакология (Berl) 1998;137: 184-90. [PubMed]

121. Erb S, Hitchcott PK, Rajabi H, Mueller D, Shaham Y, Stewart J. Альфа-2 адренергические рецепторные агонисты блокируют стресс-индуцированное восстановление кокаина. Neuropsychopharmacology. 2000;23: 138-50. [PubMed]

122. Shaham Y, Highfield D, Delfs J, Leung S, Stewart J. Clonidine блокирует вызванное стрессом восстановление героина, ищущего у крыс: эффект, независимый от нейронов локуса coeruleus noradrenergic. Eur J Neurosci. 2000;12: 292-302. [PubMed]

123. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW. Лимбическая и моторная схемы, основанные на восстановлении поведения кокаина. J Neurosci. 2004;24: 1551-60. [PubMed]

124. Harfstrand A, Fuxe K, Agnati LF, Benfenati F, Goldstein M. Рецептор - авторадиографическое свидетельство высокой плотности узлов связывания 125I-нейропептида Y в ядре ядра трактата нормальной мужской крысы. Acta Physiol Scand. 1986;128: 195-200. [PubMed]

125. Deutch AY, Bean AJ. Колокализация в дофаминовых нейронах. В: Bloom FE, Kupfer DJ, редакторы. Психофармакология: четвертое поколение прогресса. Нью-Йорк: Ворон; 1995.

126. Barrot M, Marinelli M, Abrous DN, et al. Допаминергическая гиперчувствительность оболочки ядра accumbens является гормонозависимой. Eur J Neurosci. 2000;12: 973-9. [PubMed]

127. Маринелли М, Ауизатете Б, Барро М, Ле Моал М, Пьяцца П.В. Допамин-зависимые ответы на морфин зависят от глюко-кортикоидных рецепторов. Proc Natl Acad Sci US A. 1998;95: 7742-7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]

128. Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. Препараты злоупотребления и стресса вызывают общую синаптическую адаптацию в дофаминовых нейронах. Neuron. 2003;37: 577-82. [PubMed]

129. Adinoff B, Iranmanesh A, Veldhuis JD, Fisher L. Нарушения реакции стресса: роль оси HPA во время отмены и абстиненции алкоголя. Мир здоровья спирта. 1998;22: 67-72. [PubMed]

130. Lovallo WR, Dickensheets SL, Myers DA, Thomas TL, Nixon SJ. Опустошенность реакции кортизола стресса у абстинентных алкоголиков и злоупотребляющих полисом людей. Alcohol Clin Exp Res. 2000;24: 651-8. [PubMed]

131. Coiro V, Vescovi PP. Влияние курения сигарет на секрецию АКТГ / кортизола у алкоголиков после краткосрочного и среднесрочного воздержания. Alcohol Clin Exp Res. 1999;23: 1515-8. [PubMed]

132. Сапольский Р.М. McEwen-индуцированная модуляция эндокринной истории: частичный обзор. Стресс. 1997;2: 1-12. [PubMed]

133. Kiefer F, Jahn H, Schick M, Wiedemann K. Самоуправление алкоголем, тяга и активность оси HPA: интригующие отношения. Психофармакология (Berl) 2002;164: 239-40. [PubMed]

134. Junghanns K, Backhaus J, Tietz U и др. Нарушение стрессовой реакции кортизола в сыворотке является предвестником раннего рецидива. Алкоголь. 2003;38: 189-93. [PubMed]

135. O'Malley SS, Krishnan-Sarin S, Farren C, Sinha R, Kreek J. Naltrexone уменьшает самочувствие жажды и алкоголя у лиц, зависимых от алкоголя, и активирует гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальную ось. Психофармакология (Berl) 2002;160: 19-29. [PubMed]

136. Schluger JH, Ho A, Borg L, Porter M, et al. Налмефена вызывает большую активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, чем налоксон у нормальных добровольцев: последствия для лечения алкоголизма. Alcohol Clin Exp Res. 1998;22: 1430-6. [PubMed]

137. Fillmore MT, Rush CR. Нарушение тормозного контроля поведения у пациентов с хроническим кокаином. Наркотик Алкоголь. 2002;66: 265-73. [PubMed]

138. Петри Н.М., Бикель В.К., Арнетт М. Сокращенные временные горизонты и нечувствительность к будущим последствиям у героиновых наркоманов. Зависимость. 1998;93: 729-38. [PubMed]

139. Хейман Г.М., Данн Б. Причины смещения и стойкое употребление запрещенных наркотиков: экспериментальное исследование распределенного выбора и зависимости. Наркотик Алкоголь. 2002;67: 193-203. [PubMed]

140. Moeller FG, Dougherty DM, Barratt ES и др. Повышенная импульсивность в зависимых от кокаина субъектах, не зависящих от антисоциального расстройства личности и агрессии. Наркотик Алкоголь. 2002;68: 105-11. [PubMed]

141. Rogers RD, Everitt BJ, Baldacchino A, et al. Диссоциативные дефициты в процессе принятия решений по изучению хронических лиц, злоупотребляющих амфетамином, лиц, злоупотребляющих опиатами, пациентов с очаговым повреждением префронтальной коры и истощенных нормальными добровольцами, истощенных триптофаном: доказательства для моноаминергических механизмов. Neuropsy-chopharmacology. 1999;20: 322-39.

142. Грант S, Contoreggi C, London ED. У лиц, злоупотребляющих наркотиками, наблюдается нарушение работы в лабораторных условиях принятия решений. Neuropsychologia. 2000;38: 1180-7. [PubMed]

143. Meunier M, Bachevalier J, Mishkin M. Эффекты орбитальных лобных и передних челюстных поражений на объектной и пространственной памяти у макак-резусов. Neuropsychologia. 1997;35: 999-1015. [PubMed]

144. Бечара А, Дамасио Х, Транель Д, Андерсон С.В. Диссоциация рабочей памяти от принятия решений в префронтальной коре человека. J Neuroscience. 1998;18: 428-37.

145. Бечара А., Долан С., Денбург Н., Хиндес А., Андерсон С. В., Натан П. Е.. Дефицит-дефицит, связанный с дисфункциональной вентромедиальной префронтальной корой, выявлен у лиц, злоупотребляющих алкоголем и стимуляторами. Neuropsychologia. 2001;39: 376-89. [PubMed]

146. Ernst M, Grant SJ, London ED, Contoreggi CS, Kimes AS, Spurgeon L. Принятие решений у подростков с поведенческими расстройствами и взрослых с злоупотреблением психоактивными веществами. Am J Psychiatry. 2003;160: 33-40. [PubMed]

147. Adinoff B, Devous MD, Sr, Cooper DB и др. Сохранение регионального церебрального кровотока и выполнение задач азартных игр в зависимых от кокаина предметах и здоровых предметах сравнения. Am J Psychiatry. 2003;160: 1892-4. [PubMed]

148. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Влияние метилфенидата на региональный метаболизм глюкозы в организме человека: отношение к рецепторам дофамина D2. Am J Psychiatry. 1997;154: 50-5. [PubMed]

149. Volkow ND, Hitzemann R, Wang GJ, et al. Снижение метаболизма мозга у неврологически здоровых здоровых алкоголиков. Am J Psychiatry. 1992;149: 1016-22. [PubMed]

150. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Влияние метилфенидата на региональный метаболизм глюкозы в организме у человека: отношение к рецепторам дофамина D2. Am J Psychiatry. 1997;154: 50-5. [PubMed]

151. Goldstein RZ, Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Rajaram S. Изменения зависимости от орбитофронтальной функции извилины: участие в ингибировании реакции. Neuroreport. 2001;12: 2595-9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]

152. Paulus MP, Hozack NE, Zauscher BE и др. Поведенческие и функциональные нейровизуальные данные для префронтальной дисфункции у пациентов, зависимых от метамфетамина. Neuropsychopharmacology. 2002;26: 53-63. [PubMed]

153. Kaufman JN, Ross TJ, Stein EA, Caravan H. Cingulate гипоактивность у пользователей кокаина во время задачи GO-NOGO, выявленной в результате функциональной магнитно-резонансной томографии, связанной с событиями. J Neurosci. 2003;23: 7839-43. [PubMed]

154. Adinoff B, Devous MD, Best SE и др. Региональный церебральный кровоток у женщин, страдающих кокаином, после лимбической активации. Наркотик Алкоголь. 2003;71: 255-68. [PubMed]

155. Синдха Р. Исследование схемы стресс-вознаграждения для понимания тяги кокаина и рецидива. Документ, представленный на ежегодном собрании 2003 Американского колледжа нейропсихофармакологии; Сан-Хуан, Пуэрто-Рико. Декабрь 2003; [Реферат №. THAM13]

156. London ED, Ernst M, Grant S, Bonson K, Weinstein A. Орбитофронтальная кора и злоупотребление наркотиками человека: функциональная визуализация. Cereb Cortex. 2000;10: 334-42. [PubMed]

157. Волков Н.Д., Фаулер Дж. Наркомания, болезнь принуждения и драйв: вовлечение орбитофронтальной коры. Cereb Cortex. 2001;10: 318-25. [PubMed]

158. Кребаум С.Р., Джекли П.К., Адинофф Б. Опросник импульсивного рецидива: разработка и валидация. Наркотик Алкоголь. 2002;66(Suppl): S96.

159. Robinson TE, Gorny G, Mitton E, Kolb B. Самообслуживание кокаина изменяет морфологию дендритов и дендритных шипов в прилежащих ядрах и неокортексе. Synapse. 2001;39: 257-66. [PubMed]

160. Ротман РБ, Glowa JR. Обзор влияния дофаминергических агентов на людей, животных и поведение, связанное с наркотиками, и его последствия для развития лекарств. Сосредоточьтесь на GBR 12909. Mol Neurobiol. 1995;11: 1-19. [PubMed]

161. Прети А. Ваноксерин Национальный институт по борьбе со злоупотреблением наркотиками. Curr Opin Investig Drugs. 2000;1: 241-51.

162. Carroll KM, Fenton LR, Ball SA и др. Эффективность дисульфирам и когнитивно-поведенческой терапии у пациентов, зависимых от кокаина: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Arch Gen Psychiatry. 2004;61: 264-72. [PubMed]

163. Volpicelli JR, Alterman AI, Hayashida M, O'Brien CP. Налтрексон в лечении алкогольной зависимости. Arch Gen Psychiatry. 1992;49: 876-80. [PubMed]

164. O'Malley SS, Jaffe AJ, Chang G, Schottenfeld RS, Meyer RE, Rounsaville B. Naltrexone и справившиеся навыки терапии алкогольной зависимости. Arch Gen Psychiatry. 1992;49: 881-7. [PubMed]

165. Бенджамин Д., Грант Э.Р., Похорецкий Л.А. Налтрексон отменяет вызванное этанолом высвобождение допамина в ядре accumbens у бодрствующих, свободно движущихся крыс. Brain Res. 1993;621: 137-40. [PubMed]

166. Brebner K, Childress AR, Робертс, округ Колумбия. Потенциальная роль агонистов ГАМК (В) в лечении психостимуляторной зависимости. Алкоголь. 2002;37: 478-84. [PubMed]

167. Shoptaw S, Yang X, Rotheram-Fuller EJ и др. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование баклофена на зависимость от кокаина: предварительные эффекты для людей с хроническими формами употребления кокаина. J Clin Psychiatry. 2003;64: 1440-8. [PubMed]

168. Brodie JD, Figueroa E, Dewey SL. Лечение зависимости от кокаина: от доклинического до клинического испытания с гамма-виниловым ГАМК. Synapse. 2003;50: 261-5. [PubMed]

169. Уолш С.Л., Геттер-Дуглас Б, Штамм EC, Bigelow GE. Энадо-линия и буторфанол: оценка каппа-агонистов по фармакодинамике кокаина и самообеспечению кокаина у людей. J фармакологической и экспериментальной терапии. 2001;299: 147-58. [PubMed]

170. Johnson BA, Ait-Daoud N, Bowden CL и др. Оральный топирамат для лечения алкогольной зависимости: рандомизированное контролируемое исследование. Lancet. 2003;361: 1677-85. [PubMed]

171. Kampman KM, Pettinati H, Lynch KG, et al. Экспериментальное исследование топирамата для лечения зависимости от кокаина. Наркотик Алкоголь. 2004;75: 233-40. [PubMed]

172. Костен Т.Р., Оливето А, Севарино К.А., Гонсай К., Фейнгольд А. Кетоконазол увеличивает использование кокаина и опиоидов у пациентов, которым поддерживаются метадоны. Наркотик Алкоголь. 2002;66: 173-80. [PubMed]

173. Монтгомери AM, Роуз IC, Херберг LJ. Влияние антагониста рецептора 5-HT3, ондансетрона на вознаграждение за стимуляцию мозга и его взаимодействие с прямыми и непрямыми стимуляторами центральной дофаминергической трансмиссии. J Neural Transm Gen Sect. 2001;91: 1-11. [PubMed]

174. King GR, Xiong Z, Douglass S, Ellinwood EH. Долгосрочная блокада экспрессии сенсибилизации кокаина ондансетроном, антагонистом рецептора 5-HT (3). Eur J Pharmacology. 2000;394: 97-101.

175. Johnson BA, Roache JD, Javors MA и др. Ондансетрон для снижения потребления алкоголя среди биологически предрасположенных алкогольных пациентов. JAMA. 2000;284: 963-71. [PubMed]

176. Горелик Д.А., Гарднер Э.Л., Xi ZX. Агенты в разработке для лечения злоупотребления кокаином. Наркотики. 2004;64: 1547-73. [PubMed]

177. De Vries TJ, Shaham Y, Homberg JR, et al. Каннабиноидный механизм при рецидиве кокаина. Nat Med. 2001;7: 1151-4. [PubMed]

178. Рада П.В., Хебель Б.Г. Аверсивная гипоталамическая стимуляция высвобождает ацетилхолин в прилежащем ядре, а стимуляция-побег уменьшает ее. Brain Res. 2001;888: 60-5. [PubMed]

179. Hajnal A, Mark GP, Rada PV, Lenard L, Hoebel BG. Микроинъекции норе-эриферина в гипоталамическом паравентрикулярном ядре увеличивают внеклеточный допамин и уменьшают ацетилхолин в ядре accumbens: актуальность для подкрепления корма. J Neurochem. 1997;68: 667-74. [PubMed]

180. Smith JE, Co C, Yin X, et al. Привлечение холинергических нейронных систем при внутривенном введении кокаина. Neurosci Biobehav Rev. 2004;27: 841-50. [PubMed]

181. Rasmussen T, Sauerberg P, Nielsen EB, et al. Агонисты мускариновых рецепторов снижают скорость самоконтроля кокаина у мышей, не получающих наркотики. Eur J Pharmacol. 2000;402: 241-6. [PubMed]

182. Szumlinski KK, Maisonneuve IM, Glick SD. Ибога взаимодействия с психомоторными стимуляторами: панацея в парадоксах? Toxicon. 2001;39: 75-86. [PubMed]

183. Glick SD, Maisonneuve IS. Механизмы антиаддитивных действий ибогаина. Ann N YAcad Sci. 1998;844: 214-26.

184. Mash DC, Kovera CA, Buck BE, Norenberg MD, Shapshak P, Hearn WL, Sanchez-Ramos J. Медикаментозное развитие ибогаина в качестве фармакотерапии наркотической зависимости. Ann NY Acad Sci. 1998;844: 274-92. [PubMed]