КОММЕНТАРИИ: Я выбрал эту редакционную статью, потому что она относительно проста для понимания и хорошо структурирована. В нем изложены все основы и обсуждаются отдельные лекарства. Имейте в виду, что все пристрастия, будь то порно, наркотики или азартные игры, включают те же основные механизмы и нервные пути.
ПОЛНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ: Нейробиология наркомании и последствия для лечения
- Энн Лингфорд-Хьюз, MRCPsych и
- Дэвид НаттFRCPsych
+ Авторское право
- Доктор Энн Лингфорд-Хьюз, отдел психофармакологии, Медицинский факультет, Университет Бристоля, Бристоль BS8 1TD, Великобритания. Тел: 0117 925 3066; факс: 0117 927 7057; Эл. адрес: [электронная почта защищена]
AL-H. является членом UK Alcohol Forum, который получает грант от Merck-Lipha (производители акампросата) и гонорары от ряда фармацевтических компаний за посещение конференций, чтение лекций и консультации. DN получила гонорары от компаний Britannia, GlaxoSmithKline, Merck-Lipha и Reckitt & Coleman за лекции и консультации.
Злоупотребление наркотиками и алкоголем приводит к огромному вреду как на индивидуальном, так и на общественном уровне. Наше понимание нейрофармакологии этих нарушений расширяется благодаря использованию таких подходов, как нейровизуализация и нацеливание на гены, а также доступность специфических агонистов и антагонистов рецепторов. Наша цель здесь состоит в том, чтобы описать некоторые интересные новые результаты, которые могут помочь в достижении прогресса в лечении.
ДОФАМИНЕРГИЧЕСКИЙ ПУТЬ
Предложение
За прошедшие 20 годы наблюдался огромный интерес к мезолимбической дофаминергической системе; большинство лекарств от неправильного употребления (кроме бензодиазепинов) увеличивают допамин здесь. Широко признано, что повышенные уровни дофамина в прилежащем ядре являются ключевыми в опосредовании положительных эффектов или положительного усиления злоупотребления наркотиками (Куб и Ле Моаль, 2001). Доказательства все еще накапливаются, чтобы поддержать это. Например, алкоголь и морфин больше не приносят пользы мышам без D2 рецептор (D2 нокаутированные мыши; Мальдонадо и др., 1997 ; Рисингер и др., 2000 ). У людей Волков и др. (1999в серии исследований нейровизуализации с использованием кокаина или метилфенидата показали, что повышение уровня дофамина в мозге связано с эйфорией и удовольствием. Интересно, что низкий уровень дофамина D2 рецепторы были связаны с удовольствием после метилфенидата у людей, не получавших лекарств, тогда как высокие уровни рецепторов были связаны с неприятными ощущениями. Это исследование дает нам понимание роли нейробиологии в объяснении того, почему употребление наркотиков для одних людей является приятным и, вероятно, будет повторяться, а для других неприятно и не повторяется.
Ожидание
Роль дофамина в зависимости уже признана критической в ожидании и отмене. В элегантной серии экспериментов Шульц (2001обнаружил, что у приматов, обученных ассоциировать кий с приятным опытом (едой), повышенная дофаминергическая активность наблюдалась в ответ на кий, а не на еду. Если пища не была представлена, дофаминергическая функция снижалась. Считается, что снижение дофаминергической функции связано с негативным влиянием (например, дисфорией). Таким образом, человек с зависимостью может видеть «подсказку» (например, публичный дом, зеркало или иголку), и если его наркотик по своему выбору недоступен, он может испытывать дисфорическое состояние, что, вероятно, усилит тягу к приобретению лекарства.
Запросить выплату
Снижение дофаминергической функции наблюдается при отмене и раннем воздержании от многих лекарств от неправильного употребления. Исследования нейровизуализации при кокаиновой, опиатной и алкогольной зависимости выявили снижение уровня дофамина D2 рецепторы, которые могут восстанавливаться до некоторой степени во время воздержания, но, как было показано, сохраняются в течение нескольких месяцев (Volkow и др., 1999 ). Ранние стадии воздержания связаны с повышенным уровнем тяги, поиском лекарств и риском рецидива, и вполне вероятно, что гиподопаминергическая функция играет посредническую роль. Предположительно, высвобождение дофамина, производимого препаратом выбора, обеспечивает облегчение при отмене, хотя это еще не было изучено.
Фармакотерапия (Таблица 1)
Молекулярные мишени лекарств от злоупотребления и фармакологические подходы (современные и теоретические), направленные на эти
Из-за превосходства допаминергической системы вознаграждения в зависимости, это было целью для фармакотерапии, но со смешанными результатами. Одна из стратегий, например, заключалась в блокировании связывания кокаина с участком транспорта дофамина (Натт, 1993). При кокаиновой зависимости развитие дофаминергических частичных агонистов на D3 рецептор, такой как BP-897, в настоящее время имеет некоторые перспективы. У крыс BP-897 ингибирует поведение, направленное на поиск кокаина, в ответ на сигналы (Pilla и др., 1999 ). Как частичный агонист этот препарат стимулирует D3 рецептора достаточно, чтобы сдерживать абстиненцию, но недостаточно, чтобы вызвать «высокий» или быть полезным. В настоящее время он находится на стадии испытаний 1.
Одним из препаратов, влияющих на дофаминергическую систему и доказавших свою эффективность в лечении никотиновой зависимости, является бупропион (Jorenby и др., 1999 ). Точный механизм, лежащий в основе этого эффекта, еще предстоит полностью охарактеризовать; Тем не менее, было показано, что бупропион повышает уровень дофамина и норадреналина, действуя в качестве ингибитора поглощения (Ашер и др., 1995 ).
Связанные системы, вовлеченные в вознаграждение
Наше понимание других нейротрансмиттерных систем, которые участвуют в вознаграждении и которые могут модулировать дофаминергическую активность, обеспечивает дальнейшие цели для фармакотерапии.
Опиаты
Опиоидная система имеет три подтипа рецепторов: му, каппа и дельта. Подтип mu, по-видимому, является ключевым в опиатной зависимости: для мышей, у которых отсутствует этот рецептор, морфин больше не является полезным или усиливающим (Киффер, 1999). Кроме того, синдром отмены морфина у этих животных не наблюдается. Исследования нейровизуализации предполагают, что изменения в уровнях слизистых рецепторов могут быть основополагающими для зависимости. С помощью [11C] -карфентанил позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) для маркировки слизистых рецепторов в головном мозге, Zubieta и др. (2000) обнаружили повышенные уровни рецепторов в передней поясной извилине у недавно воздержавшихся людей, зависимых от кокаина или опиатов. Это может отражать повышенные уровни слизистых рецепторов или пониженные уровни эндогенных опиоидов. В любом случае может возникнуть тяга.
Роли каппа- и дельта-опиатных рецепторов в зависимости также очевидны. В отличие от мю-рецепторов, стимуляция каппа-рецепторов снижает функцию дофамина в прилежащем ядре. Это может привести к дисфории. В моделях на животных дельта-антагонисты могут снижать самостоятельное введение алкоголя, предполагая, что этот рецептор также играет ключевую роль в усилении.
Налтрексон является антагонистом опиатов длительного действия. Его использование при опиатной зависимости основано на его способности противодействовать любым эффектам опиатов. Однако при алкоголизме эффективность налтрексона, как полагают, является следствием его способности блокировать действия эндорфинов, которые выделяются алкоголем и опосредуют удовольствие (Герц, 1997).
глутамат
Глутамат - это главный возбуждающий нейротрансмиттер мозга, для которого есть три рецептора - ионные каналы. N-метил-D-аспартат (NMDA), альфа-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионат (AMPA) и каинат - а также другое семейство рецепторов, которое связано с G-белками и вторым (метаботропным ) мессенджер. Глутаматергические нейроны из префронтальной коры и миндалины проецируются на мезолимбический путь вознаграждения, из которого возникают взаимные дофаминергические проекции (Louk и др., 2000 ). Существуют доказательства того, что глутаматергическая проекция из префронтальной коры на прилежащее ядро играет роль в восстановлении поведения, стимулирующего поиск стимуляторов.
NMDA-рецептор участвует в никотиновой, этанольной, бензодиазепиновой и каннабиноидной зависимости (Волк, 1998). Например, антагонисты NMDA ингибируют сенсибилизацию (т.е. усиление реакции) на стимуляторы, такие как кокаин и амфетамин, и развитие опиоидной зависимости. Не все антагонисты NMDA являются клинически полезными вследствие их психомиметических свойств (см. Кетамин, фенциклидин). Тем не менее, мемантин является неконкурентным антагонистом рецептора NMDA, применяемым для лечения неврологических расстройств, которые, как недавно было показано, ослабляют вызванную налоксоном отмену у людей, зависимых от опиатов (Bisaga и др., 2001 ).
Имеются последние данные, свидетельствующие о важной роли других глутаматных рецепторов, таких как метаботропный рецептор, которые могут быть независимыми от дофаминергической системы. У мышей, у которых отсутствует подтип mGlu5 метаботропного глутаматергического рецептора, кокаин все еще увеличивает дофамин в прилежащем ядре; но мыши не вводят кокаин самостоятельно и не проявляют повышенной двигательной активности (Chiamulera и др., 2001 ).
каннабиноиды
Опиоиды и каннабиноиды имеют некоторые фармакологические свойства, вызывающие такие эффекты, как седация, гипотермия и антиноцицепция. Кроме того, растет понимание того, что опиат-каннабиноидные взаимодействия важны для наркомании, хотя их точная природа еще предстоит определить. Наиболее сильным каннабиноидом в каннабисе является Δ 9-тетрагидроканнабинол (Δ9-THC) (Эштон, 2001). Было показано, что каннабиноиды увеличивают синтез и / или высвобождение опиоидов (Мансанарес и др., 1999 ). Это может объяснить, почему антагонисты опиатов блокируют некоторые эффекты каннабиса и вызывают абстиненцию в Δ9-ТГК-зависимые крысы или, наоборот, почему марихуана может снижать отмену опиатов.
Существует два каннабиноидных рецептора: CB1 в мозге, для которого эндогенным соединением является анандамид, и CB2 на иммунных клетках. CB1 рецепторы широко распространены по всему мозгу, но особенно в коре головного мозга, гиппокампе, мозжечке, таламусе и базальных ганглиях (Амери, 1999). У мышей отсутствует CB1 рецепторные, полезные и абстинентные реакции на морфин и каннабиноиды, но не на кокаин, снижены (Ledent и др., 1999 ; Мартин и др., 2000 ). Это говорит о том, что ЦБ1 Рецептор участвует в зависимости не только от каннабиноидов, но и от опиатов. В результате CB1 Агонисты могут иметь клиническое применение при лечении опиатной зависимости.
Разработка КБ1 антагонист рецептора, SR141716A (Rinaldi-Carmona и др., 1995 ), не только ускорили исследования каннабиноидов, но и обеспечили возможное лечение. Этот антагонист блокирует как физиологические, так и психологические эффекты копченой марихуаны и поэтому может быть каннабисом, что налтрексон для героина.
ВЫВОД АЛКОГОЛЯ: РОЛЬ ГЛУТАМАТА
В нейробиологии алкоголизма задействовано много различных нейротрансмиттеров, но ключевыми являются гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) -эргическая система и глутаматергическая система (Натт, 1999). При отмене алкоголя присутствует повышенная глутаматергическая функция NMDA, и, как полагают, она участвует в припадках и гибели клеток за счет увеличения Ca2+ приток через его канал и низкий Mg2+, Гиппокамп, по-видимому, является критическим участком для такой глутаматергической гиперактивности. Акампросат, производное таурина, все чаще используется для поддержания воздержания от алкоголя, поскольку, как было показано, удваивает частоту воздержания. Как акампросат достигает своего терапевтического эффекта, еще не полностью охарактеризовано; он противодействует NMDA-рецептору (возможно, через полиаминовый сайт). Акампросат также снижает уровень глутамата и может быть нейрозащитнымДахур и Де Витте, 2000). Если такая нейропротекция возникает у людей, это может иметь важные последствия для лечения алкоголизма; в настоящее время некоторые работники выступают за введение акампросата с детоксикации.
ОПИОИДНАЯ ЗАВИСИМОСТЬ: КАКИЕ ДРУГИЕ НЕЙРОТРАНСМИТТЕРНЫЕ СИСТЕМЫ ПРИНИМАЮТСЯ?
Как описано выше, рецептор сурьмы играет ключевую роль в вознаграждении опиатами, но многие механизмы, лежащие в основе толерантности к опиатам, зависимости и отмены, остаются неясными. Поскольку опиатный рецептор может не изменяться при хроническом воздействии опиатов, изменения «ниже по течению» рецептора могут быть более критическими. Например, норадренергическая гиперактивность наблюдается при отмене опиатов и может лечиться с помощью α2 агонисты, такие как лофексидин или клонидин (Странг и др., 1999 ).
При лечении опиатной зависимости метадон является наиболее часто назначаемым препаратом, хотя применение бупренорфина увеличивается. Метадон (подобно героину) является полным агонистом мю-рецептора, тогда как бупренорфин является мю-частичным агонистом. Частичные агонисты дают более низкие уровни ответа при максимальной загрузке рецептора. Кроме того, когда частичный агонист занимает рецепторы, меньшее количество доступно для полного агониста (например, героина). Частичный агонист, следовательно, действует как антагонист. Следовательно, бупренорфин будет стимулировать мю опиоидный рецептор, но не в максимальной степени (следовательно, при передозировке меньше риска угнетения дыхания), а также будет предотвращать воздействие героина, принимаемого «сверху». Кроме того, его более длительный период полураспада позволяет меньше, чем ежедневное дозирование, что является преимуществом в контролируемом потреблении.
Восторг: СИСТЕМА 5-HT И НЕЙРОТОКСИЧНОСТЬ
Экстази (3,4-метилендиоксиметамфетамин или MDMA) и его производные MDA (Adam) и MDEA (Eve) обладают как стимулирующими, так и галлюциногенными свойствами. В острой, MDMA повышает уровни 5-гидрокситриптамина (5-HT или серотонина) и, в меньшей степени, уровни дофамина, стимулируя высвобождение и ингибируя поглощение.
Исследования на животных показали, что экстази и его производные нейротоксичны для серотонинергических нейронов (MDA> MDMA> MDEA), но остается спорным, происходит ли то же самое и в какой степени у человека (Boot и др., 2000 ). Исследования нейровизуализации с использованием ПЭТ и однофотонной эмиссионной томографии (SPET) для измерения уровней переносчика 5-HT у людей, регулярно употребляющих экстази, сообщают о сниженных уровнях. Однако методологические вопросы о трассере, влиянии кровотока и выборе предметов обязательно ограничивают эти выводы (Семпл и др., 1999 ; Reneman и др., 2001 ). Есть некоторые доказательства когнитивных нарушений у людей, использующих экстази, которые могут сохраняться после периода хронического употребления, и неясно, насколько они обратимы со временем. На моделях на животных было показано, что флуоксетин является нейропротекторным, по-видимому, блокируя поглощение экстази нейронами 5-HT, но неизвестно, имеет ли этот защитный эффект у людей.
ГАБАРЕГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА: ЦЕЛЬ ДЛЯ СЕДАТИВОВ
Наиболее широко используемой группой лекарств, действующей по этой системе, являются бензодиазепины. Они модулируют ГАМК - бензодиазепиновый рецептор, усиливая действие ГАМК и, таким образом, приводят к большей ингибирующей активности в мозге (Натт и Малиция, 2001). В отличие от других лекарств от неправильного использования, бензодиазепины не увеличивают высвобождение дофамина в мезолимбической системе. Злоупотребление этими наркотиками, вероятно, обусловлено развитием толерантности, ведущей к отмене, если эти лекарства не принимать. Зависимость от бензодиазепина в контексте наркомании, где принимаются большие дозы бензодиазепинов, отличается от зависимости в контексте длительного применения назначенного бензодиазепина при тревоге.
Гамма-гидроксибутират (ГОМК) представляет собой жирную кислоту с короткой цепью, которая, помимо прочего, усиливает ГАМКергическую функцию. ГОМК подавляет активность центральной нервной системы и является седативным, но также эйфоригенным, предположительно связанным с увеличением дофамина (Николсон и Балстер, 2001 г.). Он все чаще используется в качестве «клубного наркотика для отдыха», и все большую обеспокоенность вызывает его безопасность, особенно в сочетании с алкоголем, что делает женщин уязвимыми перед сексуальным насилием.
Заключение
Это захватывающее время для наркомании, поскольку нейробиология расстройств наркомании становится яснее. Такая характеристика не только дает лучшее понимание того, почему люди становятся зависимыми и что происходит с мозгом после периода злоупотребления психоактивными веществами, но также позволяет лучше понять современные фармакотерапии и, как мы надеемся, разработку новых методов лечения.
- Полученный Январь 22, 2002.
- Получено подтверждение Может 22, 2002.
- Принятый Может 29, 2002.
Рекомендации
Статьи, ссылающиеся на эту статью
;
