КОММЕНТАРИИ: Еще один обзор зависимости, описывающий механизмы зависимости двух ведущих мировых экспертов. Обратите внимание, что Нора Волков является главой NIDA и заявила, что поведенческие зависимости связаны с теми же фундаментальными механизмами и изменениями мозга, что и наркомания.
ПОЛНОЕ ИЗУЧЕНИЕ - Нейропсихофармакология. 2010 Январь; 35 (1): 217–238.
Опубликован онлайн 2009 Август 26. DOI: 10.1038 / npp.2009.110
Абстрактные
Наркомания - это хронически рецидивирующее расстройство, которое характеризуется (1) принуждением искать и принимать лекарство, (2) потерей контроля над ограничением приема и (3) возникновением негативного эмоционального состояния (например, дисфории, беспокойства, раздражительность), отражающая синдром мотивационной отмены, когда доступ к препарату закрыт. Наркомания была концептуализирована как расстройство, которое включает элементы как импульсивности, так и компульсивности, которые образуют составной цикл зависимости, состоящий из трех стадий: «переедание / интоксикация», «абстиненция / отрицательный аффект» и «озабоченность / предвкушение» (тяга). Исследования изображений животных и человека выявили дискретные цепи, которые опосредуют три стадии цикла зависимости с ключевыми элементами вентральной тегментальной области и вентральным полосатым телом в качестве фокуса для стадии переедания / интоксикации, ключевой роли расширенной миндалины в абстинентном синдроме. / стадия негативного аффекта и ключевая роль на стадии озабоченности / ожидания для широко распределенной сети, включающей орбитофронтальную кору - дорсальное полосатое тело, префронтальную кору, базолатеральную миндалину, гиппокамп и островок, участвующие в влечениях, а также поясную извилину, дорсолатеральную префронтальную и нижняя часть коры головного мозга нарушает тормозной контроль. Переход к зависимости включает нейропластичность всех этих структур, которая может начаться с изменений в мезолимбической дофаминовой системе и каскада нейроадаптаций от вентрального полосатого тела к дорсальному полосатому телу и орбитофронтальной коре и, в конечном итоге, нарушению регуляции префронтальной коры, поясной извилины и расширенной миндалины. . Выделение нейросхем развивающихся стадий синдрома зависимости формирует эвристическую основу для поиска молекулярных, генетических и нейрофармакологических нейроадаптаций, которые являются ключом к уязвимости для развития и поддержания зависимости.
КОНЦЕПТУАЛЬНАЯ РАМКА
Определения зависимости: наркомания, злоупотребление и зависимость
Наркомания является хронически рецидивирующим расстройством, которое характеризуется (1) принуждением искать и принимать препарат (2), потеря контроля в ограничении потребления и (3) появление негативного эмоционального состояния (например, дисфория, беспокойство, раздражительность), отражающий синдром мотивационного снятия, когда доступ к лекарству предотвращается (определяется как зависимость от субстанции Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам [DSM] Американской психиатрической ассоциации; Koob и Le Moal, 1997; Таблица 1). Случайное, но ограниченное использование лекарственного препарата, подверженного злоупотреблению, клинически отличается от эскалации употребления наркотиков, потери контроля над ограничением употребления наркотиков и появления хронического компульсивного наркозависимости, который характеризует зависимость. Критический характер различия между употреблением наркотиков, злоупотреблением и зависимостью был освещен данными, показывающими, что приблизительно 15.6% (29 миллионов) взрослого населения США будут продолжать заниматься немедицинским или незаконным употреблением наркотиков в свое время в их жизни , с приблизительно 2.9% (5.4 миллионов), продолжающимся в зависимости от наркотиков от незаконных наркотиков (Грант и Доусон, 1998; Грант и др., 2004 ). Для алкоголя 51% (120 миллионов) людей старше 12 были текущими пользователями, и из этих текущих пользователей 7.7% (18 миллионов) отвечали критериям злоупотребления психоактивными веществами или зависимости от алкоголя. Для никотина в 2007 приблизительно 28.6% (70.9 миллионов) американцев в возрасте 12 или старше были текущими (прошедшими месяцами) пользователями табачного продукта, а из этих текущих пользователей 24.2% (60.1 миллионов) были текущими курильщиками сигарет; 5.4% (13.3 миллионов) сигарет; 3.2% (8.1 миллионов) использовали бездымный табак; и 0.8% (2.0 миллионов) копченого табака в трубах (Управление злоупотреблением психоактивными веществами и службами психического здоровья, 2008).
Хотя значительная часть первоначального исследования нейробиологии наркомании была сосредоточена на остром воздействии наркотических средств (аналогичное сравнению с употреблением наркотиков без употребления наркотиков), сейчас основное внимание уделяется хроническому введению и острым и долгосрочным нейроадаптивным изменениям в мозге, которые приводят к рецидиву. Целью нынешних исследований в области нейробиологических злоупотреблений наркотиками является понимание генетических / эпигенетических, клеточных и молекулярных механизмов, которые опосредуют переход от случайного контролируемого употребления наркотиков к потере контроля над наркотиками и наркомании и к хроническому рецидиву даже после затянувшегося воздержания, которое является отличительной чертой наркомании.
Психиатрически-мотивационная основа, которая обеспечивает источники как положительного, так и отрицательного подкрепления для употребления наркотиков, - это концептуализация того, что наркомания имеет аспекты как нарушений контроля импульсов, так и компульсивных расстройств (Таблица 1). Нарушения управления импульсом характеризуются нарастающим чувством напряжения или возбуждения перед совершением импульсивного действия и удовольствия, удовлетворения или облегчения во время совершения действия. Нарушения управления импульсом во многом связаны с положительными механизмами усиления (Американская психиатрическая ассоциация, 1994). Напротив, компульсивные расстройства характеризуются беспокойством и стрессом, прежде чем совершать компульсивное повторяющееся поведение и облегчение стресса, выполняя компульсивное поведение. Компульсивные расстройства во многом связаны с негативными механизмами усиления и автоматикой.
Свертывание циклов импульсивности и компульсивности дает сложный цикл зависимости, состоящий из трех этапов: выпивка / интоксикация, снятие / отрицательный аффект, озабоченность / ожидание, когда импульсивность часто доминирует на ранних стадиях, а импульсивность в сочетании с компульсивностью доминирует на более поздних стадиях. Поскольку человек переходит от импульсивности к компульсивности, сдвиг происходит от положительного подкрепления, приводящего мотивированное поведение к отрицательному усилению и автоматичности, управляющей мотивированным поведением (Koob, 2004; Таблица 1). Эти три этапа концептуализируются как взаимодействующие друг с другом, становятся более интенсивными и в конечном итоге приводят к патологическому состоянию, известному как наркомания (Koob и Le Moal, 1997; Таблица 2). Переход от случайного употребления наркотиков к наркомании предполагает нейропластичность во всех этих элементах и может начинаться с первоначального употребления наркотиков у уязвимых лиц или лиц в особо уязвимые периоды развития (например, в подростковом возрасте; Кооб и др., 2008b). В настоящем обзоре основное внимание уделяется нейроциркутике мозга, которая участвует на каждом этапе цикла зависимости, как она изменяется с увеличением взаимодействия с наркотиками, и как она взаимодействует для производства патологического состояния, известного как наркомания.
Источники Подкрепления: Мотивация, Противник, Интенсивность
Изменения в мотивации к лекарствам и природным наградам являются ключевым компонентом зависимости (Таблица 1). Ранняя работа Wikler (1952) подчеркнули функцию изменений в состояниях влечения, связанных с зависимостью (в данном случае именуемой зависимостью. Субъекты описали изменения абстиненции как «голод» или первичную потребность, а также влияние морфина на такое состояние, как «насыщение» или удовлетворение первичной потребности (Wikler, 1952). Хотя Виклер утверждал, что положительное подкрепление сохранялось даже у сильно зависимых субъектов (например, острые ощущения внутривенной инъекции опиоидов), зависимость создавала новый источник удовлетворения, отрицательный подкрепление (Таблица 1).
Концепция мотивации была неразрывно связана с гедонистическими, аффективными или эмоциональными состояниями при переходе к зависимости в теории мотивации процесса оппонента Соломона. Соломон и Корбит (1974) постулировал, что гедонистические, эмоциональные или эмоциональные состояния, когда-то инициированные, автоматически модулируются центральной нервной системой с механизмами, которые уменьшают интенсивность гедонических чувств. Положительные гедонические ответы при употреблении наркотиков происходят вскоре после представления стимула, тесно коррелируют с интенсивностью, качеством и продолжительностью укрепления, проявляют терпимость и аффективное или гедоническое снятие (абстиненция). Напротив, отрицательные гедонические ответы следуют за положительными гедоническими ответами, вялыми в начале, медленными, чтобы нарастать до асимптоты, медленно замедляться и увеличиваться при многократном воздействии. Роль процессов противника начинается в начале приема наркотиков, отражает изменения в системе вознаграждения и стресса мозга, а затем формирует одну из основных мотивов для компульсивности при употреблении наркотиков в форме мотивационного абстинентного синдрома.
В этой формулировке проявление синдрома отмены после удаления хронического введения лекарственного средства, как острого, так и затяжного, определяется с точки зрения мотивационных аспектов зависимости, таких как возникновение негативного эмоционального состояния (например, дисфория, беспокойство, раздражительность), когда доступ к препарату предотвращается (Koob и Le Moal, 2001), а не на физических признаках зависимости, которые имеют тенденцию быть кратковременными. Действительно, некоторые утверждают, что развитие такого отрицательного аффективного состояния может определять зависимость от зависимости (Рассел, 1976; Бейкер и др., 1987 ) и что такое негативное аффективное состояние способствует компульсивности через негативные механизмы усиления (Koob и Le Moal, 2005).
Еще одна концептуализация мотивационных изменений, связанных с наркоманией, вытекает из ранней работы по условному подкреплению, стимулирующей мотивации, поведенческой сенсибилизации и неадаптивному стимулированию-ответному обучению, все из которых включены в мотивационную концептуализацию стимулов. Наркотики выдвигаются гипотезой для узурпации систем в головном мозге, которые вводятся в действие, чтобы направить животных на стимулы со значимостью для сохранения вида. Гипотеза стимулирующего ощущения имеет значительную эвристическую ценность как общий элемент наркомании, поскольку она сужает фокус на поиск наркотиков за счет естественных вознаграждений. Клиническое наблюдение, что люди с расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ, имеют необычную направленность на поиск наркотиков, исключая естественные награды, которые соответствуют взгляду на стимулирующие взгляды.
Увеличение стимулов, вырабатываемых психостимуляторными препаратами, рано укоренилось в содействии условному подкреплению и поиску наркотиков (Роббинс, 1976; Hill, 1970). Здесь поиск наркотиков контролируется последовательностью связанных с наркотиками дискриминационных стимулов, которые также могут функционировать в качестве условных усилителей, когда они представлены в результате инструментальных ответов (Everitt и др., 2008 ). Многие утверждают, что благодаря ассоциативному обучению улучшенное состояние стимулов стимулирует ориентацию именно на стимулы, связанные с наркотиками, что приводит к усилению принуждения к поиску и употреблению наркотиков (Хайман и др., 2006 ; Каливас и Волков, 2005). Основная активация нейронных структур, участвующих в поддержании состояния стимула, сохраняется, что делает наркоманов уязвимыми для долгосрочного рецидива.
Другой взгляд на значимость стимулов включал поведенческую сенсибилизацию, обычно измеряемую как усиление локомоторных реакций на повторное введение лекарства. Парадигма поведенческой сенсибилизации дала большой импульс исследованию не только нейросхемы зависимости, но и модели нейропластичности, которая может возникнуть во время перехода от употребления наркотиков к зависимости. Здесь было выдвинуто предположение, что сдвиг в состоянии значимости стимулов, описываемый как `` желание '', связанный с компульсивным употреблением, в отличие от `` симпатии '', связанного с гедонистическими реакциями, прогрессивно усиливается повторным воздействием наркотиков, вызывающих злоупотреблениеРобинсон и Берридж, 1993).
Переход к наркомании: модели наркомании, животные модели
Различные наркотики производят различные модели нейроадаптации с хроническими лекарственными препаратами. Например, субъекты, страдающие опиоидами, отвечают большинству критериев DSM для зависимости, включая драматическую толерантность и отторжение (классические симптомы, связанные с физической зависимостью) и большинство симптомов, связанных с изъятием мотивации. В процессе воздержания развивается картина внутривенного или копченого употребления наркотиков, включая интоксикацию, толерантность, эскалацию потребления и глубокую дисфорию, физический дискомфорт и соматические признаки отмены. Интенсивная озабоченность по поводу получения опиоидов (тяги) развивается, что часто предшествует соматическим признакам отмены и связано не только с стимулами, связанными с получением препарата, но также с стимулами, связанными с отходом и отвратительным мотивационным состоянием. Образуется образец, в котором препарат должен быть получен, чтобы избежать тяжелой дисфории и дискомфорта от воздержания. Другие наркотики злоупотребляют аналогичной схемой, но могут включать в себя более стадию выпивки / интоксикации (психостимуляторы) или менее выпивку / интоксикацию, а также другие стадии отмены / негативного аффекта и беспокойства / ожирения (никотин и каннабиноиды).
Значительная часть недавнего прогресса в понимании нейробиологии наркомании проистекает из изучения моделей зависимости от животных к конкретным лекарственным средствам, таким как стимуляторы, опиоиды, алкоголь, никотин и Δ9-тетрагидроканнабинол (Δ9ТНС). Несмотря на то, что ни одна животная модель наркомании не полностью эмулирует состояние человека, модели на животных позволяют исследовать конкретные элементы процесса наркомании. Такие элементы могут быть определены моделями разных стадий цикла зависимости (см. Выше; Таблица 2).
Постепенное увеличение частоты и интенсивности употребления наркотиков является одним из основных поведенческих феноменов, характеризующих развитие зависимости, и имеет прямое соответствие критериям DSM: «Вещество часто принимают в больших количествах и в течение более длительного периода, чем предполагалось». (Американская психиатрическая ассоциация, 1994). Для изучения эффектов повторного введения лекарственного средства на нейропластичность в нейросхемах, указанных выше, использовались две модели животных, одна из которых включала лекарственное средство, вводимое экспериментатором, и другое, включающее самоналоженный препарат. Поведенческая сенсибилизация обычно включала повторное введение экспериментатором лекарственного средства, обычно психостимулятора, в специфическом контексте окружающей среды, а зависимая мера обычно была локомоторной. Здесь животные, получившие наркотики, показали гораздо более резкое увеличение локомоторной активности до контрольной дозы лекарственного средства (сенсибилизации), чем контрольные группы, которые получали только повторные меры инъекций в машине.
Рамки, возможно, с большей практичностью лица, с помощью которых можно моделировать переход от употребления наркотиков к наркомании, можно найти на животных моделях длительного доступа к самоуправлению наркотиков. Здесь, используя внутривенное введение лекарств, расширенный доступ к наркотикам связан с эскалацией потребления в течение нескольких дней (Кооб, 2009a). Такое усиленное самолечение также наблюдалось при употреблении алкоголя, при котором крысы чрезмерно пьют во время острого и продолжительного выхода из индукции зависимости, используя либо хроническую жидкую диету, либо хроническое воздействие паров (Гилпин и Кооб, 2008). Животные, зависимые от алкоголя, надежно получают уровни алкоголя в крови в 100-150
мг%, что эквивалентно уровням, злоупотребляемым умеренными и тяжелыми алкоголиками. Изменения в усиливающем и стимулирующем эффекте препарата наблюдались после расширенного доступа и индукции зависимости и включали усиление реакции прогрессивного отношения (Кооб, 2009a), увеличение вызванного наркотиками восстановления после исчезновения, снижение латентности до времени цели в модели взлетно-посадочной полосы для вознаграждения за лекарство (DeRoche-Gamonet и др., 2004
), а также повышенная устойчивость к наказанию, при котором животное будет выносить более высокие отклонения от аюрведы для получения наркотиков (Vanderschuren и Everitt, 2004). Сохраняется ли обсуждение вопроса о расширении доступа к лекарственным средствам с расширенным доступом с учетом повышения вознаграждения (или мотивации стимула) или состояния дефицита вознаграждения или того и другого,Везина, 2004).
НЕЙРОКРИКТУРА ПРИЗНАНИЯ: НЕЙРОПСИХОФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА ИЗ ЖИВОТНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Стадия выпивки / интоксикации
Наше понимание нейробиологических субстратов для усиления эффектов наркотических средств может быть прослежено до ранней работы по идентификации системы вознаграждения в мозге с открытием вознаграждения за электрическую стимуляцию мозга или внутричерепной самостимуляции путем Олд и Милнер (1954), Премия за стимуляцию мозга включает в себя широко распространенную нейроциркуляцию в головном мозге, но наиболее чувствительные участки, определяемые наименьшими порогами, включают в себя траекторию медиального пучка переднего мозга, который соединяет вентральную тегментальную область (VTA) с базальным передним мозгом (Olds and Milner, 1954). Все наркотики злоупотребления, когда их вводят остро, снижают пороговые значения стимуляции стимуляции мозга (т. Е. Повышают вознаграждение; Корнетский и Эспозито, 1979), и при их назначении хронически увеличивают пороговые значения вознаграждения во время снятия (т. е. снижение вознаграждения, см. ниже). Хотя основное внимание было сосредоточено первоначально на роли восходящих моноаминовых систем в медиальном пакете переднего мозга в награждении, сначала норадреналина (Stein, 1962), а затем допамин (Ворон, 1973; Мудрый, 1978), другие недомаминергические системы в медиальном пучке передних мозгов явно играют ключевую роль в опосредовании вознаграждения за стимуляцию мозга (Эрнандес и др., 2006 ). Действительно, много работы говорит о том, что активация системы допамина среднего мозга имеет несколько ролей, чтобы стимулировать стимулы к окружающей среде (Робинсон и Берридж, 1993) для обеспечения эффективности целенаправленного поведения (Саламон и др., 2007 ) или активации в целом (Le Moal и Simon, 1991). Совсем недавно была высказана гипотеза о том, что временной путь передачи сигналов допамина является ключевым фактором, причем наиболее быстрый временной курс преимущественно имеет преимущественную роль в вознаграждении и оценке прогнозируемых результатов поведения и стабильной активации высвобождения дофамина, имеющего преимущественную роль в обеспечивая благоприятный эффект для конкретных систем, связанных с поведением (Шульц, 2007). Работа в области острого усиливающего воздействия наркотиков злоупотребления подтверждает эту гипотезу, в которой мезолимбическая система допамина имеет решающее значение для острого полезного действия психостимуляторных препаратов, но имеет более благоприятную функцию для всех наркотических средств.
Известно, что острые полезные свойства психостимуляторных лекарств зависят от активации мезолимбической системы допамина, но активация этой системы не обязательно является критической для острого усиления других наркотических средств (Koob, 1992; Nestler, 2005; Hnasko и др., 2005 ). Нейротоксин-селективные поражения мезокортиколимбической допаминовой системы блокируют усиливающие эффекты кокаина и -эмфетамина (МакГрегор и Робертс, 1993). Напротив, нейрохимически специфические поражения допамина в ядре, находящиеся с 6-гидроксидопамином, не блокировали самолечение героина или этанола, поддерживая эту гипотезу (Koob и Le Moal, 2006).
Используя методику внутричерепного самообучения (Таблица 1) и внутричерепное кондиционирование места (Таблица 1), опиоиды и алкоголь, как было показано, непосредственно вводятся в ВТА. Опиоиды также производят условное место предпочтения при введении в VTA. Опиоиды, фенциклидин и психостимуляторы непосредственно вводятся в ядро accumbens, а психостимуляторы продуцируют предпочтение условного места при введении в ядро accumbens. Кокаин и фенциклидин непосредственно вводятся в лобную кору (McBride и др., 1999 ). Мезолимбическая дофаминовая система активируется путем острого введения опиоидов, этанола, никотина и Δ9-THC (Ди Чиара и Императо, 1988).
Внутривенное введение никотина блокируется специфическими для нейротоксина поражениями мезокортиколимбической допаминовой системы, и предполагается, что нейрофармакологическое действие связано с активацией никотиновой рецепторной активации высвобождения дофамина в основном в VTA, а также пресинаптически в ядре accumbens (Уоткинс и др., 2000 ). Тем не менее, никотиновая награда, измеренная в зависимости от предпочтения условных мест, по-видимому, не зависит от мезокортиколимбической системы допамина (Laviolette и др., 2002 ). Другие субстраты, участвующие в награждении никотином, включают холинергические входы в ядро педанкулопонта (Йоманс и Баптиста, 1997). В VTA активация β2 субъединица никотиновых рецепторов, по-видимому, имеет решающее значение для активации никотина дофаминовых нейронов (Mameli-Engvall и др., 2006 ). Нейрофармакологические исследования каннабиноидов влекут за собой как каннабиноидные, так и опиоидные механизмы. Опиоидные и каннабиноидные ЦБ1 антагонисты блокируют внутривенное введение А9-THC в белковых обезьянах (Justinova и др., 2003 ). Подобно другим наркотикам злоупотребления, Δ9-THC активирует высвобождение допамина в оболочке ядра accumbens (знак и др., 1997 ).
Таким образом, все препараты злоупотребления активируют мезолимбическую допаминную систему, но многие данные свидетельствуют о том, что независимое от допамина подкрепление происходит на уровне прилежащих ячеек, что предполагает множественные входы в активацию критических схем усиления в этих областях мозга (Koob, 1992; Nestler, 2005).
Центральное ядро миндалины (CeA) также играет ключевую роль в острых усиливающих действиях наркотических средств. Микроинъекции допамина D1 антагонистов рецепторов в самоклеточное введение кокаина CeA (Кейн и др., 1995 ; МакГрегор и Робертс, 1993). Самый чувствительный сайт для γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) и опиоидного антагонизма самолечения орального алкоголя у незавитых крыс был CeA (Hyytia и Koob, 1995; Гейзер и др., 1999 ). Поражения блока CeA пероральное введение алкоголя (Moller и др., 1997 ). Антагонисты Serotonin-3, вводимые в самоадминистративное пероральное введение эталона на CeA у незавитых крыс, предположили, что возможно включение способности антагонистов рецептора серотонина-3 блокировать высвобождение дофамина лекарственного средства (например,Дир и Костовски, 1995).
Основным выходом из ядрового прилегания является вентральный паллидум / субстанция innominata. В соответствии с ядром accumbens в качестве основного субстрата для лекарственной награды, поражения вентрального паллида особенно эффективны в блокировании мотивации к работе для внутривенного кокаина и внутривенного героина (Хабнер и Кооб, 1990; Робледо и Кооб, 1993). Кроме того, блокада допамина и ГАМКA рецепторы в брюшном паллидеме блокируют усиливающие эффекты алкоголя (Мелендес и др., 2004 ; июнь и др., 2003 ). Таким образом, элементы вентрального паллида могут не только иметь решающее значение для дальнейшей обработки сигнала лекарственного препарата, но также могут быть непосредственно модулированы наркотиками злоупотребления.
Спинной стриатум, по-видимому, не играет ключевой роли в остром усилении последствий злоупотребления наркотиками, но, по-видимому, его привлекают во время развития компульсивного наркозависимости (Everitt и др., 2008 ). Повреждения 6-Hydroxydopamine дорзального стриатума не блокируют двигательную активность кокаина или кокаина самообслуживания (Робертс, 1992), но блокируют индуцированное амфетамином стереотипное поведение (Келли и Иверсен, 1976; Creese и Iversen, 1974). Использование расписания второго порядка (Таблица 1), поражение ядра accumbens и basolateral amygdala блокировали приобретение кокаина-поиска (Вайтло и др., 1996 ). Аналогичным образом, когда ядро, находящееся в ядре, было выборочно повреждено с одной стороны мозга и в сочетании с блокадой рецептора допамина в контралатеральной дорзальной полосатой, эффект сразу не наблюдался у животных сразу после его приобретения, но значительно снижался поиск кокаина у крыс со стабильной реагируя на расписание второго порядка (Белин и Эверитт, 2008). Эти результаты свидетельствуют о том, что дорсальная полосатая полость может играть незначительную роль в остром усилении эффектов психостимуляторных препаратов, но является ключевой ролью при переходе к компульсивному употреблению (Everitt и др., 2008 ).
Данные с нокаутными мышами также дают ключевое представление о роли дофамина в полезных эффектах наркотических средств. Генетически измененные мыши, гомозиготные с отсутствием допамина D1 рецептор не самостоятельно управляет кокаином (Кейн и др., 2007 ). Хотя первоначальный отчет о том, что нокаутные мыши-переносчики допамина (DAT) продолжали самостоятельно вводить кокаин (Rocha и др., 1998 ) подвергли сомнению функцию DAT в усиливающих эффектах кокаина, недавнее исследование показало, что трансгенные животные, экспрессирующие DAT, который не связывал кокаин, но был функциональным в качестве носителя обратного захвата дофамина, не демонстрировали вознаграждение за кокаин, измеренное по условному предпочтению места (Chen и др., 2006a). Эти результаты подтверждают гипотезу о решающей роли DAT в усиливающих эффектах кокаина.
На основе этого синтеза была предложена ранняя нейробиологическая схема лекарственного вознаграждения (Koob, 1992), который был разработан и расширен (Koob и Nestler, 1997; Рисунок 1). Отправной точкой для схемы вознаграждения был медиальный пучок передних мозгов, состоящий из миелиновых волокон, соединяющих двунаправленный обонятельный бугорок и ядро, с гипоталамусом и VTA (Nauta и Haymaker, 1969) и включая восходящие моноаминовые пути, такие как мезокортиколимбическая система допамина.
Предполагалось, что первоначальное действие лекарственного вознаграждения зависит от высвобождения дофамина в ядре прикуса для кокаина, амфетамина и никотина; активация опиоидного пептидного рецептора в VTA (активация допамина) и прилежащие ядра (независимо от активации допамина) для опиатов; и ГАМКA системы в ядре accumbens и миндале для алкоголя. Ядро accumbens расположено стратегически, чтобы получить важную лимбическую информацию из миндалины, лобной коры и гиппокампа, которые могут быть преобразованы в мотивационное действие через его связи с экстрапирамидной моторной системой. Таким образом, была установлена ранняя критическая роль для ядрового акцепса для острого усиления лекарств с поддерживающей ролью СеА и вентрального паллида (Цифры 1 и and2a2a).
Снятие / отрицательный уровень воздействия
Нейроанатомическая сущность называла расширенную миндалину (Heimer и Alheid, 1991) может представлять собой общий анатомический субстрат, объединяющий системы возбуждения мозгового стресса с гедоническими системами обработки для создания негативных эмоциональных состояний, которые способствуют развитию негативных механизмов усиления, связанных с развитием зависимости. Расширенная амигдала состоит из CeA, ячеистого слоя стриевого оконечности (BNST) и переходной зоны в медиальной (оболочечной) субрегионе ядра accumbens (Рисунок 2b). Каждый из этих регионов имеет сходство с цитоархитектурой и схемой (Heimer и Alheid, 1991). Расширенная амигдада получает многочисленные афференты из лимбических структур, таких как базалатеральная амигдала и гиппокамп, и посылает эфференты в медиальную часть брюшного паллидия и большую проекцию на боковой гипоталамус, тем самым дополнительно определяя специфические области мозга, которые взаимодействуют с классической лимбической (эмоциональной) структуры с выходом экстрапирамидной моторной системы (Alheid и др., 1995 ). Предполагалось, что расширенная миндалина имеет ключевую роль не только в обучении страху (Le Doux, 2000), но также и в эмоциональном компоненте обработки боли (Нойгебауер и др., 2004 ).
Внутрисистемные нейроадаптации к хроническому лекарственному воздействию включают снижение функции нейротрансмиттерных систем в нейроциркумах, связанных с острым усиливающим эффектом наркомании. Одна из выдающихся гипотез заключается в том, что системы допамина скомпрометированы на важнейших этапах цикла зависимости, таких как уход, и приводят к снижению мотивации для стимулов, связанных с недугами, и повышенной чувствительности к злоупотребляемому препарату (Мелис и др., 2005 ; см. исследования изображений головного мозга ниже). Устранение психостимулятора у людей связано с усталостью, пониженным настроением и задержкой психомоторного развития, а у животных связано снижение мотивации к работе за естественные награды (Барр и Филлипс, 1999) и снижение локомоторной активности (Пульвиренти и Кооб, 1993), поведенческие эффекты, которые могут включать снижение дофаминергической функции. Животные во время снятия амфетаминов уменьшали ответ на график прогрессивного соотношения для сладкого раствора, и это уменьшающееся реагирование было отменено дористым частичным агонистом-тергуридом (Орсини и др., 2001 ), что указывает на то, что низкий допамин-тонус способствует мотивационному дефициту, связанному с выведением психостимулятора. Снижение активности мезолимбической системы допамина и снижение серотонинергической нейротрансмиссии в ядре accumbens происходят во время острого изъятия препарата из всех основных препаратов злоупотребления в исследованиях на животных (Россетти и др., 1992 ; Weiss - студия и др., 1992 , 1996).
Второй компонент стадии снятия / отрицательного воздействия представляет собой межсистемную нейроадаптацию, в которой различные нейрохимические системы, участвующие в модуляции стресса, также могут быть вовлечены в нейроциркуляцию мозгового стресса и аверсивных систем в попытке преодолеть хроническое присутствие возмущающего препарат для восстановления нормальной функции, несмотря на наличие препарата. Как гипоталамично-гипофизарно-надпочечниковая ось, так и система стресса / аверсивности мозга, опосредованная фактором, снижающим кортикотропин (CRF), активируются во время отмены при хроническом введении всех основных препаратов с потенциалом злоупотребления с общим ответом повышенного адренокортикотропного гормона, кортикостерона, и миндалины CRF во время острого снятия (Koob, 2008; Koob и Kreek, 2007). Острый уход от всех наркотиков злоупотребления также создает аверсивное или тревожное состояние, в котором CRF и другие связанные со стрессом системы (включая норадренергические пути) имеют ключевые роли.
Отвратительные стимулы воздействия отмены препарата можно измерить с помощью отвращения от места (Рука и др., 1988 ), а опиоидная частичная агонистическая доза бупренорфина, соответственно, уменьшала нежелание места, вызванное осаждением опиоидов. Системное администрирование ОФД1 антагониста рецептора и непосредственного внутримозгового введения пептида CRF1/ CRF2 антагонист также уменьшал отторжение от опиоидов,Stinus и др., 2005 ; Хайнрикс и др., 1995 ). Функциональные норадренергические антагонисты, вводимые непосредственно в BNST, блокировали отторжение от опиоидного отторжения, что подразумевало важность норадренергической стимуляции в стресс-ответах, которые сопровождались острым снятием препарата (Delfs и др., 2000 ). Действительно, классические лекарства, используемые для лечения физического изъятия у лиц, злоупотребляющих героином и алкоголиками, включают α-адренергические препараты (например, клонидин), которые ингибируют высвобождение норадренергии и уменьшают некоторые симптомы отмены алкоголя и героина.
Еще одним кандидатом на отвратительные последствия отмены наркотиков является динорфин. Многочисленные свидетельства показывают, что динорфин увеличивается в прилежащих ядрах в ответ на дофаминергическую активацию и, в свою очередь, что гиперактивность динорфиновых систем может уменьшать дофаминергическую функцию. κОпиоидные агонисты отвратительны, а вывод кокаина, опиоидов и этанола связан с увеличением динорфина в прилежащих ядрах и / или амигдале (Koob, 2008). Исключением является сальвидорин A, который является κ-агонистом, злоупотребляемым людьми, но это может отражать его галлюциногенные эффекты, а не любые приятные свойства (Гонсалес и др., 2006 ).
Еще один общий ответ между системами на острый уход и длительное воздержание от всех основных наркотических средств - это проявление тревожных реакций. Например, отход от повторного введения кокаина вызывает анксиогеноподобный ответ в лавине с повышенным плюсом и защитном испытании на похолодание, оба из которых отменены антагонистами CRF. Аналогичным образом, вывод этанола вызывает тревожноподобное поведение, которое обращается на внутрибрюхрикулярное введение CRF1/ CRF2 пептидергические антагонисты, системное введение малой молекулы CRF1 антагониста и микроинъекции пептидергического ОФД1/ CRF2 антагониста в миндалину (Испуг и др., 2006 ; Koob, 2008). Антагонисты CRF, вводимые внутрижелудочно-мозговым или системным образом, также блокируют потенцированные тревожные реакции на стрессоры, наблюдаемые при длительном воздержании от хронического этанола, а эффекты антагонистов CRF локализованы в CeA (Koob, 2008). Осажденный вывод из никотина вызывает тревожные реакции, которые также аннулируются антагонистами CRF (Туччи и др., 2003 ; Юрий и др., 2007 ).
Таким образом, острый уход связан с внутрисистемными изменениями, отраженными в снижении дофаминергической активности в мезолимбической допаминовой системе и при межсистемной рекрутировке нейротрансмиттерных систем, которые передают стрессовые и тревожные эффекты, такие как CRF и динорфин. Другие системы нейротрансмиттеров, которые, как известно, участвуют в эмоциональной дисрегуляции мотивационных эффектов отмены препарата, включают норадреналин, вещество Р, вазопрессин, нейропептид Y (NPY), эндоканнабиноиды и ноцицептин (Koob, 2008).
Озабоченность / Ожидание (тяга)
Предполагается, что этап озабоченности / ожиданий или тяги цикла наркомании является ключевым элементом рецидива у людей и определяет зависимость как хроническое рецидивирующее расстройство. Хотя они часто связаны с конструкцией жажды, жажда сам по себе было трудно измерить клинически (Tiffany и др., 2000 ) и часто не коррелирует с рецидивом. Тем не менее, этап цикла зависимости, в котором человек восстанавливает поведение, связанное с наркотиками после воздержания, остается сложным направлением для развития нейробиологических механизмов и лекарств для лечения. Животных моделей тяги можно разделить на две области: поиск наркотиков, вызванный лекарством или стимулами в сочетании с употреблением наркотиков, и поиск лекарств, вызванный острым стрессором или остаточным отрицательным эмоциональным состоянием, часто стресс, называемый затяжным воздержанием (см. Переход к наркомании: модели наркомании, раздел моделей животных).
Многочисленные данные из исследований на животных показывают, что восстановление, вызванное лекарственными средствами, локализовано в медиальной префронтальной коре головного мозга / вентральном паллидуме, опосредуемой глутаматом нейротрансмиттера (McFarland и Kalivas, 2001). Напротив, регенерация, вызванная кией, по-видимому, включает базалатеральную амигдалу в качестве критического субстрата с возможным механизмом подачи вперед через систему префронтальной коры, участвующую в восстановлении, вызванном лекарственными средствами (Эверитт и Вольф, 2002; Weiss - студия и др., 2001 ). Связь ранее нейтральных стимулов в сочетании с осаждением опиоидов (условный вывод) также критически зависит от базалатеральной миндалины (Schulteis и др., 2000 ), и такие стимулы могут иметь мотивационное значение (Кенни и др., 2006 ). Нейроциркуляторные изменения, связанные с восстановлением лекарственного средства и кий после вымирания, были связаны с глутаматергическим путём от префронтальной коры до ядра ядра окуня, ядром допамина от VTA до медиальной префронтальной коры и проекцией ГАМК из ядра accumbens к вентральному паллидуму (Каливас и О'Брайен, 2008).
Напротив, вызванное стрессом восстановление реакции, связанной с наркотиками, на животных моделях, по-видимому, зависит от активации как CRF, так и норэпинефрина в элементах расширенной миндалины (как CeA, так и BNST, для обзоров см. Shaham и др., 2003 ; Шалев и др., 2002 ). Затянувшееся воздержание, в значительной степени описанное в моделях алкогольной зависимости, по-видимому, включает в себя сверхактивные глутаматергические и CRF-системы, предположительно в расширенной миндалине, хотя в значительной степени это еще предстоит изучить (де Витте и др., 2005 ; Вальдес и др., 2002 ).
Человеческие субъекты с кокаиновой зависимостью демонстрируют ухудшение показателей в задачах, связанных с вниманием, когнитивной гибкостью и задержкой дисконтирования вознаграждения, которые опосредуются медиальной и орбитальной префронтальными кортами, а также пространственными, словесными и распознающими нарушениями памяти, которые опосредованы гиппокампом и эти дефициты могут прогнозировать плохие результаты лечения (Ахароновича и др., 2006 ; Болла и др., 2003 ). Параллельные исследования на животных орбитофронтальной, префронтальной коры и гиппокампа при наркомании с использованием моделей на животных начали демонстрировать некоторые недостатки, отраженные в исследованиях человека. Экспериментальный кокаин вызывал нарушения в обратном обучении (орбитальная лобная задача) у крыс и обезьян (Jentsch и др., 2002 ; Schoenbaum и др., 2004 ; Calu и др., 2007 ). Возможно, даже более убедительные животные допускали расширенный доступ, но не ограниченный доступ, к кокаину проявляли дефицит в рабочей памяти (задача, зависящая от префронтальной коры), постоянная задача внимания (задача, зависящая от префронтальной коры) и задача распознавания объекта (задача, зависящая от гиппокампа; Бриан и др., 2008a, 2008b; Юрий и др., 2008 ). В одном исследовании (Бриан и др., 2008a), эти дефициты были связаны со значительным снижением допамина D2 рецепторной мРНК в медиальной и орбитальной префронтальной коре, наблюдение также согласуется с исследованиями изображений человека. Таким образом, исследования на животных с использованием моделей введения компульсивного стимулятора начинают проявлять дефицит, связанный с зависимостью от кокаина человека (см. «Исследования человека: визуализация и нейропсихофармакология»).
ЧЕЛОВЕЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ: ИЗОБРАЖЕНИЕ И НЕЙРОПСИХОФАРМАКОЛОГИЯ
Как отмечено выше, данные доклинических и клинических исследований показывают, что зависимость представляет собой последовательные нейроадаптации. В результате первоначальное импульсивное действие становится компульсивным и становится (в конечном итоге) хроническим и рецидивирующим. Работа по исследованиям изображений показала, что этот переход включает в себя перепрограммирование нейронных схем, которые обрабатывают (1) вознаграждение и мотивацию; (2) память, кондиционирование и привыкание; (3) исполнительной функции и тормозного контроля; (4) и самосознание; и (5) реактивность стресса. На этот переход в значительной степени влияют генетические факторы, факторы развития и окружающей среды, а также их динамические взаимодействия, которые определяют курс и степень тяжести зависимости.
Подобно доклиническим исследованиям, было полезно использовать три этапа повторного курса наркомании у людей (интоксикация, изъятие и тяга / рецидив). В следующих разделах описаны эти этапы и некоторые из соответствующих нейронных схем, лежащих в их основе.
Стадия выпивки / интоксикации
Большинство случаев наркомании инициируются злоупотреблением веществами, которые ищутся из-за их гедонистических свойств. Тем не менее, эксперименты с наркотиками также возникают в результате усиления воздействия на социальные группы (давление со стороны сверстников) с последующей последующей передачей мотивации на прием препарата для его усиливающих эффектов. Редко первое применение препарата может быть связано с его терапевтическими свойствами (такими как опиоидные анальгетики для боли или стимуляторы для синдрома дефицита внимания и гиперактивности). Как показано в доклинических исследованиях, ключевой элемент усиливающих эффектов лекарств широко признается вовлекать их способность инициировать значительное увеличение внеклеточного дофамина в лимбических областях (включая ядро accumbens). Хотя острое лекарственное самолечение является хорошей моделью для наркотической интоксикации, использование животных моделей для оценки субъективных коррелятов, вызванных лекарственными препаратами допамина, затруднено. Изучение мозговых изображений у людей сыграло важную роль в показе того, что индуцированное лекарством увеличение дофамина в полосатом теле (включая вентральный стриатум, где расположено ядро accumbens) связано с субъективными дескрипторами награды (например, удовольствие, высокая, эйфория; Volkow и др., 1996b). Более того, эти исследования показали, что быстрые изменения дофамина связаны с субъективным восприятием вознаграждения, тогда как медленное и стабильное увеличение дофамина не вызывает этих субъективных ответов (Грейс, 2000; Волков и Свансон, 2003).
Фармакокинетические свойства лекарств, которые влияют на скорость доставки в мозг, а также продолжительность их действий, являются ключевыми элементами их потенциала зависимости. Фармакокинетические свойства определяют дозы, пути введения и частоту употребления наркотиков в данном эпизоде выпивки. Например, сравнение фармакокинетики мозга с кокаином и метамфетамином показывает, что оба человека достигают мозга очень быстро (хотя кокаин несколько быстрее метамфетамина), но кокаин очищается из мозга намного быстрее, чем метамфетамин (Рисунок 3). Эта разница помогает объяснить, почему кокаин принимается каждый 30-60мин во время выпивки, тогда как метамфетамин принимается каждые пару часов (Охотник и др., 2008
). Важность фармакокинетики также помогает объяснить, почему большинство злоупотребляющих наркотиками (за исключением алкоголя) вводят, курят или фыркнут. Эти маршруты позволяют намного быстрее поставлять препарат в мозг, чем при пероральном (Volkow и др., 2000
). Фармакокинетика также помогает объяснить, почему стимуляторные препараты, такие как метилфенидат или амфетамин, которые также увеличивают допамин, обычно не воспринимаются как усиление при пероральном введении, как предписано терапевтически (Chait, 1994; Volkow и др., 2001b).
Клинические исследования также показали, что ожидаемые эффекты препарата значительно влияют на положительные реакции на лекарства, так что поведенческая, а также региональная реакция мозга на активацию мозга на лекарство имеет тенденцию быть более интенсивной, когда ожидается положительное лекарство, по сравнению с когда тот же препарат был получен неожиданно (Volkow и др., 2003 ). Зависимость положительного воздействия препарата от контекста и ожиданий предполагает важность других нейротрансмиттеров, таких как глутамат, который модулирует реактивность дофаминовых клеток и высвобождение дофамина в прилежащем ядре, в положительном эффекте злоупотребления наркотиками (Каливас и Волков, 2005).
Снятие / отрицательный уровень воздействия
Реакция, которая следует за стадией наркотической интоксикации, заметно отличается от наркотиков, и на нее влияет хроничность и частота ее злоупотребления. Для некоторых лекарств, таких как опиаты, алкоголь и седативные снотворные средства, прекращение приема лекарств у пациентов с хроническими наркотиками может спровоцировать интенсивный, острый физический синдром отмены, который, если его не контролировать должным образом и когда он тяжелый, может иногда быть фатальным. Все наркотики злоупотребления связаны с синдромом отмены мотивации, характеризующимся дисфорией, раздражительностью, эмоциональным расстройством и нарушениями сна, которые сохраняются даже после длительного ухода. Нейробиология острого ухода отличается от затянувшегося или мотивационного изъятия, и оба они способствуют рецидиву. Во время острого снятия было проведено несколько исследований изображений. В одном из таких исследований, в которых измеренные изменения допамина во время отмены героина не регистрировали уменьшение допамина в прилежащих ядрах, о которых ранее сообщалось с микродиализом в мозге грызунов (Ван и др., 1997 ). Из этого исследования неясно, отражают ли результаты отсутствие участия полосатого дофамина во время острого снятия у лиц, злоупотребляющих героином, или ограниченной чувствительности технологии позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ).
Механизмы, лежащие в основе острого снятия, скорее всего, будут специфическими для лекарств и отражают адаптацию в молекулярных мишенях этих лекарств. Например, в первые несколько дней после изъятия кокаина повышается чувствительность мозга к воздействию препаратов, усиливающих ГАМК, что может отражать подавление этого нейротрансмиттера при хроническом употреблении кокаина (Volkow и др., 1998 ). Аналогичным образом, исследования изображений головного мозга также выявили уменьшение эндогенных опиоидов во время отмены кокаина, что может способствовать раздражительности, недомоганию и дисфории, которые возникают во время этой фазы мотивационного изъятия (Zubieta и др., 1996 ).
Во время длительного выпадения после того, как симптомы и симптомы острой абстиненции исчезли, исследования изображений подтвердили гипофункцию в дофаминовых путях, что продемонстрировано снижением D2 рецепторную экспрессию и снижение высвобождения дофамина, что может способствовать развитию анхедонии (т. е. снижению чувствительности к полезным стимулам) и амотализации, сообщаемой субъектами, страдающим наркотиками, во время длительного отступления (Volkow и др., 1997b, 2007; Мартинес и др., 2004 , 2005). Сниженная реактивность допамина на усиливающие раздражители также присутствует после длительного выхода из алкоголя, когда острый физический уход уменьшился. В отличие от снижения чувствительности к вознаграждениям (включая награды за лекарственные средства), исследования изображений сообщали, что во время детоксикации также наблюдается повышенная чувствительность к условным сигналам. Например, воздержание от курения может значительно усилить нервные реакции на сигналы, связанные с курением (McClernon и др., 2009 ). Эти условные реакции поддерживают цикл абстиненции и рецидива, который характеризует расстройства употребления психоактивных веществ (Чилдресс и др., 1988 ).
Кроме того, исследования изображений, оценивающие маркеры функции мозга, показали, что наркоманы, прошедшие тестирование во время длительной детоксикации, свидетельствуют о нарушенной активности лобных областей, включая дорсолатеральные префронтальные области, ресничную извилину и ортофронтальную кору, которая, как предполагается, лежит в основе их нарушенного ингибирующего контроля и импульсивности и способствуют рецидиву (см. следующий раздел для обсуждения).
Озабоченность / Ожидание (тяга)
Повышенная чувствительность к условным сигналам, которые включают эмоциональные состояния, вызывает скрытую стадию озабоченности / ожидания (тяги), которая характеризуется увеличением тяги к наркотикам. Действительно, стресс является мощным триггером рецидива поведения, связанного с употреблением наркотиков, посредством активации мозговых цепей, участвующих в обработке вознаграждения, и в отношении внимания и мнемонического предвзятости для напоминаний о наркотиках (Дункан и др., 2007 ). Это хроническое явление рецидивов широко признано одной из самых сложных проблем в борьбе с наркоманией. Зависимые субъекты могут вернуться к принудительному лечению наркотиков после того, как столкнулись с острыми симптомами отмены (Langleben и др., 2008 ). Предполагается, что постепенная реорганизация схем вознаграждения и памяти, вызванных хроническим злоупотреблением наркотиками, имеет решающее значение для установления этих ответов. Как дофамин, так и глутамат были идентифицированы в доклинических исследованиях как способствующие нейропластическим изменениям, связанным с условными реакциями. Более того, пластические изменения в CRF и глюкокортикоидных рецепторах, вероятно, участвуют в повышенной чувствительности к стрессорам. У людей отсутствие подходящих лучепреломляющих средств для оценки нейротрансмиссии глутамата и отсутствие лигандов для CRF или глюкокортикоидных рецепторов ограничили исследования жажды в основном допаминовой системой.
ДИНАМИКА НЕЙРОПРОМЫШЛЕННОСТИ В ПЕРЕХОДНОМ К ПРИКЛЮЧЕНИЮ
Нейроциркуляция, изложенная выше, составляет основу для нейропластичности, связанной с развитием зависимости. Нижеследующее представляет собой нейроадаптивные изменения, вовлеченные в схемы, которые представляют этапы цикла зависимости, описанные выше. Предполагают, что пять цепей, включая (1) мезолимбическую дофаминовую систему, (2), брюшную полоску (3), брюшную полоску полосатого тела / дорсального стриатума / таламуса, (4) дорсолатеральную лобную кору головного мозга / нижнюю схему лобной коры / гиппокампа, и (5) расширенная амигдала (Рисунок 4). Относительный вес и направление этих нейроадаптивных изменений проиллюстрирован на принципиальной схеме зависимого состояния (Рисунок 5).
Мезолимбическая дофаминовая система: стимулы для стимулирования внимания, атрибуция ощущения
Одна из основных гипотез, направленных на нейропластичность, связанную с зависимостью, сосредоточена на мезолимбической системе допамина. Гипотеза заключается в том, что наркотики злоупотребления, особенно кокаин и амфетамин, увеличивают высвобождение допамина более продолжительным и нерегулируемым образом, чем естественные стимулы, что приводит к изменениям синаптической пластичности как в допамин-системе, так и в допамин-рецептивных нейронах (Волк, 2002). Эти изменения в конечном итоге узурпируют нормальные механизмы обучения сдвигу нейроциркуляторных ассоциаций или форме привыкания, которая сохраняется перед лицом значительных неблагоприятных последствий (компонент компульсивности; Эверитт и Вольф, 2002; Хайман и др., 2006 ).
Модели животных поведенческой сенсибилизации в основном фокусировались на увеличении локомотор-активирующих эффектов психомоторных стимуляторов на животных с историей воздействия стимулятора. Такие исследования показали богатую нейропластичность, связанную с мезолимбическими системами допамина, и ее терминальную проекцию на брюшную полосуху (где расположен ядро accumbens). Препараты злоупотребления индуцируют краткосрочные и долгосрочные модификации обжига нейронов допамина в VTA (Bonci и др., 2003 ). Исследования показали, что вспышка импульсов дофаминовых нейронов в VTA, по-видимому, коррелирует с ориентирующим ответом на сенсорный стимул (почетный гражданин и др., 1985 ). Один в естественных условиях воздействие кокаина или амфетамина вызывает долгосрочное потенцирование (LTP) опосредованной AMP возбуждающей нейротрансмиссии в дофаминовых нейронах (Ungless и др., 2001 ). Было выдвинуто предположение о потенцировании синаптических ответов АМРА, чтобы увеличить частоту обстрела (Джонс и Бончи, 2005). Постоянный LTP, продолжающийся в течение 3 месяцев воздержания, был индуцирован в VTA у крыс, которые активно самостоятельно вводили кокаин, но не пассивно вводили крыс (Chen и др., 2008 ). Аналогичные эффекты индукции LTP передачи глутамата на дофаминовые нейроны наблюдались с морфином и никотином (Зал и др., 2003 ).
Однако более хроническое повторное введение психостимуляторов не способствовало сенсибилизации активности мезолимбического дофамина, как измерено в естественных условиях микродиализ (Maisonneuve и др., 1995 ). Кроме того, расширенный доступ к кокаину не позволяет производить локомоторную сенсибилизацию (Бен-Шахар и др., 2004 ), но создает сенсибилизированную стереотипную реакцию поведения (Ferrario и др., 2005 ). Более того, люди, злоупотребляющие кокаином, проявляли ослабленные реакции допамина, когда их вызывали стимулирующим препаратом, что противоположно тому, что было предсказано усиленной сенсибилизацией активности мезолимбического дофамина (Volkow и др., 1997b; Мартинес и др., 2007 ).
Вентральный стриатум: пути стимулирующей солидарности, атрибуция ощущения
Другая пластичность, связанная с поведенческой сенсибилизацией, - это постоянное потенцирование возбуждающих синапсов прилежащего ядра, которое наблюдается после повторного воздействия лекарственного средства, за которым следует расширенный период без наркотиков (Kourrich и др., 2007 ). Повторное введение кокаина увеличивает нейротрансмиссию глутамата только у крыс, которые показали поведенческую сенсибилизацию (проколоть и др., 1996 ). Кроме того, мыши, сенсибилизированные кокаином, проявляли усиление LTP в срезах прикуса ядра во время изъятия, что, по-видимому, отражает повышенную активность глутаматергической активности (Яо и др., 2004 ). Повышенное отношение поверхности к внутриклеточному количеству рецепторов глутамата-1 (GluR1) наблюдалось через 21 после последней инъекции кокаина, что указывает на медленно развивающееся перераспределение рецепторов AMPA на поверхности нейронов, находящихся в нем, особенно у тех, у кого отсутствует GluR2 (Будро и Вольф, 2005; Конрад и др., 2008 ). Увеличение рецепторов AMPA на клеточной поверхности зависит от активации допамина D1 рецепторы и последующая белковая киназа A сигнализация (Чао и др., 2002 ). Функционально сверхэкспрессия GluR1 в ядре accumbens способствовала исчезновению ответов на поиск кокаина (Sutton и др., 2003 ) и повышенные пороги вознаграждения стимуляции мозга, отражающие снижение вознаграждения и, возможно, снижение мотивации поведения (Todtenkopf и др., 2006 ). Тем не менее, однократное повторное заражение кокаином во время длительного изъятия вызвало синаптическую депрессию, которая может отражать усиленное высвобождение глутамата во время повторного заражения кокаином (Kourrich и др., 2007 ). Любопытно, что увеличение экспрессии рецептора AMPA, наблюдаемое с кокаином, не происходит у крыс, сенсибилизированных амфетамином, что приводит к гипотезе о различных функциональных эффектах выступов глутамата к ядру accumbens во время кокаина vs снятие амфетамина (нельсон и др., 2009 ).
В соответствии с результатами измененной глутаматной нейротрансмиссии у крыс, подверженных кокаину, исследования микродиализа и микроинъекции показали, что после хронического кокаина происходит снижение базального высвобождения глутамата, но сенсибилизированное высвобождение синаптического глутамата при восстановлении угашенных наркотиков на крысах (Каливас и О'Брайен, 2008; Макфарлэнд и др., 2003 ). Предполагается, что эта глутаматная дисрегуляция вызвана снижением функции цистин-глутамат-обменника (Бейкер и др., 2003 ) и десенсибилизация метаботропного глутамата mGlu2 / 3-рецептора. Предполагается, что нижние базальные уровни глутамата в сочетании с повышенным высвобождением синаптического глутамата от активации афроамериканцев префронтальной коры к ядру accumbens приводят к стремлению участвовать в поиске наркотиков (Каливас, 2004).
Эти длительные синаптические эффекты приводят к уменьшению нейротрансмиссии глутамата при хроническом введении препарата и постоянном повышении эффективности глутаматергической синаптической нейротрансмиссии при восстановлении после отмены. Эти динамические изменения могут способствовать клеточному возбуждению, которое, как предположили, является важным субстратом для сенсибилизации и связанного с наркотиками обучения в зависимом состоянии (Кауэр и Маленка, 2007; Волк и др., 2004 ).
Как ранее предполагалось на животных моделях, величина освобождения полосатого дофамина (особенно в его вентральном аспекте) у людей коррелирует положительно с гедоническим ответом на большинство наркотических средств, включая амфетамин (Drevets и др., 2001 ), кокаин (Volkow и др., 1997a), метилфенидат (Volkow и др., 2002 ) и никотин (Шарма и Броуди, 2009). Зависимое от лекарств, быстрое и супрафизиологическое увеличение допамина, вероятно, имитирует изменения допамина, вызванные сжиганием фазических дофаминовых клеток, которые возникают в ответ на выраженные раздражители, тем самым классифицируя опыт применения наркотиков как очень важный, экспериментальный результат, привлекает внимание и способствует возбуждению, обучению и мотивации (Volkow и др., 2004b). Исходя из результатов лабораторных животных, постулируется частое воздействие этих реакций на наркотики у лиц, злоупотребляющих наркотиками, в результате чего происходит повторная калибровка пороговых уровней активации дофамина (вознаграждения) для естественных артерий.
Таким образом, можно предвидеть развитие изменения обжига в мезолимбических дофаминовых нейронах, которое начинается с одного введения лекарственного средства, сначала развивается в ЛТП в VTA, затем в ядре, а через петли обратной связи впоследствии входит в дорзальный стриатум. Более того, долгосрочные изменения в CeA и медиальной префронтальной коре могут следовать и в сочетании с дисрегуляцией систем стресса мозга (см. Ниже) могут стать мощным стимулом для поведения, связанного с наркотиками, даже через несколько месяцев после отмены препарата (Рисунок 4 и and55).
Вентральный стриатум / дорсальный стриатум / таламус: добровольное употребление наркотиков
Гипотеза о том, что дорзальная полосатая цепь играет ключевую роль в развитии привычного компульсивного употребления кокаина, подтверждается данными, показывающими важность дорсального полосатого тела в обучении навыкам стимула-ответа (Инь и др., 2005 ) и исследования микродиализа, показывающие, что длительный поиск кокаина увеличивал выделение допамина в дорсальном полосатом теле, но не вентральный стриатум (это и др., 2002 ). Отсоединение вентрального полосатого тела от дорсального полосатого тела у крыс, самостоятельно вводивших кокаин по схеме второго порядка, показало дефицит только у животных с хорошо установленным `` компульсивным '' потреблением, но не у животных, которые недавно освоили схему второго порядка (Белин и Эверитт, 2008). Таким образом, гипотеза заключается в том, что наркомания представляет собой изменения в ассоциативных структурах, чтобы стать автоматическими или привычными и предполагает постепенное вовлечение дорсальных полосатых механизмов.
Исследования на животных настоятельно показали, что при повторном воздействии на наркотики нейтральные стимулы, связанные с лекарственным средством, могут в конечном итоге приобрести способность самостоятельно увеличивать дофамин. Исследования визуализации головного мозга подтвердили это у зависимых людей (Volkow и др., 2008a; Хайнц и др., 2004 ). Эти исследования показали, что связанные с лекарственным средством сигналы повышают допамин в дорзальном стриатуме (хвостат и потаман), что коррелирует с самоотдачами жажды. Тот факт, что величина увеличения допамина, вызванная сигналами, была связана со степенью тяжести зависимости, подчеркивает важность этих условных ответов допамина в процессе наркомании у людей.
Клинические исследования также показали, что полосатый медленный допамин увеличивается, вызванный острым приемом орального метилфенидата, не вызывают тягу к злоупотребляющим кокаином, если они не связаны с рецепторами, связанными с лекарственными средствами (Volkow и др., 2008a). Это, скорее всего, отражает тот факт, что стремление к быстрому увеличению допамина достигается с помощью фазового дофаминового обжига, в отличие от медленного увеличения допамина, достигнутого при обжигах тоником допамина, и в эксперименте с оральным метилфенидатом. На самом деле, внутривенное введение метилфенидата, что приводит к увеличению дофамина, вызывает сильную тягу.
Исследования визуализации головного мозга также показали, что у субъектов, зависимых от наркотиков, эти процессы включают в себя орбитофронтальную кору, область мозга, вовлеченную в атрибуцию и мотивацию по значимости, нарушение которой приводит к компульсивности, и представляет собой область мозга с тяжелыми проекциями на дорсальный стриатум , Также задействована ресничная извилина и представляет собой область мозга, участвующую в ингибирующем контроле и разрешении конфликтов, нарушение которого приводит к импульсивности (Volkow и др., 2004b). Более того, у лиц, страдающих от кокаина, но не без суицида, внутривенное введение метилфенидата, о котором сообщают оскорбители кокаина, имеет такие же эффекты, как у кокаина, активирует орбитальную и медиальную префронтальные коры, и эта активация была связана с тяжестью кокаина (Volkow и др., 2005 ). Аналогичным образом, у лиц, страдающих марихуаной, но не у лиц без ограничений, острое введение Δ9-THC активировал ортофронтальную кору (Volkow и др., 1996a). Активация ортофронтальной коры и поясничной извилины также вызвана обусловленными сигналами, которые предсказывают вознаграждение и триггерное желание (McClernon и др., 2009 ). Интересно, что это регионы, которые регулируют обжиг и высвобождение дофаминовых клеток, которые, по предположению, необходимы для повышения стимулирующих мотивационных значений лекарств у зависимых лиц (зеркальное отображение гипотезы, основанной на исследованиях на животных; Volkow и др., 1999 ). В сочетании, эти наблюдения настоятельно свидетельствуют о том, что увеличение допамина, связанное с условными сигналами, не является первичными ответами, а скорее результатом стимуляции обратной связи дофаминовых клеток, скорее всего, глутаматергических афферентов из префронтальной коры и / или миндалин. Исходя из этих данных, было высказано предположение, что активация коры костного мозга с сопутствующим увеличением допамина, продуцируемого этим препаратом, способствовала компульсивному потреблению наркотиков, которое характеризует наркозависимость у зависимых лиц (Volkow и др., 2007 ).
Действительно, исследования в области нейровизуализации человека показывают, что префронтальная кора (орбитофронтальная, медиальная префронтальная, предлимбическая / цингулят) и базалатеральная миндалина являются критическими в отношении лекарственной и кий-индуцированной тяги у людей (Франклин и др., 2007 ). В префронтальных областях (например, изгибная извилина и кость костного мозга) эти изменения были связаны с уменьшением полосатого дофамина D2 доступность рецепторов у зависимых субъектов (Хайнц и др., 2004 ; Volkow и др., 1993 , 2001a, 2007). Эти ассоциации могут либо отражать нарушение фронтальных областей мозга, вторичное по отношению к изменениям активности полосатого дофамина, либо, наоборот, они могут отражать первичное нарушение лобных областей, которые регулируют активность дофаминовых клеток. Действительно, недавнее исследование ПЭТ показало, что префронтальные области мозга регулируют ценность вознаграждений за счет модулирования увеличения дофамина в брюшном полосатом теле, регулирующего механизма, который становится дисфункциональным у зависимых лиц (Volkow и др., 2007 ).
Таким образом, сопутствующая дофаминовая и глутаматная нейротрансмиссия в дорсальном полосатом теле, область, участвующая в обучении навыкам и инициации действия, вовлечена в зависимость от кий / контекста. Таким образом, дорсальная стриатум может быть основным компонентом зависимости (Volkow и др., 2006 ). Исследования новых стратегий по ингибированию ответных дофаминовых и глутаматных реакций являются основным направлением текущих усилий по развитию медикаментов.
Таламус не изучался столь широко в контексте зависимости. Однако из-за своей интегративной функции в регуляции модуляции возбуждения и внимания этот регион все чаще участвует в процессе зависимости. Например, внутривенное введение стимулирующего лекарственного средства у лиц, злоупотребляющих кокаином, но не в контроле, увеличение нейротрансмиссии допамина в таламусе, эффект, связанный с тягой (Volkow и др., 1997a). Напротив, по сравнению с контролем, нарушители кокаина демонстрируют гипоактивацию таламуса, возможно, отражая норадренергические и / или дофаминергические дефициты при выполнении когнитивной задачи (Томази и др., 2007b). Также сообщалось, что таламус проявлял аттенуированную активацию при выполнении зрительной когнитивной задачи у курильщиков, подвергшихся воздействию никотина (Шарма и Броуди, 2009). Эти результаты свидетельствуют о том, что таламические аномалии у лиц, злоупотребляющих кокаином, могут способствовать не только ухудшению сенсорной обработки и внимания, но и тяге. Интересно, что изменения в передаче дофамина в таламусе и полосатом теле, по-видимому, участвуют в ухудшении когнитивных характеристик (например, зрительном внимании и рабочей памяти), которые неумолимо следуют периоду лишения сна (Volkow и др., 2008b). Таким образом, больше исследований, основанных на имеющихся предварительных данных, является оправданным.
Дорсолатеральная лобная кора, нижняя лобная кора, гиппокамп: когнитивный контроль, отсроченное удовлетворение и память
Наркомания также влечет за собой нарушения в кортикально регулируемых когнитивных и эмоциональных процессах, которые вызывают переоценку артериального средства для лекарств за счет недооценки естественного артериального давления и дефицита в ингибирующем контроле реакции лекарственного средства (Гольдштейн и Волков, 2002). В результате, как считается, недостаточно развитая префронтальная система имеет решающее значение для процесса наркомании.
Одним из компонентов в такой системе является импульсный контроль, который является одним из наиболее надежных когнитивных факторов риска расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ. Кокаин оказывает прямое влияние на нейробиологию, лежащую в основе импульсного контроля. После внутривенной инъекции кокаина пользователи кокаина фактически продемонстрировали улучшение в задаче ингибирования моторного ответа и сопутствующую повышенную активацию в их правой дорсолатеральной и нижней лобной коре (Garavan и др., 2008 ). Поскольку эти области считаются важными в импульсном контроле, это наблюдение позволяет предположить, что некоторые из острых эффектов кокаина могут на самом деле опосредовать временное изменение хронической гипофункции в схемах импульсного контроля.
Другая важная функция, которая находится в фронтокортикальных областях, - это возможность выбирать между небольшими и немедленными вознаграждениями по сравнению с большими, но отсроченными вознаграждениями, которые можно измерить с помощью отложенной задачи дисконтирования. Недавнее исследование показало, что как дорсолатеральный, так и нефролатеральный объем лососевой коры серого вещества обратно коррелируют с предпочтением немедленного удовлетворения при принятии решений (Bjork и др., 2009 ). Этот вывод свидетельствует о том, что аномалии в лобно-кортикальных областях могут лежать в основе неспособности задержать удовлетворение, признак, характерный для зависимости и других психических расстройств.
Нейральные субстраты памяти и условное обучение относятся к числу основных схем, которые подвергаются аберрантным нейроадаптациям в ответ на хроническое воздействие лекарственного средства (Volkow и др., 2004a). Было предложено использовать различные системы памяти для наркомании, в том числе условно-стимулирующее обучение (через ядро accumbens и миндалину), обучение навыкам (через хвостато и putamen) и декларативную память (через гиппокамп; Белый, 1996), что является предметом данного раздела.
За последнее десятилетие многие провокационные исследования на животных предположили, что привыкание к наркотикам может нарушить нейрогенез во взрослом гиппокампе (Каналес, 2007). Было показано, что повреждение вентральной суббулюма гиппокампа влияет на самообслуживание кокаина у крыс (Кейн и др., 2001 ). Такие наблюдения дали представление о возможном участии дисрегулированного гиппокампа в зависимости от человека. Эта гипотеза является продолжением существующих знаний, поскольку гиппокамп широко рассматривается как важный в контексте контекстного кондиционирования, а именно в обработке контекстных сигналов, посредством которых можно получить доступ к памяти и получить их. На самом деле декларативная память давно признана вовлеченной в обучение и увязывание аффективных условий или обстоятельств с опытом употребления наркотиков. Исследования с использованием ПЭТ и функциональной магнитно-резонансной томографии показали, что вызванная кией тяга, а также острая интоксикация активируют гиппокамп и амигдалу (Volkow и др., 2004a). Например, стремление, которое испытывают пользователи кокаина при воздействии раздражителей, связанных с наркотиками, сопровождается увеличением кровотока в распределенной области, связанной с несколькими формами памяти, включая амигдалу (Чилдресс и др., 1999 ; Грант и др., 1996 ; килты и др., 2001 ) и гиппокамп (килты и др., 2001 ).
Поэтому новые подходы к реконсолидации памяти могут помочь подорвать сильные ассоциации между контекстом и лекарством (Ли, 2008; подветренный и др., 2005 ). Что интересно, β-блокаторы уже продемонстрировали многообещающую способность ингибировать условные реакции как на естественные подкрепления, так и на отвратительные стимулы (Miranda и др., 2003 ). Более того, результаты более недавнего исследования показывают, что вызванные лекарственным средством условные реакции также могут быть чувствительны к β-блокатное лечение (Мильтон и др., 2008 ). Аналогичным образом, дальнейшие исследования по препаратам, улучшающим ГАМК, также кажутся оправданными. Габбаргическая стимуляция, которая может ослаблять кондицию в Павлове, как представляется, нарушает реакцию на наркотики от злоупотребления животными (Volkow и др., 2004a) и может быть полезной стратегией лечения наркомании у людей (Дьюи и др., 1998 ).
Расширенная амигдала: пути отрицательного армирования
Компульсивное употребление наркотиков, определяемое увеличением потребления лекарственного средства с расширенным доступом, сопровождается хроническим нарушением гомеостаза вознаграждения головного мозга с использованием показателей пороговых значений стимуляции стимуляции мозга. Дифференциальное воздействие на самолечение лекарств оказывает драматическое воздействие на пороговые значения вознаграждения, которые постепенно увеличиваются (т. Е. Снижают вознаграждение) в расширенном доступе, но не в ограниченном доступе, крысам в ходе последовательных сеансов самообслуживания (Ахмед и др., 2002 ; Кенни и др., 2006 ; маленький и др., неопубликованные результаты). Животные с расширенным доступом к кокаину более чувствительны к блокаде самоорганизации антагонистами допамина и частичными агонистами (Ахмед и Кооб, 2004; маленький и др., 2007 ), а опиоидная частичная агонистическая доза бупренорфина, соответственно, уменьшала саморегуляцию героина у крыс с расширенным доступом, опиоидных зависимых крыс (Chen и др., 2006b), что свидетельствует о том, что разворот дефицита вознаграждения может затупить мотивационные приемы наркомании. Этот механизм может лежать в основе лечения метадоном и бупренорфином при героиновой зависимости.
Как отмечалось выше, антагонисты CRF блокировали анксиогенные и аверсивные эффекты отмены лекарственного средства и вывод из всех препаратов злоупотребления активированным CRF в CeA. Эти наблюдения привели к гипотезе о том, что активация CRF, в частности экстрагипоталамического CRF в CeA, способствовала мотивационному состоянию, приводящему к компульсивности с точки зрения отрицательного подкрепления (Koob и Le Moal, 2008). Таким образом, можно было бы предсказать, что блокада систем стресса мозга на животных моделях расширенного доступа к лекарствам может блокировать мотивацию чрезмерного потребления наркотиков. Антагонисты CRF выборочно блокировали повышенное самолечение препаратов, связанных с расширенным доступом к внутривенному введению кокаина, никотина (Koob, 2008), героина (Greenwell и др., 2009 ) и алкоголя (Koob, 2008). Особенно драматический пример мотивационных эффектов CRF в расширенной амигдале в зависимости можно наблюдать на животных моделях самообмена этанола у зависимых животных, в которых CRF1/2 антагонист пептида, вводимый в миндалину, блокировал увеличение самоактивации этанола во время отмены (Funk и др., 2006; Koob, 2008).
Несмотря на то, что он менее развит, данные свидетельствуют об участии систем норэпинефрина в расширенной миндалине в негативном мотивационном состоянии и увеличении самолечения, связанного с зависимостью (Koob, 2009b). В соответствии с ролью динорфин-κ опиоидной системы в отвратительных эффектах отмены наркотиков, κ-опиоидный антагонист блокировал чрезмерное употребление алкоголя, связанное с выделением этанола у зависимых крыс, и выборочно блокировал повышенную эффективность прогрессирующего отношения у крыс с расширенным доступом к кокаину (Koob, 2009b; маленький и др., 2009 ).
Нейропептид Y обладает резкими анксиолитическими свойствами, локализованными в миндалине, и было высказано предположение о наличии эффектов, противоположных CRF, в негативном мотивационном состоянии выхода из наркотических средств (Хайлиг и др., 1994 ; Хейлиг и Кооб, 2007). NPY, которым вводили внутрибрюкрозрикулярно блокированное увеличение потребления лекарственного средства, связанное с зависимостью от этанола (Thorsell и др., 2005a, 2005b). Инъекция NPY в CeA (Гилпин и др., 2008 ) и экспрессия вирусного вектора NPY в CeA также блокировала повышенное потребление лекарственного средства, связанное с зависимостью этанола (Thorsell и др., 2007 ).
Таким образом, увеличение CRF в CeA, которое происходит при остром снятии с наркотиков, имеет мотивационное значение не только для беспокойства / аверсивного эффекта острого снятия, но и для увеличения потребления наркотиков, связанного с зависимостью. Острый вывод также может увеличить высвобождение норадреналина в BNST и динорфина в ядре accumbens, оба из которых могут способствовать отрицательному эмоциональному состоянию, связанному с зависимостью. Снижение активности NPY в CeA также может способствовать тревожному состоянию, связанному с зависимостью этанола. Активация систем стресса мозга (CRF, норэпинефрина, динорфина) в сочетании с инактивацией антистрессовых систем головного мозга (NPY) в расширенной миндалине может вызвать сильную эмоциональную дисрегуляцию с мотивационным значением для зависимости. Было выдвинуто предположение, что ряд других нейромедиаторных систем модулирует расширенную миндалину как из области индукции стресса (вазопрессина, вещества Р, арексина), так и антистрессового домена (ноцицептин, эндоканнабиноиды, для обзора см. Koob, 2008). Такая дисрегуляция может быть значительным вкладом в процессы между системами, которые помогают поддерживать зависимость, а также создает основу для более длительных изменений состояния в эмоциональности, таких как затяжное воздержание.
Исследования по негативным механизмам усиления в зависимости от человека очень ограничены. Было показано, что с кокаином амигдала и латеральная орбитофронтальная кора активируются неожиданными, но не ожидаемыми вскармливаниями кокаина у активных лиц, злоупотребляющих кокаином (Kufahl и др., 2008
), но воздержание от кокаина было связано с большими сокращениями активности областей допамин-проекции, включая амигдалу (Томази и др., 2007a). Очевидно, что курящее воздержание было связано с увеличением мозгового кровотока в расширенной миндалине, среди других регионов (Ван и др., 2007
), тогда как назальный никотиновый спрей уменьшал региональный церебральный кровоток в правой миндалине и оставлял переднюю височную кору привычных курильщиков, подвергнутых 12ч лишения курения (Zubieta и др., 2001
).
Амигдала может быть одинаково важна для обработки положительного вознаграждения (Мюррей, 2007) и ожидаемое вознаграждение (Голландия и Галлахер, 2004), подобно обработке отрицательного вознаграждения. Особенно интересным в контексте исследований изображений мозга будет понимание функции миндалины в возникновении тревоги и негативных эмоций, которые часто наблюдаются во время воздержания.
В недавнем докладе подчеркивается важность зависимости от интероцептивной схемы, которая, скорее всего, связана с расширенной миндалевидной и вентральной полосатой. Исследование показало, что курильщики с повреждением их insula (но не курильщики с экстраполярными поражениями) смогли легко бросить курить и не испытывать ни тяги, ни рецидива (Naqvi и др., 2007 ). Инсула, особенно ее более передние области, взаимно связана с несколькими лимбическими областями (например, вентромедиальной префронтальной корой, миндалевидной и вентральной полосатой) и, по-видимому, имеет интероцептивную функцию, интегрируя вегетативную и интуитивную информацию с эмоциями и мотивацией и обеспечивая осознание этих побуждений (Накви и Бечара, 2009). Действительно, исследования поражения головного мозга предполагают, что вентромедиальная префронтальная кора и изоляция являются необходимыми компонентами распределенных схем, которые поддерживают эмоциональное принятие решений (Кларк и др., 2008 ). В соответствии с этой гипотезой многие исследования изображений показывают дифференциальную активацию в insula во время жажды (Накви и Бечара, 2009). Реакционная способность этой области мозга была предложена в качестве биомаркера для прогнозирования рецидива.
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ЦЕЛИ ДЛЯ НЕЙРОПЛАСТИЧНОСТИ: БОРЬБА / ИНТОКСИКАЦИЯ, ОТКЛОНЕНИЕ / НЕГАТИВНЫЙ ВЗГЛЯД И ПРЕДВАРИТЕЛЬНАЯ ОБРАБОТКА / ПРОТИВОВАНИЕ (ИЗМЕНЕНИЕ)
Основное внимание в настоящем обзоре уделяется нейросхемой зависимости. Однако, параллельно нейропластичности нейроциркуляции, происходят молекулярные изменения, происходящие в этих же структурах. Хроническое воздействие опиатов и кокаина приводит к активации циклического белка-связывающего белка с аденозинмонофосфатом (CREB) в ядре accumbens и CeA (Шоу-Lutchman и др., 2002 ; Эдвардс и др., 2007 ). CREB можно фосфорилировать протеинкиназой А и протеинкиназой, регулируемой факторами роста, поставив ее в точку конвергенции для нескольких внутриклеточных путей обмена, которые могут регулировать экспрессию генов. Активация CREB в ядре, прилегающем к психостимуляторным препаратам, связана с мотивационными симптомами отмены психостимулятора, такими как дисфория, возможно, путем индукции опиоидного пептидного динорфина, который связывается с κ-опиоидных рецепторов и, как предполагалось, представляет собой механизм мотивационной толерантности и зависимости (Nestler, 2005). Повторная активация CREB способствует экспрессии динорфина в ядре accumbens, что, в свою очередь, снижает дофаминергическую активность, которые могут способствовать отрицательным эмоциональным состояниям. Внеклеточная сигнально-регулируемая киназа является еще одним ключевым элементом внутриклеточной передачи сигналов, который считается ключевым компонентом в пластичности, связанной с повторным введением кокаина, в частности, поведенческой сенсибилизацией, вознаграждением кокаина и зависящим от времени увеличением кокаинового поиска после отмены (т. Е. Инкубационным эффектом; Lu и др., 2006 ; Li и др., 2008 ).
Другой молекулярной мишенью для регулирования пластичности, которая приводит к наркомании, является дисрегуляция обмена цистин-глутамат, что, по предположениям, способствовало передаче патологической глутаматной сигнализации, связанной с несколькими компонентами цикла зависимости. Здесь повторное введение обмена цистин-глутаматом кокаина приводит к уменьшению базального и повышенного кокаина-индуцированного глутамата в прилежащем ядре, который сохраняется по меньшей мере через 3 недель после последней обработки кокаина (Бейкер и др., 2003 ). Наиболее убедительным является наблюдение, что лечение N-ацетилцистеина, активируя обмен цистин-глутамат, предотвращали эскалацию, вызванную кокаином, и поведенческую сенсибилизацию, восстанавливали способность индуцировать ЛТП и долгосрочную депрессию в ядре укутывания, а также притупляли восстановление у животных и кондиционированную реактивность к рецептам препарата у людей (Муссави и др., 2009 ; LaRowe и др., 2007 ; Madayag и др., 2007 ).
CREB и другие внутриклеточные мессенджеры могут активировать транскрипционные факторы, которые могут изменять экспрессию генов и вызывать долгосрочные изменения экспрессии белка и, как следствие, нейронную функцию. Хотя острое введение лекарств злоупотребления может привести к быстрой (в течение нескольких часов) активации членов семейства белков Fos, таких как c-ФОС, FosB, Fra-1 и Fra-2 в ядре accumbens, другие факторы транскрипции, изоформы ΔFosB, высокостабильной формы FosB, как было показано, накапливаются в течение более длительных периодов времени (дней) при повторном введении лекарственного средства (Nestler, 2005). Животные с активированным ΔFosB имеют повышенную чувствительность к положительным эффектам злоупотребления наркотиками, и ΔFosB может быть устойчивым молекулярным «переключателем», который помогает инициировать и поддерживать состояние зависимости (McClung и др., 2004 ). Независимо от того, как (и как) влияют такие факторы транскрипции на функцию систем стресса мозга, таких как ОФД и описанные выше, еще предстоит определить.
РЕЗЮМЕ И ВЫВОДЫ
Таким образом, множественные области мозга и цепи нарушаются при наркомании и, вероятно, будут дифференцироваться по отношению к сложному фенотипу, наблюдаемому у зависимых лиц (Рисунок 5). Хотя некоторые из этих функциональных аномалий могут присутствовать в большей или меньшей степени во всех классах наркомании, некоторые из этих изменений могут быть специфическими для определенных типов лекарств. Например, длительные декременты в DAT в полосатом теле наблюдаются в метамфетамине, но не в зависимости от алкоголя или кокаина. Напротив, декстран в дофамине D2 рецепторы в полосатом теле наблюдаются у субъектов, зависимых от всех исследуемых наркотиков, и повышенная активация систем стресса мозга, таких как CRF, наблюдалась на животных моделях во время острой отмены всех типов лекарств. Важно отметить, что нейрональные аномалии, которые проявляются у зависимого человека и которые могут быть обнаружены с помощью визуализации и / или нейропсихофармакологических исследований, являются отражением не только данной траектории хронического воздействия наркотиков, но также и конкретных совокупностей генетических, связанных с развитием и окружающей средой человека. характеристики.
БУДУЩИЕ НАПРАВЛЕНИЯ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Прогнозы, изложенные выше, указывают путь к будущим направлениям исследований в нейроциркутике зависимости в тех же концептуальных рамках выпивки / интоксикации, снятия / отрицательного воздействия и озабоченности / ожидании. Богатые ресурсы современной нейробиологии, применяемые к нейробиологии наркомании, дают возможность не только понять нейроциркуляцию процесса зависимости, но и предоставить ключи к пониманию уязвимости и обеспечить лечение этой разрушительной болезни.
На стадии выпивки / интоксикации цикла зависимости, как нейропластичность, которая начинается с изменения обжига в мезолимбических дофаминовых нейронах при первоначальном воздействии лекарственного средства, переводится на участие дорзальной полосатой, нарушение функции лобной системы и набор систем стресса мозга и приводит к остаточному мощному двигателю для поиска наркотиков, даже спустя несколько месяцев после его отмены. Например, какова связь между уязвимостью к импульсивности и последующей компульсивностью в нейропластичности описанных выше схем? Такие будущие исследования могут включать молекулярно-генетические подходы, которые варьируются от селективного размножения до усиления или нокдауна молекулярных механизмов в определенных мозговых цепях с использованием технологии короткошейной РНК.
На стадии отмены / отрицательного воздействия вовлечение систем стресса мозга, таких как ОФД, на животных моделях необходимо распространить на другие интерактивные системы стресса мозга и исследовать в исследованиях человека. В настоящее время изучаются многочисленные другие системы нейротрансмиттеров, которые взаимодействуют с системой стресса мозга, такие как динорфин, NPY, вещество P, ноцицептин и orexin. На этом этапе практически неизведанные исследования представляют собой человеческие визуализационные исследования этого компонента цикла зависимости и визуализации человеческих систем нейротрансмиттеров мозга, вовлеченных в мотивационные аспекты отмены препарата. Разработка новых радиоактивных лигандов для исследований изображений человека, которые связываются с рецепторами вышеупомянутых нейротрансмиттерных систем, будет большим толчком для полевых исследований.
На стадии озабоченности / ожидания человеческие исследования нейровизуализации показывают, что префронтальная кора (орбитофронтальная, медиальная префронтальная, предлимбическая / цингулят) и базалатеральная амигдала имеют решающее значение для тяги, вызванной лекарствами и кией. Являются ли такие ассоциации отражением нарушения фронтальных областей головного мозга, вторичного по отношению к изменениям активности полового члена дофамина, или, альтернативно, отражают первичное нарушение лобных областей, которые регулируют активность дофаминовых клеток, еще предстоит определить. Новые подходы к изучению реконсолидации памяти могут помочь выявить сильные ассоциации между контекстом и лекарством. Важное значение в зависимости от интероцептивной схемы, включающей изоляцию и другие области, которые, скорее всего, взаимодействуют с расширенной миндалевидной и вентральной полосатой, еще предстоит определить. Реакционная способность этих схем мозга может служить биомаркером, который помогает прогнозировать рецидив и помогает предсказать эффективность лечения. Человеческие посмертные исследования, лабораторные исследования человека и исследования нейроциркутрий на параллельных моделях животных, вероятно, дадут многообещающие результаты в этой области.
Наконец, молекулярные и генетические изменения, которые передают изменения активности нейросхем на всех трех стадиях цикла зависимости, описанные выше, только сейчас выясняются. Изменения в регуляторных системах передатчиков, факторах транскрипции и даже регуляции генов на эпигенетическом уровне могут объяснить, как схемы дисрегулируются, сохраняются дисрегуляцией и обеспечивают уязвимость к дисрегуляции вначале или в течение длительного времени в виде абстиненции. В конечном счете, нейробиологические цели, выявленные в рамках нейроциркуляторной зависимости, станут объектами для выявления генетической уязвимости в человеческой популяции, а генетическая уязвимость в исследованиях человека может идентифицировать новые цели, которые необходимо изучить на механистическом уровне в исследованиях на животных.
Благодарности
Это номер публикации 20084 из Научно-исследовательского института Скриппса. Подготовка этой работы была поддержана Центром исследований алкоголизма и наркомании Пирсона, а Национальные институты здравоохранения предоставили AA12602, AA08459 и AA06420 из Национального института по злоупотреблению алкоголем и алкоголизму; DA04043, DA04398 и DA10072 от Национального института по злоупотреблению наркотиками; DK26741 от Национального института диабета и болезней пищеварительной системы и почек; и 17RT-0095 из программы исследований заболеваний, связанных с табаком, из штата Калифорния. Мы благодарим Майкла Арендесса и Рубена Бальера за помощь в подготовке бумаги.
Рекомендации
- Ааронович Э, Хасин Д.С., Брукс А.С., Лю Х, Бисага А., Нунес Е.В. Когнитивные дефициты предсказывают низкую задержку лечения у пациентов, зависимых от кокаина. Наркотик Алкоголь. 2006;81: 313-322. [PubMed]
- Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Нейробиологические данные для гедонистического аллостаза, связанные с эскалацией использования кокаина. Nat Neurosci. 2002;5: 625-626. [PubMed]
- Ахмед Ш., Кооб Г.Ф. 1998. Переход от умеренного к чрезмерному употреблению наркотиков: изменение гедонического уставки Наука 282298-300.300Это исследование показало, что крысы, получившие расширенный доступ к кокаину, увеличивают потребление и показывают поведение, согласующееся с увеличением гедонистической уставки (более низкое вознаграждение) за препарат. [PubMed]
- Ахмед Ш., Кооб Г.Ф. Изменения в ответ на антагонист допамина у крыс с эскалацией потребления кокаина. Психофармакологии. 2004;172: 450-454. [PubMed]
- Ахмед Ш., Уокер Дж. Р., Кооб Г.Ф. Постоянное увеличение мотивации принимать героин у крыс с историей эскалации наркотиков. Neuropsychopharmacology. 2000;22: 413-421. [PubMed]
- Алхейд Г.Ф., Де Олмос Дж.С., Бельтрамино К.А. 1995. Амигдала и расширенная миндалинаВ: Paxinos G (ed).Нервная система крысы Академическая пресса: Сан-Диего; 495-578.578.
- Allen TJ, Moeller FG, Rhoades HM, Cherek DR. Импульсивность и история наркотической зависимости. Наркотик Алкоголь. 1998;50: 137-145. [PubMed]
- Американская психиатрическая ассоциация 1994. Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам4th edn.American Psychiatric Press: Вашингтон, округ Колумбия.
- Американская психиатрическая ассоциация 2000. Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам4th edn, редакция текстаАмериканская психиатрическая пресса: Вашингтон, округ Колумбия.
- Арройо М, Марку А, Роббинс Т.В., Эверитт БД. Приобретение, поддержание и восстановление внутривенного ввоза кокаина в соответствии с графиком укрепления второго крыса у крыс: последствия обусловленных сигналов и непрерывный доступ к кокаину. Психофармакологии. 1998;140: 331-344. [PubMed]
- Baker DA, McFarland K, Lake RW, Shen H, Tang XC, Toda S и др. Нейроадаптации в обмене цистин-глутамат лежат в основе рецидива кокаина. Nat Neurosci. 2003;6: 743-749. [PubMed]
- Бейкер Т.Б., Морзе Е., Шерман Ю.Е. 1987. Мотивация употребления наркотиков: психобиологический анализ побужденийВ: River PC (ред.).Алкоголь и привыкание(название серии: Симпозиум Nebraska по мотивации, vol 34). Университет Небраски Пресс: Линкольн, NE; 257-323.323.
- Болдуин Х.А., Рассник С., Ривье Дж., Куб Г.Ф., Бриттон К.Т. Антагонист CRF изменяет «анксиогенный» ответ на отмену этанола у крыс. Психофармакологии. 1991;103: 227-232. [PubMed]
- Barr AM, Phillips AG. Снятие после повторного воздействия d-эмфетамин уменьшает реакцию на раствор сахарозы, измеряемый в соответствии с графиком прогрессивного соотношения арматуры. Психофармакологии. 1999;141: 99-106. [PubMed]
- Белин Д., Эверитт Б.Ю. 2008. Причины привычки кокаина зависят от допамин-зависимой последовательной связи, связывающей вентральный с дорзальной полосатой Нейрон 57432-441.441 Это исследование показало, что взаимодействие между вентральным и дорзальным стриатом имеет решающее значение для развития компульсивного поведения кокаина. [PubMed]
- Ben-Shahar O, Ahmed SH, Koob GF, Ettenberg A. Переход от контролируемого к компульсивному употреблению наркотиков связан с потерей сенсибилизации. Brain Res. 2004;995: 46-54. [PubMed]
- Bjork JM, Momenan R, Hommer DW. Дисконтирование с задержкой коррелирует с пропорциональными боковыми объемами лобной коры. Biol психиатрии. 2009;65: 710-713. [PubMed]
- Bolla KI, Eldreth DA, London ED, Kiehl KA, Mouratidis M, Contoreggi C, et al. Орбитофронтальная дисфункция коры у абстинентных лиц, злоупотребляющих кокаином, выполняет задачу принятия решений. Neuroimage. 2003;19: 1085-1094. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Bonci A, Bernardi G, Grillner P, Mercuri NB. Дофаминсодержащий нейрон: маэстро или простой музыкант в оркестре наркомании. Trends Pharmacol Sci. 2003;24: 172-177. [PubMed]
- Boudreau AC, Wolf ME. Поведенческая сенсибилизация к кокаину связана с увеличением экспрессии поверхности рецептора AMPA в ядре accumbens. J Neurosci. 2005;25: 9144-9151. [PubMed]
- Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M и др. Стойкие изменения в когнитивной функции и префронтальные рецепторы дофамина D2 после длительного, но не ограниченного доступа к кокаину, вводимому самостоятельно. Neuropsychopharmacology. 2008a;33: 2969-2980. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Briand LA, Gross JP, Robinson TE. Ослабленное распознавание объектов после продолжительного отказа от самообслуживания кокаина с расширенным доступом. Neuroscience. 2008b;155: 1-6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Caine SB, Heinrichs SC, Coffin VL, Koob GF. Эффекты антагониста дофамина D-1 SCH 23390 микроинъектированы в аккбены, амигдала или стриатум на самообслуживание кокаина у крысы. Brain Res. 1995;692: 47-56. [PubMed]
- Caine SB, Humby T, Robbins TW, Everitt BJ. Поведенческие эффекты психомоторных стимуляторов у крыс с дорзальными или вентральными повреждениями субикулума: локомоция, самообслуживание кокаином и препульсное торможение испуга. Behav Neurosci. 2001;115: 880-894. [PubMed]
- Caine SB, Thomsen M, Gabriel KI, Berkowitz JS, Gold LH, Koob GF и др. Отсутствие самоконтроля кокаина в дофамине D1 мышей с рецепторным нокаутом. J Neurosci. 2007;27: 13140-13150. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Calu DJ, Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Shaham Y, Schoenbaum G. Вывод из самообслуживания кокаина вызывает длительный дефицит в ортофронтально-зависимом обучении разворота у крыс. Изучите Mem. 2007;14: 325-328. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Каналес JJ. Взрослый нейрогенез и воспоминания о наркомании. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2007;257: 261-270. [PubMed]
- Chait LD. Усиление и субъективное воздействие метилфенидата у людей. Behav Pharmacol. 1994;5: 281-288. [PubMed]
- Chao SZ, Ariano MA, Peterson DA, Wolf ME. Стимуляция дофаминовых рецепторов D1 увеличивает поверхностную экспрессию GluR1 в нейронах ядрового акцепмена. J Neurochem. 2002;83: 704-712. [PubMed]
- Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM и др. Кокаин, но не естественное вознаграждение самообслуживания и пассивного вливания кокаина, вызывает постоянный LTP в VTA. Neuron. 2008;59: 288-297. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Chen R, Tilley MR, Wei H, Zhou F, Zhou FM, Ching S, et al. Отменена компенсация кокаина у мышей с кокаиночувствительным дофаминовым транспортером. Proc Natl Acad Sci USA. 2006a;103: 9333-9338.
- Чен С.А., О'Делл Л., Хофер М., Гринвелл Т.Н., Зоррилла Е.П., Кооб Г.Ф. 2006b. Неограниченный доступ к самоконтролю героина: независимые мотивационные маркеры опиатной зависимости Нейропсихофармакологии 312692-2707.2707 (исправление: 31: 2802). [PubMed]
- Чилдресс А.Р., Маклеллан А.Т., Эрман Р., О'Брайен С.П. 1988 г. Классически обусловленные реакции при опиоидной и кокаиновой зависимости: роль в рецидивеВ: Ray BA (ред.).Изучение факторов в злоупотреблении психоактивными веществами(серия название: NIDA Research Monograph, vol 84). Национальный институт по злоупотреблению наркотиками: Rockville, MD; 25-43.43.
- Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Лимбическая активация во время вызванной кией кокаиновой тяги. Am J Psychiatry. 1999;156: 11-18. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Кларк Л., Бечара А., Дамасио Х, Айткен М. Р., Саакян Б. Дж., Роббинс Т. В.. Дифференциальные эффекты островковых и вентромедиальных префронтальных поражений коры при рискованном принятии решений. Мозг. 2008;131: 1311-1322. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Collins RJ, Weeks JR, Cooper MM, Good PI, Russell RR. Прогнозирование злоупотребления наркотиками наркотиками с использованием самостоятельного применения крыс крысами. Психофармакологии. 1984;82: 6-13. [PubMed]
- Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers JM, Heng LJ, Shaham Y, et al. Формирование accumbens GluR2-отсутствие рецепторов AMPA обеспечивает инкубацию кокаиновой тяги. Природа. 2008;454: 118-121. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Creese I, Iversen SD. Роль систем допамина переднего мозга в индуцированном амфетамином стереотипном поведении у крысы. Психофармакологии. 1974;39: 345-357.
- Ворона TJ. Катехоламинсодержащие нейроны и электрическая самостимуляция: 2. Теоретическая интерпретация и некоторые психиатрические последствия. Psychol Med. 1973;3: 66-73. [PubMed]
- de Witte P, Littleton J, Parot P, Koob G. Нейрозащитные и абстинентно-стимулирующие эффекты акампросата: выяснение механизма действия. Наркотики ЦНС. 2005;19: 517-537. [PubMed]
- Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Норадреналин в брюшном переднем мозге имеет решающее значение для отторжения, вызванного опиатами. Природа. 2000;403: 430-434. [PubMed]
- Дероше-Гамонет В., Белин Д., Пьяцца П.В. Доказательства склонности к пристрастиям у крысы. Наука. 2004;305: 1014-1017. [PubMed]
- Dewey SL, Morgan AE, Ashby CR, Jr, Horan B, Kushner SA, Logan J, et al. Новая стратегия лечения кокаиновой зависимости. Synapse. 1998;30: 119-129. [PubMed]
- Di Chiara G, Imperato A. Препараты, злоупотребляемые людьми, преимущественно повышают концентрацию синаптических дофаминов в мезолимбической системе свободно движущихся крыс. Proc Natl Acad Sci USA. 1988;85: 5274-5278.
- Drevets WC, Gautier C, Price JC, Kupfer DJ, Kinahan PE, Grace AA и др. Выделенное амфетамином высвобождение допамина в брюшной полости человека коррелирует с эйфорией. Biol психиатрии. 2001;49: 81-96. [PubMed]
- Duncan E, Boshoven W, Harenski K, Fiallos A, Tracy H, Jovanovic T, et al. Исследование fMRI взаимодействия стресса и кокаиновых сигналов при кокаиновой тяге у кокаин-зависимых мужчин. Am J Addict. 2007;16: 174-182. [PubMed]
- Dyr W, Kostowski W. Доказательства того, что амигдала участвует в ингибирующих эффектах 5-HT3 антагонистов рецепторов при употреблении алкоголя на крысах. Алкоголь. 1995;12: 387-391. [PubMed]
- Edwards S, Graham DL, Bachtell RK, Self DW. Региональная толерантность к кокаин-регулируемому цАМФ-зависимому протеиновому фосфорилированию после хронического самоорганизации. Eur J Neurosci. 2007;25: 2201-2213. [PubMed]
- Эверитт Б. Дж., Белин Д, Экономдиу Д, Пеллоу У, Далли JW, Роббинс Т.В. Обзор. Нейронные механизмы, лежащие в основе уязвимости для развития компульсивных привычек наркозависимости и наркомании. Phil Trans Royal Soc Лондон B Biol Sci. 2008;363: 3125-3135.
- Эверитт Б.Дж., Роббинс Т.В. 2005. Нейронные системы арматуры для наркомании: от действий к привычкам к принуждению Nat Neurosci 81481–1489.1489(erratum: 9(7): 979). [PubMed]
- Everitt BJ, Wolf ME. 2002. Психомоторная стимуляция: перспектива нейронных систем J Neurosci 223312–3320.3320(erratum: 22(16): 1a). [PubMed]
- Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Нейронная и поведенческая пластичность, связанные с переходом от управляемого к эскалации кокаина. Biol психиатрии. 2005;58: 751-759. [PubMed]
- Fowler JS, Volkow ND, Logan J, Alexoff D, Telang F, Wang GJ, et al. Быстрое поглощение и долговременное связывание метамфетамина в мозге человека: сравнение с кокаином. Neuroimage. 2008;43: 756-763. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Franklin TR, Wang Z, Wang J, Sciortino N, Harper D, Li Y и др. Лимбическая активация сигаретных сигарет независимо от отмены никотина: исследование перфузионного МРТ. Neuropsychopharmacology. 2007;32: 2301-2309. [PubMed]
- Freeman AS, Meltzer LT, Bunney BS. Обжигающие свойства дофаминергических нейронов основной нигеры у свободно движущихся крыс. Life Sci. 1985;36: 1983-1994. [PubMed]
- Функ СК, О'Делл Л.Э., Кроуфорд Е.Ф., Куб Г.Ф. 2006 г. Кортикотропин-высвобождающий фактор в центральном ядре амигдалы опосредует усиленное самоопределение этанола у отобранных, зависимых от этанола крыс J Neurosci 2611324-11332.11332 Это исследование показало, что блокада CRF-рецепторов в области центрального ядра миндалины блокирует повышенное потребление алкоголя, связанное с зависимостью, но не потребление алкоголя у независимых животных. [PubMed]
- Garavan H, Kaufman JN, Hester R. Острые эффекты кокаина на нейробиологию когнитивного контроля. Phil Trans Royal Soc Лондон B Biol Sci. 2008;363: 3267-3276.
- George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, et al. CRF-CRF1 активация системы опосредует индуцированные подъемом увеличения самоподготовки никотина у лиц, зависимых от никотина. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104: 17198-17203.
- George O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF. Расширение доступа к самообслуживанию кокаина приводит к длительным префронтальным нарушениям функциональной памяти, зависящим от коры. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 2474-2482. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Гилпин Н.В., Кооб Г.Ф. Обзор: нейробиология алкогольной зависимости с акцентом на мотивационные механизмы. Здоровье алкоголя. 2008;31: 185-195. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Гилпин Н.В., Мисра К., Кооб Г.Ф. Нейропептид Y в центральном ядре миндалины подавляет вызванные зависимостью рост алкоголя. Pharmacol Biochem Behav. 2008;90: 475-480. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Гольдштейн Р.З., Волков Н.Д. Наркомания и ее основополагающая нейробиологическая основа: нейровизуализация доказательств участия лобной коры. Am J Psychiatry. 2002;159: 1642-1652. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Гонсалес Д, Риба J, Бусо JC, Гомес-Джарабо G, Барбаной МЮ. Модель использования и субъективные эффекты Сальвия среди рекреационных пользователей. Наркотик Алкоголь. 2006;85: 157-162. [PubMed]
- Грейс А.А. Тонико-фазическая модель регулирования допамин-системы и ее последствия для понимания жажды алкоголя и психостимулятора. Зависимость. 2000;95 (Установите 2: S119-S128. [PubMed]
- Грант Б.Ф., Доусон Д.А. Возраст начала употребления наркотиков и его связь с наркоманией и зависимостью от DSM-IV: результаты Национального Продольного Алкогольного Эпидемиологического Обзора. J Злоупотребление. 1998;10: 163-173. [PubMed]
- Грант Б.Ф., Доусон Д.А., Стинсон Ф.С., Чжоу С.П., Дюфур М.К., Пикеринг Р.П. Распространенность 12-месяца и тенденции в злоупотреблении алкоголем DSM-IV и зависимости: Соединенные Штаты, 1991-1992 и 2001-2002. Наркотик Алкоголь. 2004;74: 223-234. [PubMed]
- Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, et al. Активация цепей памяти во время вызванной косой кокаиновой тяги. Proc Natl Acad Sci USA. 1996;93: 12040-12045.
- Greenwell TN, Funk CK, Cottone P, Richardson HN, Chen SA, Rice K, et al. Антагонисты рецепторов кортикотропина-высвобождающего фактора-1 уменьшают самовоздействие героина у крыс с длинным, но не коротким доступом. Addict Biol. 2009;14: 130-143. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Hand TH, Koob GF, Stinus L, Le Moal M. Аверсивные свойства блокады опиатных рецепторов: свидетельство исключительно центрального медиарования у наивных и зависимых от морфий крыс. Brain Res. 1988;474: 364-368. [PubMed]
- Hebb DO. 1972. Учебник психологии3rd edn.WB Saunders: Филадельфия.
- Хейлиг М, Кооб Г.Ф. Ключевая роль фактора, снижающего кортикотропин в алкогольной зависимости. Тенденции Neurosci. 2007;30: 399-406. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Хейлиг М, Кооб Г.Ф., Экман Р., Бриттон К.Т. Кортикотропин-освобождающий фактор и нейропептид Y: роль в эмоциональной интеграции. Тенденции Neurosci. 1994;17: 80-85. [PubMed]
- Heimer L, Alheid G. 1991. Собирая вместе загадку анатомии базального переднего мозгаВ: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I (ред.).Базальный передний мозг: анатомия к функции(серия заголовков: Достижения в экспериментальной медицине и биологии, том 295). Пресс-пресс: Нью-Йорк; 1-42.42.
- Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Подавление фактора, снижающего кортикотропин в амигдале, ослабляет аверсальные последствия отмены морфина. Behav Pharmacol. 1995;6: 74-80. [PubMed]
- Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, Hermann D, Klein S, Grusser SM и др. 2004. Корреляция между рецепторами допамина D (2) в брюшном полосатом теле и центральной обработкой алкогольных сигналов и жажды Am J Psychiatry 1611783-1789.1789 (erratum: 161: 2344). [PubMed]
- Hernandez G, Hamdani S, Rajabi H, Conover K, Stewart J, Arvanitogiannis A, et al. Длительное стимулирующее стимулирование медиана переднего мозга крысы: нейрохимические и поведенческие последствия. Behav Neurosci. 2006;120: 888-904. [PubMed]
- Heyser CJ, Roberts AJ, Schulteis G, Koob GF. Центральное применение антагониста опиатов уменьшает оральное применение этанола у крыс. Alcohol Clin Exp Res. 1999;23: 1468-1476. [PubMed]
- Hill RT. 1970. Упрощение условного подкрепления как механизма психомоторной стимуляцииВ: Стоимость E, Garattini S (ред.).Амфетамины и родственные соединения Raven Press: Нью-Йорк; 781-795.795.
- Hnasko TS, Sotak BN, Palmiter RD. Награда морфина у мышей с дефицитом допамина. Природа. 2005;438: 854-857. [PubMed]
- Holland PC, Gallagher M. Amygdala - фронтальные взаимодействия и ожидаемая заработная плата. Curr Opin Neurobiol. 2004;14: 148-155. [PubMed]
- Hubner CB, Koob GF. Вентральный паллидум играет роль в посредничестве в лечении кокаина и героина у крысы. Brain Res. 1990;508: 20-29. [PubMed]
- Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Нейронные механизмы зависимости: роль обучения, связанного с наградами, и памяти. Annu Rev Neurosci. 2006;29: 565-598. [PubMed]
- Hyytia P, Koob GF. Антагонизм рецептора ГАМК-А в расширенной миндалине уменьшает самообладание этанола у крыс. Eur J Pharmacol. 1995;283: 151-159. [PubMed]
- Ито Р, Далли Дж. В., Роббинс Т. В., Эверитт Б. Дж. Допамин высвобождается в дорсальном полосатом теле во время кокаиноподобного поведения под контролем связанного с наркотиками кия. J Neurosci. 2002;22: 6247-6253. [PubMed]
- Jentsch JD, Olausson P, de la Garza R, II, Taylor JR. Нарушения реверсивного обучения и настойчивость ответа после многократных, прерывистых назначений кокаина обезьянам. Neuropsychopharmacology. 2002;26: 183-190. [PubMed]
- Jones S, Bonci A. Синаптическая пластичность и наркомания. Curr Opin Pharmacol. 2005;5: 20-25. [PubMed]
- June HL, Foster KL, McKay PF, Seyoum R, Woods JE, Harvey SC и др. Усиливающие свойства спирта опосредуются рецепторами ГАМК (A1) в брюшном паллиде. Neuropsychopharmacology. 2003;28: 2124-2137. [PubMed]
- Юстинова З, Танда Г., Реди Г.Х., Голдберг С.Р. Самолечение дельта9-тетрагидроканнабинола (THC) наивными белковыми обезьянами. Психофармакологии. 2003;169: 135-140. [PubMed]
- Каливас П.В. Глутаматные системы в зависимости от кокаина. Curr Opin Pharmacol. 2004;4: 23-29. [PubMed]
- Каливас П.У., О'Брайен С. Наркомания как патология поэтапной нейропластичности. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 166-180. [PubMed]
- Каливас П.В., Волков Н.Д. Нейронная основа зависимости: патология мотивации и выбора. Am J Psychiatry. 2005;162: 1403-1413. [PubMed]
- Кауэр Ю.А., Маленка Р.К. Синаптическая пластичность и зависимость. Nat Rev Neurosci. 2007;8: 844-858. [PubMed]
- Келли П.Ф., Иверсен С.Д. Селективное индуцируемое 6-OHDA разрушение мезолимбических дофаминовых нейронов: отмена локомоторной активности, вызванной психостимулянтами у крыс. Eur J Pharmacol. 1976;40: 45-56. [PubMed]
- Kenny PJ, Chen SA, Kitamura O, Markou A, Koob GF. Условный уход приводит к потреблению героина и снижает чувствительность к награде. J Neurosci. 2006;26: 5894-5900. [PubMed]
- Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn CK, Gross RE, Faber TL, Muhammad F, et al. Нейронная активность связана с тягой к наркотикам. Arch Gen Psychiatry. 2001;58: 334-341. [PubMed]
- Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. Эскалация самоконтроля метамфетамина у крыс: функция доза-эффект. Психофармакологии. 2006;186: 48-53. [PubMed]
- Koob GF. Наркотики злоупотребления: анатомия, фармакология и функция пути вознаграждения. Trends Pharmacol Sci. 1992;13: 177-184. [PubMed]
- Кооб Г.Ф. 2004. Аллостатический взгляд на мотивацию: последствия для психопатологииВ: Бевинс Р.А., Бардо М.Т. (ред.).Мотивационные факторы в этиологии злоупотребления наркотиками(название серии: Симпозиум Nebraska по мотивации, vol 50). Университет Небраски Пресс: Линкольн, NE; 1-18.18.
- Koob GF. Нейроциркуляция зависимости: последствия для лечения. Clin Neurosci Res. 2005;5: 89-101.
- Koob GF. Роль систем стресса мозга в зависимости. Neuron. 2008;59: 11-34. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Koob GF. Нейробиологические субстраты для темной стороны компульсивности в зависимости. Нейрофармакология. 2009a;56 (Установите 1: 18-31. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Кооб Г.Ф. 2009b. Мозговые стрессовые системы в миндалине и наркомании Brain Res(в прессе).
- Кооб Г.Ф., Эверитт Б.Дж., Роббинс Т.В. 2008a. Вознаграждение, мотивация и зависимостьВ: Squire LG, Berg D, Bloom FE, Du Lac S, Ghosh A, Spitzer N (eds).Фундаментальная нейронаука3rd edn.Academic Press: Амстердам; 987-1016.1016.
- Кооб Г.Ф., Кандель Д., Волков Н.Д. 2008b. Патофизиология зависимостиВ: Tasman A, Kay J, Lieberman JA, First MB, Maj M (eds).Психиатрия3rd edn, vol 1Wiley: Чичестер; 354-378.378.
- Koob GF, Kreek MJ. Стресс, нарушение регуляции лекарственных путей и переход к наркотической зависимости. Am J Psychiatry. 2007;164: 1149-1159. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Кооб Г.Ф., Ле Моал М. 1997. Наркомания: гедоническая гомеостатическая дисрегуляция Наука 27852-58.58 В этом теоретическом обзоре утверждается, что наркомания связана с уменьшением гедонической гомеостатической дисрегуляции (дисрегуляцией функции вознаграждения), обусловленной как сниженной активностью в пути вознаграждения, так и набором систем стресса мозга. [PubMed]
- Koob GF, Le Moal M. Наркомания, дисрегуляция вознаграждения и аллостаз. Neuropsychopharmacology. 2001;24: 97-129. [PubMed]
- Koob GF, Le Moal M. Пластичность вознаграждения нейросхемой и «темной стороной» наркомании. Nat Neurosci. 2005;8: 1442-1444. [PubMed]
- Koob GF, Le Moal M. Нейробиология наркомании. Академическая пресса: Лондон; 2006.
- Koob GF, Le Moal M. Наркомания и система противодействия мозгу. Annu Rev Psychol. 2008;59: 29-53. [PubMed]
- Кооб Г.Ф., Ллойд Г.К., Мейсон Б.Ю. Разработка фармакотерапии для наркомании: подход Rosetta Stone. Nat Rev Drug Discov. 2009;8: 500-515. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Koob GF, Nestler EJ. Нейробиология наркомании. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1997;9: 482-497. [PubMed]
- Корнетский С., Бэйн Г. 1990. Премия за стимуляцию мозга: модель для эйфории, вызванной наркотикамиВ: Adler MW, Cowan A (eds).Тестирование и оценка лекарств от злоупотреблений(название серии: Современные методы в фармакологии, vol 6). Wiley-Liss: New York; 211-231.231.
- Корнецкий С., Эспозито RU. Эуфоригенные препараты: влияние на пути распространения мозга. Fed Proc. 1979;38: 2473-2476. [PubMed]
- Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ. Опыт кокаина контролирует двунаправленную синаптическую пластичность в ядре accumbens. J Neurosci. 2007;27: 7921-7928. [PubMed]
- Kufahl P, Li Z, Risinger R, Rainey C, Piacentine L, Wu G, et al. Ожидание модулирует реакцию человеческого мозга на острый кокаин: исследование функционального магнитного резонанса. Biol психиатрии. 2008;63: 222-230. [PubMed]
- Ланглебен Д.Д., Рупарел К., Эльман I, Буш-Винокур С., Пративади Р., Лугхэд Дж и др. Острый эффект поддерживающей дозы метадона на ответ мозга FMRI на связанные с героином сигналы. Am J Psychiatry. 2008;165: 390-394. [PubMed]
- LaRowe SD, Myrick H, Hedden S, Mardikian P, Saladin M, McRae A, et al. Желание кокаина снижается N-acetylcysteine. Am J Psychiatry. 2007;164: 1115-1117. [PubMed]
- Laviolette SR, Alexson TO, van der Kooy D. Повреждения тегментального ядра педанкулопонта блокируют полезные эффекты и выявляют аверсивные эффекты никотина в брюшной тегментальной области. J Neurosci. 2002;22: 8653-8660. [PubMed]
- Le Doux JE. Эмоциональные схемы в мозге. Annu Rev Neurosci. 2000;23: 155-184. [PubMed]
- Le Moal M, Саймон Х. Мезокортиколимическая дофаминергическая сеть: функциональные и регуляторные роли. Physiol Rev. 1991;71: 155-234. [PubMed]
- Lee JL. Реконсолидация памяти способствует усилению памяти путем дополнительного обучения. Nat Neurosci. 2008;11: 1264-1266. [PubMed]
- Lee JL, Di Ciano P, Thomas KL, Everitt BJ. Нарушение реконсолидации воспоминаний о наркотиках снижает поведение кокаина. Neuron. 2005;47: 795-801. [PubMed]
- Li YQ, Li FQ, Wang XY, Wu P, Zhao M, Xu CM и др. Центральная миграция сигнальной сигнальной киназы внеклеточной сигнальной сигнальной кишки является исключительно важной для инкубации опиатов. J Neurosci. 2008;28: 13248-13257. [PubMed]
- Logan GD, Schachar RJ, Tannock R. Импульсивность и ингибирующий контроль. Psychol Sci. 1997;8: 60-64.
- Lu L, Koya E, Zhai H, Hope BT, Shaham Y. Роль ERK в кокаиновой зависимости. Тенденции Neurosci. 2006;29: 695-703. [PubMed]
- Madayag A, Lobner D, Kau KS, Mantsch JR, Abdulhameed O, Hearing M, et al. повторный N-ацетилцистеина изменяет эффекты, обусловленные пластичностью кокаина. J Neurosci. 2007;27: 13968-13976. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Maisonneuve IM, Ho A, Kreek MJ. Хроническое употребление кокаина "переедания" изменяет базальные внеклеточные уровни у самцов крыс: в естественных условиях исследование микродиализа. J фармакологической и экспериментальной терапии. 1995;272: 652-657. [PubMed]
- Mameli-Engvall M, Evrard A, Pons S, Maskos U, Svensson TH, Changeux JP и др. Иерархический контроль образцов дофаминовых нейронов с помощью никотиновых рецепторов. Neuron. 2006;50: 911-921. [PubMed]
- Марку А, Костен Т.Р., Кооб Г.Ф. Нейробиологическое сходство в депрессии и наркотической зависимости: гипотеза о самолечении. Neuropsychopharmacology. 1998;18: 135-174. [PubMed]
- Мартинес Д., Брофт А., Фолтин Р.У., Слифштейн М., Хван Д.Р., Хуан Й. и др. 2004. Кокаиновая зависимость и доступность рецептора d2 в функциональных подразделениях полосатого тела: взаимосвязь с поведением кокаина Нейропсихофармакологии 291190-1202.1202 (erratum: 29: 1763). [PubMed]
- Martinez D, Gil R, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, Perez A, et al. Алкогольная зависимость связана с притуплением допамина в брюшной полосе. Biol психиатрии. 2005;58: 779-786. [PubMed]
- Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A, et al. Освобожденное амфетамином дофаминовое выделение: заметно затуплено в зависимости от кокаина и прогнозирует выбор для самостоятельного введения кокаина. Am J Psychiatry. 2007;164: 622-629. [PubMed]
- McBride WJ, Murphy JM, Ikemoto S. Локализация механизмов укрепления мозга: внутричерепное самоуправление и внутричерепные исследования по обучению мест. Behav Brain Res. 1999;101: 129-152. [PubMed]
- McClernon FJ, Kozink RV, Lutz AM, Rose JE. Ослабление курения 24-h потенцирует активацию fMRI-BOLD к курению в коре головного мозга и дорсальном полосатом теле. Психофармакологии. 2009;204: 25-35. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: молекулярный переключатель для долговременной адаптации в мозге. Mol Brain Res. 2004;132: 146-154.
- McFarland K, Kalivas PW. 2001. Схема, опосредующая восстановление кокаина в связи с восстановлением поведения, связанного с наркотиками J Neurosci 218655-8663.8663Это исследование установило ключевую роль спинного лобного фронтального коры головного мозга - вентральной паллидальной цепи при восстановлении кокаина. [PubMed]
- McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW. Префронтальное высвобождение глутамата в ядро ядра accumbens обеспечивает кокаин-индуцированное восстановление поведения, связанного с наркотиками. J Neurosci. 2003;23: 3531-3537. [PubMed]
- McGregor A, Робертс DCS. Дофаминергический антагонизм в ядре accumbens или миндале приводит к дифференциальным эффектам при внутривенном введении кокаина при фиксированных и прогрессивных соотношениях подкрепления. Brain Res. 1993;624: 245-252. [PubMed]
- Melendez RI, Rodd ZA, McBride WJ, Murphy JM. Вовлечение мезопаллидальной системы допамина в армирование под этанолом. Алкоголь. 2004;32: 137-144. [PubMed]
- Melis M, Spiga S, Diana M. Дофаминовая гипотеза о наркотической зависимости: гиподопаринергическое состояние. Int Rev Neurobiol. 2005;63: 101-154. [PubMed]
- Milton AL, Lee JL, Everitt BJ. Реконсолидация аппетитных воспоминаний как для естественного, так и для лекарственного усиления зависит от β-адренергических рецепторов. Изучите Mem. 2008;15: 88-92. [PubMed]
- Миранда М.И., Лалумиер Р.Т., Буэн Т.В., Бермудес-Раттони Ф., МакГог Ю.Л. Блокада норадренергических рецепторов в базалатеральной миндалине ухудшает вкусовые качества. Eur J Neurosci. 2003;18: 2605-2610. [PubMed]
- Moeller FG, Barratt ES, Dougherty DM, Schmitz JM, Swann AC. Психиатрические аспекты импульсивности. Am J Psychiatry. 2001;158: 1783-1793. [PubMed]
- Moller C, Wiklund L, Sommer W, Thorsell A, Heilig M. Снижение экспериментальной тревоги и добровольного потребления этанола у крыс после центральных, но не базолатеральных поражений миндалин. Brain Res. 1997;760: 94-101. [PubMed]
- Moussawi K, Pacchioni A, Moran M, Olive MF, Gass JT, Lavin A, et al. N-ацетилцистеин меняет кокаин-индуцированную метапластичность. Nat Neurosci. 2009;12: 182-189. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Мюррей Э.А. Мишель, награда и эмоции. Тенденции Cogn Sci. 2007;11: 489-497. [PubMed]
- Naqvi NH, Бечара А. Скрытый остров зависимости: инсула. Тенденции Neurosci. 2009;32: 56-67. [PubMed]
- Накви Н.Х., Рудрауф Д., Дамасио Н., Бечара А. 2007. Повреждение инсулы нарушает зависимость от курения сигарет Наука 315531-534.534Это исследование показало, что повреждение инсулы у курильщиков человека было связано с прекращением курения, установлением связи между зависимостью инсулы и никотином. [PubMed]
- Nauta JH, Haymaker W. 1969. Гипоталамические ядра и соединения волоконВ: Haymaker W, Anderson E, Nauta WJH (ред.).Гипоталамус Чарльз С Томас: Спрингфилд, Иллинойс; 136-209.209.
- Нельсон К.Л., Милованович М., Веттер Дж. Б., Форд К. А., Вольф МЭ. Поведенческая сенсибилизация к амфетамину не сопровождается изменениями экспрессии поверхности рецептора глутамата в ядре крысы крысы. J Neurochem. 2009;109: 35-51. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Нестлер Э.Дж. 2005. Существует ли общий молекулярный путь для наркомании Nat Neurosci 81445-1449.1449 В этом обзоре обобщается совокупность работ, характеризующих роль молекулярных изменений, опосредующих переход от употребления наркотиков к наркомании с особым акцентом на накопление транскрипционного фактора ΔFosB в ядре при последующем хроническом воздействии лекарственного средства. [PubMed]
- Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS. Миггдала и постоянная боль. Невролог. 2004;10: 221-234. [PubMed]
- О'Делл Л.Е., Куб Г.Ф. Эффект депривации никотина у крыс с периодическим 23-часовым доступом к внутривенному введению никотина. Pharmacol Biochem Behav. 2007;86: 346-353. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Olds J, Milner P. Положительное усиление, вызванное электрической стимуляцией зоны перегородки и других областей мозга крыс. J Comp Physiol Psychol. 1954;47: 419-427. [PubMed]
- Orsini C, Koob GF, Pulvirenti L. Дофаминовый частичный агонист отменяет выделение амфетамина у крыс. Neuropsychopharmacology. 2001;25: 789-792. [PubMed]
- Pierce RC, Bell K, Duffy P, Kalivas PW. Повторный кокаин увеличивает передачу возбуждающих аминокислот в ядре, только у крыс, имеющих развитую поведенческую сенсибилизацию. J Neurosci. 1996;16: 1550-1560. [PubMed]
- Пульвиренти Л., Кооб Г.Ф. Lisuride уменьшает задержку психомотора при отторжении от хронического внутривенного введения амфетамина у крыс. Neuropsychopharmacology. 1993;8: 213-218. [PubMed]
- Rachlin H, Green L. Обязательство, выбор и самоконтроль. J Exp Anal Behav. 1972;17: 15-22. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Роббинс Т.В. Связь между повышающими вознаграждение и стереотипными эффектами психомоторных стимуляторов. Природа. 1976;264: 57-59. [PubMed]
- Робертс AJ, Хейзер CJ, Коул М, Гриффин П., Кооб Г.Ф. Чрезмерное употребление этанола после истории зависимости: животная модель аллостаза. Neuropsychopharmacology. 2000;22: 581-594. [PubMed]
- Робертс DCS. 1992. Нейронные субстраты, опосредующие укрепление кокаина: роль моноаминовых системВ: Lakoski JM, Galloway MP, White FJ (eds).Кокаин: фармакология, физиология и клинические стратегии CRC Press: Boca Raton, FL; 73-90.90.
- Робинсон Т.Э., Берридж К. К.. Нейронная основа тяги к наркотикам: теория склонности к сенсибилизации. Brain Res Откр. 1993;18: 247-291.
- Робледо П, Кооб Г.Ф. Две области дискретирования дискретных ячеек различают дифференциальное опосредованное самоубийство кокаина у крысы. Behav Brain Res. 1993;55: 159-166. [PubMed]
- Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, Jones SR, Ator R, Giros B, et al. Самообслуживание кокаина у мышей с нокаутом допамина-транспортера. Nat Neurosci. 1998;1: 132-137. [PubMed]
- Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL. Помеченное ингибирование высвобождения мезолимбического дофамина: общая особенность абстиненции этанола, морфина, кокаина и амфетамина у крыс. Eur J Pharmacol. 1992;221: 227-234. [PubMed]
- Рассел М.А. 1976. Что такое зависимостьВ: Эдвардс G (ред.).Наркотики и наркотическая зависимость Лексингтон Книги: Лексингтон, Массачусетс; 182-187.187.
- Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. 2003. Препараты злоупотребления и стресса вызывают общую синаптическую адаптацию в дофаминовых нейронах Нейрон 37577-582.582 (erratum: 38: 359). [PubMed]
- Salamone JD, Correa M, Farrar A, Mingote SM. Функции, связанные с работой ядра допамина и связанных с ним передних мозговых цепей. Психофармакологии. 2007;191: 461-482. [PubMed]
- Sanchis-Segura C, Spanagel R. Поведенческая оценка артерий наркотиков и привыкание к грызунам: обзор. Addict Biol. 2006;11: 2-38. [PubMed]
- Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Фактор высвобождения кортикотропина в мозге опосредует «тревожное» поведение, вызванное отменой кокаина у крыс. Brain Res. 1995;675: 89-97. [PubMed]
- Schoenbaum G, Saddoris MP, Ramus SJ, Shaham Y, Setlow B. Кокаин-опытные крысы демонстрируют дефицит обучения в задаче, чувствительной к повреждениям орбитофронтальной коры. Eur J Neurosci. 2004;19: 1997-2002. [PubMed]
- Schulteis G, Ahmed SH, Morse AC, Koob GF, Everitt BJ. Кондиционирование и снятие опиатов: миндалина связывает нейтральные стимулы с агонией преодоления наркомании. Природа. 2000;405: 1013-1014. [PubMed]
- Schulteis G, Stinus L, Risbrough VB, Koob GF. Clonidine блокирует приобретение, но не выражение условного вывода опиатов у крыс. Neuropsychopharmacology. 1998;19: 406-416. [PubMed]
- Шульц В. Множественные функции допамина на разных временных курсах. Annu Rev Neurosci. 2007;30: 259-288. [PubMed]
- Shaham Y, Shalev U, Lu L, de Wit H, Stewart J. Модель восстановления рецидива лекарств: история, методология и основные результаты. Психофармакологии. 2003;168: 3-20. [PubMed]
- Шалев У, Гримм Дж. В., Шахам Ю. 2002. Нейробиология рецидива к поиску героина и кокаина: обзор Pharmacol Rev 541-42.42 В этом обзоре суммируется нейроциркуляция, связанная с рецидивом, вызванным лекарством, кией и стрессом, определяемым в результате обширной работы с животными моделями. [PubMed]
- Шарма А. Броды А.Л. в естественных условиях мозговой визуализации воздействия на человека никотина и табака. Handb Exp Pharmacol. 2009;192: 145-171. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S и др. Региональное и клеточное картирование реакции, опосредуемой элементом цАМФ-ответа, при выпадении морфина, осажденного налтрексоном. J Neurosci. 2002;22: 3663-3672. [PubMed]
- Соломон Р.Л., Корбит Д.Д. Теория мотивации противников: 1. Временная динамика аффекта. Psychol Rev. 1974;81: 119-145. [PubMed]
- Stein L. Эффекты и взаимодействия имипрамина, хлорпромазина, резерпина и амфетамина на самостимуляцию: возможные нейрофизиологические основы депрессии. Недавняя Adv Biol Psychiatry. 1962;4: 288-309. [PubMed]
- Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Бупренорфин и ОФД1 антагонисты блокируют приобретение отторжения условного отторжения, вызванного опиатами, у крыс. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 90-98. [PubMed]
- Управление злоупотреблением психоактивными веществами и службами психического здоровья 2008. Результаты Национального опроса по использованию и здоровью наркоманов 2007: национальные результаты(Управление прикладной статистики, серия NSDUH H-34, публикация DHHS № SMA 08-4343). Rockville, MD.
- Sutton MA, Schmidt EF, Choi KH, Schad CA, Whisler K, Simmons D и др. Усиление, вызванное вымиранием, в рецепторах АМРА уменьшает поведение кокаина. Природа. 2003;421: 70-75. [PubMed]
- Tanda G, Pontieri FE, Di Chiara G. Каннабиноид и активация героина мезолимбической допаминовой передачи общим μ1 опиоидного рецептора. Наука. 1997;276: 2048-2050. [PubMed]
- Торселл А., Рапунте-Канониго V, О'Делл Л., Чен С.А., Кинг А., Лекич Д. и др. Вызванная вирусным вектором сверхэкспрессия NPY миндалины обращает вспять повышенное потребление алкоголя, вызванное повторяющимися депривациями у крыс Wistar. Мозг. 2007;130: 1330-1337. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Влияние нейропептида Y и фактора высвобождения кортикотропина на потребление этанола у крыс Wistar: взаимодействие с хроническим воздействием этанола. Behav Brain Res. 2005a;161: 133-140. [PubMed]
- Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Влияние нейропептида Y на аппетитное и завершающее поведение, связанное с употреблением алкоголя у крыс Wistar с историей воздействия этанола. Alcohol Clin Exp Res. 2005b;29: 584-590. [PubMed]
- Tiffany ST, Carter BL, Singleton EG. Проблемы в манипулировании, оценке и интерпретации зависящих переменных. Зависимость. 2000;95 (Установите 2: s177-s187. [PubMed]
- Todtenkopf MS, Parsegian A, Naydenov A, Neve RL, Konradi C, Carlezon WA., Jr Brain вознаграждение, регулируемое субъединицами AMPA-рецептора в оболочке ядра accumbens. J Neurosci. 2006;26: 11665-11669. [PubMed]
- Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC и др. Широкое нарушение в моделях активации мозга в задачу рабочей памяти во время воздержания кокаина. Brain Res. 2007a;1171: 83-92. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC и др. Таламо-кортикальная дисфункция у лиц, злоупотребляющих кокаином: последствия для внимания и восприятия. Психиатрическая Рес. 2007b;155: 189-201. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Торнацкий В., Мицек К.А. «Переедания» с самоуправлением кокаина: переход от поведенческой и вегетативной регуляции к гомеостатической дисрегуляции у крыс. Психофармакологии. 2000;148: 289-298. [PubMed]
- Tucci S, Cheeta S, Seth P, File SE. Антагонист высвобождающего фактора кортикотропина, α-хиральный CRF9-41, отменяет вызванное никотином обусловленное, но не безусловное, беспокойство. Психофармакологии. 2003;167: 251-256. [PubMed]
- Цшеничка ТМ. Измерение вознаграждения с помощью парадигмы предпочтения условного места: всесторонний обзор воздействия наркотиков, недавний прогресс и новые проблемы. Prog Neurobiol. 1998;56: 613-672. [PubMed]
- Ungless MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A. Одиночное воздействие кокаина в естественных условиях индуцирует долгосрочное потенцирование в дофаминовых нейронах. Природа. 2001;411: 583-587. [PubMed]
- Вальдес Г.Р., Робертс А.Я., Чан К., Дэвис Х., Бреннан М., Зоррилла Е.П. и др. Повышенное самолечение этанола и тревожное поведение при остром снятии и длительном воздержании: регуляция фактором, снижающим кортикотропин. Alcohol Clin Exp Res. 2002;26: 1494-1501. [PubMed]
- Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Поиск лекарств становится компульсивным после длительного самообслуживания кокаина. Наука. 2004;305: 1017-1019. [PubMed]
- Везина П. Сенсибилизация реактивности дофаминовых нейронов среднего мозга и самолечение психомоторных стимуляторов. Neurosci Biobehav Rev. 2004;27: 827-839. [PubMed]
- Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M, et al. 2001a. Низкий уровень рецепторов дофамина мозга D2 у лиц, злоупотребляющих метамфетамином: связь с метаболизмом в ортофронтальной коре Am J Psychiatry 1582015-2021.2021Это исследование показывает связь между снижением функции допамина в зависимости и сниженной функцией ортофронтальной коры, установив ключевое звено между скомпрометированной стригальной активностью и орбитофронтальной дисфункцией при наркомании. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Ding YS, Gatley SJ. Роль допамина в терапевтических и усиливающих эффектах метилфенидата у людей: результаты исследований изображений. Eur Neuropsychopharmacol. 2002;12: 557-566. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ и др. Снижение доступности рецептора дофамина D2 связано с уменьшением лобного метаболизма у лиц, злоупотребляющих кокаином. Synapse. 1993;14: 169-177. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Зависимый человеческий мозг рассматривается в свете исследований изображений: схемы мозга и стратегии лечения. Нейрофармакология. 2004a;47 (Установите 1: 3-13. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM. Дофамин при злоупотреблении наркотиками и наркомании: результаты исследований изображений и последствий для лечения. Мол Психиатрия. 2004b;9: 557-569. [PubMed]
- Volkow ND, Gillespie H, Mullani N, Tancredi L, Grant C, Valentine A, et al. Мозг глюкозы метаболизма у пациентов хронической марихуаны в начале и во время интоксикации марихуаны. Психиатрическая Рес. 1996a;67: 29-38. [PubMed]
- Волков Н.Д., Суонсон Дж. М. Переменные, которые влияют на клиническое использование и злоупотребление метилфенидатом при лечении СДВГ. Am J Psychiatry. 2003;160: 1909-1918. [PubMed]
- Volkow ND, Wang G, Fowler JS, Logan J, Gerasimov M, Maynard L, et al. Терапевтические дозы орального метилфенидата значительно увеличивают внеклеточный допамин в мозге человека. J Neurosci. 2001b;21: RC121. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, Foltin RW, Fowler JS, Abumrad NN и др. Взаимосвязь между субъективными эффектами загрузки кокаина и дофамина. Природа. 1997a;386: 827-830. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Franceschi D, Thanos PK, Wong C, et al. Нарушители кокаина демонстрируют притупленный ответ на алкогольную интоксикацию в лимбических областях мозга. Life Sci. 2000;66: PL161-PL167. [PubMed]
- Волков Н.Д., Ван Г.Дж., Фаулер Дж.С., Гатли С.Дж., Динг Ю.С., Логан Дж. И др. Взаимосвязь между «кайфом», вызванным психостимулятором, и занятостью переносчика дофамина. Proc Natl Acad Sci USA. 1996b;93: 10388-10392.
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Angrist B, Gatley SJ и др. Ассоциация индуцированной метилфенидатом жажды с изменениями правого стриато-орбитофронтального метаболизма у лиц, злоупотребляющих кокаином: последствия в зависимости. Am J Psychiatry. 1999;156: 19-26. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Gatley SJ, Dewey SS, et al. Повышенная чувствительность к бензодиазепинам у активных пациентов, страдающих от кокаина: исследование ПЭТ. Am J Psychiatry. 1998;155: 200-206. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, et al. 1997b. Снижение половой допаминергической реакции у детоксифицированных кокаинозависимых субъектов природа 386830–833.833 Это исследование с использованием ПЭТ показало снижение высвобождения дофамина в полосатом теле и снижение «кайфа», продуцируемого метилфенидатом, что указывает на нарушение системы дофамина в полосатом теле при зависимости. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding YS, et al. Активация орбитальной и медиальной префронтальной коры при помощи метилфенидата у лиц, страдающих кокаином, но не в контроле: актуальность для зависимости. J Neurosci. 2005;25: 3932-3939. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Zhu W, Maynard L, et al. Ожидание усиливает региональный метаболизм мозга и усиливающие эффекты стимуляторов у лиц, злоупотребляющих кокаином. J Neurosci. 2003;23: 11461-11468. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, et al. Кокаиновые реплики и дофамин в дорсальном полосатом теле: механизм тяги к наркомании кокаина. J Neurosci. 2006;26: 6583-6588. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, et al. Увеличение допамина в полосатом теле не вызывает тягу к злоупотребляющим кокаином, если они не связаны с сигналами кокаина. Neuroimage. 2008a;39: 1266-1273. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M, et al. Глубокое снижение высвобождения дофамина в полосатом теле у детоксифицированных алкоголиков: возможное участие в орбитофронтале. J Neurosci. 2007;27: 12700-12706. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Wong C, et al. Лишение сна снижает связывание [11C] раклоприд до допамина D2/D3 рецепторов в мозге человека. J Neurosci. 2008b;28: 8454-8461. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Abumrad NN, Hitzemann RJ, et al. Допамин D2-рецептор доступен у опиатно-зависимых субъектов до и после выведения налоксона. Neuropsychopharmacology. 1997;16: 174-182. [PubMed]
- Wang Z, Faith M, Patterson F, Tang K, Kerrin K, Wileyto EP и др. Нейронные субстраты тяги к сигаретам, вызванные абстинентностью, у хронических курильщиков. J Neurosci. 2007;27: 14035-14040. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Watkins SS, Stinus L, Koob GF, Markou A. Вознаграждение и соматические изменения во время осаждения никотина у крыс: центрально и периферически опосредованные эффекты. J фармакологической и экспериментальной терапии. 2000;292: 1053-1064. [PubMed]
- Wee S, Wang Z, Woolverton WL, Pulvirenti L, Koob GF. Влияние арипипразола, частичного D2 рецепторного агониста, при увеличении скорости самоконтроля метамфетамина у крыс с длительным доступом. Neuropsychopharmacology. 2007;32: 2238-2247. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Ви С, Орио Л, Гирмай С, Кассир Дж, Кооб Г.Ф. 2009. Ингибирование опиоидных рецепторов каппа ослабляет повышенную мотивацию кокаина у крыс с расширенным доступом к кокаину Психофармакология(в прессе).
- Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP и др. 2001. Компульсивное поведение наркоманов и рецидивы: факторы нейроадаптации, стресса и кондиционированияВ: Quinones-Jenab V (ed).Биологическая основа кокаиновой зависимости(серия название: Анналы Нью-Йоркской академии наук, vol 937) Нью-Йоркская академия наук: Нью-Йорк; 1-26.26.
- Weiss F, Markou A, Lorang MT, Koob GF. Уровни базального внеклеточного дофамина в ядре accumbens снижаются во время вывода кокаина после самостоятельного введения без ограничений. Brain Res. 1992;593: 314-318. [PubMed]
- Weiss F, Parsons LH, Schulteis G, Hyytia P, Lorang MT, Bloom FE и др. Самостоятельное введение этанола восстанавливает недостатки, связанные с отбором в укрупном дофамине и высвобождении 5-гидрокситриптамина у зависимых крыс. J Neurosci. 1996;16: 3474-3485. [PubMed]
- Белый NM. Захватывающие препараты в качестве усилителей: множественные частичные действия на системах памяти. Зависимость. 1996;91: 921-949. [PubMed]
- Whitelaw RB, Markou A, Robbins TW, Everitt BJ. Экситотоксические поражения базалатеральной миндалины нарушают приобретение кокаинового поведения в соответствии с графиком подкрепления второго порядка. Психофармакологии. 1996;127: 213-224. [PubMed]
- Виклер А. Психодинамическое исследование пациента во время экспериментальной саморегулируемой ре-зависимости к морфину. Психиатр Q. 1952;26: 270-293. [PubMed]
- Мудрый РА. Катехоламиновые теории вознаграждения: критический обзор. Brain Res. 1978;152: 215-247. [PubMed]
- Волк МЭ. Наркомания: установление связи между поведенческими изменениями и нейронной пластичностью в определенных путях. Мол Интервент. 2002;2: 146-157.
- Wolf ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ. Психомоторные стимуляторы и нейронная пластичность. Нейрофармакология. 2004;47 (Установите 1: 61-79. [PubMed]
- Яо В.Д., Гайнетдинов Р.Р., Арбакл М.И., Сотникова Т.Д., Cyr M, Beaulieu JM, et al. Идентификация PSD-95 в качестве регулятора опосредуемой дофамином синаптической и поведенческой пластичности. Neuron. 2004;41: 625-638. [PubMed]
- Yeomans J, Baptista M. Оба никотиновых и мускариновых рецептора в брюшной тегментальной области способствуют вознаграждению за стимуляцию мозга. Pharmacol Biochem Behav. 1997;57: 915-921. [PubMed]
- Инь Х.Х., Остлунд С.Б., Ноултон Б.Ю., Бэллейн Б.В. Роль дорсомедиального стриатума в инструментальном обучении. Eur J Neurosci. 2005;22: 513-523. [PubMed]
- Zubieta JK, Gorelick DA, Stauffer R, Ravert HT, Dannals RF, Frost JJ. Повышенное связывание рецепторов опиоидов му, обнаруженное ПЭТ у мужчин, зависимых от кокаина, связано с тягой кокаина. Nat Med. 1996;2: 1225-1229. [PubMed]
- Zubieta J, Lombardi U, Minoshima S, Guthrie S, Ni L, Ohl LE и др. Региональные эффекты церебрального кровотока никотина у курящих в течение ночи. Biol психиатрии. 2001;49: 906-913. [PubMed]
;
