Нейровизуализация для наркомании и связанного с ней поведения (2012)

Функциональная магнитно-резонансная томография (fMRI)

Для создания МР-изображения требуется, чтобы объект помещался в сильное магнитное поле. Магнитная прочность для сканеров МРТ человека варьируется от 0.5 до 9.4 T; однако сила большинства клинических МРТ-сканеров составляет 1.5-3 T. Внутри магнитного поля ядерные спины некоторых атомов внутри объекта ориентированы либо параллельными, либо антипараллельными к основному магнитному полю, и прецессии (вращения) вокруг основного магнитное поле с определенной частотой, называемой ларморовской частотой. Магнитный резонанс возникает, когда радиочастотный (РЧ) импульс, применяемый на (тканевой) ларморовой частоте, возбуждает ядерные спины, поднимая их от более низких до более высоких энергетических состояний. Это представляет собой поворот чистой намагниченности от ее равновесия. После поворота намагниченности радиочастотное поле выключается, и намагниченность снова свободно прецессирует относительно направления первоначальной основной намагниченности. Эта зависящая от времени прецессия индуцирует ток в приемной RF-катушке. Результирующий экспоненциально затухающий ток, называемый распадом свободной индукции, составляет МР-сигнал. В течение этого периода намагниченность возвращается в исходное равновесное состояние (также известное как релаксация), характеризующееся двумя постоянными времени T₁ и т₂ (Лаутербур, 1973). Эти постоянные времени зависят от физических и химических характеристик, уникальных для типа ткани, и, следовательно, являются основным источником контраста ткани в анатомических изображениях (Мэнсфилд и Модсли, 1977). Набор₁ и т₂ различия между различными типами тканей (например, серое вещество, белое вещество и цереброспинальная жидкость) дают высококонтрастный МР-образ.

Только в 1990s МРТ использовалась для неинвазивно, быстро, с полным охватом мозга и с относительно высоким пространственным и временным разрешением. Belliveau et al. (1990), используя гадолиний в качестве контрастного агента, первым ввел функциональный МРТ (МРТ). Затем сразу же последовала серия исследований МРТ с использованием сигнала «Зависимость уровня кислорода от кислорода» (BOLD)Ogawa et al., 1990a,b) в качестве эндогенного контрастного агента для косвенного измерения активности мозга (Bandettini и др., 1992; Kwong et al., 1992; Ogawa et al., 1992). В последнее время Logothetis et al. (2001) исследовал причинную связь между сигналом BOLD и потенциалами локального поля нейронов (см. Logothetis, 2003; Логотипы и Ванделл, 2004 для обзоров).

fMRI стал, пожалуй, наиболее широко используемым функциональным методом нейровизуализации из-за его неинвазивного характера (в отличие от PET и SPECT, он не подвергает участников радиоактивности) и очень высокого пространственного разрешения (~ 1 мм). Ограничения этого метода включают высокую восприимчивость ответа BOLD к нескольким невзаимодействующим и визуализирующим артефактам, особенно из-за его низкого отношения сигнал / шум и низкого временного разрешения (~ 1-2 s) по сравнению с другими методами, такими как ЭЭГ (хотя намного выше, чем у ПЭТ). Совсем недавно использование fMRI в состоянии покоя позволило исследователям исследовать функциональную связность головного мозга человека (Розацца и Минати, 2011). Было показано, что меры по поддержанию функциональной связности воспроизводимы и согласованы между лабораториями (Tomasi и Volkow, 2010) и быть чувствительными к заболеваниям головного мозга, включая наркоманию (Gu и др., 2010).

Страстное желание

Фармакологические эффекты препарата модулируются не фармакологическими контекстуальными факторами (например, местами, людьми или принадлежностями, связанными с потреблением наркотиков). Поскольку эти факторы последовательно сочетаются с фармакологическими эффектами препарата, они интегрируются в интенсивный опыт, связанный с употреблением наркотиков, становясь «мотивационными магнитами» или «сигнальными сигналами» через павловское кондиционирование (Berridge, 2007; Berridge et al., 2008). Это обусловление формирует ожидания индивидуума от воздействия препарата и, в свою очередь, изменяет реакции нервной и поведенческой реакции на препарат. Например, у лиц, страдающих наркоманией, внимание и другие когнитивные и мотивационные процессы предвзято относятся к лекарственному средству и от нелекарственных стимулов, кульминацией которых является неотложное желание потреблять препарат у восприимчивых людей (например, Johanson и др., 2006).

В лабораторных условиях состояние тяги обычно достигается путем воздействия на участников изображений, содержащих раздражители, связанные с наркотиками. Используя эту технику с потребителями кокаина, ПЭТ [¹¹C] raclopride показали, что видеоролики с кокаиновым сигналом могут вызывать значительное высвобождение DA в дорсальном полосатом теле, и это увеличение положительно связано с заявленной тягой к наркотикам, особенно у лиц с тяжелой зависимостью (Volkow и др., 2006, 2008). Другое исследование ПЭТ показало, что хронические нарушители кокаина сохраняют некоторый уровень когнитивного контроля, когда им предписывается ингибировать индуцированную кией тягу, определяемую количественно низшим метаболизмом с когнитивным торможением в правом OFC и NAcc (Volkow и др., 2010). Эти результаты являются следственными, поскольку существует значительная связь между DA D₂ рецепторного связывания в брюшном полосатом теле и мотивации для самолечения лекарственного средства, как измерено [¹¹C] раклоприд (Martinez и др., 2005) а также [¹⁸F] desmethoxyfallypride (Heinz et al., 2004).

Исследования, измеряющие CBF, метаболизм глюкозы или BOLD, также показали, что склонность к наркотикам, индуцируемым наркотиками, у лиц, страдающих наркотиками, связана с активациями в perigenual и ventral ACC (Maas et al., 1998; Childress и др., 1999; Kilts et al., 2001; Wexler и др., 2001; Brody и др., 2002, 2004; Daglish et al., 2003; Tapert и др., 2003, 2004; Grusser et al., 2004; Myrick и др., 2004; McClernon и др., 2005; Wilson et al., 2005; Goldstein и др., 2007b), медиальный PFC (Grusser et al., 2004; Heinz et al., 2004; Tapert и др., 2004; Wilson et al., 2005; Goldstein и др., 2007b), OFC (Grant et al., 1996; Maas et al., 1998; Продать и др., 2000; Bonson и др., 2002; Brody и др., 2002; Wrase et al., 2002; Daglish et al., 2003; Tapert и др., 2003, 2004; Myrick и др., 2004) insula (Wang et al., 1999; Продать и др., 2000; Kilts et al., 2001; Brody и др., 2002; Daglish et al., 2003; Tapert и др., 2004), брюшной тегментальной области и других мезенцефальных ядер (Продать и др., 1999; Due et al., 2002; Smolka et al., 2006; Goldstein et al., 2009c). Области мозга, которые связаны с обработкой и извлечением памяти, также активируются во время жажды, включая амигдалу (Grant et al., 1996; Childress и др., 1999; Kilts et al., 2001; Schneider et al., 2001; Bonson и др., 2002; Due et al., 2002), гиппокампа и ствола головного мозга (Daglish et al., 2003). Следует отметить, что эти эффекты наблюдаются даже при контроле за эффектами отмены фармакологии (Франклин и др., 2007).

В целом, результаты исследований жажды у лиц, злоупотребляющих наркотиками, предполагают увеличение активности мезокортикальных (в том числе АФК и АКК) при обработке рецептов лекарств, и ожидание лекарственного средства играет значительную роль в этом процессе. Такие доказательства частично объясняют трудности, с которыми сталкиваются наркоманы, чтобы сосредоточиться на других рецептах, не связанных с наркотиками. Интересно, что у женщин, но не у мужчин, злоупотребляющих кокаином, исследование ПЭТ показало снижение метаболизма в префронтальных областях, связанных с самоконтролем после воздействия кокаиновых сигналов, что может сделать их более уязвимыми (чем мужчины) к рецидиву при воздействии препарата (Volkow и др., 2011). Это открытие согласуется с доклиническими исследованиями, предполагающими, что эстроген может увеличить риск злоупотребления наркотиками у женщин (Анкер и Кэрролл, 2011).

ЭЭГ также использовалась для исследования реакционной способности к связанным с лекарством стимулам у разных наркотических средств. Например, сообщалось об увеличении активации коры в ответ на воздействие лекарственного средства у пациентов, зависимых от алкоголя (с количественной оценкой по сложности ЭЭГ) (Ким и др., 2003) и у лиц, зависимых от кокаина (количественно определяемых высокой бета- и низкой альфа-спектральной мощностью) (Liu et al., 1998). Другое исследование лиц, страдающих от кокаина, показало увеличение бета-спектральной мощности наряду с уменьшением дельта-мощности при работе с принадлежностями для кокаина и просмотром видеоролика кокаина с треском (Reid et al., 2003). Эта картина наблюдалась также при сравнении этих людей с здоровым контролем во время отдыха (Noldy и др., 1994; Хернинг и др., 1997), и это увеличение бета было связано с количеством предыдущего употребления кокаина (Хернинг и др., 1997). При никотиновой зависимости наблюдалось увеличение тэта и бета-спектральной мощности в ответ на сигналы, связанные с сигаретами (Knott и др., 2008). Более высокая активация коры в ответ на рецепты лекарственного средства также сообщается в исследованиях ERP. Например, увеличенная амплитуда P300 и других P300-подобных потенциалов была зарегистрирована в ответ на рецепты лекарственного средства в алкоголе (Herrmann et al., 2000) и никотин- (Уоррен и МакДоноу, 1999) зависимые люди. Сообщалось также об увеличении амплитуд ЛПВ в ответ на картины, связанные с наркотиками, по сравнению с нейтральными изображениями в спирте (Herrmann et al., 2001; Namkoong и др., 2004; Heinze et al., 2007), кокаин- (Франкен и др., 2004; ван де Лаар и др., 2004; Dunning et al., 2011), и героин- (Франкен и др., 2003) зависимые люди.

В широком смысле эти данные свидетельствуют о том, что связанные с лекарственными средствами стимулы связаны со значительно более высокими нейронными активациями, что свидетельствует об увеличении стимула и возбуждения, когда связанные с наркотиками стимулы встречаются или ожидаются лицами, страдающими наркотиками. Эти результаты подтверждают теории, которые определяют зависимость как изменение систем мотивации и вознаграждения мозга (Волков и Фаулер, 2000; Робинсон и Берридж, 2001; Гольдштейн и Волков, 2002), где обработка смещена в сторону лекарств и обусловленных сигналов и вдали от других усилителей, связанных с тягой (Франкен, 2003; Mogg и др., 2003; Waters et al., 2003).

Потеря тормозного контроля и bingeing

Ингибирующий контроль - это нейропсихологическая конструкция, которая относится к способности контролировать подавление вредных и / или неуместных эмоций, познаний или поведения. Критически, нарушение самоконтролируемого поведения, вероятно, будет усугубляться во время употребления наркотиков и интоксикации, как модулируется компромиссом в существенной функции ПФУ: его ингибирующее действие на подкорковые полосатые области (включая NAcc) (Гольдштейн и Волков, 2002). Это нарушение в управлении сверху вниз (основная функция PFC) приведет к выделению поведения, которое обычно поддерживается под тщательным контролем, имитируя реакции, подобные стрессовым факторам, в которых контроль приостановлен, и стимулируемое поведение стимулируется. Эта приостановка когнитивного контроля способствует bingeing; дискретный период времени, в течение которого человек участвует в повторном и неослабном потреблении вещества часто за счет поведения, необходимого для выживания, включая еду, сон и поддержание физической безопасности. Эти периоды обычно прекращаются, когда человек сильно истощается и / или не может получить больше лекарств.

Исследования нейровизуализации предполагают участие схемы таламо-OFC и ACC как нейронных субстратов, лежащих в основе поведения bingeing. В частности, сообщалось, что у зависимых людей значительное снижение D₂ доступность рецептора в полосатом теле (см. Volkow и др., 2009 для обзора), что, в свою очередь, связано с уменьшением метаболизма в PFC (особенно OFC, ACC и дорсолатеральной PFC) и что эти нарушения не могут быть полностью объяснены нарушениями поведенческих реакций и мотивации (Goldstein et al., 2009a). Поскольку эти регионы PFC вовлечены в атрибуцию значимости, ингибирующий контроль, регулирование эмоций и принятие решений, постулируется, что дисрегуляция ДА в этих регионах может повысить мотивационную ценность препарата злоупотребления и может привести к потере контроля над потреблением наркотиков (Volkow и др., 1996a; Волков и Фаулер, 2000; Гольдштейн и Волков, 2002).

Действительно, имеются данные, свидетельствующие о том, что эти регионы, особенно ОФК, имеют решающее значение для других нарушений самоконтроля с участием компульсивного поведения, такого как обсессивно-компульсивное расстройство (Zald и Kim, 1996; Menzies et al., 2007; Чемберлен и др., 2008; Yoo et al., 2008; Rotge et al., 2009).

Несмотря на то, что трудно проверить компульсивное лекарственное самолечение у людей, умные лабораторные конструкции преодолели некоторые из практических ограничений, возникающих при изучении бингования у людей. Например, в недавнем исследовании ФМРИ лицам, не нуждающимся в лечении, кокаину, зависящим от кокаина, было разрешено выбирать, когда и как часто они будут самостоятельно вводить внутривенный кокаин в контролируемую сессию 1-h. Повторяющийся самоиндуцированный максимум отрицательно коррелировал с активностью в лимбических, паралимбических и мезокортикальных областях, включая OFC и ACC. Напротив, тяготение положительно коррелировало с деятельностью в этих регионах (Risinger и др., 2005) (также см Foltin и др., 2003). Моделирование компульсивного самолечения лекарств по отношению к другому компульсивному поведению (например, азартные игры, когда оно явно не выгодно) может предложить бесценное понимание схем, лежащих в основе потери контроля над зависимыми расстройствами. Интересно, что устный MPH значительно уменьшал импульсивность и улучшал основные ответы АКК у лиц, зависимых от кокаина (Goldstein et al., 2010).

Другая связанная конструкция - это скомпрометированное самосознание у лиц, употребляющих наркотики. Дисфункциональное самосознание и проницательность характеризуют различные нейропсихиатрические расстройства, охватывающие классические неврологические оскорбления (например, вызывающие зрительное пренебрежение или аносогнозию для гемиплегии) ​​к классическим психическим расстройствам (например, шизофрении, мании и другим расстройствам настроения), как недавно рассмотрено (Orfei et al., 2008). Как когнитивное расстройство (Гольдштейн и Волков, 2002), наркомания также разделяет аналогичные аномалии в самосознании и поведенческом контроле, которые могут быть связаны с лежащей в основе нейронной дисфункцией. Например, исследования по злоупотреблению алкоголем сообщали о том, что алкоголь снижает уровень самосознания человека, препятствуя когнитивным процессам более высокого порядка, связанным с (имеющим отношение, кодированием или чувствительностью к) самодостаточной информации, достаточным условием для стимулирования и поддержания дальнейшего потребления алкоголя (увидеть Халл и Янг, 1983; Халл и др., 1986 для обзоров). Более того, недавнее исследование показало, что люди, страдающие от кокаина, обнаруживают разрыв между поведенческими реакциями, связанными с конкретными задачами (точность и время реакции), и самоотчетное участие задачи, подчеркивая нарушение их способности воспринимать внутренние мотивационные приводы (Goldstein et al., 2007a).

В частности, аномалии в изолированных и медиальных регионах ПФУ (включая АКК и медиальный ОФК) и в подкорковых регионах (включая полосатый) были связаны с проницательностью и поведенческим контролем и с взаимосвязанными функциями (формирование привычки и оценка) (Бечара, 2005). Эти соображения расширяют концептуализацию наркомании за пределами ее связи с схемой вознаграждения, нейрокогнитивными нарушениями в подавлении реакции и атрибуцией значимости (Гольдштейн и Волков, 2002; Бечара, 2005) и нейроадаптации в схемах памяти (Volkow и др., 2003), включая компромиссное самосознание и понимание болезни (см. Goldstein и др., 2009b для обзора).

Исследования, в которых используется ЭЭГ, достоверно сообщают о низкочастотных бета-частотах (Kiloh et al., 1981; Нидермейер и Лопес да Силва, 1982) у алкоголиков. Эта бета-активность, которая может отражать гиперароматические (Saletu-Zyhlarz и др., 2004), было показано, что оно соответствует количеству и частоте употребления алкоголя, надежно дифференцируя «низкое» и «умеренное» употребление алкоголя (определяемое по образцу потребления алкоголя), а также семейную историю алкоголизма (Элерс и др., 1989; Элерс и Шукит, 1990). Одновременное увеличение дельта было зарегистрировано у пьющих с высоким содержанием выпивок по сравнению с молодыми взрослыми алкогольными напитками, не содержащими алкоголя,Полич и Кортни, 2010), и с одновременным увеличением частоты тета и альфа. 25 мин пост-бинг-подобный доз кокаина (Reid et al., 2006).

Ингибирующее управление широко изучалось путем количественного определения компонентов N200 и P300 ERP в задачах go / no-go; эти компоненты, которые, как считается, измеряют успешное подавление поведения и когнитивный контроль (Dong et al., 2009) и генерируются из АКК и связанных с ним регионов, увеличиваются, когда ответ удерживается (без суда) в серии положительных ответов (идут испытания) (Falkenstein и др., 1999; Bokura и др., 2001; Ван Вин и Картер, 2002; Беккер и др., 2005). Опустошенные амплитуды N200 были зарегистрированы у лиц с алкоголем (Easdon и др., 2005), кокаин (Sokhadze et al., 2008), героина (Ян и др., 2009), никотин (Luijten et al., 2011), и даже интернет (Cheng et al., 2010; Dong et al., 2010) зависимость. Тем не менее, пьющие выпивки показали больший N200 и меньший P300 по сравнению с контрольными средствами в задаче согласования с устойчивым вниманием (Crego et al., 2009) и задача распознавания лиц (Элерс и др., 2007), что может фактически соответствовать ухудшению эмоциональной обработки (мотивация, значительность) больше, чем с потерей контроля.

Животные модели зависимости дали важные сведения о нейробиологии, лежащей в основе поведения bingeing (Deroche-Gamonet и др., 2004; Vanderschuren и Everitt, 2004), показывающие, что эти поведения включают DA, серотонинергические и глутаматергические цепи (Лох и Робертс, 1990; Корниш и др., 1999). Однако полезность исследований на животных основывается на степени совпадения этих поведений с тормозящим самоконтролем у людей. В частности, трудно определить степень, в которой такое поведение может иметь отношение к предполагаемому когнитивному дефициту, который может лежать в основе нарушения ингибирующего контроля у людей. Исследования нейровизуализации обходят это ограничение, исследуя нейронные субстраты, лежащие в основе этих когнитивных дефицитов, и обеспечивая связь с соответствующими поведенческими проявлениями.

Эта работа была поддержана грантами Национального института по борьбе с наркоманией [1R01DA023579 to RZG] и Общего центра клинических исследований [5-MO1-RR-10710].