Оркестровая регуляция нейротрансмиттеров при поведении поощрения (2014)

Оскар Ариас-Каррион,^1,2 Xanic Caraza-Santiago,¹ Серхио Сальгадо-Ликона,¹ Мохамед Салама,³ Серхио Мачадо,^4,5 Антонио Эгидио Нарди,⁴ Мануэль Менендес-Гонсалес,⁶ и Эрик Мурильо-Родригес⁷

Вентральная тегментальная область сильно связана с системой вознаграждения. Допамин выделяется в таких областях, как ядро ​​accumbens и префронтальная кора, в результате награждения опытом, таким как еда, секс и нейтральные стимулы, которые становятся связанными с ними. Электрическая стимуляция вентральной тегментальной области или ее выходных путей сама по себе может служить мощной наградой. Различные препараты, повышающие уровень допамина, по своей сути полезны. Хотя дофаминергическая система является краеугольным камнем системы вознаграждения, другие нейротрансмиттеры, такие как эндогенные опиоиды, глутамат, γ-аминомасляная кислота, ацетилхолин, серотонин, аденозин, эндоканнабиноиды, ордекины, галанин и гистамин, влияют на эту мезолимбическую дофаминергическую систему. Следовательно, генетические вариации нейротрансмиссии - это размышление о влиянии на обработку вознаграждения, которая, в свою очередь, может влиять на характерное социальное поведение и восприимчивость к наркомании. Здесь мы обсуждаем текущие данные о орковской регуляции различных нейротрансмиттеров в отношении поведения поощрения и его потенциального влияния на наркоманию.

Наркотики и природные награды

Один из вопросов, который нуждается в проверке, заключается в том, активируют ли наркотики и природные награды одни и те же популяции нейронов. Несмотря на то, что в областях головного мозга наблюдается дублирование естественных вознаграждений и наркотических средств [4], аналогичное перекрытие в нейронных популяциях, на которые влияют естественные награды и наркотики, еще не подтверждено [5,6]. Основываясь на предыдущих данных, можем ли мы понять наркоманию, изучая природную награду? Недавние данные свидетельствуют о том, что воздействие некоторых нелекарственных вознаграждений может принести «защиту» от наград от наркотиков. Например, сахар и сахарин могут уменьшить самообслуживание кокаина и героина [7].

В нескольких исследованиях выяснилось, что злоупотребление наркотиками обычно начинается с повышения интереса индивидов к естественным вознаграждениям (сенсибилизации). Позже этот интерес уменьшается при длительном употреблении наркотиков (принуждение). Этот парадокс остается необъясненным современными теориями зависимости. Теория стимулирующей сенсибилизации рассматривается как перспективный подход к этому парадоксу, хотя она не дает механизма для объяснения снижения интереса к естественным вознаграждениям, поскольку время воздействия препарата увеличивается. Недавно Ансельм описал модель, названную моделью упреждающей динамики (ADM), которая предлагает ключевую роль ожиданий и внимания в мотивационных взаимодействиях [8]. Помимо использования сильных нейропсихофармакологических данных, ADM обеспечивает оригинальную концепцию мотивационной специфичности. Эту теорию можно признать продолжением теории стимулирования-сенсибилизации, которая предполагает, как наркотики взаимодействуют с естественными наградами.

Другая гипотеза заключается в том, что принуждение связано с нейроадаптациями в мезокортиколимбической допаминовой системе и глютаматергической кортиколимбической схемой, в которой внедрены проекции допамина (рис. 1) [9]. Это было вызвано исследованиями о роли сотовых событий, лежащих в основе Процессы синаптической пластичности обучения и поведенческих эффектов наркотиков [10]. Под синаптической пластичностью мы подразумеваем изменения на уровне синапса, обычно измеряемые с помощью электрофизиологических методов (например, изменения отношения AMPA / NMDA). При наркомании нейронные цепи подвергаются изменениям, передаваемым / передаваемым наркотиками, что приводит к тягостной характеристике зависимости [11]. Доказательства этих изменений можно увидеть в нескольких формах пластичности в областях мозга, которые, как известно, влияют на мотивацию, и обработка вознаграждения [12–14]. Эти адаптации варьируются от измененных уровней нейротрансмиттера до измененной морфологии клеток и изменений в транскрипционной активности [15]. Морфологически большинство этих нейроадаптаций были обнаружены в мезокортиколимбической системе и расширенной миндалине [13,15,16]. Поскольку эти регионы играют заметную роль в регулировании настроения и обработке природных наград, пластичность тесно связана с аддиктивным поведением [7].

 

Рисунок 1

Допаминергическая система и обработка вознаграждений. Допаминергические нейроны расположены в средних мозговых структурах substia nigra (SNc) и вентральной тегментальной области (VTA). Их аксоны проецируются на стриатум (хвостовое ядро, путамен и вентральный стриатум, включая ...

Наркомания и пластичность

В области наркомании несколько теорий использовались для объяснения взаимосвязи между пластичностью и зависимостью. Согласно ранее упомянутой теории стимулирующей сенсибилизации, повторное лекарственное воздействие сенсибилизирует мотивационно-мотивационные свойства лекарств и связанных с наркотиками сигналов. Эти изменения заставляют сенсибилизированное ядро ​​(NAc) высвобождать допамин (DA) после контакта с лекарственным средством или связанным с ним сигналом (рис. 1). Это проявляется поведенчески как чрезмерное стремление к лекарству. Это может быть смоделировано экспериментально путем измерения поведения, связанного с наркотиками, в ответ на сигналы, связанные с введением лекарственного средства у животных [17]. Стоит отметить, что сенсибилизация является универсальной для поощрения как лекарственного, так и немедикаментозного [18].

Другая теория, которая может связывать пластичность с наркоманией, - теория оппонента [19]. Короче говоря, он выдвигает гипотезу о том, что во время повторных опытов происходят два процесса: 1. аффективное или гедоническое привыкание и 2. аффективный или гедонистический уход [20]. Эта теория уникально подходит к образцу злоупотребления опиатами, когда ранние эйфорические эффекты представляют собой аффективный процесс привыкания, тогда как в случае воздержания проявления отмены приводят наркомана к потреблению наркотиков [21].

То, что, по-видимому, является расширением теории оппонента, - это аллостатическая модель мозговых мотивационных систем [19]. В Allostasis мы имеем два противоположных процесса, адаптацию внутри системы и адаптацию между системами. В внутрисистемном процессе лекарство вызывает противодействующую, нейтрализующую реакцию в той же системе, в которой лекарство вызывает его первичные и безусловные усиливающие действия, тогда как в межсистемном процессе различные нейробиологические системы, которые первоначально активируются лекарством набираются. Недавно Джордж и др. Проявили интерес к изменениям в системах дофаминергических и кортикотропин-высвобождающих факторов как внутрисистемные и межсистемные нейроадаптации соответственно, которые лежат в основе процесса оппонента к наркотикам [22]. Они предположили, что повторная скомпрометированная активность в дофаминергической системе и устойчивая активация системы CRF-CRF1R с эпизодами отмены могут привести к аллостатической нагрузке, значительно способствующей переходу на наркоманию. Острый уход от наркотических средств приводит к изменениям в отношении стимулирующих нейропередатчиков, связанных с процессом, в конкретных элементах схемы вознаграждения, связанных с мезолимбической допаминергической системой, и наборе расширенных стрессовых систем миндалины и CRF, которые мотивировочно противодействуют острым гедоническим эффектам наркотических средств. Предполагается, что такие изменения в дофамине и CRF, которые связаны с развитием мотивационных аспектов отмены, являются основным источником нейроадаптивных изменений, которые стимулируют и поддерживают зависимость. Снижение допаминергической функции в ядре accumbens и расширенной миндалине может участвовать в привыкании a-процесса, то есть, или острая усиляющая эффективность естественных вознаграждений и наркотических средств, тогда как набор CRF-CRF1 и, возможно, динорфин / κ опиоид система в CeA, BNST и VTA во время снятия может участвовать в появлении b-процесса, то есть, или в негативном эмоциональном состоянии, которое стимулирует мотивацию искать лекарства. Хотя некоторые данные свидетельствуют о том, что дофаминергические и CRF-системы могут тесно взаимодействовать друг с другом, исследования в этой области недостаточны. Неизвестно, требуется ли начальная активация допаминергической системы в VTA (a-процесс) для увеличения выделения CRF в расширенной миндалине и VTA (b-процесс) у наркозависимых и отобранных субъектов, что приводит к компульсивному лекарственному средству стремясь и увеличивая тягу к наркотикам. Таким образом, повторные эпизоды отмены и устойчивая активация системы CRF-CRF1R могут привести к аллостатической нагрузке, значительно способствующей переходу на наркоманию.

Третьей теорией для описания роли нейропластичности в наркомании является вербовка нейроциркуляции на основе привычек при повторном воздействии лекарственного средства [14]. При самообмене кокаина у животных происходят изменения в метаболизме глюкозы и уровнях рецептора дофамина D2 и транспортера допамина, которые первоначально влияют на брюшную полосатую полость, эти изменения позже расширяются, чтобы влиять на дорсальную полосатую полосу [23]. Это прогрессирование пластичности от вентрального до спинного полосатого тела может объяснять переход от обучения на основе привычки к привычке в более старых работах [24].

Альтернативная гипотеза о том, что нейронные области, поддерживающие электрическую самостимуляцию мозга (ESSB), составляют основную схему эмоционального мозга, это то, что мы можем назвать системой ИСКЛЮЧЕНИЯ / ОЖИДАНИЯ. Эта система изменяет отношение человека к окружающей среде и создает условия ожидания, которые открывают дорогу для будущих вознаграждений [25]. Что интересно в этой гипотезе, так это то, что активация SEEKING испытывает организмы как вознаграждение как таковое, что приводит к ESSB без необходимости какой-либо традиционной формы завершающей деятельности и явных сенсорных вознаграждений [25,26]. Основываясь на исследованиях лекарственных средств, микроинъекций и исследований поражений, система ML-DA, по-видимому, является важным компонентом полезных эффектов стимуляции MFB [27]. Даже в случае опиоидов (которые обладают отдельными полезными эффектами) животные склонны самостоятельно вводить соединения, которые повышают уровни DA в областях ML [25,26,28]. Хотя исследования внутриутробного самолечения выявили роль многих других нейрохимикатов, отличных от DA в функции вознаграждения мозга и подхода [28], система ML-DA остается основным нейрохимическим, который, по-видимому, участвует во всей траектории системы SEEKING. Недавно Алькаро и Панксепп предположили, что наркоманы обычно характеризуются аномальным выражением ИСКАЖЕНИЯ [29]. Если депрессия характеризуется общим сокращением побуждений SEEKING, склонность может быть описана как реорганизация такого ослабленного эмоционального расположения вокруг конкретных и зачастую опасных действий, связанных с окружающей средой. В их аффективном нейроэкологическом представлении зависимость является результатом «эмоциональной усадки» из-за все возрастающего набора эмоционального настроя ИСКАЖЕНИЯ воспоминаниями об увлекательных наградах и желаниями облегчить дисфорию, возникающую в результате отмены наркотиков [30].

Несколько строк доказательств подтверждают вывод о том, что мозговая мезенцефалическая система допамина участвует в восприятии и ответе на награды за широкий диапазон модальностей. Однако точная роль допамина в обработке вознаграждения по-прежнему остается предметом исследования [26,31,32]. Первоначально считалось, что допамин несет в себе удовольствие или гедонистический сигнал, указывающий ценность награды для опытных предметов [32,33]. Это объяснение оказалось слишком упрощенным. Получение вознаграждений может вызвать повышенную дофаминергическую активность, но существуют многочисленные условия, для которых это не выполняется. Было предложено несколько гипотез о замене гипотезы гедонии [27,33]. В этом обзоре основное внимание уделяется теории о том, что изменения активности в дофаминовых нейронах кодируют ошибку в предсказании времени и количества немедленных и будущих вознаграждений (гипотеза ошибки предсказания). Предполагается, что повышенная дофаминергическая активность указывает на то, что немедленная или будущая перспектива вознаграждения была лучше, чем ожидалось ранее, в то время как уменьшенная дофаминергическая активность сигнализирует об обратном [34]. Этот сигнал может использоваться для обучения прогнозированию вознаграждений, а также для руководства решениями, направленными на получение вознаграждений [27,35].

Допаминергическая система и обработка вознаграждений

Во взрослом мозге дофаминергические (DA) нейроны представляют собой анатомически и функционально гетерогенную группу клеток, локализованных в мезенцефалоне, промежуточном мозге и обонятельной луковице [32,36]. Однако почти все клетки DA находятся в брюшной части мезенцефалона (рис. 1). Мезоиндикальные нейроны DA образуют специфическую группу нейронов, которая включает в себя компакты субстрата nigra pars (SNc), вентральную тегментальную область (VTA) и ретрорубальное поле (RRF). Вероятно, наиболее известной является нигростернальная система, которая возникает в SNc и расширяет ее волокна в ядро ​​хвостато-putamen и играет существенную роль в контроле за добровольным движением [37,38]. Более медиальными для этого пути являются мезолимбическая и мезокортикальная DA-система, которые возникают из нейронов DA, ​​присутствующих в VTA, и участвуют в эмоциональном поведении, включая мотивацию и вознаграждение [33,39,40]. Мезолимбическая система DA включает в себя DA-клетки VTA, которые главным образом направлены на ядро ​​accumbens, на обонятельный бугорок, но они также иннервируют перегородку, миндалину и гиппокамп. В мезокортикальной DA-системе VTA расширяет свои волокна в префронтальной, зубчатой ​​и периренальной коре. Из-за перекрытия между этими двумя системами они часто все вместе называются мезокортиколимической системой (рис. 1) [41,42].

У людей в SN и VTA относительно мало нейронов, число которых меньше 400,000 в SN и примерно 5,000 в VTA [36,43]. Хотя количество нейронов невелико, проекции отдельных нейронов довольно обширны и, следовательно, оказывают сильное влияние на функцию мозга. Считается, что типичный DA нейрон среднего мозга имеет общую длину аксонов (включая коллатерали) примерно 74 см [36]. Синаптические соединения одинаково обширны, а терминалы 500,000 являются общими для отдельного нейрона [36]. В стриатуме, где DA-терминалы находятся на самом плотном уровне, на их долю приходится приблизительно 20% всех синапсов в структуре [44,45].

Из их разных ядер DA-аксоны развиваются медиально там, где они соединяются и проецируются через срединный пучок переднего мозга (MFB) во внутреннюю капсулу [36]. Из внутренней капсулы аксоны отходят, чтобы сформировать синапсы в местах их назначения [36]. Нейроны нейронных состояний прекращаются главным образом в ядрах хвостата и putamen (стриатум), образуя нигростернальную систему. DA-аксоны, происходящие в VTA, заканчиваются в основном в брюшной части полосатого тела; область, называемая ядром accumbens (NAc), и является главными компонентами мезолимбической системы [36].

Различные физиологические действия DA опосредуются по меньшей мере пятью отдельными подтипами рецепторов, связанных с белком G [46,47]. Два подтипа D1-подобных рецепторов (D1A-1D и D5) соединяются с G-белком Gs и активируют аденилилциклазу [46,47]. Другие подтипы рецепторов относятся к подсемейству, подобному D2 (D2, D3 и D4) и являются прототипами рецептора, связанного с белком G, который ингибирует аденилатциклазу и активированные каналы K + [46,47].

DA-рецепторы имеют сходную картину с распределением проекционных нейронов [32,48]. Относительная концентрация D1-подобных рецепторов по сравнению с D2-рецептором выше в префронтальной коре, тогда как концентрация D2-подобных рецепторов повышается в хвостатом ядре, putamen и ядре accumbens человека [46,49]. Хотя D1 и D2-рецепторы имеют противоположные эффекты на молекулярном уровне, они часто действуют синергически, когда учитываются более сложные результаты [50,51].

DA действует через рецепторы, связанные с G-белком, типичным нейромодуляционным способом [52]. DA, размещенные непосредственно вне синаптической щели [53,54]. После высвобождения DA диффундирует во внеклеточной жидкости, из которой она медленно очищается в результате обратного захвата и метаболизма [55]. DA не влияет непосредственно на проводимость восприимчивых мембран, но изменяет их реакцию на афферентный вход [56,57]. Эти три аспекта (внесинаптическое высвобождение, передача сигнала рецептора, связанного с G-белком и модуляторный механизм) вносят свой вклад в основную особенность передачи DA, то есть длительную задержку между связанной со стимулом активностью (импульсным возбуждением) и функциональными изменениями в рецептивные элементы. Было подсчитано, что после электростимуляции DA нейронов изменение активности регистрируется в нейронах полосатого тела после задержки примерно 300 мс [58]. Хотя взрыв импульсов DA нейронов происходит в ответ на мотивационно релевантные раздражители [59], маловероятно, чтобы эти фазовые DA-сигналы в какой-то степени влияли на поведенческую реакцию (опосредуемую быстрыми передающими путями) на тот же самый стимул, который вызвал их [60,61]. Таким образом, более реалистичный взгляд на роль DA в ответе включает DA как задержанный усилитель ответа, влияющий на поведенческое влияние стимулов, которые следуют за тем, который вызвал его высвобождение [60,61].

Самостоятельные лекарства влияют на дофаминергическую систему

Отдельная строка исследования, посвященная системам DA в обработке вознаграждений, началась с изучения усиливающих свойств наркотических средств. Большинство результатов подтверждают вывод о том, что привыкание к наркотикам разделяет общее свойство усиления эффекта функции среднего мозга DA, особенно на уровне их терминалов в ядре accumbens [62,63]. Кокаин является блокатором поглощения моноаминов, который связывается с наибольшим сродством к переносчикам допамина. В свою очередь, приемники поглощения DA являются доминирующим механизмом для удаления допамина из синапсов. Таким образом, блокада транспортеров значительно повышает эффективность DA. Именно этот эффект, как полагают, является причиной кокаиновой зависимости [64]. Амфетамины работают по аналогичному методу. Помимо блокирования транспортеров поглощения DA, амфетамины также поглощаются перевозчиками, а внутриклеточные эффекты вызывают разворот функции транспортера [65,66].

Результатом является чистый выпуск DA поглощающими транспортерами и, следовательно, повышенная функция DA. Другие наркотики злоупотребляют более косвенным воздействием на функцию DA [67,68]. Считается, что алкоголь влияет на функцию мозга главным образом за счет усиления функции рецепторов ГАМК, первичных ингибирующих рецепторов в головном мозге [69]. Известно, что этанол снижает скорость стрельбы нейронов в субстратах nigra pars reticulata [70], которые, как полагают, ограничивают стрельбу DA нейронов [70,71]. За счет ингибирования этих нейронов алкоголь вызывает чистое увеличение обжига DA-клеток и увеличение высвобождения DA в стриатуме и ядре accumbens [72,73]. Опиаты вызывают аналогичное высвобождение DA в полосатом [74], как путем растормаживания в VTA, так и посредством прямого воздействия на DA-терминалы [74,75]. Кроме того, блокирование опиоидных рецепторов либо в VTA, либо в прилежащем ядре уменьшает самовоздействие героина [76]. Самолечение никотина также блокируется вливанием антагонистов рецепторов допамина или поражением нейронов допамина в ядре accumbens [77]. Таким образом, система DA была предложена также критически вовлечена в никотиновую зависимость [78]. Предложение о том, что система DA может быть частью окончательного общего пути усиления артерий наркомании, очень привлекательно и хорошо вписывается в литературу по самостимуляции мозга [79]. Кроме того, хроническое заражение наркотиками вызывает долговременную адаптацию в концентрациях цАМФ, тирозингидроксилазы, экспрессию DA, рецепторную связь с G-белками и базальную скорость обжига нейронов VTA-DA [80,81]. Считалось, что эти механизмы лежат в основе зависимости и способствуют рецидиву наркотиков, принимающих следующие периоды воздержания [17,82,83].

Наркомания - это не простое явление, как, например, ссылка на систему DA. Мыши, разведенные без DA-транспортеров, которые являются субстратом для воздействия кокаина на систему DA, все еще способны развивать зависимость от кокаина [84,85]. Это открытие показало, что воздействие кокаина на серотонинергические и норадренангические переносчики также может играть важную роль в злоупотреблении наркотиками [86]. Эта идея также подтверждается тем фактом, что усиленная серотонинергическая функция уменьшает самолечение алкоголя [87,88]. Несмотря на то, что точные механизмы злоупотребления наркотиками и наркомании неясны, считается, что дофамин играет критическую роль в обоих явлениях, тем самым усиливая связь между допаминовыми системами мозга и обработкой вознаграждения (рис. 2).

 

Рисунок 2

Нейромедиаторная регуляция поведения, направленного на поощрение. Общим путём поощрительного поведения в мозге является мезолимбический путь допамина. Этот путь модулируется многими естественными веществами в головном мозге, чтобы обеспечить нормальное ...

Похоже, что традиционная система «награда» нейронов может быть расширена за счет включения двух отдельных, но взаимосвязанных систем, лимбической системы стимулирующей сенсибилизации лекарств и префронтальной коры (ПФУ) в регуляции тормозного контроля над употреблением наркотиков. Предварительные исследования обеспечивают последовательное доказательство взаимосвязи между длительным введением лекарственного средства, нейроадаптациями ПФУ (в частности, тремя схемами ПФК-стриатоталамизма, DLPFC, OFC и ACC) и постоянством поведения, связанного с наркотиками. Исследования нейровизуализации показали, что поведенческие дефициты, вызванные кокаином, связаны со структурными отклонениями в ОФК и АКК и гипоактивностью лобных кортикальных областей, в частности АКК и ПФУ. Опиатная зависимость придает уменьшенную способность к принятию решений. В этой ситуации исследования нейровизуализации показали аномальные нейронные реакции в PFC; они выявили аттенуированную активность в АКК с измененными ответами в DLPFC и OFC. Было обнаружено, что дисфункция в этих лобных областях связана с дефицитом исполнительной функции и способностью принимать решения у лиц, зависимых от опиоидов. Дефектное принятие решений, несомненно, поставило бы под угрозу жизнь наркоманов, которые будут принимать неправильные решения в разных ситуациях. Алкогольная зависимость была связана с уменьшением уровней когнитивно-тормозного контроля, импульсивного поведения и навыков принятия решений с учетом риска. Нейровизуальные исследования зависимых от алкоголя индивидуумов показали снижение объема мозгового вещества DLPFC, что подтверждается исследованиями функционального нейровизуализации, которые обнаружили, что изменения в импульсном контроле связаны гипоактивностью DLPFC. Таким образом, кажется, что зависимые от алкоголя люди несут риск того, что дефектные схемы мозга задействованы в способности предотвращать рискованные ситуации. Это, в свою очередь, сводило бы к минимуму возможность остаться абстинентным и могло бы помочь объяснить высокие показатели рецидива среди лиц, зависимых от алкоголя [89].

Большое количество литературы указывает на то, что оболочка субрегиона NAc играет важную роль в обработке первичных мотивирующих свойств поощрительных и аверсивных стимулов [90]. Психостимуляторы предпочтительно индуцируют высвобождение дофамина в оболочке [91], и животные будут самостоятельно вводить агонисты допамина непосредственно в эту область [92]. Фармакологическое торможение оболочки увеличивает мотивированное поведение и гедонические реакции на вкусовые стимулы [93]. В соответствии с этими выводами, Уилер и его коллеги, 2011 наблюдали - посредством циклической вольтамперометрии с быстрым сканированием для изучения выпуска дофамина в реальном времени у крыс, испытывающих сладкий вкус, который предсказал задержку наличия кокаина и во время самоорганизации, - что высвобождение дофамина в этом регионе, но не основной субрегион, быстро повышается по вкусу и снижается благодаря неприятным вкусовым стимулам [94]. Кроме того, они показали, что эти быстрые колебания в релизе могут быть изменены путем девальвации от ученых ассоциаций, в частности, прогностического и временного отношения вкуса к доступности кокаина. Тем не менее, быстрое высвобождение дофамина наблюдалось во время самообслуживания кокаина и для сигналов для немедленной доставки кокаина (либо вкусов, либо аудиовизуальных).

Система Дорфирина и допамин

Похоже, что динорфин-подобные пептиды интегрированы в систему вознаграждения мозга. Предыдущие исследования показывают, что стимуляция каппа-опиоидных рецепторов приводит к отрицательному эмоциональному состоянию, препятствуя высвобождению дофамина в полосатом теле. Антагонисты каппа-опиоидных рецепторов обладают мощными антидепрессивными эффектами [95], более того, было высказано предположение, что хроническое потребление лекарств вызывает нейроадаптации в системе диморфина головного мозга, которые ингибируют высвобождение дофамина лекарственного средства. Несмотря на то, что повышенное производство динорфинподобных пептидов может первоначально противодействовать эффектам наркотических средств, эти же адаптации будут иметь негативные последствия, когда потребление лекарств прекращается, оставляя след для беспрепятственных нейроадаптаций, передаваемых динорфинами. Стоит отметить, что агонисты каппа-опиоидных рецепторов могут ослаблять симптоматику отмены лекарств, уменьшая глутаматергическую, ГАМКергическую или норадренергическую передачу в мозге [96]. Как можно видеть, прием лекарств будет приводить к изменениям в системе динорфина, главным образом в хвостатом putamen, globus pallidus и вентральном паллиде [97]. Недавние работы показали, что эти области играют решающую роль в регулировании состояний настроения, помимо их известной роли в управлении двигательными функциями. Эти данные приведут к тому, что динорфины станут важными людьми в системе вознаграждения и заинтригованы, исследование их роли будет полезно для выяснения дальнейших методов лечения злоупотребления наркотиками.

Индивидуальные варианты

В последние годы генетическое разнообразие в популяции людей является одной из ключевых тем в клинических исследованиях [98]. Высказывалось предположение, что общие генетические варианты могут способствовать генетическому риску некоторых заболеваний и что они могут влиять на ответ субъекта на злоупотребление наркотиками. Недавно было показано, что индивидуальные различия проявляются в области награждения лекарств [99]. В 1999, Волков и др.., связали интенсивность эйфории с количеством высвобождения дофамина после стимуляции D2 [100]. Эти результаты показали различия среди испытуемых. В другом докладе корреляция между высвобождением допамина в ответ на амфетамин и поведение, связанное с поиском наркотиков, было демостратом [101]. Исследование fMRI коррелировало самооценку потребления алкоголя с полосатой активностью; это может показать, что стриатальная активация может влиять на субъективные чувства и вознаграждение за лекарства. Множественные исследования, свидетельствующие о доступности D2-рецептора, нуждаются в дальнейшем обосновании того, является ли это эффектом злоупотребления наркотиками или присущим субъективным характером, предрасполагающим к зависимости [102].

Система Гипокретина / Орексина и система вознаграждения

Гипокретин / orexin (Hcrt) нейроны расположены исключительно в гипоталамусе, особенно в его периморфной, дорсомедиальной и боковой частях [103,104]. Волокна Hcrt широко развиваются по всему мозгу и, как правило, оказывают раздражающее воздействие на их постсинаптические клетки [105–107]. Нейроны Hcrt регулируют возбуждение и демонстрируют, что они участвуют в продовольственном вознаграждении и поиске наркотиков [105]. Анатомически, нейроны orexin имеют хорошие возможности для изменения вознаграждения [103,104]. Hcrt-нейроны проектируют районы головного мозга, связанные с наградами, в том числе ядра accumens (NAc) и VTA, а Hcrt непосредственно активирует нейроны VTA-DA через Hcrt-1-рецептор [108]. Это указывает на возможную роль Hcrt в функции вознаграждения и мотивации, в соответствии с предыдущими исследованиями, подразумевающими Hcrt в кормлении. Было показано, что активация нейронов Hcrt сильно связана с предпочтениями сигналов, связанных с лекарственными и пищевыми наградами [109]. Допаминергические нейроны, которые происходят в ВТА и проецируются в передний мозг, в частности NAc, классически идентифицируются как «путь награды» [32]. Препараты злоупотребления стимулируют этот путь. Было показано, что ICV или местные VTA-инфузии Hcrt восстанавливают поведение, связанное с потреблением наркотиков или продуктами питания у грызунов [109,110]. Напротив, подкожный агонист подкожного морфина (μ-опиоидный рецепторный агонист) и гиперлокомоция, наблюдаемая у мышей дикого типа, были отменены у мышей, у которых отсутствовал ген prepro-Hcrt [111], и инъекции антагониста рецептора Hcrt-1 в блок VTA развивают предпочтение места, обусловленное морфином [111]. Инъекция in vivo селективного ингибитора ПКС хелеритрина хлорида или 2–3-1-метил-1H-индол-3-илмалеимида HCl (Ro-32-0432) в вентральную тегментальную область (VTA) значительно подавляла предпочтение места и повышала уровни дофамина в прилежащем ядре (NAcc), индуцированного инъекцией Hcrt [112]. Эти результаты в значительной степени подтверждают идею о том, что активация орексинсодержащего нейрона в VTA приводит к прямой активации мезолимбических нейронов допамина посредством активации пути PLC / PKC с помощью активации G (q11) или Gbetagamma-subunit, которая может быть связанный с развитием его полезного эффекта.

Недавняя работа обеспечила интересное представление о клеточных и молекулярных механизмах, лежащих в основе этих эффектов, показав, что вход Hcrt-1 в VTA потенцирует НМДАР (N-метил-d-аспартатный рецептор), опосредованную нейротрансмиссией через C-зависимую вставку NMDAR от протеинкиназы в синапсах дофаминовых нейронов VTA в препаратах среза [113,114] Кроме того, in vivo введение антагониста рецептора Hcrt-1 блокирует локомоторную сенсибилизацию кокаину и закупоривает индуцированное кокаином потенцирование возбуждающих токов в дофаминовых нейронах VTA [113,114]. Эти результаты свидетельствуют о важной роли передачи сигналов Hcrt в VTA в нейральной пластичности, связанной с наградой, и указывают на то, что Hcrt также способствует когнитивной психомоторной сенсибилизации и поощрению. Эти данные подчеркивают ключевую роль orexin в механизмах вознаграждения и наркомании. Последовательно, prepro-Hcrt-нокаутные мыши менее восприимчивы, чем животные дикого типа, к развитию зависимости морфина, измеряемые физическими реакциями отмены [115]. Интересно, что некоторые нарколепсии с дневной сонливостью, которые лечились амфетаминоподобными стимуляторами и / или оксибатом натрия (γ-гидроксибутират, также известный как GHB) в течение длительного времени редко развивали злоупотребление наркотиками [116]. Эти наблюдения указывают на сильное функциональное взаимодействие между путями Hcrt и системой DA [117].

В исследованиях крыс после ухода за исчезновением кокаин-поиск был восстановлен путем повторного воздействия на рецепторы, связанные с наркотиками. Тем не менее, это вызванное кий восстановление восстановления кокаина или вызванное контекстом восстановление кокаинового поиска [118] был заблокирован системным введением 20 или 30 мг / кг SB (блокатор ORX-1) [119]. Однако аналогичные результаты не были получены при использовании антагониста OxR2 4pyridyl methyl (S) -терт-лейцила 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидросихинолина (4PT), что указывает на уникальную роль сигнализации орексина, особенно в OxR1 при поиске кокаина [119]. Кроме того, было показано, что SB значительно снижает самолечение этанола, никотина, жиров с высоким содержанием жиров и сахарозы [120], а также потребление этанола в спиртосодержащих отросших крысах [121]. Как видно, система Орексина играет важную роль в награждении.

Орексин и воздержание

Функция системы orexin, по-видимому, связана с их сайтом. Таким образом, функции вознаграждения связаны главным образом с клетками orexin в ЛГ, тогда как связанные с возбуждением и стрессом процессы связаны с нейреонами орэксина в DMH и PeF [122]. Несколько исследований подтверждают это мнение. Например, нейроны PeF и DMH orexin показывают повышенную активацию Fos во время пробуждения по сравнению со сном [123]. С другой стороны, нейролептики преимущественно активируют нейроны LH orexin [124]; хроническое потребление этанола увеличивало площадь экспрессии мРНК орэсина в ЛГ, но не DMH / PeF. Эти дифференциальные функции нейреонов orexin указывают на различные сети, связанные с возбуждением или вознаграждением. Таким образом, клетки LH orexin продуцируют VTA или медиальную префронтальную кору (mPFC) [124]. В то время как нейроны PeF / DMH orexin иннервируются другими областями гипоталамуса [117].

Кортикотропин-освобождающий фактор (CRF) и орэксин / гипокретин

Недавно было высказано предположение, что N / OFQ (nociceptin / orphanin FQ) и нейропептидные системы Orx / Hct взаимодействуют с системой CRF. N / OFQ ингибируют активность нейронов Orx / Hcrt [125]. Этот эффект приведет к гипотезе о том, что N / OFQ также модулирует функции Orx / Hcrt, включая поведенческую реакцию на стресс, беспокойство, вознаграждение и зависимость. Исследование этих взаимодействий будет важным направлением будущих исследований стресс-регуляторных нейропептидергических систем [126].

Гистаминэргическая система и награда

Было обнаружено, что дофаминергическая система является краеугольным камнем в награждении, другие нейротрансмиттерные системы, такие как эндогенные опиоиды, глутамат, ГАМК, ацетилхолин, серотонин, аденозин, эндоканнабиноиды, ордекины, галанин и гистамин, модулируют полезное и психомоторное действие наркотических средств [127]. Несколько исследований показали, что гистаминергическая система модулирует передачу мезолимбического дофамина. Более того, он, по-видимому, модифицирует полезные свойства лекарств. Поддержкой этой гипотезы является вывод о том, что анатагонисты допамина не смогли доказать клиническую эффективность лечения наркомании. Это подтверждается обнаружением того, что H-обратный агонист BF2.649 (Tiprolisant) повышает активность нейронов гистамина и снижает локомоторную активность, индуцированную метамфетамином [128].

Гистаминергическая система головного мозга

Туберомамилларное ядро ​​(ТМ) состоит из относительно небольшого числа нейронов, образующих основной источник гистамина в головном мозге. Однако гистаминергические нейроны имеют широкую сеть прогнозов, которые могут достигать большинства областей мозга. Но есть межобластные вариации относительно плотности этих проекций с наивысшей плотностью в ядрах гипоталамуса. H-рецепторы являются G-белковыми рецепторами (GPCR):. Три из четырех H-рецепторов 1-3 широко распространены в центральной нервной системе млекопитающих. H-рецепторы в основном расположены постсинаптически и опосредуют возбуждающие действия на активность всего мозга. H1-рецептор соединен с G q / 11, приводящим к активации фосфолипазы C, с двумя вторыми мессенджерами, DAG и IP (3). H2, с другой стороны, связаны с Gs и активируют аденилатциклазу, PKA и связывающий белок cAMP-response (CREB). Напротив, H3-рецепторы соединены с G i / o с ингибированием аденилилциклазы. Это делает их ингибирующими рецепторами. Они могут ингибировать синтез и высвобождение различных нейротрансмиттеров, включая DA, норадреналин, ГАМК и ацетилхолин [129].

Связывание гистаминергических и дофаминергических систем

Высокие плотности рецепторов H2 и H3 обнаруживают стриатум (включая NAc) у мышей, крыс, обезьян и людей [130]. Более того, половые холинергические интернейроны содержат H1 [131]. Несмотря на большие разногласия, в нескольких сообщениях было обнаружено, что антагонизм H1 может вызвать эффекты, связанные с зависимостью, у животных и людей за счет увеличения выхода дофамина. Однако связь между этими двумя системами не так проста, как гистамин может воздействовать на различные нейронные системы, чтобы либо ингибировать, либо активировать активность дофамина среднего мозга. Через H1-рецепторы, возможно расположенные на полосатых холинергических интернейронах, гистамин может активировать мезолимбическую систему. И наоборот, гистамин может уменьшать передачу дофамина через H 3-рецепторы, расположенные либо предсинхронно на допамин-терминалах, либо постсинаптически на ГАМКергических нейронах в полосатом [132].

Система Центрального Грелина и награда

Система Грелин имеет важное значение для контроля за потреблением пищи и энергетическим балансом [133]. Система Грелина включает в себя те пути, на которые влияет стимуляция рецептора грелина, GHS-R1A (рецептор секреторного гормона роста 1A). GHS-R1A широко распространен в мозге; включая гипоталамус, ствол мозга, тегментум и гиппокамп. «Центральная система сигнализации грелина» - это термин, который лучше всего описывает фармакологию этого рецептора, поскольку он показывает активность в отсутствие лиганда грелина [134]. Первое понятие GHS-R1A было в 1980, когда пептид, называемый высвобождающим гормон пептидом 6 (GHRP6), который был обнаружен как стимулятор гипоталамо-гипофизальной оси роста [135]. Позже их лиганд GHS-R1A был описан Merck & Co. Group. Открытие того, что клетки гипоталамуса активируются GHRP-6, стало еще одной вехой в открытии этой системы. Точные механизмы воздействия грелина на награды требуют дальнейшего исследования. Однако, похоже, это связано с холинергически-дофаминергической системой вознаграждения. GHS-R1A экспрессируется пре и постсинаптически в VTA [136], а также холинергических нейронов в LDTg [137]. Dickson et al. [137] предположил, что центральная сигнальная система грелина выступает в качестве усилителя вознаграждающих усилителей путем изменения уставки дофаминергических нейронов в VTA. Более интересным является вывод о том, что GHSR1A показывает активность в отсутствие лиганда. Это поставит под сомнение, является ли это сам грелин, который обеспечивает сигнал для усиления механизма вознаграждения. Действительно, было установлено, что GHS-R1A регулируется независимо от грелина через гетеродимеризацию в дофаминовый D1-подобный рецептор [138]. Пока еще неизвестно, как рецептор дофамина D1 влияет на центральную сигнализацию грелина, и физиологическая значимость этой димеризации еще предстоит определить. Кроме того, система грелина была связана с награждением алкоголя [139,140], кокаин, амфетамин [141], и вкусная / полезная еда [142]. В совокупности эти исследования предполагают, что сигнализация центрального грелина, включая GHS-R1A, может стать новой целью для разработки стратегий лечения аддиктивного поведения [139].

Галанин и система вознаграждения

Пептидный галанин кишечника был обнаружен в 80s [143]. За этим открытием последовали другие, обозначающие, что галанины также распределены по всему мозгу. Эти лиганды оказались связанными с несколькими критическими функциями, включая поведение кормления, модуляцию боли, захват, обучение и память [144]. Существует три галанин-рецептора: GalR1, GalR2 и GalR3 [145]. Они связаны G-белком и могут активировать белки Gi и Go [146]. Помимо активации Gi и Go белков в качестве GalR1-3, GalR2 также активирует Gq-белки [146] и может увеличить сигнализацию кальция и активность нисходящих эффекторов, таких как PKC [147]. Это будет означать сложные функции различных подтипов рецепторов галанина.

Галанины и дофаминовая система

Галанин снижает стимулируемое стимуляцией высвобождение допамина в срезанных полосках крысы через механизм, который включает в себя белки Gi [148]. Это согласуется с способностью галанина уменьшать глутамат, но не высвобождение ГАМК в полосатых срезах. Более того, внутрижелудочковое введение галанина может увеличить накопление ДОФА в стриатуме, NAc и обонятельных бугорках и снизить локомоторную активность у крыс [149]. Поскольку чистый эффект на поведение является гипоактивностью, авторы полагают, что увеличение накопления ДОФА связано с уменьшением высвобождения допамина, что облегчает опосредованное авторецептором тоническое ингибирование синтеза дофамина. Эффект галанина на накопление ДОФА также возникает, когда галанин подвергается микроинъекции в VTA, но не NAc, что указывает на то, что VTA является основным сайтом действия для эффектов галанина на мезолимбическую систему [149]. В соответствии с этой гипотезой, галанин снижает локомоторную активность у крыс при инъекции либо в желудочек, VTA, либо в гипоталамус [150]. В совокупности эти результаты показывают, что эффекты галанина в VTA могут снижать активность мезолимбической системы.

Хотя галанин никак не влияет на количество иммунореактивных нейронов ТН, лечение дибутирилом цАМФ увеличивает количество TH-позитивных нейронов, и этот эффект снижается галанином. Эти культуры экспрессируют GalR1, GalR2 и, в меньшей степени, мРНК рецептора GalR3, но лечение дибутирилом cAMP конкретно увеличивает уровни GalR1mRNA. Таким образом, галанин может ингибировать активность дофамина в среднем мозге за счет снижения активности TH, опосредованного активацией рецепторов GalR1. В то время как мыши с нокаутом GalR1 и мыши дикого типа не отличаются в базовой локомоции [151].

Галанин модулирует поведение, связанное с зависимостью

В соответствии со способностью галанина модулировать активность дофамина среднего мозга, ряд исследований показал, что система галанина модулирует поведение, связанное с наркотиками. Например, введение галанина в боковые желудочки ослабляет развитие условного места для морфина у мышей [152]. В соответствии с этим нахождением нокаутные мыши, не обладающие пептидом галанина, в отличие от конгенных мышей дикого типа, чувствительны к локомоторным стимуляционным свойствам морфина и демонстрируют повышенное предпочтение по отношению к морфину [153]. Сообщалось о нескольких других связях между системой галанина и опиоидной зависимостью. Хроническая, системная инъекция морфина у крыс вниз регулирует экспрессию галанина в расширенной миндалине в зависимости от му-опиоидного рецептора [154], тогда как галльная мРНК увеличивается в ЛК во время отмены опиата [155]. Более того, одиночные нуклеотидные полиморфизмы в гене галанина человека связаны с героиновой зависимостью [156]. Также показано, что Галанин модулирует поведенческий ответ на психостимуляторы. Мыши, у которых отсутствует пептид галанина, более чувствительны к полезным эффектам кокаина, измеряемым условным предпочтением места [157]. В соответствии с этим эффектом трансгенные мыши, которые экспрессируют галанин, менее чувствительны к стимуляционным эффектам амфетамина по сравнению с мышами дикого типа [158]. В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что общий эффект галанина в мозге заключается в уменьшении поведенческих реакций на морфин и психостимуляторы.

В отличие от морфина и психостимуляторов, галанин может увеличить потребление алкоголя в нескольких экспериментальных условиях. Введение галанина либо в третий желудочек, либо в PVN гипоталамуса усиливает добровольное употребление алкоголя у нормальных крыс, что также наблюдается в присутствии пищи и у крыс, выбранных для употребления с высоким содержанием алкоголя [159]. Противоположные эффекты галанина на морфий, амфетамин и кокаинную локомоцию и вознаграждение по сравнению с употреблением алкоголя показывают, что разные области мозга опосредуют эти два набора ответов. Заманчиво предположить, что эффекты галанина на линии гипоталамуса, связанные с кормлением, важны для его влияния на потребление алкоголя, тогда как модуляция систем, сходящихся на мезолимбическую систему допамина, может быть критической для ее влияния на поведение психотимулятора и опиат. Способность галанина изменять высвобождение норэпинефрина, серотонина, ацетилхолина и глутамата может косвенно изменять активность нейронов допамина, что приводит к модуляции поведения, связанного с наркотиками. В совокупности большое сходящееся доказательство свидетельствует о том, что эндогенный галанин оказывает тоническое торможение на множественные системы нейротрансмиттеров, которые могут опосредовать симптомы самолечения и абстиненции лекарств. Будущие исследования, посвященные способности галанина модулировать мезолимбический путь in vivo и in vitro, потребуют лучшего понимания того, как фармакологические агенты, нацеленные на систему галанина, могут использоваться для лечения наркомании у людей [160].

1. Arias-Carrion O, Stamelou M, Murillo-Rodriguez E, Menendez-Gonzalez M, Poppel E. Допаминергическая система вознаграждения: короткий интегративный обзор. Int Arch Med. 2010; 3: 24. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
2. Pagnoni G, Zink CF, Montague PR, Berns GS. Активность в брюшной полости человека закрыта для ошибок прогноза вознаграждения. Nat Neurosci. 2002; 5 (2): 97-98. [PubMed]
3. Шизгал П. Нейронная основа оценки полезности. Curr Opin Neurobiol. 1997; 7 (2): 198-208. [PubMed]
4. Чилдресс А.Р., Эрман Р.Н., Ван З., Ли И, Шортино Н., Хакун Дж., Йенс В., Су Дж., Листеруд Дж., Маркес К., Франклин Т., Ланглебен Д., Детре Дж., О'Брайен С.П. Прелюдия к страсти: лимбическая активация «невидимым» наркотиком и сексуальными сигналами. PLoS ONE. 2008; 3 (1): e1506. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
5. Карелли Р.М. Сжигание клеток Nucleus accumbens во время целенаправленного поведения для кокаина против «естественного» подкрепления. Physiol Behav. 2002; 76 (3): 379-387. [PubMed]
6. Робинсон Д.Л., Карелли Р.М. Отдельные подмножества нейронов, находящихся в нем, кодируют оперант, реагирующий на этанол против воды. Eur J Neurosci. 2008; 28 (9): 1887-1894. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
7. Olsen CM. Естественные награды, нейропластичность и нелекарственная зависимость. Нейрофармакология. 2011; 61 (7): 1109-1122. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
8. Ансельме П. Влияние воздействия лекарств на обработку природных наград. Neurosci Biobehav Rev. 2009; 33 (3): 314-335. [PubMed]
9. Каливас П.В., Волков Н.Д. Нейронная основа зависимости: патология мотивации и выбора. Am J Psychiatry. 2005; 162 (8): 1403-1413. [PubMed]
10. Ghitza UE, Zhai H, W P, Airavaara M, Shaham Y, Lu L. Роль BDNF и GDNF в вознаграждении лекарством и рецидиве: обзор. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35 (2): 157-171. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
11. Wanat MJ, Willuhn I, Clark JJ, Phillips PE. Выделение фазического дофамина в аппетитном поведении и наркомании. Curr Drug Abuse Rev. 2009; 2 (2): 195-213. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
12. Frascella J, Potenza MN, Brown LL, Childress AR. Общедоступные мозговые уязвимости открывают путь для невнимательных зависимостей: вырезание наркомании в новом суставе? Ann NY Acad Sci. 2010; 1187: 294-315. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
13. Кооб Г.Ф., Волков Н.Д. Нейроциркуляция наркомании. Neuropsychopharmacology. 2010; 35 (1): 217-238. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
14. Pierce RC, Vanderschuren LJ. Убивание привычки: нейронная основа укоренившегося поведения в зависимости от кокаина. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35 (2): 212-219. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
15. Russo SJ, Dietz DM, Dumitriu D, Morrison JH, Malenka RC, Nestler EJ. Зависимый синапс: механизмы синаптической и структурной пластичности в прилежащих ядрах. Тенденции Neurosci. 2010; 33 (6): 267-276. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
16. Mameli M, Bellone C, Brown MT, Luscher C. Cocaine инвертирует правила синаптической пластичности передачи глутамата в брюшной тегментальной области. Nat Neurosci. 2011; 14 (4): 414-416. [PubMed]
17. Робинсон Т.Э., Берридж К. К.. Обзор. Теория стимулирующей сенсибилизации наркомании: некоторые текущие проблемы. Philos T Roy Soc B. 2008; 363 (1507): 3137-3146. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
18. Avena NM, Hoebel BG. Диета, повышающая зависимость от сахара, вызывает поведенческую кросс-сенсибилизацию к низкой дозе амфетамина. Neuroscience. 2003; 122 (1): 17-20. [PubMed]
19. Koob GF, Le Moal M. Обзор. Нейробиологические механизмы для мотивационных процессов противника в зависимости. Philos T Roy Soc B. 2008; 363 (1507): 3113-3123. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
20. Соломон Р.Л., Корбит Д.Д. Теория мотивации противников. I. Временная динамика аффекта. Psychol Rev. 1974; 81 (2): 119-145. [PubMed]
21. Соломон Р.Л. Теория приобретенной мотивации против соперников: затраты на удовольствие и преимущества боли. Am Psychol. 1980; 35 (8): 691-712. [PubMed]
22. George O, Le Moal M, Koob GF. Аллостаз и зависимость: роль систем допамина и кортикотропина-освобождающего фактора. Physiol Behav. 2012; 106 (1): 58-64. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
23. Porrino LJ, Daunais JB, Smith HR, Nader MA. Расширяющиеся эффекты кокаина: исследования в модели немоментного примата для самообслуживания кокаина. Neurosci Biobehav Rev. 2004; 27 (8): 813-820. [PubMed]
24. Balleine BW, Dickinson A. Целевые инструментальные действия, направленные на достижение цели: обучение на случай непредвиденных обстоятельств и стимулов и их корковые субстраты. Нейрофармакология. 1998; 37 (4-5): 407-419. [PubMed]
25. Alcaro A, Huber R, Panksepp J. Поведенческие функции мезолимбической допаминергической системы: аффективная нейроэкологическая перспектива. Brain Res Rev. 2007; 56 (2): 283-321. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
26. Ikemoto S, Panksepp J. Роль ядра допамина приседания в мотивированном поведении: объединяющая интерпретация с особой ссылкой на поощрение. Brain Res Brain Res Rev. 1999; 31 (1): 6-41. [PubMed]
27. Мудрый РА. Дофамин и награда: гипотеза ангедонии 30 лет спустя. Neurotox Res. 2008. 14 (2–3): 169–183. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
28. Ikemoto S. Схема вознаграждения мозга за пределами мезолимбической системы допамина: нейробиологическая теория. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35 (2): 129-150. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
29. Alcaro A, Panksepp J. Изучение разума: первичные нейроаффективные субстраты для аппетитных состояний стимула и их патологическая динамика в зависимости и депрессии. Neurosci Biobehav Rev. 2011; 35 (9): 1805-1820. [PubMed]
30. Koob GF. Динамика нейронных цепей в зависимости: награда, антиреволюционная и эмоциональная память. Pharmacopsychiatry. 2009; 42 (Suppl 1): S32-S41. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
31. Berridge KC, Robinson TE. Какова роль дофамина в награде: гедонистический эффект, поощрение обучения или стимул? Brain Res Brain Res Rev. 1998; 28 (3): 309-369. [PubMed]
32. Arias-Carrion O, Poppel E. Dopamine, обучение и поощрение. Acta Neurobiol Exp. 2007; 67 (4): 481-488. [PubMed]
33. Phillips AG, Vacca G, Ahn S. Перспективный взгляд на допамин, мотивацию и память. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 90 (2): 236-249. [PubMed]
34. Montague PR, Даян П., Сейновски Т.Дж. Рамка для мезенцефалических систем дофамина, основанная на интеллектуальном обучении иубийцам. J Neurosci. 1996; 16 (5): 1936-1947. [PubMed]
35. Montague PR. Интеграция информации при одиночных синаптических связях. Proc Natl Acad Sci US A. 1995; 92 (7): 2424-2425. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
36. Бьорклунд А, Даннетт С.Б. Допаминовые нейронные системы в мозге: обновление. Тенденции Neurosci. 2007; 30 (5): 194-202. [PubMed]
37. Smith Y, Villalba R. Striatal и экстрапирационный допамин в базальных ганглиях: обзор его анатомической организации у нормального и паркинсонического мозга. Mov Disord. 2008; 23 (Suppl 3): S534-S547. [PubMed]
38. Барбо А. Высокоуровневая терапия леводопы при болезни Паркинсона: пять лет спустя. Транс Am Neurol Assoc. 1974; 99: 160-163. [PubMed]
39. Yim CY, Mogenson GJ. Электрофизиологические исследования нейронов в брюшной тегментальной области Цай. Brain Res. 1980; 181 (2): 301-313. [PubMed]
40. D'Ardenne K, McClure SM, Nystrom LE, Cohen JD. BOLD-реакции, отражающие дофаминергические сигналы в брюшной тектограмме человека. Наука (Нью-Йорк, Нью-Йорк) 2008; 319 (5867): 1264-1267. [PubMed]
41. Мудрый РА. Форешечные субстраты вознаграждения и мотивации. J Comp Neurol. 2005; 493 (1): 115-121. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
42. Мудрый РА. Допамин, обучение и мотивация. Nat Rev. 2004; 5 (6): 483-494. [PubMed]
43. Weidong L, Shen C, Jankovic J. Этиопатогенез болезни Паркинсона: новое начало? Невролог. 2009; 15 (1): 28-35. [PubMed]
44. Чжоу Ф.М., Уилсон К.Дж., Дани Дж. Характеристики холинергического интернейрона и никотиновые свойства в полосатом теле. J Neurobiol. 2002; 53 (4): 590-605. [PubMed]
45. Чжоу Ф.М., Уилсон С, Дани Дж. Мускариновые и никотиновые холинергические механизмы в мезоструйных дофаминовых системах. Невролог. 2003; 9 (1): 23-36. [PubMed]
46. Missale C, Nash SR, Robinson SW, Jaber M, Caron MG. Дофаминовые рецепторы: от структуры к функции. Physiol Rev. 1998; 78 (1): 189-225. [PubMed]
47. Vallone D, Picetti R, Borrelli E. Структура и функция рецепторов допамина. Neurosci Biobehav Rev. 2000; 24 (1): 125-132. [PubMed]
48. Saji H, Iida Y, Kawashima H, Ogawa M, Kitamura Y, Mukai T, Shimazu S, Yoneda F. В in vivo изображение системы дофаминергической нейропередачи головного мозга у мелких животных с компьютерной томографией с одним фотоном с высоким разрешением. Anal Sci. 2003; 19 (1): 67-71. [PubMed]
49. Джабер М, Робинсон СВ, Миссале С, Карон М.Г. Допаминовые рецепторы и функции мозга. Нейрофармакология. 1996; 35 (11): 1503-1519. [PubMed]
50. Верхоев Н.П. Радиоизотопное изображение дофаминергической передачи при нейропсихиатрических расстройствах. Психофармакологии. 1999; 147 (3): 217-249. [PubMed]
51. Пиккини П. Нарушения нейродегенеративного движения: вклад функциональной визуализации. Curr Opin Neurol. 2004; 17 (4): 459-466. [PubMed]
52. Greengard P. Нейробиология передачи сигналов допамина. Biosci Rep. 2001; 21 (3): 247-269. [PubMed]
53. Sesack SR, Carr DB, Omelchenko N, Pinto A. Анатомические субстраты для взаимодействия глутамат-допамин: доказательства специфичности соединений и экстрасинаптических действий. Ann NY Acad Sci. 2003; 1003: 36-52. [PubMed]
54. Lapish CC, Kroener S, Durstewitz D, Lavin A, Seamans JK. Способность мезокортикальной дофаминовой системы работать в разных временных режимах. Психофармакологии. 2007; 191 (3): 609-625. [PubMed]
55. Venton BJ, Zhang H, Garris PA, Phillips PE, Sulzer D, Wightman RM. В режиме реального времени декодирование изменений концентрации дофамина в хвоято-путамене при тоническом и фазном обжиге. J Neurochem. 2003; 87 (5): 1284-1295. [PubMed]
56. О'Доннелл П. Допамин стробирования передних мозговых нейронных ансамблей. Eur J Neurosci. 2003; 17 (3): 429-435. [PubMed]
57. Surmeier DJ, Ding J, Day M, Wang Z, Shen W. D1 и D2 допамин-рецепторная модуляция полосатой глутаматергической сигнализации в полосатой среде колючих нейронов. Тенденции Neurosci. 2007; 30 (5): 228-235. [PubMed]
58. Гонон Ф. Длительное и экстрасинаптическое возбуждающее действие допамина, опосредованного рецепторами D1 в стриатуме крысы in vivo. J Neurosci. 1997; 17 (15): 5972-5978. [PubMed]
59. Шульц В. Получение формального дофамина и награды. Neuron. 2002; 36 (2): 241-263. [PubMed]
60. Шульц В. Множественные функции допамина на разных временных курсах. Annu Rev Neurosci. 2007; 30: 259-288. [PubMed]
61. Шульц В. Поведенческие сигналы допамина. Тенденции Neurosci. 2007; 30 (5): 203-210. [PubMed]
62. Di Chiara G, Imperato A. Препараты, злоупотребляемые людьми, преимущественно повышают концентрацию синаптических дофаминов в мезолимбической системе свободно движущихся крыс. Proc Natl Acad Sci US A. 1988; 85 (14): 5274-5278. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
63. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Стимуляция нейротрансмиссии эндорфинов в ядре упирается этанолом, кокаином и амфетамином. J Neurosci. 2001; 21 (23): RC184. [PubMed]
64. Lin Z, Uhl GR. Мутанты-переносчики допамина с устойчивостью кокаина и нормальным дофаминовым поглощением обеспечивают мишенью для антагонизма кокаина. Mol Pharmacol. 2002; 61 (4): 885-891. [PubMed]
65. Захнизер Н.Р., Соркин А. Торговля наркотиками-дофаминов в психостимуляторных действиях. Semin Cell Dev Biol. 2009; 20 (4): 411-417. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
66. Kahlig KM, Lute BJ, Wei Y, Loland CJ, Gether U, Javitch JA, Galli A. Регулирование торговли транспортом дофамина с помощью внутриклеточного амфетамина. Mol Pharmacol. 2006; 70 (2): 542-548. [PubMed]
67. Zhu J, Reith ME. Роль транспортера допамина в действии психостимуляторов, никотина и других наркотических средств. ЦНН Neurol Disord Drug Targets. 2008; 7 (5): 393-409. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
68. Kienast T, Heinz A. Dopamine и больной мозг. ЦНН Neurol Disord Drug Targets. 2006; 5 (1): 109-131. [PubMed]
69. Kumar S, Porcu P, Werner DF, Matthews DB, Diaz-Granados JL, Helfand RS, Morrow AL. Роль ГАМК (А) рецепторов при острых и хронических эффектах этанола: десятилетие прогресса. Психофармакологии. 2009; 205 (4): 529-64. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
70. Mereu G, Gessa GL. Низкие дозы этанола препятствуют обжигу нейронов в основной нигре, pars reticulata: ГАМКергический эффект? Brain Res. 1985; 360 (1-2): 325-330. [PubMed]
71. Виндэлс Ф., Кияткин Е.А. ГАМКергические механизмы в регуляции состояния активности субъединиц nigra pars reticulata нейронов. Neuroscience. 2006; 140 (4): 1289-1299. [PubMed]
72. Робинсон Д.Л., Говард Э.К., Макконнелл С., Гонсалес Р.А., Вайтман Р.М. Дисперсия между тоником и фазическим этанолом, индуцированным допамином, увеличивается в ядре у крыс крыс. Alcohol Clin Exp Res. 2009; 33 (7): 1187-96. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
73. Howard EC, Schier CJ, Wetzel JS, Gonzales RA. Реакция допамина на границе ядра с оболочкой ядра отличается от таковой в сердцевине и оболочке во время автономного этанола. Alcohol Clin Exp Res. 2009; 33 (8): 1355-65. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
74. Haile CN, Kosten TA, Kosten TR. Фармакогенетические методы лечения наркомании: алкоголь и опиаты. Am J Drug Alcohol Abuse. 2008; 34 (4): 355-381. [PubMed]
75. Kreek MJ, LaForge KS, Butelman E. Фармакотерапия зависимостей. Nat Rev Drug Discov. 2002; 1 (9): 710-726. [PubMed]
76. Черчилль Л., Клитник М.А., Каливас П.В. Истощение допамина реорганизует выступы из ядровых приступов и вентрального паллида, которые опосредуют двигательную активность, вызванную опиоидом. J Neurosci. 1998; 18 (19): 8074-8085. [PubMed]
77. Зорге РЭ, Кларк П.Б. Крысы самостоятельно вводят внутривенный никотин, поставляемый в новой курительной процедуре: эффекты антагонистов допамина. J Pharmacol Exp Ther. 2009; 2009: 2009. [PubMed]
78. Le Foll B, Gallo A, Le Strat Y, Lu L, Gorwood P. Генетика рецепторов дофамина и наркомании: всесторонний обзор. Behav Pharmacol. 2009; 20 (1): 1-17. [PubMed]
79. Rothman RB, Gendron T, Hitzig P. Гипотеза о том, что мезолимбический допамин (DA) играет ключевую роль в опосредовании усиливающих эффектов наркотиков, а также на положительном эффекте поведения при вдыхании. J Subst Abus Treat. 1994; 11 (3): 273-275. [PubMed]
80. Brami-Cherrier K, Roze E, Girault JA, Betuing S, Caboche J. Роль сигнального пути ERK / MSK1 в ремоделировании хроматина и ответах мозга на наркотики. J Neurochem. 2009; 108 (6): 1323-1335. [PubMed]
81. Zhang D, Zhang H, Jin GZ, Zhang K, Zhen X. Однократная доза морфина оказывает продолжительное действие на активность нейронов допамина. Мол боли. 2008; 4: 57. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
82. Berridge KC, Kringelbach ML. Аффективная нейронаука удовольствия: вознаграждение у людей и животных. Психофармакологии. 2008; 199 (3): 457-480. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
83. Berridge KC. Дискуссия о роли допамина в награде: случай стимула. Психофармакологии. 2007; 191 (3): 391-431. [PubMed]
84. Rocha BA, Odom LA, Barron BA, Ator R, Wild SA, Forster MJ. Дифференциальная реакция на кокаин у мышей C57BL / 6J и DBA / 2J. Психофармакологии. 1998; 138 (1): 82-88. [PubMed]
85. Макнамара Р.К., Левант Б., Тейлор Б., Альбранд Р., Лю Ю, Салливан Дж. Р., Стэнфорд К., Ричтанд Н. М.. Мыши C57BL / 6J демонстрируют сниженную опосредованную дофамином D3-опосредованную локомотор-ингибирующую функцию относительно мышей DBA / 2J. Neuroscience. 2006; 143 (1): 141-153. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
86. Belej T, Manji D, Sioutis S, Barros HM, Nobrega JN. Изменения в участках поглощения серотонина и норэпинефрина после хронического кокаина: до эффектов пост-отмены. Brain Res. 1996; 736 (1-2): 287-296. [PubMed]
87. Джонсон Б.А. Роль серотонинергической системы в нейробиологии алкоголизма: последствия для лечения. Наркотики ЦНС. 2004; 18 (15): 1105-1118. [PubMed]
88. Джонсон Б.А. Обновление о нейрофармакологическом лечении алкоголизма: научные основы и клинические данные. Biochem Pharmacol. 2008; 75 (1): 34-56. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
89. Feil J, Sheppard D, Fitzgerald PB, Yucel M, Lubman DI, Bradshaw JL. Наркомания, компульсивный поиск наркотиков и роль фронтостратических механизмов в регуляции ингибирующего контроля. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35 (2): 248-275. [PubMed]
90. Келли А.Е. Функциональная специфичность брюшных полосатых отделений при аппетитном поведении. Ann NY Acad Sci. 1999; 877: 71-90. [PubMed]
91. Aragona BJ, Cleaveland NA, Stuber GD, Day JJ, Carelli RM, Wightman RM. Преференциальное усиление передачи дофамина в оболочке оккумсена ядра кокаином объясняется прямым увеличением фазовых событий высвобождения дофамина. J Neurosci. 2008; 28 (35): 8821-8831. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
92. Икемото С., Цинь М., Лю Ж. Функциональный разрыв для первичного усиления D-амфетамина лежит между медиальным и латеральным вентральным полосатым телом: действительно ли разделение ядра, оболочки и обонятельного туберкулеза accumbens? J Neurosci. 2005; 25 (20): 5061-5065. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
93. Reynolds SM, Berridge KC. Положительная и отрицательная мотивация в оболочке accumbens ядра: двухвалентные рострокаудальные градиенты для GABA-вызванного питания, вкусовые «симпатии» / «неприязни» реакций, предпочтение / избегание и страх. J Neurosci. 2002; 22 (16): 7308-7320. [PubMed]
94. Уилер Р.А., Арагона Б.Ю., Фурманн К.А., Джонс Ю.Л., Дэй Дж. Дж., Каччаапалья Ф., Вайтман Р.М., Карелли Р.М. Кокаиновые сигналы стимулируют противоположные зависящие от контекста сдвиги в обработке вознаграждения и эмоциональном состоянии. Biol Psychiatry. 2011; 69 (11): 1067-1074. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
95. Земля BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. Дисфорическая составляющая напряжения кодируется активацией системы дипорфина каппа-опиоидов. J Neurosci. 2008; 28 (2): 407-414. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
96. Hjelmstad GO, Fields HL. Активация каппа-опиоидного рецептора в ядре accumbens ингибирует высвобождение глутамата и ГАМК через различные механизмы. J Neurophysiol. 2003; 89 (5): 2389-2395. [PubMed]
97. Френкель П.С., Альбург М.Е., Буш Л., Хансон Г.Р., Киш С.Ю. Концентрация стригала и брюшного паллидия динорфина заметно возрастает у людей, страдающих хроническим кокаином. Нейрофармакология. 2008; 55 (1): 41-46. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
98. Machado S, Paes F, Velasques B, Teixeira S, Piedade R, Ribeiro P, Nardi AE, Arias-Carrion O. Является ли rTMS эффективной терапевтической стратегией, которая может использоваться для лечения тревожных расстройств? Нейрофармакология. 2012; 62 (1): 125-134. [PubMed]
99. Фергюссон Д.М., Хорвуд Л.Ж., Лински М.Т., Мэдден П.А. Ранние реакции на каннабис предсказывают более позднюю зависимость. Психиатрия. 2003; 60 (10): 1033-1039. [PubMed]
100. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A, Hitzemann R, Ding YS, Pappas N. Прогноз усиления ответов на психостимуляторы у людей с помощью дофамина D2. Am J Psychiatr. 1999; 156 (9): 1440-1443. [PubMed]
101. Лейтон М, Boileau I, Benkelfat C, Diksic M, Baker G, Dagher A. Амфетамин-индуцированное увеличение внеклеточного дофамина, желаемого лекарственного средства и поиск новизны: исследование рацепида PET / [11C] у здоровых мужчин. Neuropsychopharmacology. 2002; 27 (6): 1027-1035. [PubMed]
102. Yacubian J, Buchel C. Генетическая основа индивидуальных различий в обработке вознаграждения и связь с аддиктивным поведением и социальным познанием. Neuroscience. 2009; 164 (1): 55-71. [PubMed]
103. Peyron C, Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L, Heller HC, Sutcliffe JG, Kilduff TS. Нейроны, содержащие гипокретин (orexin), направлены на несколько нейронных систем. J Neurosci. 1998; 18 (23): 9996-10015. [PubMed]
104. Thannickal TC, Moore RY, Nienhuis R, Ramanathan L, Gulyani S, Aldrich M, Cornford M, Siegel JM. Уменьшено количество нейронов hypocretin в людской нарколепсии. Neuron. 2000; 27 (3): 469-474. [PubMed]
105. Sakurai T. Нейронная цепь orexin (hypocretin): поддержание сна и бодрствования. Nat Rev. 2007; 8 (3): 171-181. [PubMed]
106. Дата Y, Ueta Y, Yamashita H, Yamaguchi H, Matsukura S, Kangawa K, Sakurai T, Yanagisawa M, Nakazato M. Orexins, orexigenic hypothalamic peptides, взаимодействуют с автономными, нейроэндокринными и нейрорегуляторными системами. Proc Natl Acad Sci US A. 1999; 96 (2): 748-753. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
107. van den Pol AN. Гипоталамический гипокретин (orexin): надежная иннервация спинного мозга. J Neurosci. 1999; 19 (8): 3171-3182. [PubMed]
108. Nakamura T, Uramura K, Nambu T, Yada T, Goto K, Yanagisawa M, Sakurai T. Орексин-индуцированная гиперлокомоция и стереотипия опосредованы допаминергической системой. Brain Res. 2000; 873 (1): 181-187. [PubMed]
109. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Роль для боковых гипоталамических нейронов orexin в поиске вознаграждений. Природа. 2005; 437 (7058): 556-559. [PubMed]
110. Boutrel B, Kenny PJ, Specio SE, Martin-Fardon R, Markou A, Koob GF, de Lecea L. Роль для гипокретина в опосредовании вызванного стрессом восстановления поведения кокаина. Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102 (52): 19168-19173. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
111. Нарита М., Нагумо Ю., Хашимото С., Нарита М., Хотиб Дж, Миятаке М., Сакурай Т, Янагисава М., Накамачи Т., Шиода С., Судзуки Т. Прямое вовлечение орксинергических систем в активацию мезолимбического пути допамина и связанных с ним поведения морфином. J Neurosci. 2006; 26 (2): 398-405. [PubMed]
112. Narita M, Nagumo Y, Miyatake M, Ikegami D, Kurahashi K, Suzuki T. Импликация протеинкиназы C в индуцированном orexin повышении внеклеточного уровня дофамина и его полезном эффекте. Eur J Neurosci. 2007; 25 (5): 1537-1545. [PubMed]
113. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A. Orexin A в VTA имеет решающее значение для индукции синаптической пластичности и поведенческой сенсибилизации к кокаину. Neuron. 2006; 49 (4): 589-601. [PubMed]
114. de Lecea L, Jones BE, Boutrel B, Borgland SL, Nishino S, Bubser M, DiLeone R. Наркомания и возбуждение: альтернативные роли гипоталамических пептидов. J Neurosci. 2006; 26 (41): 10372-10375. [PubMed]
115. Georgescu D, Zachariou V, Barrot M, Mieda M, Willie JT, Eisch AJ, Yanagisawa M, Nestler EJ, DiLeone RJ. Вовлечение бокового гипоталамического пептида orexin в зависимости от морфина и его отмены. J Neurosci. 2003; 23 (8): 3106-3111. [PubMed]
116. Guilleminault C, Carskadon M, Dement WC. О лечении быстрого нарколепсии. Arch Neurol. 1974; 30 (1): 90-93. [PubMed]
117. Cason AM, Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Moorman DE, Sartor GC, Aston-Jones G. Роль orexin / hypocretin в поощрении и зависимости: последствия для ожирения. Physiol Behav. 2010; 100 (5): 419-428. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
118. Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Aston-Jones G. Орексин / гипокретин необходим для кокаина, ищущего контекст. Нейрофармакология. 2010; 58 (1): 179-184. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
119. Smith RJ, см. RE, Aston-Jones G. Передача Orexin / hypocretin у рецептора orexin 1 регулирует поиск кокаина, вызванного кией. Eur J Neurosci. 2009; 30 (3): 493-503. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
120. Richards JK, Simms JA, Steensland P, Taha SA, Borgland SL, Bonci A, Bartlett SE. Ингибирование рецепторов orexin-1 / hypocretin-1 ингибирует индуцированное йохимбином восстановление этанола и сахарозы, ища у крыс Long-Evans. Психофармакологии. 2008; 199 (1): 109-117. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
121. Хонигберг С.М., Ли Р.Х. Киназа Snf1 соединяет пищевые пути, контролирующие мейоз в Saccharomyces cerevisiae. Mol Cell Biol. 1998; 18 (8): 4548-4555. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
122. Harris GC, Aston-Jones G. Возбуждение и награда: дихотомия в функции orexin. Тенденции Neurosci. 2006; 29 (10): 571-577. [PubMed]
123. Основание IV, McCarthy MT, Ko E, Chou TC, Chemelli RM, Yanagisawa M, Saper CB, Scammell TE. Экспрессия Fos в нейронах orexin варьируется в зависимости от поведенческого состояния. J Neurosci. 2001; 21 (5): 1656-1662. [PubMed]
124. Fadel J, Bubser M, Deutch AY. Дифференциальная активация нейреонов орэксина антипсихотическими препаратами, связанными с увеличением веса. J Neurosci. 2002; 22 (15): 6742-6746. [PubMed]
125. Xie X, Wisor JP, Hara J, Crowder TL, LeWinter R, Khroyan TV, Yamanaka A, Diano S, Horvath TL, Sakurai T, Toll L, Kilduff TS. Гипокретин / ордексин и ноцицептин / орфанин FQ координируют регулирование анальгезии в мышиной модели стресс-индуцированной аналгезии. J Clin Invest. 2008; 118 (7): 2471-2481. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
126. Martin-Fardon R, Zorrilla EP, Ciccocioppo R, Weiss F. Роль врожденной и лекарственно-индуцированной дисрегуляции систем стресса и возбуждения мозга в зависимости. Сосредоточьтесь на факторах, снижающих кортикотропин, ноцицептин / орфанин FQ и орэксин / гипокретин. Brain Res. 2010; 1314: 145-161. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
127. Lester DB, Rogers TD, компакт-диск Blaha. Ацетилхолин-допамин в патофизиологии и лечении расстройств ЦНС. CNS Neurosci Ther. 2010; 16 (3): 137-162. [PubMed]
128. Lin JS, Dauvilliers Y, Arnulf I, Bastuji H, Anaclet C, Parmentier R, Kocher L, Yanagisawa M, Lehert P, Ligneau X, Perrin D, Robert P, Roux M, Lecomte JM, Schwartz JC. Обратный агонист рецептора гистамина H (3) улучшает бодрствование при нарколепсии: исследования у мышей orexin - / - и пациентов. Neurobiol Dis. 2008; 30 (1): 74-83. [PubMed]
129. Haas HL, Sergeeva OA, Selbach O. Гистамин в нервной системе. Physiol Rev. 2008; 88 (3): 1183-1241. [PubMed]
130. Pillot C, Heron A, Cochois V, Tardivel-Lacombe J, Ligneau X, Schwartz JC, Arrang JM. Детальное картирование рецептора гистамина H (3) и его транскриптов гена в мозге крысы. Neuroscience. 2002; 114 (1): 173-193. [PubMed]
131. Ogawa S, Yanai K, Watanabe T, Wang ZM, Akaike H, Ito Y, Akaike N. Гистаминные ответы больших неостроальных интернейронов у мышей с гистамином H1 и H2. Brain Res Bull. 2009; 78 (4-5): 189-194. [PubMed]
132. Brabant C, Alleva L, Quertemont E, Tirelli E. Вовлечение мозговой гистаминергической системы в зависимости от зависимости и зависимости от поведения: всесторонний обзор с упором на потенциальное терапевтическое использование гистаминэргических соединений в зависимости от наркотиков. Prog Neurobiol. 2010; 92 (3): 421-441. [PubMed]
133. Lall S, Tung LY, Ohlsson C, Jansson JO, Dickson SL. Гормон роста (GH) - независимая стимуляция ожирения секреторными препаратами GH. Biochem Biophys Res Commun. 2001; 280 (1): 132-138. [PubMed]
134. Holst B, Schwartz TW. Учредительная активность рецептора грелина как контрольная точка в регуляции аппетита. Trends Pharmacol Sci. 2004; 25 (3): 113-117. [PubMed]
135. Bowers CY, Momany FA, ​​Reynolds GA, Hong A. О активности in vitro и in vivo нового синтетического гексапептида, который действует на гипофиз, чтобы специально высвобождать гормон роста. Эндокринологии. 1984; 114 (5): 1537-1545. [PubMed]
136. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD, Roth RH, Sleeman MW, Picciotto MR, Tschop MH, Gao XB, Horvath TL. Грелин модулирует активность и синаптическую организацию ввода нейронов дофамина среднего мозга, одновременно способствуя аппетиту. J Clin Invest. 2006; 116 (12): 3229-3239. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
137. Диксон С.Л., Грабовский Е., Ханссон С, Джерлхаг Э, Альварес-Креспо М., Скибика К.П., Мольнар К.С., Липозит З.И., Энгель Ю.А., Эгециоглу Е. Блокада сигналов центральной рецепции никотин-ацетилхолина ослабляет вызванное грелином потребление пищи у грызунов. Neuroscience. 2010; 171 (4): 1180-1186. [PubMed]
138. Цзян Х, Бетанкур Л., Смит Р.Г. Грелин усиливает передачу сигналов допамина путем перекрестного разговора с участием гетеродимеров 1 рецептора рецептора / дофамина рецептора гормона роста. Моль Эндокринол. 2006; 20 (8): 1772-1785. [PubMed]
139. Jerlhag E, Landgren S, Egecioglu E, Dickson SL, Engel JA. Локомоторная стимуляция, вызванная алкоголем, и высвобождение акцепмального дофамина подавляются у мышей с нокаутом грелина. Алкоголь. 2011; 45 (4): 341-347. [PubMed]
140. Jerlhag E, Egecioglu E, Landgren S, Salome N, Heilig M, Moechars D, Datta R, Perrissoud D, Dickson SL, Engel JA. Требование централизованной передачи грелина для вознаграждения за алкоголь. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106 (27): 11318-11323. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
141. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Engel JA. Антагонизм рецептора Грелина ослабляет стимуляцию локомотора, вызванную кокаином и амфетамином, высвобождение акцепмального дофамина и предпочтение условного места. Психофармакологии. 2010; 211 (4): 415-422. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
142. Egecioglu E, Jerlhag E, Salome N, Skibicka KP, Haage D, Bohlooly YM, Andersson D, Bjursell M, Perrissoud D, Engel JA, Dickson SL. Грелин увеличивает потребление полезной пищи у грызунов. Addict Biol. 2010; 15 (3): 304-311. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
143. Tatemoto K, Rokaeus A, Jornvall H, McDonald TJ, Mutt V. Galanin - новый биологически активный пептид из кишечника свиньи. FEBS Lett. 1983. 164 (1): 124–128. [PubMed]
144. Xu XJ, Hokfelt T, Wiesenfeld-Hallin Z. Galanin и механизмы боли в спине: где мы стоим в 2008? Cell Mol Life Sci. 2008; 65 (12): 1813-1819. [PubMed]
145. Колаковски Л.Ф. младший, О'Нил Г.П., Ховард А.Д., Бруссард С.Р., Салливан К.А., Файнер С.Д., Савздарго М., Нгуен Т., Каргман С., Шиао Л.Л., Хренюк Д.Л., Тан С.П., Эванс Дж., Абрамовиц М., Шатонеф А., Куломб Н. , Нг Дж., Джонсон М. П., Тариан А., Хошбоуэй Х., Джордж С. Р., Смит Р. Г., О'Дауд Б. Ф. Молекулярная характеристика и экспрессия клонированных рецепторов галанина человека GALR2 и GALR3. J Neurochem. 1998. 71 (6): 2239–2251. [PubMed]
146. Lang R, Gundlach AL, Kofler B. Семейство пептидов галанина: рецепторная фармакология, плейотропные биологические действия и последствия для здоровья и болезней. Pharmacol Ther. 2007; 115 (2): 177-207. [PubMed]
147. Hawes JJ, Narasimhaiah R, Picciotto MR. Галанин и галанин-подобный пептид модулируют рост нейритов через протеинкиназу С-опосредованную активацию внеклеточной сигнальной киназы. Eur J Neurosci. 2006; 23 (11): 2937-2946. [PubMed]
148. Tsuda K, Tsuda S, Nishio I, Masuyama Y, Goldstein M. Влияние галанина на высвобождение дофамина в центральной нервной системе нормотензивных и спонтанно гипертензивных крыс. Am J Hypertens. 1998; 11 (12): 1475-1479. [PubMed]
149. Ericson E, Ahlenius S. Предположение о ингибирующих эффектах галанина на мезолимбическую дофаминергическую нейротрансмиссию. Brain Res. 1999; 822 (1-2): 200-209. [PubMed]
150. Weiss JM, Boss-Williams KA, Moore JP, Demetrikopoulos MK, Ritchie JC, West CH. Тестирование гипотезы о том, что гиперактивность локуса coeruleus вызывает депрессивные изменения через галанин. Neuropeptides. 2005; 39 (3): 281-287. [PubMed]
151. Holmes A, Kinney JW, Wrenn CC, Li Q, Yang RJ, Ma L, Vishwanath J, Saavedra MC, Innerfield CE, Jacoby AS, Shine J, Iismaa TP, Crawley JN. Галанин GAL-R1-рецептор с нулевыми мутантными мышами проявляет повышенное тревожное поведение, характерное для повышенного плюс-лабиринта. Neuropsychopharmacology. 2003; 28 (6): 1031-1044. [PubMed]
152. Захариу V, Parikh K, Picciotto MR. Центрально управляемый галанин блокирует расположение морфина в мыши. Brain Res. 1999; 831 (1-2): 33-42. [PubMed]
153. Hawes JJ, Brunzell DH, Narasimhaiah R, Langel U, Wynick D, Picciotto MR. Галанин защищает от поведенческих и нейрохимических коррелятов опиатов. Neuropsychopharmacology. 2008; 33 (8): 1864-1873. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
154. Befort K, Filliol D, Ghate A, Darcq E, Matifas A, Muller J, Lardenois A, Thibault C, Dembele D, Le Merrer J, Becker JA, Poch O, Kieffer BL. Активация рецептора Mu-опиоидов индуцирует транскрипционную пластичность в центральной расширенной миндалине. Eur J Neurosci. 2008; 27 (11): 2973-2984. [PubMed]
155. Zachariou V, Thome J, Parikh K, Picciotto MR. Урегулирование сайтов связывания галанина и уровней мРНК GalR1 в корулеусе локуса мыши после хронических обработок морфина и осаждения морфина. Neuropsychopharmacology. 2000; 23 (2): 127-137. [PubMed]
156. Левран О, Лондонский Д, О'Хара К, Нильсен Д.А., Пелес Э, Ротенсен Дж, Касадонте П, Линзи С, Рандеси М, Оттт Дж, Адельсон М, Крик МДж. Генетическая восприимчивость к зависимости от героина: исследование ассоциации кандидатов-генов. Гены Brain Behav. 2008; 7 (7): 720-729. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
157. Narasimhaiah R, Kamens HM, Picciotto MR. Влияние галанина на опосредованное кокаином условное расположение и сигналы ERK у мышей. Психофармакологии. 2009; 204 (1): 95-102. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
158. Кутеева Е., Хокфельт Т., Огрен С.О. Поведенческая характеристика молодых взрослых трансгенных мышей, сверхэкспрессирующих галанин, под промотором PDGF-B. Регул Пепт. 2005; 125 (1-3): 67-78. [PubMed]
159. Schneider ER, Rada P, Darby RD, Leibowitz SF, Hoebel BG. Орексигенные пептиды и употребление алкоголя: дифференциальные эффекты орэксина, галанина и грелина. Alcohol Clin Exp Res. 2007; 31 (11): 1858-1865. [PubMed]
160. Picciotto MR, Brabant C, Einstein EB, Kamens HM, Neugebauer NM. Влияние галанина на моноаминергические системы и ось HPA: потенциальные механизмы, лежащие в основе эффектов галанина на поведение, связанное с зависимостью и стрессом. Brain Res. 2010; 1314: 206-218. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]