Роль синаптической пластичности в развитии подростковой исполнительной функции (2013)

Абстрактные

Подростковое развитие исполнительной функции

Подростковый возраст довольно точно определяется как период, начинающийся с наступления половой зрелости и заканчивающийся принятием на себя взрослых обязанностей.¹ Это время повышенной склонности к рискованному поведению, которое включает в себя эксперименты с алкоголем, табаком, наркотиками и сексуальным поведением. Дал¹ назвал мозг подростка `` естественной пороховой коробкой '', потому что гонадные гормоны активно стимулируют аффективное и аппетитное поведение, такое как сексуальное влечение, повышенная эмоциональная интенсивность и принятие риска, но системы мозга, которые регулируют и сдерживают эти эмоциональные и аппетитные побуждения, еще не зрелый.

Префронтальная кора (ПФК) опосредует исполнительные функции, т.е. внутреннее поведение, планирование целей и импульсный контроль, которые формируют сущность рационального мышления и служат для противодействия аппетитным побуждениям и проверки рискованного поведения.^{2, 3} PFC - последняя область мозга, которая созревает,^{4, 5, 6, 7} и поэтому неудивительно, что способность лобных долей к поведению, управляемому изнутри, рабочей памяти и организаторским навыкам не достигает полной функциональной способности взрослого до середины и позднего подросткового возраста.^{8, 9, 10, 11, 12}

Экипажи и другие¹³ провели параллели между подростковым и ранним сенсорными критическими периодами, которые зависят от пластичности развития сенсорной связности и учитывают экологическую (сенсорную) модуляцию созревающих сенсорных связей. В частности, они предположили, что в подростковом возрасте схемы ПФУ могут быть наделены аналогичной пластичностью и чувствительностью к факторам окружающей среды, и, как следствие, повышенная уязвимость к вредным последствиям злоупотребления психоактивными веществами и стресса.¹³

В этом обзоре рассматривается литература по развитию подростков у разных видов и основное внимание уделяется роли, которую пластичность, опосредованная рецептором глутамата, может играть в созревании цепей ПФУ в подростковом возрасте. Постулируется, что подростковый возраст представляет собой фазу повышенной активности механизмов долгосрочной депрессии (LTD), которые предрасполагают к элиминации синапсов, и, кроме того, прекращение этой LTD-разрешающей фазы знаменует переход к взрослой жизни..

Наконец, рассматривается возможность того, что повышенная уязвимость к веществам злоупотребления и стресса может представлять собой взаимодействие между этими факторами окружающей среды и механизмами пластичности LTD, которые усиливаются в подростковом возрасте. Гипотеза, выдвинутая в этом обзоре, хотя и является спекулятивной, призвана стимулировать дальнейшие исследования возможных молекулярных механизмов, связанных с развитием ПФУ у подростков. Конечно, синаптическая пластичность изучена гораздо меньше в PFC, чем в гиппокампе; тем не менее, все больше данных свидетельствуют о том, что как долгосрочная потенциация (LTP), так и LTD играют важную роль в когнитивном функционировании, опосредованном PFC, и, возможно, при нарушениях при заболеваниях, связанных с нарушением функционирования этой коры.¹⁴

Развитие подросткового возраста и критические сенсорные периоды

TСпецифика и топография мозговой проводки не полностью генетически запрограммированы, а установлены посредством динамических процессов, происходящих в развивающемся мозге. Подростковый возраст представляет собой завершающую эпоху в серии этапов развития, которые превращают незрелый мозг в его взрослую форму, Чтобы полностью понять развитие подростков, важно оценить, насколько оно отличается от более раннего подросткового созревания.

Механизмы развития, которые составляют основную ремоделирование связности, происходят до наступления юности, то есть до послеродового дня 28 (PD28) у грызунов, месяцев 9 у кошек и лет 3 у приматов, не являющихся человеком^{15, 16, 17} и включают в себя заметную дегенерацию нейронов и аксонов.^{18, 19} В самом деле, незрелый мозг млекопитающего отличается от его взрослого аналога наличием связей между областями мозга, которые не связаны в зрелом мозге aи перекрытие терминальных полей, которые сегрегированы в мозге взрослого, Например, у новорожденных хомяков и крыс непересекающиеся ретиноколликулярные проекции, то есть от сетчатки до ипсилатерального верхнего колликула (SC), не только занимают значительно расширенную территорию в SC по сравнению с таковой у взрослого мозга, но также происходят из носа, так как а также временные ганглиозные клетки сетчатки.^{20, 21, 22} Ретракция терминальных выступов связана с потерей этих носовых, ипсилатерально-выступающих ганглиозных клеток.²² MКак правило, в центральной нервной системе перепроизводство нейронов с последующей гибелью нейронов является распространенным механизмом, используемым развивающимся мозгом для обеспечения достижения надлежащего баланса проекционных и рецептивных нейронов.^{19, 23, 24, 25}

Второй распространенной формой дегенерации в развивающемся мозге является дегенерация, ограниченная аксональными связями, оставляющими нейроны происхождения нетронутыми. Например, в центральной нервной системе проекции кортикального каллозала, которые широко распространены у котят и молодых крыс, сужаются до формирования паттерна у взрослых путем ретракции аксонов каллозального отдела без потери клеток.^{26, 27, 28} Количественный анализ числа аксонов в основных трактах подчеркивает величину этой формы дегенерации, поскольку число аксонов в головном мозге молодого человека, не являющегося человеком, варьируется от двойного (зрительный тракт) до 3.5 раз (мозолистого тела) числа в мозге взрослого человека.^{29, 30, 31} Обе формы дегенерации, включающие потерю нейронов или потерю аксонов, обязательно связаны с растворением установленных синапсов.³² Тем не менее, эти ранние события развития происходят в то время, когда в целом синапсы увеличиваются в плотности.^{33, 34, 35, 36, 37, 38} Классический пример или раннее ремоделирование соединения, то есть уменьшение полинейронального ввода на одном мышечном волокне до одного аксона, иллюстрирует, как синаптическое число может увеличиваться, когда выживающий единственный аксон прорастает гораздо более сложное терминальное сплетение.^{18, 39} Аналогично, в центральной нервной системе регресс несоответствующих синапсов более чем компенсируется ростом и расширением соответствующих терминальных полей.⁴⁰

Множество доказательств установлено, что реорганизация связей по всему мозгу зависит от активности и, следовательно, опосредуется механизмом Хебби.^{41, 42, 43, 44, 45} Хотя нормальная регрессия соединений в зрительной системе может протекать при отсутствии визуального ввода⁴¹ во время постнатального развития существует период пластичности, который позволяет перемонтировать в ответ на изменение сенсорной среды.^{43, 46, 47} Следует отметить, что критические периоды сенсорной пластичности происходят в том же периоде до подросткового периода, когда происходит ремоделирование связности.^{34, 48, 49}

Подростковый возраст: синаптическая элиминация и возбуждающий / тормозной баланс

Событие созревания, наиболее последовательно связанное с подростковой стадией развития, - это снижение синаптической плотности или «синаптическая обрезка». Количественный анализ синапсов у приматов, отличных от человека, выявил синхронное увеличение синаптической плотности во многих областях коры головного мозга, которая достигает пика в течение 3-го месяца постнатального периода, медленно снижается (10%) до 2-летнего возраста с более резким снижением (40%). от 2.7 до 5 лет (взрослый возраст).^{35, 36, 37, 38} В коре головного мозга время пиковой синаптической плотности находится в шахматном порядке в разных регионах, но основной паттерн пиковой синаптической плотности в раннем детстве, за которым следует устойчивая элиминация синапсов в течение раннего (слуховая кора) или среднего подросткового возраста (ПФК), в основном согласуется с исследования нечеловеческих приматов.^{4, 50} Более поздние данные показали, что элиминация синапсов у людей не заканчивается в подростковом возрасте, а продолжается в более раннем возрасте.⁵¹ Кроме того, в коре человека синаптические родственные белки синаптофизин и постсинаптическая плотность белка-95 (PSD-95) демонстрируют сходные паттерны пика в детстве и снижаются в подростковом возрасте,⁵² хотя следует отметить, что недавнее исследование обнаружило увеличение концентрации связанных синаптических молекул в течение подростковой эпохи.⁵³ Тем не менее, большинство доказательств указывает на синаптическую обрезку как характерный процесс позднего созревания, связанный с подростковым возрастом. Другие виды изучены не так широко, но имеют сопоставимую картину. Пиковая синаптическая плотность наблюдалась на 7-й постнатальной неделе у кошки.³⁴ У крыс последние данные свидетельствуют о том, что пиковая плотность позвоночника в PFC присутствует в PD31, после чего плотность позвоночника снижается до PD 57 или PD60, то есть в раннем взрослом возрасте.³³

Считается, что синаптическая элиминация в подростковом возрасте объясняет уменьшение объема серого вещества, обнаруженного с помощью продольной магнитно-резонансной томографии (МРТ) людей. Хотя снижение синаптической связности может сопровождаться ретракцией глиальных и нейрональных процессов, элиминация тел нейрональных клеток происходит намного раньше в развитии.⁵⁴ В одном из первых продольных МРТ-исследований на людях были обнаружены различные схемы развития в объемах серого и белого вещества: объем белого вещества увеличивался линейно до приблизительно возраста 22, тогда как объем серого вещества коры в лобных и теменных долях достиг пика непосредственно перед подростковым возрастом (∼10 –12 лет), а затем снизились до взрослых объемов.⁵ Поперечные исследования детей и подростков, включая одно недавнее крупное многоцентровое исследование, также показывают противоположные модели для серого и белого вещества.^{55, 56, 57} Интересно, что изменение объема коры в этом возрасте наиболее заметно в лобных и теменных долях.^{8, 58, 59} Действительно, недавнее исследование показывает, что существует прогресс, в котором области с более высокой корковой ассоциацией, такие как PFC, в последний раз демонстрируют уменьшение объема серого вещества.⁷

Функциональное значение элиминации синапсов в подростковом возрасте, хотя и остается загадочным, вероятно, связано с регулировкой возбуждающего / тормозного баланса отдельных нейронов и внутри сетей. Основной аргумент в поддержку этой гипотезы проистекает из специфики утраты: возбуждающие синапсы избирательно дегенерируют, тогда как ингибирующие синапсы защищены.^{35, 37} Даже потеря бутонов аксонов люстры в PFC, открытие, которое первоначально интерпретировалось как потеря ингибирующих синапсов,⁶⁰ в настоящее время поддерживает устранение возбуждающего воздействия в свете новых физиологических данных.⁶¹ Кроме того, недавние доказательства установили, что рецепторы допамина D2 на интернейронах претерпевают глубокие изменения созревания в подростковом возрасте.^{62, 63, 64} До подросткового возраста стимуляция D2 не вызывает никакого эффекта или только слабое ингибирование интернейронов. Тем не менее, у взрослых животных стимуляция рецепторов D2 сильно возбуждает и, следовательно, приводит к сильному запуску интернейронов и мощному ингибированию их пирамидальных клеток-мишеней. В результате ингибирование приобретает положение возрастания в подростковом возрасте благодаря усилению допамин-опосредованного увольнения интернейронов, а также относительному увеличению соотношения ингибиторный / возбуждающий синапс. В PFC нейрофизиологические исследования установили критическую роль ингибирующих синапсов в обеспечении передачи информации через локальные сети.^{65, 66} Более того, быстрорастущие интернейроны опосредуют гамма-колебания, которые необходимы для корковых вычислений во многих областях коры и для когнитивной обработки в ПФК.^{67, 68} Таким образом, правильный баланс торможения и возбуждения представляется критическим для нормативной исполнительной функции, и, наоборот, нарушение этого баланса считается фундаментальным компонентом психического заболевания.^{69, 70}

Молекулярные механизмы, связанные с синаптической стабилизацией и синаптической обрезкой

Стабилизация синапсов и устранение синапсов являются основными участниками процессов созревания, связанных с развитием в подростковом и подростковом возрасте. Переход зарождающихся синапсов в зрелые синапсы представляет собой первый шаг в стабилизации синапсов. N-метил-D-аспартатные рецепторы (NMDAR) очень рано локализуются на постсинаптической мембране, но переход к более зрелому состоянию синапса характеризуется рекрутированием альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионовой кислоты рецепторы (AMPAR) к синапсу.^{71, 72, 73, 74} Экспрессия AMPAR на постсинаптической мембране индуцируется NMDAR-опосредованной долгосрочной потенциацией (LTP), тем же механизмом, первоначально описанным в гиппокампе для обучения и памяти.^{73, 74, 75, 76} Второй NMDAR-опосредованный процесс, LTD, возникает, когда афферентная стимуляция не активирует целевой нейрон.⁷⁶ Во многих отношениях LTP и LTD являются противоположными процессами, хотя они задействуют различные внутриклеточные сигнальные механизмы.^{77, 78, 79, 80} По сути, стимуляция NMDAR может вызывать зависящее от активности усиление синапсов посредством LTP или ослабление через LTD, и вставка или удаление AMPAR из постсинаптической мембраны является проводником для этого изменения синаптической силы.^{81, 82} Важно отметить, что LTP и LTD не только усиливают или ослабляют синаптические связи (кратковременная пластичность), но фактически вызывают добавление или потерю синапсов (долговременную пластичность) даже в мозге взрослого человека.^{83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92}

Задолго до того, как была признана роль NMDAR-опосредованного LTP в установлении зрелых синаптических связей, Константин-Патон и другие⁴⁴ постулируется, что зависимое от активности ремоделирование связности в развивающемся мозге может быть опосредовано NMDAR, потому что эти рецепторы идеально подходят для обнаружения синхронизированной пре- и постсинаптической активации. В настоящее время появляется все больше подтверждений тому, что LTP и LTD необходимы для создания карт поля бочкообразных усов в первичной соматосенсорной коре и столбцах глазного доминирования в первичной зрительной коре, причем обе связаны с реорганизацией входов таламуса в слой 4.^{49, 93, 94, 95, 96} В процессе развития, как и в обучении и памяти, пластичность является двунаправленной, то есть синхронизированная активность афферентных входов может запускать LTP и, как следствие, созревание и стабилизацию синапса; и наоборот, асинхронная активность может снижать силу синапсов через LTD и предрасполагать синапс к уничтожению.⁹⁷

В последнее время изменения в NMDAR были связаны с критическими периодами ранней пластичности развития. Состав субъединиц NMDAR с ранней стадии развития в зрительных и соматосенсорных кортикальных слоях изменяется с преобладающей формы NR2B на преобладающие формы NR2A.^{98, 99, 100} Более того, сдвиг NR2B к NR2A показывает грубое соответствие критическим периодам сенсорной пластичности: начало критического периода отмечено увеличением экспрессии NR2A, а конец критического периода связан с уменьшением экспрессии NR2B.^{100, 101} Важно отметить, что переключение не привязано к определенному возрасту, но на самом деле может быть отсрочено из-за сенсорной депривации, что позволяет предположить, что оно контролируется деятельностью.^{93, 102, 103, 104, 105} В свою очередь, переход от NR2B к подтипам рецепторов NR2A контролирует чувствительность этих соединений к стимуляции NMDAR. Например, в первичной зрительной коре хорька уровни NR2B уже высоки при открытии глаза и снижаются в слое 4 в конце критического периода для пластичности колонок доминирования глаза, но остаются высокими в слое 2 / 3.¹⁰⁶ Соответственно, физиологические исследования зрительной коры кошек показали, что нейроны 4 кортикального слоя, но не клетки 2 / 3 слоя, проявляют пониженную чувствительность зрительной и спонтанной активности к антагонисту NMDAR в конце критического периода.¹⁰⁷ В совокупности эти результаты свидетельствуют о том, что переход от NR2B к рецепторам, в которых доминируют NR2A, завершает критический период зависящей от опыта пластичности для создания столбцов глазного доминирования в зрительной коре.

NMDAR-опосредованные LTP и LTD также могут представлять собой молекулярную основу для подростковой синаптической обрезки, хотя и с большим акцентом на LTD и элиминацию синапсов. Как один и тот же механизм может объяснить два совершенно разных процесса развития? Возможно, период подросткового возраста соответствует широко распространенному сдвигу в балансе механизмов LTP / LTD и соответствующей распространенности элиминации синапсов по сравнению с синаптическим добавлением. В срезах гиппокампа крыс повышенное отношение NR2A / NR2B было связано со снижением подвижности позвоночника и повышенной синаптической стабилизацией, что указывает на роль в составе субъединицы NMDAR в остановке синаптогенеза.¹⁰⁸ Кроме того, состояние NR2A менее благоприятно для LTP. Это потому, что кальций / кальмодулин-зависимая протеинкиназа II (CaMKII), которая играет хорошо зарекомендовавшую себя роль в LTP,^{109, 110} связывается преимущественно с субъединицей NR2B.^{110, 111, 112} Соответственно, было показано, что экспрессия NR2B на постсинаптической мембране необходима для индукции LTP, в то время как роль NR2A в LTP недостаточно точно установлена.^{113, 114, 115} Кроме того, экспрессия NR2A усиливается связыванием лиганда с NMDAR и, следовательно, модулируется активностью, тогда как экспрессия NR2B не зависит от предыдущей активности.¹¹⁶ Поэтому считается, что субъединица NR2A отвечает за метапластичность синапсов, то есть за изменение вероятности последующей синаптической пластичности.^{117, 118} С возрастом и активностью субъединицы NR2A включаются в постсинаптическую мембрану, заменяя субъединицы NR2B.¹¹⁶ В результате увеличенное отношение NR2A / NR2B приводит к более высокому порогу для индукции LTP и, наоборот, к состоянию, которое является более благоприятным для индукции LTD.^{118, 119}

Роль пластичности в неокортексе не так хорошо установлена, как в гиппокампе. Однако NMDAR-опосредованные LTP и LTD были описаны в зрительном неокортексе¹²⁰ и в нескольких синапсах в PFC.^{121, 122, 123} Примечательно, что LTD, опосредованный через метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR), стал основной альтернативой NMDAR-опосредованной LTD в широко распространенных областях головного мозга.^{124, 125, 126} и поэтому заслуживает рассмотрения в качестве возможной молекулярной основы для синаптической обрезки в ПФК. В связи с этим пластичность mGluR была описана в таламокортикальном синапсе в соматосенсорной коре,¹²⁷ возможно, указывает на то, что эта форма пластичности также присутствует в медиодорсальных таламических синапсах в ПФК. Однако в таламокортикальном синапсе mGluR LTD действует пресинаптически, чтобы уменьшить высвобождение передатчика и снизить синаптическую активность.¹²⁷ Такой механизм вряд ли приведет к потере синапса и обратному развитию позвоночника и, следовательно, не будет сильным кандидатом для облегчения LTD синаптической обрезки в подростковом возрасте. Кроме того, mGluR LTD в постсинаптических участках гиппокампа был связан с большими шипами, содержащими большое количество AMPAR.¹²⁸ В отличие от гиппокампа, где в большинстве случаев крупные грибные шипы, в ПФК преобладают тонкие филоподиальные шипы.¹²⁹ Таким образом, в настоящее время отсутствуют убедительные доказательства пластичности mGluR, связанной с синаптической обрезкой ПФУ; тем не менее, нельзя исключать возможность участия mGLuR-опосредованной LTD в префронтальном созревании подростка.

Остается ответить на многие вопросы о роли метапластичности и в ПФУ. Поскольку подтип NR2A стимулирует восприимчивое к LTD состояние в синапсе, а LTD связан с синаптическим устранением, было бы интересно узнать, происходит ли переключение между NR2B и NR2A в PFC и как оно связано с синаптическим сокращением, которое улучшает связность связано с когнитивным контролем поведения. Если восприимчивое к LTD состояние является признаком развития подростка, разумное предположение состоит в том, что существует дополнительный молекулярный переключатель, который значительно сокращает восприимчивое к LTD состояние подросткового возраста в гораздо менее восприимчивое состояние взрослой жизни. Этот переключатель, хотя в настоящее время не идентифицирован, трансформирует синапс в состояние, которое менее восприимчиво к изменениям в экспрессии AMPAR на постсинаптической мембране. Учитывая, что синаптическая обрезка продолжается в раннем взрослом возрасте, хотя и на более низком уровне, чем в подростковом возрасте,^{33, 51} кажется вероятным, что переходная фаза является постепенной, а не резкой, что приводит к гораздо менее пластичному состоянию к концу третьего десятилетия у людей.

Подростковое развитие когнитивной функции и синаптической пластичности

Исполнительные функции, регулируемые ПФУ, демонстрируют длительный период созревания, достигающий исполнения только в позднем подростковом возрасте.^{11, 130} Объемные изменения, происходящие в подростковом возрасте, коррелируют с улучшением когнитивных функций, например, показатели вербальной и пространственной памяти положительно коррелируют с истончением серого вещества в лобных долях.⁶ Также было показано, что общий интеллект имеет отношение к траектории истончения лобного кортикального серого вещества, так что субъекты с превосходным интеллектом демонстрируют значительное увеличение объема серого вещества в раннем подростковом возрасте с последующим столь же сильным истончением в течение более позднего подросткового возраста.¹³¹ Тем не менее, чрезмерное истончение коры в подростковом возрасте было связано с болезненными состояниями, такими как синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ).¹³² Таким образом, существует оптимальный уровень синаптической обрезки, который необходим для нормального развития когнитивной функции взрослого человека.

Одно недавнее исследование было посвящено роли экспрессии AMPAR и LTD в развитии функции PFC у мышей. Vazdarjanova и другие¹³³ использовали трансгенную мышь, которая сверхэкспрессирует кальцион, белок, который обеспечивает зависимую от активности интернализацию AMPAR, и обнаружила, что избыточная экспрессия кальциона в течение жизни мыши приводила к заметному ухудшению исчезновения контекстуального страха (CFE) и емкости рабочей памяти, как зависит от нормальной функции PFC. Относительно этого обсуждения, подростковый возраст был критическим периодом для производства этих дефицитов. Когда сверхэкспрессия была специально подавлена ​​в течение подростковой эпохи, нормальная функция ДОВСЕ была спасена.¹³³ Одним из возможных объяснений этих результатов является то, что интернализация AMPAR и связанные с ней функции, такие как LTD, более чувствительны к регуляции в подростковом возрасте, и эта регуляция отключена или, по крайней мере, значительно снижена в мозге взрослого человека. Переводит ли сверхактивная LTD в подростковом возрасте в измененное синаптическое число в ПФК или где-либо еще в настоящее время неизвестно. Тем не менее, интересно, что повышенная экспрессия кальциона была обнаружена при шизофрении, заболевании нервного развития, при котором дефицит серого вещества ПФК является значительным.^{134, 135, 136}

В PFC синаптическая пластичность сильно модулируется дофаминовым рецептором, особенно рецептором D1.^{14, 122, 137} Это неудивительно, поскольку было показано, что стимуляция рецептора D1 запускает фосфорилирование AMPAR, что, в свою очередь, способствует переносу этих рецепторов на внешнюю мембрану.^{138, 139} Таким образом, рецептор D1 стратегически расположен для осуществления изменений в синаптической экспрессии AMPAR и, в конечном счете, в силе и / или количестве синапсов. У взрослого примата, не являющегося человеком, долгосрочные сенсибилизирующие схемы амфетамина снижают плотность позвоночника на пирамидальных клетках в ПФК и оказывают вредное влияние на производительность рабочей памяти.¹⁴⁰ Более того, эти эффекты, по-видимому, связаны с изменениями рецептора D1, потому что как когнитивные, так и морфологические эффекты на пирамидные нейроны PFC могут быть обращены вспять путем длительного лечения антагонистом D1.¹⁴¹ Если AMPAR-опосредованная экспрессия LTD находится в состоянии повышенной чувствительности к модуляции в подростковом возрасте, то стимулированное рецептором D1 вмешательство в этот механизм может усиливаться в подростковом возрасте, что приводит к преувеличенным последствиям в синапсе. Другие известные модуляторы синаптической пластичности, например, D2,¹³⁹ мускариновые,¹⁴² и каннабиноид¹⁴³ рецепторы, могут иметь аналогично повышенную потенцию в течение подросткового периода.

Подростковая уязвимость к факторам окружающей среды

Подростковый возраст описывается как период обостренных возможностей и повышенной уязвимости.¹ Давно признано, что раннее начало злоупотребления психоактивными веществами связано с большей склонностью к употреблению проблемных наркотиков в более позднем возрасте.^{144, 145, 146, 147} В последние годы период подростковой пластичности, как было показано, временно коррелирует со временем наибольшей уязвимости к зависимости.¹⁴⁸ Некоторые утверждают, что зависимость вызывает проблемы в обучении и памяти неадаптивно,^{149, 150} но вопрос о том, почему зависимость является более разрушительным в подростковом возрасте, чем во взрослом возрасте, остается без ответа. Подростковый возраст также связан с возникновением психических заболеваний, например, уровень депрессии в подростковом возрасте повышается, особенно среди женщин,¹⁵¹ продромальная фаза психоза, включая шизофрению с ранним началом, появляется во время подросткового периода.¹⁵² Несмотря на тот факт, что подростки крупнее и сильнее, чем младшие дети, показатели смертности с детства увеличиваются более чем на 200%, главным образом из-за несчастных случаев, самоубийств, токсикомании и расстройств пищевого поведения.¹

Одним из наиболее изученных воздействий окружающей среды в подростковом возрасте является злоупотребление алкоголем. У взрослых токсичность головного мозга была задокументирована как следствие хронического злоупотребления алкоголем: истончение коркового серого вещества наиболее заметно в ПФК.¹⁵³ и связано с изменениями в нейрональной и глиальной плотности как в орбитофронте¹⁵⁴ и превосходящие лобные коры.¹⁵⁵ К сожалению, пагубные последствия употребления алкоголя усиливаются в подростковом возрасте. Исследования на людях показали, что нарушение функции памяти более выражено после даже острого воздействия алкоголя у более молодых (возраст 21 – 24), чем у более старых (возраст 25 – 29) субъектов.¹⁵⁶ У крыс-подростков введение этанола избирательно ухудшает пространственную память, тогда как на взрослых крыс одинаковые дозы не влияют.¹⁵⁷ Кроме того, потребление этанола у крыс, которое имитирует пьянство, приводит к более распространенной патологии у подростков, чем у взрослых.¹⁵⁸

Основа повышенной уязвимости к алкоголю в подростковом возрасте, несомненно, сложна и включает взаимодействие с несколькими нейротрансмиттерными системами.¹⁵⁹ Что касается нейропластичности, существует хорошо документированное влияние алкоголя на глутаматную систему. В остальном, этанол ингибирует нейротрансмиссию NMDAR, тогда как длительное воздействие приводит к гомеостатическому усилению передачи сигналов NMDAR.^{159, 160} Существует также все больше свидетельств того, что этанол оказывает большее влияние на нейротрансмиссию глутамата в подростковом возрасте, чем в более позднем возрасте. Воздействие этанола в низких дозах у крыс-подростков связано с ингибированием NMDAR-опосредованных EPSC в области CA1 гиппокампа, в то время как высокие дозы необходимы для ингибирования EPSC у взрослых.¹⁶¹ Этанол также блокирует LTP в нейронах CA1 гиппокампа у подростков, но не у взрослых крыс.¹⁶² Таким образом, даже острое употребление алкоголя в подростковом возрасте может нарушить механизмы пластичности Хевбия, а более хроническое употребление алкоголя в подростковом возрасте может вызвать гомеостатическую активацию нейротрансмиссии глутамата, что может привести к долгосрочным изменениям числа синапсов и морфологии дендритных позвоночника.¹⁶⁰ Также считается, что гомеостатическая регуляция синаптической активности, то есть увеличение или уменьшение синаптического скейлинга по всей популяции синапсов, обусловлена ​​повышенной или пониженной экспрессией рецепторов AMPAR на постсинаптической мембране.¹⁶³ Это наводит на мысль о потенциальном сайте взаимодействия между пластичностью развития и гомеостатической пластичностью, поскольку оба связаны с незаконным оборотом AMPAR. Кроме того, участки гомеостатической пластичности коррелируют с пластинкой, которая проявляет пластичность в критические периоды в зрительных и соматосенсорных кортикальных слоях, что указывает на возможный механизм повышенной уязвимости выбранных схем во время различных фаз развития.¹⁶³ Если синаптическая пластичность в подростковом возрасте в основном происходит в нервной цепи, которая опосредует исполнительную обработку, тогда нарушение синаптической пластичности в это время может привести к длительным нарушениям контроля над эмоциями, логическому мышлению и подавлению импульсивности. В свою очередь, это отсутствие исполнительного контроля может усугубить склонность к зависимости и привести к более серьезному алкоголизму.

Мозг подростка также более восприимчив к стрессу, чем мозг взрослого.¹⁶⁴ и, как следствие, может быть более уязвимым для депрессии.¹⁵¹ Аналогично тому, как алкоголь оказывает возрастные эффекты, которые могут зависеть от того, какие области мозга наиболее пластичны, недавнее исследование показало, что последствия сексуального насилия, предположительно стресса, связанного со злоупотреблением, вызывают различную патологию мозга. в детском и подростковом возрасте.¹⁶⁵ Примечательно, что дефицит лобного серого вещества был наиболее выраженным у взрослых субъектов, которые подвергались сексуальному насилию в возрасте 14 – 16.¹⁶⁵

Нервные пути, которые опосредуют и модулируют стрессовое воздействие на когнитивную функцию в ПФК, включают передачу сигналов моноаминов.¹⁶⁴ Учитывая важность нейротрансмиссии дофамина при опосредованном стрессе, развитие дофаминовой иннервации PFC во время позднего созревания может дать представление о повышенной чувствительности к стрессу в этом возрасте. У приматов, не являющихся человеком, иннервация дофамина в средних слоях ПФУ достигает пика в период полового созревания, а затем быстро снижается до уровня взрослых, в то время как иннервация других слоев стабильна в течение всего постнатального периода.¹⁶⁶ Уровни рецептора D1 также достигают пика и снижаются до уровня взрослых в начале полового созревания.¹⁶⁷ Эти данные, которые указывают на то, что паттерн рецептора D1 у взрослых достигается на ранней стадии, по-видимому, не подтверждают роль дофамина в повышении пластичности у подростков. Однако в префронтальной коре грызунов наблюдается специфичность клеток в распределении рецепторов D1 вместе с нейрами пирамидальных клеток, но не с интернейронами, которые экспрессируют более высокие уровни рецепторов D1 в подростковом возрасте, чем во взрослом возрасте.¹⁶⁸ Эти данные о грызунах позволяют предположить, что изменения в экспрессии рецептора D1 могут усиливать передачу сигналов дофамина в подростковом возрасте и, таким образом, учитывать большую пластичность в этот критический период. Однако заслуживающее доверия альтернативное объяснение состоит в том, что восприимчивое к ЛТД состояние подросткового возраста более чувствительно к модуляторам, таким как дофамин, и что могут быть обнаружены критические различия в механизмах опосредованной глутаматными рецепторами синаптической пластичности в мозге подростка по сравнению с его взрослым аналогом.

Клинические соображения

Определение молекулярной основы синаптической обрезки в подростковом возрасте может иметь широкий спектр клинических последствий. Если было доказано, что NMDA-опосредованная LTD лежит в основе снижения связности, то внутриклеточные пути, связанные с процессами LTD, включая те, которые обеспечивают интернализацию AMPAR, могут быть направлены на сокращение чрезмерной синаптической обрезки при таких заболеваниях, как шизофрения и СДВГ. Поскольку рецептор D1 является ключевым модулятором синаптической пластичности в PFC и может даже определять полярность пластичности, то есть высокие уровни дофамина могут предрасполагать префронтальные синапсы к LTD по сравнению с LTP,¹³⁷ лечение с помощью дофаминергических антагонистов или лекарств, которые нацелены на внутриклеточную передачу дофамина, также может быть полезным для снижения гиперактивных механизмов LTD. В соответствии с этими же принципами лекарственные средства, которые воздействуют на рецептор D1 или его сигнальные пути, могут ослабить воздействие стресса на мозг подростка, подверженного риску депрессии. Аналогичным образом, участие глутаматных рецепторов, в том числе mGluRs,¹²⁶ При наркомании и алкоголизме возникает вероятность того, что фармакологическое нацеливание на передачу сигналов глутамата может потенциально уменьшить долгосрочные последствия злоупотребления психоактивными веществами в подростковом возрасте. Таким же образом, что открытие аберрантных механизмов mGluR5 при синдроме Fragile X породило новые терапевтические подходы для лечения этого заболевания,^{169, 170, 171} Более глубокое понимание молекулярных субстратов подросткового созревания префронтальной коры может привести к аналогичной разработке новых лекарств для расстройств и воздействия окружающей среды, связанных с аномальным развитием подростка.

Выводы

Подростковая эпоха - это время, когда утонченность связности устанавливает надлежащий возбуждающий / тормозящий баланс в ПФК, и это критический период для нормального созревания исполнительной деятельности. Предполагается, что подростковый возраст - это время, когда синаптическая обрезка, управляемая LTD, происходит с высокой скоростью в регионах, которые управляют более высокой когнитивной функцией, такой как PFC. Кроме того, предполагается, что переход во взрослую жизнь будет отмечен изменениями в синапсе, которые делают зрелый нейрон менее чувствительным к интернализации AMPAR, менее подвержены ЛТД и, следовательно, менее подвержены ретракции синаптических контактов.

Благодарности

Заметки

Автор не объявляет конфликта интересов.

Рекомендации