Назад в будущее: организационно-активирующая гипотеза, адаптированная к половому созреванию и подростковому (2009)

Шульц К.М.¹, Моленда-Фигейра ХА, Sisk CL.

Phoenix, Goy, Gerall и Young впервые предложили в 1959 организационно-активирующую гипотезу о половых различиях, связанных с гормонами, в мозге и поведении. Первоначальная гипотеза показала, что воздействие стероидных гормонов на ранних стадиях развития маскирует и демиминирует нейронные цепи, программируя поведенческие реакции на гормоны в зрелом возрасте. Эта гипотеза вдохновила множество экспериментов, демонстрирующих, что перинатальный период является временем максимальной чувствительности к гонадальным стероидным гормонам. Однако недавняя работа нашей лаборатории и других людей показывает, что стероидозависимая организация поведения также возникает в подростковом возрасте, что побуждает к переоценке временных рамок развития, в пределах которых возможны организационные эффекты. Кроме того, мы представляем доказательства того, что подростковый возраст является частью одного затяжного постнатального чувствительного периода для стероидозависимой организации мужского спаривания, которая начинается перинатально и заканчивается в позднем подростковом возрасте. Эти результаты согласуются с первоначальной формулировкой организационной / инициативной гипотезы, но значительно расширят наши представления о том, что представляет собой «раннее» развитие. Наконец, мы представляем доказательства того, что женское поведение также подвергается стероид-зависимой организации в подростковом возрасте, и что социальный опыт модулирует стероид-зависимый мозг и развитие поведения подростков. Также обсуждаются последствия для развития подросткового подростка, особенно в отношении того, как модели на животных могут помочь выяснить факторы, лежащие в основе ассоциации между половым временем и психопатологией взрослых людей.

В знаменитой статье 1959 от Phoenix, Goy, Gerall и Young впервые было указано, что стало организационно-активирующей гипотезой о гормональных сексуальных различиях в мозге и поведении (Феникс и др., 1959). В этой гипотетической структуре переходный рост тестостерона во время пренатального или раннего постнатального развития маскулинизирует и дефеминирует нервные цепи у мужчин, в то время как отсутствие тестостерона у женщин приводит к развитию женского нейронного фенотипа. При созревании полового созревания во время полового созревания гормоны яичек и яичников действуют на ранее дифференцированные по признаку пола схемы, чтобы облегчить выражение сексуально-типичного поведения в конкретных социальных контекстах. Исследования в 1960-70s выявили максимально чувствительный период для инкреторной сексуальной дифференциации, которая возникает во время позднего пренатального и раннего развития новорожденных (см. Baum, 1979; Валлен и Баум, 2002). Таким образом, первоначальная концепция заключалась в том, что стероидные гормоны организуют структуру мозга в ранний период чувствительности к развитию и активируют поведение во время полового созревания и во взрослую жизнь.

Концептуализация дихотомии между организационными и активационными эффектами гормонов развилась за последние 50 лет. В 1970s Скотт и его коллеги предоставили теоретическую основу для существования множества чувствительных периодов для прогрессивной организации нервной системы, основы, основанной на их исследованиях в области развития чувствительных периодов и социальной привязанности у собак (Scott et al., 1974). Арнольд и Бридлоу утверждали в 1980, что различие между организационными и активационными эффектами не всегда четкое и что потенциал для организационных эффектов не ограничивается ранним развитием нервной системы (Арнольд и Бридлоу, 1985). Скотт (1974) отметил, что чувствительные периоды для развития поведения наиболее вероятны в периоды быстрого изменения в развитии, и далее предположил, что «еще одним очевидным критическим периодом для развития человека является возраст подросткового возраста, когда сексуальное поведение организовано либо успешно, либо безуспешно» , хотя в то время было мало эмпирической основы для этого утверждения. В этой статье мы рассмотрим работу нашей лаборатории и других, которая требует дальнейшего уточнения организационно-активирующей гипотезы, в частности, поскольку она связана с ремоделированием мозга, который возникает в подростковом возрасте. Во-первых, мы суммируем поведенческие данные, свидетельствующие о том, что мозг подростка, подвергающийся ремоделированию, организуется во второй раз гонадальными стероидными гормонами, секретируемыми во время полового созревания. Эта вторая волна мозговой организации основывается на и улучшает схемы, которые были сексуально дифференцированы во время раннего развития нервной системы. Во-вторых, мы рассмотрим вопрос о том, является ли подростковый период дискретным чувствительным периодом развития для организации мозга стероидными гормонами, отдельно от перинатального периода половой дифференциации. В-третьих, мы рассматриваем доказательства того, что гормоны яичников играют активную роль в организации женского подросткового мозга. Несмотря на то, что большая часть этого обзора сосредоточена на влиянии подросткового тестикулярного гормона на поведение взрослых мужчин, это в первую очередь отражает несоответствие исследований между мужчинами и женщинами в области стероид-зависимой поведенческой организации. Наконец, мы обсудим некоторые структурные механизмы, с помощью которых пубертатные гормоны организуют нейронные схемы в подростковом возрасте и сравнивают механизмы гормонозависимой и зависимой от опыта организации нейронных цепей.

Гормонозависимая организация поведения во время полового созревания и подросткового возраста

Двухступенчатая модель стероидозависимого созревания социального поведения

Преобладание доказательств того, что пубертатные яичные гормоны организуют широкий диапазон мужских типичных поведения, побудило нас предложить двухступенчатую модель развития поведения, в которой перинатальный период стероидозависимой сексуальной дифференциации сопровождается второй волной стероидзависимой нейронной организации во время полового созревания и юности (Шульц и Сиск, 2006; Sisk и др., 2003; Sisk и Zehr, 2005, Рисунок 1). Во время второй волны пубертатные гормоны сначала организуют нейронные цепи в развивающемся подростковом мозге, а затем облегчают выражение взрослого полового поведения в конкретных социальных контекстах, активируя эти схемы. Мы считаем, что подростковая организация, управляемая гормонами, является уточнением сексуальной дифференциации, которая произошла во время перинатального развития нервной системы. То есть то, что происходит во время перинатальной мозговой организации, определяет субстрат, на котором действуют половые гормоны во время подростковой организации. Во время подростковой фазы организации стероидозависимое уточнение нейронных цепей приводит к длительным структурным изменениям, которые определяют поведенческие реакции взрослых на гормоны и социально-значимые сенсорные стимулы, результаты снова аналогичны результатам перинатальной фазы организации.

 

рис 1

Двухступенчатая модель для стероид-зависимой организации поведения. Секреции тестостерона во время перинатального и подросткового периодов организуют поведение при поведении взрослых. Пунктирная линия аппроксимирует секрецию тестостерона в процессе развития, а затенение ...

Включают ли эти два периода гормонозависимой организации два дискретных периода повышенной чувствительности к гормонам? Мы знаем, что окно чувствительности открывается у грызунов во время позднего эмбрионального развития, чтобы обеспечить начальную половую дифференциацию мозга, организованную тестикулярными гормонами (Валлен и Баум, 2002). Кроме того, из нашей работы видно, что окно чувствительности к развитию гормонозависимой организации закрывается (или почти так) к концу подросткового возраста, поскольку длительная продолжительность замены тестостерона не отменяет или не ухудшает неблагоприятные последствия отсутствия тестостерона во время полового созревания по социальному поведению взрослых (Шульц и др., 2004a). Неясно, насколько перекрываются перинатальные и перибубертальные окна (Рисунок 1). Открывается ли перинатальное окно перед вскрытием перипубертала? В качестве альтернативы, перекрывают ли перинатальные и перибубертальные окна, чтобы считаться одним периодом чувствительности к гормонозависимой организации нервной системы? Какова взаимосвязь между сроками пубертатного роста секреции тестостерона и открытием предполагаемого подросткового окна? В следующем разделе мы рассмотрим нашу работу, в которой рассматриваются эти вопросы, и которая дает представление о том, как время нарастания полового акта в секреции гормона гонадола относительно развития мозга у подростков способствует развитию индивидуальных различий в социальном поведении взрослых.

Окна чувствительности к яичным гормонам

Время нарастания секреции постнатального тестостерона определяется эндогенной активностью оси гипоталамо-гипофизарно-гонадальной (HPG), а секреция тестостерона в течение неонатального и подросткового периодов стимулирует маскулинизацию и деэминизацию поведения взрослых мужчин, как обсуждалось выше. Менее ясны, однако, то, что происходит, если время действия активности оси HPG нарушено, а яичные выделения инициируются вне возрастного диапазона, в течение которого обычно происходит подростковый возраст. В таких случаях, если бы яичные выделения имели сходный организационный эффект или какой-либо эффект вообще? Если существуют специфические постнатальные окна чувствительности к организующим действиям тестостерона, сколько окон существует? Предыдущие исследования показывают, что потенциал тестостерона для организации поведения снижается в раннем послеродовом периоде, указывая на то, что окно чувствительности может закрыться в послеродовой день 10 (Валлен и Баум, 2002). Тем не менее, надлежащее испытание того, отмечает ли подростковый возраст открытие второго окна чувствительности, отличного от неонатального периода сексуальной дифференциации, только недавно было проведено. Раннее, своевременное и позднее пубертатное увеличение секреции тестостерона имитировалось путем кастрации мужских хомячков в постнатальный день 10 и имплантации тестостерона или заполненных заполнением силастических капсул за 19 дней до (P10-29) во время (P29-48) или после (P63-82) нормальное время полового созревания и юности. В зрелом возрасте, через двадцать восемь дней после удаления тестостерона или пустых гранул, все самцы были имплантированы гранулами тестостерона, чтобы стимулировать спаривание во время тестов с сексуально восприимчивой женщиной 7 дней спустя.

Если отрочество отмечает открытие уникального чувствительного периода для тестостерон-зависимой поведенческой организации, тогда только те мужчины, которые получают имплантаты тестостерона в течение нормального времени полового созревания и подросткового возраста, должны отображать поведение спаривания, типичное для взрослых. Однако, вопреки этому прогнозу, мы обнаружили, что раннее и своевременное лечение тестостероном, но не позднее лечение, способствовало спариванию в зрелом возрасте (Schulz et al., Под ред. Рисунок 2). Кроме того, раннее лечение тестостероном наиболее эффективно способствовало поведению взрослых мужчин, что подтверждается предыдущими исследованиями стероид-зависимой поведенческой организации до полового созревания (Coniglio и Clemens, 1976; Итон, 1970). Эти данные расширяют наши знания о нейроповеденческом развитии, демонстрируя: 1) подростковый возраст не является чувствительным периодом для тестостерон-зависимой поведенческой организации, отличной от неонатального периода, а скорее, подростковый возраст является частью затяжного чувствительного периода, который, вероятно, начинается перинатально и заканчивается в конце подростковый возраст; и 2), время секреции тестостерона в рамках этих программ постнатальных окон выражает поведение взрослого спаривания. Раннее воздействие тестостерона оказывает большее влияние на поведение, чем более позднее воздействие. Таким образом, эти данные побудили нас пересмотреть модель 2-stage, чтобы включить большое послеродовое окно снижения чувствительности к организующим действиям тестостерона (Рисунок 3). Важно отметить, что исходная двухступенчатая модель гормонозависимой организации по-прежнему актуальна, но этапы не определяются отдельными окнами чувствительности к стероидным гормонам, а вместо этого двумя периодами повышенной гормональной секреции в продолжительном послеродовом окне снижения чувствительности к стероидные гормоны.

 

рис 2

Последствия раннего, своевременного и позднего подросткового лечения (пустые или заполненные тестостероном капсулы) при поведении взрослых пар. Все животные были тестостероном, прошедшим лечение во взрослом возрасте до проведения тестирования поведения. Раннее и своевременное лечение подросткового тестостерона, ...

 

рис 3

Иллюстрация, на которой представлены общие результаты нашего исследования, посвященные изучению эффектов раннего, своевременного и позднего подросткового тестостерона при поведении взрослых пар. Учитывая, что лечение раннего подросткового тестостерона начиналось сразу после ...

Поведенческие последствия изменений в сроках полового воспаления гормональной секреции

Люди проявляют существенную изменчивость в отношении времени созревания пубертата (Дубас, 1991; Таннер, 1962), а отклонения в нормальном пубертатном сроке связаны с различными проблемами психического здоровья (см. Грабер, 2003). Примеры варьируются от негативного самооценки тела (МакКейб и Риччиарделли, 2004) к увеличению частоты депрессии (Ge et al., 2003; Грабер и др., 2004; Мишо и др., 2006), беспокойство (Kaltiala-Heino и др., 2003; Zehr et al., 2007b), симптомы неупорядоченной пищи (Striegel-Moore и др., 2001; Zehr et al., 2007a), расстройства поведения (Burt и др., 2006; Селио и др., 2006) и увеличение употребления алкоголя и табака (Biehl и др., 2007; Братберг и др., 2007). Было продемонстрировано, что многие из психологических результатов в период полового созревания сохраняются во взрослом возрасте (Грабер и др., 2004; Zehr et al., 2007a).

Механизм, с помощью которого отклонения в пубертатном времени влияют на результаты психического здоровья у людей, вероятно, является сложным взаимодействием между психосоциальным воздействием физически созревания раньше или позже, чем у его сверстников, прямым гормональным действием на мозг и уникальной средой индивидуума. Например, социальные и экологические факторы, такие как группа подростков-сверстников (Кавана, 2004; Ge et al., 2002), стили воспитания (Ge et al., 2002), романтические партнеры (Halpern et al., 2007) и стрессовые жизненные события (Ge et al., 2001), было обнаружено, что они смягчают последствия пубертатного времени для психического здоровья.

Рисунок 4 является теоретической иллюстрацией, основанной на наших выводах у хомячков, изображающих, как развивающийся мозг подростка может быть перехвачен секретами половых гормонов в различные моменты времени, что приводит к различиям в развитии мозга и поведении. В случае поведения хомяка, поведение гормональных гормонов, перехватывающих развивающийся мозг рано приводит к более высоким уровням поведения во взрослой жизни. Учитывая, что гонадальные гормоны организуют социальное и когнитивное поведение в подростковом возрасте, наше обнаружение того, что время воздействия гормона в подростковом возрасте определяет сексуальное поведение взрослых, скорее всего, обобщается на другие формы поведения, организованные подростковыми гонадальными гормонами. Однако для многих из этих поведений, организованных гонадальными гормонами в подростковом возрасте, мы знаем только поведенческие эффекты полного отсутствия гонадальных гормонов. Мы еще не знаем продолжительность или характер чувствительного периода для каждого типа поведения (например, увеличение, уменьшение или равная чувствительность в течение чувствительного периода), что делает невозможным оценку конкретных последствий раннего или позднего времени полового созревания для эти поведения. Например, если чувствительный период для данного поведения очень длительный в подростковом возрасте, поздний пубертатный налет приводит к риску полного отсутствия чувствительного периода. Характер чувствительного периода также может определять влияние пубертатного времени на поведенческие результаты. Если чувствительность к гонадальным гормонам постоянна в течение чувствительного периода, то позднее начало полового члена может быть не столь разрушительным, если половые выделения действительно перекрывают окно чувствительности. Как только будут определены продолжительность и характер чувствительного периода, модели животных имеют огромный потенциал для исследования факторов, опосредующих последствия пубертатного времени для поведенческой организации. Такие исследования наполнит фундаментальный пробел в нашем понимании того, как взаимодействие гормональных гормонов, подросткового созревания головного мозга и окружающей среды приводят к отдельным различиям в подростковом и взрослом поведении.

 

рис 4

Теоретическая иллюстрация, показывающая, как раннее или позднее начало пубертата пересекает развивающийся мозг в разные моменты времени. Поскольку чувствительность к организующим действиям Т уменьшается со временем, могут возникать различия в сроках начала пубертата ...

Что закрывает окно чувствительности к организации гонадальными стероидными гормонами?

Мы еще не знаем механизм, по которому закрывается чувствительный период для стероидозависимой организации спаривания, но если этот чувствительный период разделяет признаки других хорошо известных периодов, он может закончиться как следствие реорганизации схемы или консолидации в подростковом возрасте (Bischof, 2007; Hensch, 2004; Кнудсен, 2004). В частности, особый опыт, возникающий в подростковом возрасте (например, наличие или отсутствие тестостерона), может организовывать схемы и сделать их устойчивыми к дальнейшим изменениям или изменениям. Например, модели синаптической связи изменяются в подростковом возрасте в медиальной амигдале хомячка, одновременно с пубертатным повышением гормонов гонад (Zehr et al., 2006). Эти снижения дендритов, плотности позвоночника и белка спинофилина могут отражать организационные изменения, вызванные тестостероном в течение подросткового чувствительного периода, что в конечном счете ограничивает способность к дальнейшей стероид-зависимой организации. Изменения в дендритной морфологии были связаны с закрытием чувствительного периода для сексуального импринтинга и обучения песням в зябликах зебры (Bischof, 2003; Bischof, 2007; Bischof et al., 2002). Независимо от того, зависят ли зависящие от времени сокращения дендритных ветвей MePD и плотности позвоночника, как организационное влияние тестостерона, так и закрытие чувствительного периода еще предстоит определить.

Овальное гормональное воздействие в подростковом возрасте организует женское поведение

Хотя наши знания о поведенческой организации, вызванные женскими гормонами яичников в подростковом возрасте, отстают от нашего понимания мужской тестостерон-зависимой поведенческой организации, появляется интересная картина. В зависимости от поведения, гормоны яичников в подростковом возрасте феминизируют (усиливают женские типичные признаки), маскируют (улучшают мужские типичные атрибуты) или дефеминируют (подавляют женские типичные признаки) поведение взрослых. Например, охрана продуктов питания является сексуально диморфным поведением у крыс, причем мужчины и женщины демонстрируют различные постуральные стратегии защиты своего источника пищи (Field et al., 2004). Неонатальная или пубертатная овариэктомия значительно изменяет стратегию защиты на более «мужскую», тогда как взрослая овариэктомия не влияет. Таким образом, эти данные свидетельствуют о том, что гормоны яичников в неонатальном и / или подростковом возрасте активно феминизируют постуральные стратегии защиты пищевых продуктов. В другом недавнем докладе показано, что пубертатный эстрадиол феминизирует пищевые реакции на метаболические сигналы у крыс (Switchers et al., 2008). Лечение меркаптоацетатом, препаратом, препятствующим окислению жирных кислот, вызывает увеличение потребления пищи у самцов, но не у женщин, крыс. Овариэктомия в зрелом возрасте не влияет на эту половую разницу. Однако женщины, которые подвергаются овариэктомии до полового созревания, показывают мужскую реакцию на меркаптоацетат (то есть увеличивают потребление пищи), и этот эффект препубертатной овариэктомии может быть предотвращен путем лечения эстрадиолом во время полового созревания. Эти сообщения указывают на активную роль гормонов яичников в организации мозга подростков.

В отличие от феминизирующих эффектов гормонов яичников в подростковом возрасте на охрану пищи и пищевое поведение, гормоны яичников, по-видимому, способствуют видоспецифической деэминизации и маскулинизации спаривания. У женщин-сирийских хомяков, препубертатных, но не постпубертальных, овариэктомия уменьшает лардозные задержки и увеличивает общую продолжительность лордоза в ответ на лечение взрослых эстрадиолом и прогестероном, что указывает на то, что воздействие яичникового гормона во время подросткового периода ухудшает поведение взрослых лордозов (Schulz et al., 2004b). Кроме того, поведенческая деэминизация также достигается путем лечения эстрадиолом подростков после препубертальной овариэктомии, что указывает на то, что эстрадиол является гормоном яичника, ответственным за поведенческую деэминизацию в подростковом возрасте (Schulz et al., 2006b). Важно отметить, что снижение поведения взрослых лордозов после лечения эстрадиолом подростков не является следствием общего увеличения двигательной активности. Вместо этого, когда женщины не занимаются положением лордоза, они активно исследуют своего партнера-мужчины, независимо от лечения подросткового гормона (Schulz et al., 2006b). Таким образом, в то время как яичниковые гормоны в подростковом возрасте уменьшают время, проведенное в позе лордоза, на этот раз заменяется целенаправленным, а не неспецифическим локомоторным поведением.

Хотя может показаться нелогичным то, что гормоны яичников дефеминируют поведение женского лордоза в подростковом возрасте, опосредованная эстрогеном рецепторная поведенческая деэминизация также возникает во время чувствительного к перинатальному периоду периода (Clemens and Gladue, 1978; Coniglio et al., 1973; Paup et al., 1972; для обзора см. Валлен и Баум, 2002). Не известно ли вызванное эстрадиолом дефеминизация поведения лордоза во время развития отрицательно влияет на репродуктивный успех женщин. Одна из возможностей заключается в том, что деэминизация поведения лордоза является компромиссом для эстрадиол-зависимой организации других форм поведения, которые способствуют репродуктивному успеху. Например, подростковое воздействие яичникового гормона может увеличить социальное доминирование / агрессию у женщин-хомяков, как было продемонстрировано для воздействия подросткового тестикулярного гормона у мужских хомячков (Шульц и др., 2006a; Шульц и Сиск, 2006). Женские хомяки хорошо известны своим агрессивным поведением (например, Пейн и Суонсон, 1970), и предыдущая работа показывает, что социально доминирующие женщины рожают более крупных пометов, чем социально подчиненные женщины (Huck et al., 1988). Таким образом, хотя дефеминизация поведения лордоза эстрадиолом в подростковом возрасте может уменьшить продолжительность спаривания с мужчинами, организация других поведенческих систем может обеспечить общий репродуктивный успех.

Организационные эффекты гонадальных стероидных гормонов в подростковом возрасте также были обнаружены у крыс. Введение экзогенного тестостерона в раннем подростковом периоде оспаривает поведение при приеме пищи (Блох и др., 1995). Кроме того, самки крыс, овариэктомированные до подросткового возраста, демонстрируют более низкие уровни индуцированного тестостероном монтажа и проводят значительно меньше времени с женщинами, чем мужчины, во время тестирования предпочтений партнеров, чем женщины, овариэктомизированные после подросткового возраста, что указывает на то, что подростковые гормоны яичников маскируют действие спаривания (de Jonge et al., 1988). Кроме того, представляется, что гормональная среда новорожденных определяет степень, в которой подростковые гормоны яичников влияют на маскулинизм: воздействие подросткового гормона яичника мало влияет на репродуктивное поведение неонатально андрогенных женщин-крыс (de Jonge et al., 1988). Таким образом, процессы развития, происходящие неонатально, изменяют нейронный субстрат, на котором гонадальные гормоны действуют в течение подросткового периода, подчеркивая сложный и интерактивный характер стероид-зависимых периодов организации поведения через развитие.

Гормоны яичников четко организуют какое-то женское поведение во время подросткового периода. Что менее ясно, является ли относительная чувствительность к организационным эффектам гормонов яичников различной в течение постнатального развития, потому что эксперименты, сравнивающие влияние гормонов яичников на несколько точек времени развития, еще не проводились. Ранняя (неонатальная) овариэктомия обязательно удаляет любое влияние гормонов яичников в подростковом возрасте, и если время замены гормонального изменения систематически не меняется, уникальный вклад неонатальных и пубертатных гормонов яичников в поведенческую организацию взрослых не может быть определен. До тех пор, пока такие эксперименты не будут проведены, мы не будем знать, является ли подростковый период особенно чувствительным периодом для организации действия гормонов яичников на поведение взрослых.

Нейробиологические механизмы гормонозависимой организации подросткового мозга

Мы до сих пор были сосредоточены прежде всего на убедительных поведенческих доказательствах для стероидных гормон-зависимых организаций нейронных цепей в подростковом возрасте. На клеточном уровне, какие события и процессы развития модулируются пубертатными гормонами для формирования структуры нервных структур? Возможно, неудивительно, что организация подросткового мозга включает в себя многие из тех же процессов, которые лежат в основе структурной сексуальной дифференциации во время перинатальной организации, и что половые гормоны влияют на эти процессы, включая число клеток и объем клеточной группы, гибель клеток и объем белого вещества.

Гормоны и опыт

Из приведенных выше примеров видно, что пубертатные стероидные гормоны могут влиять на развитие подросткового мозга путем прямого действия в нервной системе. Гормоны также могут косвенно влиять на мозг подростков, изменяя социальные взаимодействия и опыт. Опыт является мощным формирователем мозгового и поведенческого развития и действует через многие из тех же механизмов, которые лежат в основе гормональных влияний на развитие мозга. В этом разделе мы сравниваем механизмы гормонозависимой и зависимой от опыта организации нейронных цепей.

Некоторые опыты являются общими для всех членов вида и предоставляют сенсорную информацию об окружающей среде, в которой этот вид эволюционировал. В «опытно-ожидаемом» развитии мозга опыт необходим и должен встречаться в течение определенного времени в развитии для развития соответствующей и адаптивной нервной системы (Greenough и др., 1987). Примеры опытно-перспективного развития включают требование воздействия на свет и визуальные закономерности для правильного развития зрительной коры (Борхес и Берри, 1978; Timney et al., 1978) и требование воздействия на язык в определенное время развития для нормального развития языка (Fromkin et al., 1974; Kenneally и др., 1998). Многие опытные формы нейронного паттерна возникают в критические периоды развития и возникают путем активного элиминации или обрезки перепроизводственных синапсов и укрепления соответствующих нейронных цепей (Черный и зеленый, 1997; Greenough и др., 1987). В отличие от универсального опыта, некоторые виды опыта характерны для индивидуума и опосредуют «зависимое от опыта» развитие мозга (Greenough и др., 1987). Опыт-зависимое развитие не обязательно происходит в критический период и происходит по мере формирования новых синапсов в ответ на значительные события в жизни человека. Синаптические соединения, которые активируются и усиливаются по опыту, избирательно интегрируются в нейронную цепь.

Влияние пубертатных гормонов на мозг подростка, независимо от того, являются ли они прямыми или косвенными с помощью изменения социального опыта, скорее всего, является одним из видов зависимого от опыта развития, поскольку время и количество воздействия гормона могут сильно различаться у отдельных лиц. Наша работа с мужским сирийским хомяком показывает, что время пубертатного увеличения секреции гонадальных гормонов является переменной, которая влияет на выражение социального поведения во взрослую жизнь. Кроме того, это влияние гормонов должно быть связано с непосредственным гормональным действием в мозге, потому что в этих экспериментах социальный опыт не манипулировался. Однако во время развития подросткового возраста изменения в гормональной секреции и изменениях в социальном опыте являются сопутствующими, и невозможно вывести прямое и косвенное влияние гормонов на развитие поведения. Чтобы начать этот вопрос экспериментально, мы задали вопрос о том, может ли социальный опыт в подростковом возрасте смягчить неблагоприятные последствия отсутствия пубертатного тестостерона в отношении сексуального поведения у мужских хомячков.

Хомяков гонадэктомировали до полового созревания в возрасте трех недель. Между 4 и 8 неделями недели, в течение нормального времени полового созревания и подросткового возраста, испытуемым давали либо повторенное (3x / week) 15-мин бесконтактное воздействие на женщин с эстрадиолом и прогестероном, заключенным в сетку (NoT + женщина), повторное воздействие на пустую сетчатую коробку (сетка NoT +) или отсутствие опыта (NoT + Ø). Практические манипуляции были прекращены в возрасте 8, а затем в возрасте 11 (7 недель после гонадэктомии) все испытуемые получали подкожные имплантаты тестостерона за неделю до тестов поведения с восприимчивой самкой. Сексуальное поведение этих групп 3 по сравнению с группой четвертой группы мужчин, которые испытывали эндогенный тестостерон во время полового созревания (Т). Самцы этой группы были гонадэктомизированы как взрослые, получили замену тестостерона через семь недель после гонадэктомии и через неделю были протестированы с восприимчивой самкой. Бесконтактное облучение мужчин NoT у эстральных женщин во время полового созревания частично восстановило несколько репродуктивных способностей, включая генитальный уход и эякуляцию. Номер эякуляции (Рисунок 5) и латентность эякуляции не различались между мужчинами NoT + female и T. Напротив, группа Т имела больше эякуляций, чем группы NoT + Ø и NoT +Рисунок 5). В этом эксперименте уровни тестостерона в плазме, продуцируемые имплантатами, были неожиданно низкими у самок животных NoT + (2.82 ± 0.36 нг / мл, p <0.038) по сравнению с сетчатым боксом NoT + (3.86 ± 0.17 нг / мл) и Т-группами. (3.72 ± 0.19 нг / мл). Если бы уровни Т у самок животных NoT + были подобны таковым в группе Т, их поведение могло быть даже больше похоже на поведение группы Т и отличалось от групп ячеистых ящиков NoT + Ø и NoT +. Результаты этого эксперимента показывают, что воздействие женских сенсорных стимулов в подростковом возрасте может, по крайней мере, частично компенсировать отсутствие пубертатного тестостерона, и предполагают, что прямые и косвенные эффекты гормонов на развитие поведения могут действовать на одних и тех же нервных субстратах и ​​через одни и те же механизмы. Пубертатные гормоны и опыт могут взаимодействовать друг с другом, чтобы укрепить нервную перестройку, которая происходит в подростковом возрасте.

 

рис 5

Социальный опыт подростков восстанавливает эякуляторное поведение взрослых у самцов сирийских хомячков, лишенных пубертатного тестостерона. В отсутствие социального опыта самки gonodectomized (GDX) до полового созревания показали значительно меньшее количество эякуляций, чем положительное ...

Краткие и будущие направления

Здесь мы рассмотрели доказательства того, что мозг подростка организован во второй раз гонадальными стероидными гормонами, секретируемыми во время полового созревания, и описал наш недавний эксперимент, касающийся того, регулируется ли подростковая организация спаривания по пубертатным гормонам дискретным чувствительным периодом, который открывается и закрывается при начало и смещение подросткового возраста, соответственно. Мы обнаружили, что чувствительный период для тестостеронезависимой организации мужского спаривания по-видимому не отделяется от неонатального периода, учитывая, что наши «тестостероны раннего полового созревания» были начаты сразу же после общепринятой конечной точки перинатального периода в постнатальный день 10 и эффективно организованное поведение взрослых. Эти данные показывают, что классический взгляд на организационные и активационные механизмы стероидного действия следует пересмотреть, чтобы включить расширенное окно снижения постнатальной чувствительности к организации мужского спаривания по стероидным гормонам, которое заканчивается после полового созревания и юности.

Пересмотр классического взгляда на организационные и активационные эффекты стероидных гормонов обязательно приводит к новым вопросам. В классическом представлении гормоны яичников играют незначительную роль или не играют роли в мозговой и поведенческой сексуальной дифференциации, но накапливаются данные о том, что воздействие яичникового гормона в подростковом возрасте постоянно изменяет поведение взрослых женщин. Пока неизвестно, регулируется ли поведение взрослых женщин в соответствии с дискретными подростковыми чувствительными периодами или возможна ли поведенческая организация в более ранние или более поздние моменты времени. Понимание чувствительного периода регулирования стероид-зависимой организации значительно улучшит наше понимание последствий раннего или позднего полового пуска у девочек, что является своевременным вопросом, учитывая, что половое начало у девочек значительно улучшилось в последние годы (Parent et al., 2003).

Еще одна важная область исследования - определить механизмы, с помощью которых социальные и экологические факторы опосредуют влияние гонадальных стероидных гормонов на поведение. Мы продемонстрировали, что социальные переживания улучшают поведенческие дефициты, вызванные отсутствием гонадальных гормонов в подростковом возрасте, предполагая, что социальные переживания могут модулировать те же самые нейронные цепи, которые перестраиваются и настраиваются в подростковом возрасте, чтобы обеспечить соответствующее проявление поведения взрослых. Будущие исследования будут сосредоточены на нейронных механизмах, с помощью которых социальные переживания и пубертатные гормоны взаимодействуют для организации мозга в подростковом возрасте. Также будет полезно определить, как взаимодействовать с опытом и пубертатными гормонами, влиять на другие типы социального поведения, такие как агрессия и поведение родителей.

Наконец, многое еще предстоит узнать о сходствах, различиях и взаимосвязи между перинатальным и перибубертальным периодами организации. Кажется очевидным, что двухэтапная организация у мужчин является функцией двух раз в жизни, что секреция тестостерона становится повышенной. Кроме того, тестостерон, как представляется, маскулинизирует и дефеминирует нейронные цепи в оба раза. В этом отношении перинатальный и перибубертальный периоды схожи. Однако в настоящее время неясно, действуют ли как андрогенные, так и эстрогенные действия тестостерона во время перипубертальной организации, поскольку они перинатально, и, как уже обсуждалось, гормоны яичников, по-видимому, являются более крупными игроками во время женской перибубертальной организации, чем во время перинатальной организации , Потенциальная роль повышенных уровней надпочечников в адренархе, которая предшествует половому созреванию у людей, также в значительной степени не изучена. Еще одна заметная разница между периодом перинатального и перибубертального периодов, по крайней мере, для организации мужского спаривания, - это степень организации, которая имеет место. Чувствительность к зависимой от стероидов организации меньше в подростковом возрасте, чем во время ранней постнатальной жизни, что, вероятно, связано с тем, что перинатальный период организации снижает будущую пластичность и пластичность организованных схем. Помимо этого количественного различия, есть ли качественное различие в механизмах, с помощью которых перинатальные и пубертатные гормоны лепят структурные половые диморфизмы, например, модуляция клеточной пролиферации, выживаемость клеток, фенотип клеток, связь, неясны. Хотя экспериментальное исследование взаимосвязи между перинатальным и перипубертальным периодами гормонозависимой организации зарождается, можно с уверенностью сказать, что перинатальный период организации, определяя начальную траекторию развития сексуальной дифференциации, устанавливает параметры, в которых действуют перибубертальные гормоны и предвещает то, что должно произойти в подростковом возрасте.

Благодарности

Сноски

Рекомендации