Плазматичность и поведение мозга в развивающемся мозге (2011)

J Can Acad Child Adolesc Психиатрия. 2011 ноябрь; 20 (4): 265 – 276.

Брайан Колб, Кандидат наук1 и Роббин Гибб, Кандидат наук1
Редактор мониторинга: Маргарет Кларк, доктор медицины и Лаура Гали, доктор философии
Эта статья была цитируется другие статьи в PMC.

Абстрактные

Цель:

Рассмотреть общие принципы развития мозга, определить основные принципы пластичности мозга и обсудить факторы, которые влияют на развитие и пластичность мозга.

Метод:

Был проведен литературный обзор соответствующих англоязычных рукописей по развитию мозга и пластичности.

Результаты:

Развитие мозга проходит через ряд стадий, начиная с нейрогенеза и заканчивая миграцией нервной системы, созреванием, синаптогенезом, обрезкой и образованием миелина. Восемь основных принципов пластичности мозга определены. Доказательства того, что на развитие и функционирование мозга влияют различные события окружающей среды, такие как сенсорные стимулы, психоактивные препараты, гонадные гормоны, взаимоотношения родителей и детей, взаимоотношения со сверстниками, ранний стресс, кишечная флора и диета.

Выводы:

Развитие мозга отражает больше, чем простое развертывание генетического плана, а скорее отражает сложный танец генетических и эмпирических факторов, которые формируют формирующийся мозг. Понимание танца дает представление о нормальном и ненормальном развитии.

Ключевые слова: развитие мозга, пластичность мозга, стимуляция окружающей среды, эпигенетика

Развитие мозга отражает больше, чем простое развертывание генетического плана, а скорее отражает сложный танец генетических и эмпирических факторов, которые формируют формирующийся мозг. Таким образом, мозг, подверженный воздействию различных факторов окружающей среды, таких как сенсорные раздражители, лекарства, диета, гормоны или стресс, может развиваться совершенно по-разному. Целью данной статьи является обзор способов формирования развивающегося мозга с помощью широкого спектра пре- и постнатальных факторов. Мы начнем с обзора развития мозга, за которым последует краткий обзор принципов пластичности мозга и, наконец, рассмотрение того, как факторы влияют на развитие мозга и поведение взрослых. Поскольку большая часть того, что мы знаем о пластичности мозга и поведении в процессе развития, получена из исследований лабораторных крыс, наша дискуссия будет сосредоточена на крысах, но при возможности будет рассматривать людей. Кроме того, обсуждение будет смещено в сторону пластичности мозговых структур, потому что большая часть того, что мы знаем о модуляции развития мозга, основана на исследованиях развития мозга. Однако нет оснований полагать, что другие структуры мозга не будут изменены подобным образом.

Развитие мозга

Несколько лет назад 2000 римский философ Сенека предположил, что человеческий эмбрион - это взрослый человек в миниатюре, и поэтому задача развития состоит в том, чтобы просто стать больше. Эта идея была настолько привлекательной, что она широко распространялась до 19th века. Это стало очевидным в начале 20th Век этого развития мозга отражал серию этапов, которые мы теперь можем рассматривать как разделенные на две фазы. У большинства млекопитающих первое отражает генетически детерминированную последовательность событий в утробе матери это может быть модулировано материнской средой. Вторая фаза, которая до и после родов у людей, - это время, когда связь мозга очень чувствительна не только к окружающей среде, но и к паттернам мозговой активности, создаваемым опытом. Однако, что более важно, в настоящее время признано, что эпигенетические изменения, которые можно определить как изменения в результатах развития, включая регуляцию экспрессии генов, основаны на механизмах, отличных от самой ДНК (Блумберг, Фриман и Робинсон, 2010 г.). Например, экспрессия генов может изменяться в зависимости от конкретного опыта, и это, в свою очередь, может привести к организационным изменениям в нервной системе.

Этапы развития мозга

Таблица 1 изложены общие этапы, характерные для развития мозга у всех млекопитающих. Клетки, предназначенные для производства нервной системы, начинают формироваться у человека через три недели после оплодотворения. Эти клетки образуют нервную трубку, которая является питомником мозга и позже называется субвентрикулярной зоной. Клетки, предназначенные для формирования головного мозга, начинают делиться в возрасте примерно шести недель, и примерно через 14 недель головной мозг выглядит отчетливо человеком, хотя он не начинает образовывать бороздки и извилины примерно до семи месяцев. Большая часть нейрогенеза завершается к пяти месяцам, за одним важным исключением являются клетки в гиппокампе, которые продолжают образовывать нейроны на протяжении всей жизни. Для формирования коры головного мозга человека в каждом полушарии необходимо около десяти миллиардов клеток. Эти клетки формируются быстро, и, по оценкам, на их пике в минуту образуется около 250,000 нейронов. Очевидно, что любое возмущение мозга в это время может иметь значительные последствия.

Таблица 1. 

Этапы развития мозга

Как только нейроны сформированы, они начинают мигрировать по волокнистым путям, образованным радиальными глиальными клетками, которые простираются от субвентрикулярной зоны до поверхности коры головного мозга (Рисунок 1). Кажется, что субвентрикулярная зона содержит примитивную карту коры головного мозга, которая предрасполагает клетки, сформированные в конкретной субвентрикулярной области, мигрировать в определенное место коры. По мере того как клетки мигрируют, они обладают неограниченным потенциалом судьбы клеток, но когда они достигают своего предназначения, взаимодействие генов, созревания и влияний окружающей среды все больше направляет их к дифференцировке в определенный тип клеток. Как только клетки достигают конечного пункта назначения, они начинают созревать путем: (1) выращивания дендритов, чтобы обеспечить площадь поверхности для синапсов с другими клетками; и (2) расширение аксонов до соответствующих целей для инициирования формирования синапса.

Рисунок 1. 

Клетки мигрируют из субвентрикулярной зоны вдоль лучевой глии к месту их возможного взросления (Колб и Уишоу, 2009).

Формирование дендритов начинается у человека пренатально, но продолжается в течение длительного времени после рождения. Дендриты у новорожденных начинаются как отдельные процессы, высовывающиеся из тела клетки, и в течение следующих двух лет эти процессы развиваются и формируются шипы, которые являются местом расположения большинства возбуждающих синапсов. Дендритный рост медленный, порядка микрометров в день. Аксоны растут примерно в 1000 раз быстрее, а именно около одного мм в день. Эта дифференциальная скорость роста важна, потому что быстрее растущие аксоны могут связываться с клетками-мишенями до того, как дендриты этой клетки полностью сформированы. В результате аксоны могут влиять на дифференцировку дендритов и формирование мозговых цепей.

Образование синапсов в коре головного мозга человека представляет собой сложную задачу, в общей сложности более 100,000 триллионов (1014). Это огромное количество не может быть определено генетической программой, но генетически предопределены будут только общие контуры нервных связей в мозге. Таким образом, широкий спектр синапсов определяется различными сигналами и сигналами окружающей среды. Как мы увидим, манипулирование различными типами сигналов и сигналов может привести к значительным различиям в схемах головного мозга.

Из-за неопределенности в количестве нейронов, которые достигнут их соответствующего назначения, и адекватности соединений, которые они образуют, мозг перепроизводит и нейроны, и соединения во время развития, причем пик образования синапсов составляет от одного до двух лет, в зависимости от область коры. Точно так же, как скульптор, который создает статую с каменным блоком и долотом, чтобы удалить ненужные части, мозг имеет параллельную систему, в которой ненужные клетки и связи удаляются посредством гибели клеток и синаптической обрезки. Метафорические долота в мозге могут быть разных форм, включая эпигенетический сигнал определенного типа, широкий спектр опыта, гонадные гормоны и даже стресс.

Эффект этой потери клеток и синаптической обрезки можно увидеть в изменениях толщины коры с течением времени. То есть кора на самом деле становится заметно более тонкой в ​​каудально-ростральном градиенте, начиная примерно с двухлетнего возраста и продолжаясь, по крайней мере, до 20-летнего возраста. Можно коррелировать истончение коры с поведенческим развитием. Например, результаты МРТ-исследований изменения толщины коры показали, что увеличение двигательной ловкости связано с уменьшением толщины коры в области кисти левой моторной коры у правшей (О'Хара и Соуэлл, 2008 г.). Единственное исключение из более тонкого правила заключается в разработке некоторых, но не всех языковых процессов. Таким образом, исследования МРТ показали, что утолщение левой нижней лобной коры (примерно область Брока) связано с улучшенной фонологической обработкой (то есть пониманием речевых звуков). Однако эта уникальная связь между толщиной коры и поведением не характерна для языковых функций в целом. Например, развитие словарного запаса коррелирует с уменьшением толщины коры в диффузных областях коры (О'Хара и Соуэлл, 2008 г.).

Связь между толщиной коры и поведенческим развитием, вероятно, объясняет разницу в развитии поведенческих навыков у детей. Например, задержка развития языка у детей с нормальным интеллектом и двигательной ловкостью (около 1% детей) может быть результатом более медленных, чем обычно, изменений толщины коры. Почему это может быть неизвестно.

Завершающей стадией развития мозга является глиальное развитие с образованием миелина. Рождение астроцитов и олигодендроцитов начинается после завершения нейрогенеза и продолжается в течение всей жизни. Хотя аксоны ЦНС могут функционировать до миелинизации, нормальная функция взрослых достигается только после завершения миелинизации, то есть после 18-летнего возраста в таких областях, как префронтальная, задняя теменная и передняя височная кора.

Следовательно, развитие мозга состоит из каскада событий, начинающихся с митоза и заканчивающихся образованием миелина. Таким образом, влияние возмущений и переживаний мозга зависит от конкретной стадии развития мозга. Мы не должны удивляться, например, что переживания и / или возмущения во время митоза будут иметь совершенно разные эффекты, чем аналогичные события во время синаптогенеза или позже во время обрезки. Опыт по существу воздействует на очень разные мозги на разных стадиях развития.

Особенности развития мозга

Две особенности развития мозга особенно важны для понимания того, как опыт может изменить организацию коры. Во-первых, клетки, выстилающие субвентрикулярную зону, являются стволовыми клетками, которые остаются активными на протяжении всей жизни. Эти стволовые клетки могут продуцировать нервные или глиальные клетки-предшественники, которые могут мигрировать в белое или серое вещество мозга даже в зрелом возрасте. Эти клетки могут оставаться в неподвижном состоянии в этих местах в течение продолжительных периодов, но их можно активировать, чтобы продуцировать нейроны и / или глию. Роль этих клеток в настоящее время плохо изучена, но они, вероятно, составляют основу по крайней мере одной формы постнатального нейрогенеза, особенно после повреждения (например, Грегг, Шинго и Вайс, 2001 г.; Колб и др., 2007). Кроме того, мозг млекопитающего, включая мозг приматов, может генерировать нейроны в зрелом возрасте, которые предназначены для обонятельной луковицы, формирования гиппокампа и, возможно, других областей (например, Eriksson et al., 1998; Гулд, Танапат, Гастингс и Шорс, 1999 г.; Кемперманн и Гейдж, 1999 г.). Функциональная роль этих клеток все еще остается противоречивой, но на их образование могут влиять многие факторы, включая опыт, лекарства, гормоны и травмы.

Вторая особенность заключается в том, что дендриты и шипы демонстрируют замечательную пластичность в ответ на опыт и могут образовывать синапсы через часы и, возможно, даже минуты после некоторого опыта (например, Грино и Чанг, 1989). На первый взгляд, это может противоречить процессу перепроизводства синапсов с последующей синаптической обрезкой, описанной ранее. Ключевым моментом является то, что, хотя синаптическая обрезка является важной особенностью развития мозга, мозг продолжает формировать синапсы на протяжении всей жизни, и на самом деле эти синапсы необходимы для процессов обучения и памяти. Greenough, черный и Уоллес (1987) утверждают, что существует фундаментальное различие между процессами, определяющими формирование синапсов в раннем развитии мозга, и процессами в более позднем развитии мозга и в зрелом возрасте. В частности, они утверждают, что рано формирующиеся синапсы «ожидают» опыта, который действует, чтобы обрезать их обратно. Они называют эти синапсы «ожидаемыми опытом» и отмечают, что они распространены по всему мозгу. Напротив, последующее образование синапсов более сфокусировано и локализовано в регионах, вовлеченных в обработку специфических событий. Они обозначают эти синапсы как «зависящие от опыта». Один любопытный аспект зависящих от опыта воздействий на синапсы состоит в том, что не только определенный опыт приводит к избирательному образованию синапсов, но и к избирательной потере синапсов. Таким образом, опыт изменяет нейронные сети, добавляя и сокращая синапсы. Это приводит нас к проблеме пластичности мозга.

Общие принципы пластичности в нормальном мозге

Прежде чем мы рассмотрим опыт, который влияет на пластичность мозга, мы должны кратко рассмотреть несколько ключевых принципов пластичности в нормальном мозге.

1. Изменения в мозге могут быть показаны на многих уровнях анализа

Изменение поведения, безусловно, должно быть результатом некоторых изменений в мозге, но есть много способов исследовать такие изменения. Изменения могут быть выведены из глобальных показателей активности мозга, таких как различные формы в естественных условиях визуализации, но такие изменения далеки от молекулярных процессов, которые ими управляют. Глобальные изменения, по-видимому, отражают синаптические изменения, но синаптические изменения являются результатом более молекулярных изменений, таких как модификации каналов, экспрессия генов и так далее. Проблема в изучении пластичности мозга состоит в том, чтобы выбрать суррогатный маркер, который наилучшим образом соответствует задаваемому вопросу. Изменения в кальциевых каналах могут быть идеальными для изучения синаптических изменений в конкретных синапсах, которые могут быть связаны с простым обучением, но нецелесообразны для понимания половых различий в языковой обработке. Последний может быть лучше всего изучен в естественных условиях визуализация или посмертный анализ морфологии клеток (например, Джейкобс и Шейбель, 1993). Соответствующий уровень должен быть ориентирован на исследуемый вопрос. Исследования, изучающие стратегии стимулирования функционального улучшения после травмы, чаще всего используют анатомические (морфология и связность клеток), физиологические (стимуляция коры) и в естественных условиях изображения. Каждый из этих уровней может быть связан с поведенческими результатами как в человеческих, так и в нечеловеческих исследованиях, тогда как оказалось, что более молекулярные уровни гораздо сложнее соотносить с поведением, и особенно с психическим поведением.

2. Различные показатели морфологии нейронов изменяются независимо друг от друга и иногда в противоположных направлениях.

В литературе наблюдается тенденция рассматривать различные нейронные изменения как суррогаты друг для друга. Одним из наиболее распространенных является предположение, что изменения в плотности позвоночника отражают изменения в длине дендритов и наоборот. Это оказывается не так, поскольку эти две меры могут варьироваться независимо, а иногда и в противоположных направлениях (например, Комо, Макдональд и Колб, 2010 г.; Колб, Чиое и Комо, 2008 г.). Кроме того, клетки в разных кортикальных слоях, но в одних и тех же предполагаемых столбцах, могут демонстрировать очень разные ответы на один и тот же опыт (например, Тески, Монфилс, Силаси и Колб, 2006 г.).

3. Изменения, зависящие от опыта, имеют тенденцию быть

Хотя существует тенденция думать, что пластические изменения в ответ на опыт распространены по всему мозгу, это редко имеет место. Например, психоактивные препараты могут вызывать большие поведенческие изменения и оказывать широко распространенное острое воздействие на нейроны, но хронические пластические изменения являются неожиданно очаговыми и в значительной степени ограничиваются префронтальной корой и прилежащим ядром (например, Робинсон и Колб, 2004 г.). В результате, исследователи должны тщательно продумать, где лучше всего присматривать за конкретным опытом. Неспособность обнаружить синаптические изменения, которые коррелируют с поведенческими изменениями, не свидетельствует об отсутствии изменений.

4. Пластические изменения зависят от времени

Возможно, самые большие изменения в синаптической организации можно увидеть в ответ на размещение лабораторных животных в сложной (так называемой «обогащенной») среде. Таким образом, в сенсорной и моторной коре широко распространены изменения. Эти изменения, по-видимому, противоречат принципу изменений, зависящих от опыта, которые носят очаговый характер, но общность изменений, вероятно, обусловлена ​​глобальным характером переживаний, в том числе таких различий, как визуальные, тактильные, слуховые, обонятельные, моторные и социальные переживания. Но эти пластические изменения не все постоянны, и они могут резко измениться со временем.

Например, когда крыс помещают в сложную среду, происходит кратковременное увеличение длины дендритов в префронтальной коре, которое можно увидеть после четырех дней сложного содержания, но исчезло после 14 дней. Напротив, нет никаких явных изменений в сенсорной коре после четырех дней, но ясных и, казалось бы, постоянных изменений после 14 дней (Комо и др., 2010).

Возможность того, что существуют различные хронические и временные изменения в нейронах головного мозга, зависящие от опыта, согласуется с генетическими исследованиями, показывающими, что существуют разные гены, экспрессирующиеся остро и хронически в ответ на сложные условия окружающей среды (например, Rampon et al., 2000). Разница в том, как переходные и постоянные изменения в нейронных сетях связаны с поведением, неизвестна.

5. Изменения, зависящие от опыта, взаимодействуют

У людей есть опыт жизни, начинающийся пренатально и продолжающийся до смерти. Эти события взаимодействуют. Например, мы показали на лабораторных крысах, что если животные подвергаются воздействию психомоторных стимуляторов либо в молодом возрасте, либо в зрелом возрасте, последующие опыты имеют сильно ослабленный (или иногда отсутствующий) эффект. Например, когда крысам дают метилфенидат в виде несовершеннолетних или амфетамин в виде взрослых, а затем через некоторое время помещают в сложные среды или обучают выполнению задач обучения, последующие изменения, зависящие от опыта, блокируются. Что удивительно, так это то, что хотя лекарства не оказывают какого-либо очевидного прямого воздействия на сенсорные области коры, предварительное воздействие предотвращает ожидаемые изменения в этих областях (например, Колб, Гибб и Горный, 2003a). Однако эти взаимодействия с наркотиками не являются однонаправленными. Когда беременным крысам дают мягкий стрессор в течение минут 20 два раза в день в течение периода максимального церебрального нейрогенеза у их потомков (эмбриональные дни 12-18), у их потомков наблюдаются связанные со стрессом изменения плотности позвоночника в префронтальной коре (PFC), но нет связанных с наркотиками эффектов (Мухаммад и Колб, в печати). Непонятно, почему существует полное отсутствие эффектов, связанных с наркотиками, или что это будет означать для зависимости, но это показывает, что опыт взаимодействует по своему воздействию на мозг.

7. Пластические изменения зависят от возраста

Обычно предполагается, что развивающийся мозг будет более восприимчивым к переживаниям, чем мозг взрослого или стареющего. Это, безусловно, правильно, но есть еще одна важная проблема: в мозге происходят качественно различные изменения в ответ на то, что кажется одинаковым в разном возрасте. Например, когда крыс-отъемышей, взрослых или стареющих крыс помещали в сложную среду, все группы демонстрировали большие синаптические изменения, но они были удивительно разными. В частности, в то время как мы ожидали увеличения плотности позвоночника в ответ на сложное жилье, это было верно только для взрослых и стареющих крыс. Крысы, помещенные в окружающую среду, когда подростки показали снижение по плотности позвоночника (Колб и др., 2003a). Подобное падение плотности позвоночника было обнаружено в более поздних исследованиях, в которых новорожденным крысам давали тактильную стимуляцию мягкой кистью в течение минут 15, три раза в день в течение первых десяти дней жизни, но не в том случае, если стимуляция была в зрелом возрасте (Гибб, Гонсалес, Вагенест и Колб, 2010 г.; Колб и Гибб, 2010 г.). Возрастная природа синаптических изменений явно важна для понимания того, как опыт меняет мозг.

8. Не вся пластика хороша

Хотя общий смысл литературы заключается в том, что пластические изменения в мозге поддерживают улучшение двигательных и когнитивных функций, пластические изменения также могут влиять на поведение. Хорошим примером являются вызванные лекарством изменения, наблюдаемые в ответ на психомоторные стимуляторы (например, Робинсон и Колб, 2004 г.). Разумно предположить, что некоторое неадекватное поведение наркоманов может быть результатом связанных с наркотиками изменений в префронтальной морфологии нейронов. Есть много других примеров патологической пластичности, включая патологическую боль (Баранаускас, 2001), патологический ответ на болезнь (Raison, Capuron и Miller, 2006 г.), эпилепсия (Тески, 2001), шизофрения (Black et al., 2004) и слабоумие (Маттсон, Дуан, Чан и Го, 2001 г.).

Хотя исследований патологической пластичности в развивающемся головном мозге не так много, очевидным примером является нарушение спектра алкоголя у плода. Другим примером являются последствия тяжелого пренатального стресса, который, как было показано, заметно снижает сложность нейронов в префронтальной коре (например, Мурму и др., 2006) и, в свою очередь, может влиять на нормальные когнитивные и моторные функции как в процессе развития, так и в зрелом возрасте (например, Холливэлл, 2011). Хотя механизмы, лежащие в основе этих изменений, недостаточно изучены, известно, что ранний постнатальный стресс может изменить экспрессию генов в мозге (Уивер и др., 2004; Уивер, Мини и Szf, 2006 г.).

Факторы, влияющие на развитие мозга

Когда исследователи начали изучать зависящие от опыта изменения в развивающемся мозге в 1950 и 1960, было естественное предположение, что изменения в развитии мозга будут очевидны только в ответ на довольно большие изменения в опыте, такие как повышение в темноте. За прошедшие 20 годы стало ясно, что даже довольно безобидные на вид переживания могут оказать глубокое влияние на развитие мозга и что спектр переживаний, которые могут изменить развитие мозга, гораздо больше, чем считалось ранее (см. Таблица 2). Мы выделим некоторые из наиболее хорошо изученных эффектов.

Таблица 2. 

Факторы, влияющие на развитие и функционирование мозга

1. Сенсорные и моторные переживания

Самый простой способ манипулировать опытом в разных возрастах - это сравнить структуру мозга у животных, живущих в стандартной лабораторной клетке, с животными, находящимися либо в сильно обедневшей среде, либо в так называемой обогащенной среде. Разведение животных в неблагополучных условиях, таких как темнота, тишина или социальная изоляция, явно замедляет развитие мозга. Например, щенки собаки, выращенные в одиночку, демонстрируют широкий спектр поведенческих отклонений, включая виртуальную нечувствительность к болезненным переживаниям (Hebb, 1949). Точно так же, разведение животных, таких как обезьяны, кошки и грызуны в темноте, серьезно мешает развитию зрительной системы. Возможно, самые известные исследования депривации - это исследования Вайзель и Хьюбел (1963) который зашил одно веко у котят, закрыл и позже показал, что, когда глаз был открыт, наблюдалась длительная потеря пространственного зрения (амблиопия) (например, Гиффин и Митчелл, 1978). Однако лишь недавно исследователи рассмотрели противоположное явление, а именно предоставление животным обогащенного визуального опыта, чтобы определить, можно ли улучшить зрение. В одном изящном исследовании Prusky et al. (Пруски, Сильвер, Четтер, Алам и Дуглас, 2008 г.) использовали новую форму визуальной стимуляции, при которой крыс помещали в виртуальную оптокинетическую систему, в которой вертикальные линии различной пространственной частоты проходили мимо животного. Если глаза открыты и ориентированы на движущуюся решетку, то животные, включая людей, не смогут избежать отслеживания движущихся линий, если пространственная частота находится в пределах диапазона восприятия. Авторы помещают животных в аппарат примерно на две недели после дня открытия глаза (послеродовой день 15). При тестировании на остроту зрения во взрослом возрасте животные показали около 25% повышения остроты зрения по сравнению с животными без раннего лечения. Прелесть исследования Пруского в том, что улучшение зрительных функций не было основано на конкретной тренировке, такой как изучение проблемы, а происходило естественным образом в ответ на усиление зрительного восприятия.

Мы попытались улучшить тактильные ощущения, используя процедуру, впервые разработанную Шанберг и Филд (1987), В этих исследованиях крысам-младенцам давали тактильную стимуляцию маленькой кистью в течение минут 15 три раза в день в течение дней 10 – 15, начинающихся с рождения. Когда младенцы изучались во взрослом возрасте, они продемонстрировали как улучшенную квалифицированную двигательную активность, так и пространственное обучение, а также изменения в синаптической организации всей коры головного мозга (например, Колб и Гибб, 2010 г.). Хотя точный механизм действия тактильной стимуляции не известен, мы показали, что тактильная стимуляция приводит к увеличению продукции нейротрофического фактора, фактора роста фибробластов-2 (FGF-2) как в коже, так и в мозге (Гибб, 2004). Известно, что FGF-2 играет роль в нормальном развитии мозга и может стимулировать восстановление после перинатального повреждения головного мозга (например, Комо, Гастингс и Колб, 2007 г.). Экспрессия FGF-2 также увеличивается в ответ на различные виды лечения, включая обогащенное жилье и психоактивные препараты, которые стимулируют пластические изменения в мозге (см. Ниже).

Другим способом улучшения сенсорных и моторных функций является помещение животных в сложные среды, в которых у животных есть возможность взаимодействовать с изменяющейся сенсорной и социальной средой и участвовать в гораздо большей двигательной активности, чем в обычной клетке. Такие исследования выявили широкий спектр нейронных изменений, связанных с этой формой «обогащения». К ним относятся увеличение размера мозга, толщины коры, размера нейрона, ветвления дендритов, плотности позвоночника, синапсов на нейрон, глиальных чисел и сложности, а также сосудистое сокращение. (например Грино и Чанг, 1989; Сиевааг и Гриноу, 1987 г.). Масштабы этих изменений не следует недооценивать. Например, в наших собственных исследованиях влияния содержания молодых крыс на дни 60 в обогащенной среде мы достоверно наблюдаем изменения общей массы мозга на уровне 7 – 10% (например, Колб, 1995). Это увеличение массы мозга отражает увеличение числа глиальных и кровеносных сосудов, размера соматических нейронов, дендритных элементов и синапсов. Было бы трудно оценить общее количество увеличенных синапсов, но, вероятно, оно составляет порядка 20% в коре, что является необычайным изменением. Важно отметить, что хотя такие исследования показывают изменения в зависимости от опыта в любом возрасте, есть две неожиданные морщины. Во-первых, у взрослых крыс в любом возрасте наблюдается значительное увеличение длины дендритов и плотности позвоночника в большей части коры головного мозга, тогда как у юных крыс наблюдается аналогичное недавнее увеличение в дендритной длине, но снижение в плотности позвоночника. То есть молодые животные показывают качественно иное изменение в распределении синапсов на пирамидных нейронах по сравнению со старшими животными (Колб и др., 2003a). Во-вторых, когда беременные дамбы помещали в сложные среды в течение восьми часов в день до беременности, а затем на протяжении трехнедельной беременности, анализ мозга их детей показал снижение в дендритной длине и недавнее увеличение в плотности позвоночника. Таким образом, не только есть эффект предродовой опыт, но эффект качественно отличался от опыта как в юношеском, так и в зрелом возрасте. Любопытно, что все изменения в ответ на сложное жилье приводят к улучшению когнитивных и моторных функций.

Есть три четких сообщения из этих исследований. Во-первых, широкий спектр сенсорных и моторных переживаний может привести к длительным пластическим изменениям в мозге. Во-вторых, один и тот же опыт может по-разному изменять мозг. В-третьих, не существует простой связи между деталями синаптической пластичности и поведением в процессе развития. Однако несомненно то, что этот ранний опыт оказывает мощное влияние на организацию мозга как в процессе развития, так и в зрелом возрасте.

2. Психоактивные препараты

Давно известно, что раннее воздействие алкоголя пагубно влияет на развитие мозга, но только недавно было показано, что другие психоактивные препараты, в том числе отпускаемые по рецепту, могут кардинально изменить развитие мозга. Робинсон и Колб (2004) обнаружили, что воздействие психомоторных стимуляторов во взрослом возрасте вызывало большие изменения в структуре клеток в ПФК и в прилежащем ядре (NAcc). В частности, в то время как эти препараты (амфетамин, кокаин, никотин) вызывали увеличение длины дендритов и плотности позвоночника в медиальной префронтальной коре (mPFC) и NAcc, наблюдалось либо снижение этих показателей в орбитальной лобной коре (OFC), либо в некоторых случаях , без изменений. Впоследствии они показали, что практически каждый класс психоактивных препаратов также вызывает изменения в ПФУ, и что эффекты в двух префронтальных регионах постоянно различаются. Учитывая, что развивающийся мозг часто подвергается воздействию психоактивных препаратов, как в утробе матери, так и во время постнатального развития, мы спросили, как эти препараты будут влиять на развитие коры.

Наши первые исследования были посвящены изучению влияния амфетамина или метилфенидата на ювенильный период (например, Диаз, Хейц, Колб и Форссберг, 2003 г.). Оба препарата изменили организацию ПФУ. Изменения дендритов были связаны с аномальным игровым поведением у крыс, получавших наркотики, так как они демонстрировали пониженную инициацию игры по сравнению с игроками, получавшими физиологический раствор, а также ухудшение производительности в тесте рабочей памяти. Таким образом, психомоторные стимуляторы, по-видимому, изменяют развитие ПФК, и это проявляется в поведенческих отклонениях в поведении, связанном с префронтальным поведением, в дальнейшей жизни.

Дети также могут подвергаться воздействию рецептурных лекарств либо в утробе матери или постнатально. Тремя обычно назначаемыми классами лекарств являются антипсихотики, антидепрессанты и анксиолитики. Все три имеют драматическое влияние на развитие коры. Мороз, Серсео, Кэрролл и Колб (2009) проанализировали структуру дендритов у взрослых мышей, получавших парадигматические типичные (галоперидол) или атипичные (оланзапин) антипсихотические препараты на стадиях развития, соответствующих стадам плода (постнатальные дни 3 – 10) или стадиям плода и раннего детства (постнатальные дни 3 – 20) у людей. Оба препарата вызывали уменьшение длины дендритов, сложности ветвления дендритов и плотности позвоночника как в медиальной префронтальной, так и в орбитальной коре. В последующем исследовании с использованием крыс авторы показали нарушения в нейропсихологических задачах, связанных с ПФУ, таких как рабочая память.

В параллельной серии исследований мы рассмотрели влияние пренатального воздействия диазепама или флуоксетина на крыс (Колб, Гибб, Пирс и Танги, 2008 г.). Оба препарата влияли на развитие мозга и поведения, но в противоположных направлениях. Пренатальный диазепам увеличил длину дендритов и плотность позвоночника в пирамидальных клетках теменной коры, и это было связано с улучшением квалифицированных моторных функций. Напротив, флуоксетин уменьшал дендритные показатели, и это коррелировало с нарушением пространственного дефицита обучения в зрелом возрасте.

Еще один вопрос заключается в том, может ли раннее воздействие психоактивных препаратов влиять на пластичность мозга в более позднем возрасте. Ранее мы показали, что если взрослым крысам дают амфетамин, кокаин или никотин, а затем помещают в сложные среды, нейрональная пластичность блокируется (Гамильтон и Колб, 2005; Колб, Горный, Самаха и Робинсон, 2003b). В последующем исследовании мы давали молодым крысам метилфенидат, а затем во взрослом возрасте помещали этих животных в сложные среды и снова обнаружили, что раннее воздействие лекарств блокировало ожидаемые зависящие от опыта изменения в коре головного мозга (Комо и Колб, 2011). Кроме того, в параллельном исследовании мы показали, что воздействие ювенильного метилфенидата ухудшает работу по нейропсихологическим задачам, чувствительным к префронтальной функции.

В итоге воздействие как рецептурных, так и злоупотребляющих наркотиками оказывает глубокое влияние на префронтальное развитие и поведение, связанное с префронтальной. Эти эффекты кажутся длительными или постоянными и могут влиять на пластичность мозга в зрелом возрасте. Неожиданное серьезное влияние рецептурных препаратов на развитие мозга и поведения, несомненно, важно для развития мозга ребенка. Очевидно, это не простой вопрос о том, следует ли назначать беременным женщинам с серьезной депрессией, психозом или тревожными расстройствами лекарства, учитывая, что эти поведенческие состояния могут влиять на развитие мозга у младенца и особенно в той степени, в которой имеются патологические детские взаимодействия. Тем не менее, исследования предполагают, что такие лекарства должны использоваться в настолько низкой эффективной дозе, насколько это возможно, а не просто для их «успокаивающего» воздействия на матерей с легкой тревогой.

3. Гонадные гормоны

Наиболее очевидным эффектом воздействия гонадных гормонов на развитие является дифференциация половых органов, которая начинается внутриутробно. В этом случае выработка тестостерона мужчинами приводит к развитию мужских половых органов. Позже, как эстроген, так и тестостерон влияют на рецепторы во многих областях тела, включая мозг. МРТ исследования развития человеческого мозга показали большие различия в скорости развития мозга у обоих полов (О'Хара и Соуэлл, 2008 г.). В частности, общий объем мозга достигает асимптот у женщин в возрасте около 11 и 15 у мужчин и женщин соответственно. Но сексуальный диморфизм в мозге - это не только созревание. Например, Колб и Стюарт (1991) показали, что у крыс нейроны в mPFC имеют большие дендритные поля у самцов и что нейроны в OFC имеют более крупные клетки у самок. Эти различия исчезли, когда животные были гонадэктомизированы при рождении. Так же, Goldstein et al. (2001) сделал всестороннюю оценку объема различных областей мозга 45 по данным МРТ здоровых взрослых людей. Существовали половые различия в объеме относительно общего объема мозга, и это было особенно верно в отношении PFC: у женщин был относительно больший объем дорсолатерального PFC, тогда как у мужчин был относительно больший объем OFC. Этот половой диморфизм коррелирует с относительно высоким региональным уровнем половых стероидных рецепторов в молодости у лабораторных животных. Таким образом, как у людей, так и у лабораторных животных гормоны гонад изменяют развитие коры. Это особенно важно, если учесть, что последствия других переживаний, таких как воздействие сложного жилья или психомоторных стимуляторов, также являются сексуально диморфными. Представляется вероятным, что многие другие события в области развития могут по-разному изменять мозг женщины и мужчины, хотя на самом деле лишь немногие исследования сделали это сравнение.

4. Родительско-детские отношения

Младенцы млекопитающих, родившиеся в незрелом состоянии, сталкиваются с серьезными проблемами в молодости. Они зависят от своих родителей и должны научиться определять, запоминать и отдавать предпочтение своим опекунам. Хотя теперь мы знаем, что молодые животные (и даже внутриутробные животные) могут учиться больше, чем раньше (см. Обзор Хофер и Салливан, 2008 г.), нет никаких сомнений в том, что отношения между родителями и детьми имеют решающее значение и что они играют ключевую роль в развитии мозга. Различия в характере ранних взаимодействий между матерью и младенцем могут вызывать долгосрочные последствия для развития, которые сохраняются в зрелом возрасте (Майерс, Брунелли, Сквайр, Шиндледекер и Хофер, 1989 г.). Например, исследования на грызунах показали, что время, проведенное в контакте, количество вылизывания и ухода за матерью, а также время, которое матери проводят в высоко стимулирующем положении с высокой дугой в состоянии покоя, коррелируют с различными соматическими и поведенческими различиями. За последнее десятилетие Мини и его коллеги (например, Камерон и др., 2005) смогли показать, что эти взаимодействия грызунов с матерью и ребенком систематически модифицируют развитие реакции гипоталамо-надпочечникового стресса и разнообразных эмоциональных и когнитивных форм поведения во взрослом возрасте. Эти изменения коррелируют с изменениями рецепторов кортикостерона клеточной мембраны гиппокампа, которые в свою очередь контролируются изменениями в экспрессии генов (Уивер и др., 2006).

Однако влияние изменений в материнской заботе не ограничивается гиппокампом и может быть довольно распространенным. Например, Фенольо, Чен и Барум (2006) показали, что усиленный уход за матерью в течение первой недели жизни вызывает стойкие изменения в клеточных сигнальных путях в гипоталамусе и миндалине (см. также обзор Фенолио, Брюсон и Барум, 2006 г.).

Нам неизвестно о подобных исследованиях, рассматривающих неокортикальную, и особенно префронтальную, пластичность в ответ на различия во взаимодействиях матери и ребенка, но такие изменения кажутся вероятными. Например, мы показали, что ежедневное разлучение матери, которое является процедурой, которая использовалась для улучшения взаимодействия матери и ребенка в Феноглио и соавт. (2006) исследование, увеличивает ли длину дендритов и плотность позвоночника у mPFC и OFC у взрослых крыс (Мухаммад и Колб, 2011 г.).

5. Взаимоотношения со сверстниками

Известно, что отношения со сверстниками влияют на поведение взрослых со времен исследований Харлоу (например, Харлоу и Харлоу, 1965 год.). Одним из наиболее сильных отношений со сверстниками является игра, которая, как было показано, играет важную роль в развитии социальной компетентности взрослых (например, Пеллис и Пеллис, 2010 г.). Лобная доля играет существенную роль в игровом поведении. Травма у детей mPFC и OFC компрометирует игровое поведение, хотя и по-разному (например, Пеллис и др., 2006). Принимая во внимание такие результаты, мы предположили, что развитие и последующее функционирование двух префронтальных областей будут по-разному изменены, если игровое поведение было изменено в процессе развития. Таким образом, молодым крысам давали возможность поиграть со взрослыми крысами 1 или 3 или другими молодыми животными 1 или 3. Не было практически никакой игры со взрослыми животными, но игровое поведение усиливалось по мере появления более молодых животных. Анализ клеток в PFC показал, что нейроны OFC реагировали на количество присутствующих пиров, а не на то, происходило или нет воспроизведение, тогда как нейроны mPFC реагировали на количество воспроизведения, но не на количество конспецифических (Белл, Пеллис и Колб, 2010 г.). Впоследствии мы показали в серии исследований, что различные ранние опыты изменяют игровое поведение крыс, включая пренатальный стресс, постнатальную тактильную стимуляцию и воздействие метилфенидата на несовершеннолетних (например, Мухаммад, Хоссейн, Пеллис и Колб, 2011 г.) и, в каждом случае, есть нарушения в префронтальном развитии. Здесь может быть важный урок, когда мы рассматриваем условия, в которых человеческая детская игра не является нормальной, например, при аутизме или синдроме дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ). Нарушения в игровом поведении могут влиять на префронтальное развитие и последующее поведение взрослых.

6. Ранний стресс

За последние годы 60 была собрана огромная литература, показывающая влияние стресса на мозг и поведение взрослых, но только недавно роль перинатального стресса у детей была оценена. В настоящее время известно, что как гестационный, так и младенческий стресс предрасполагают людей к различным неадаптивным моделям поведения и психопатологии. Например, пренатальный стресс является фактором риска развития шизофрении, СДВГ, депрессии и наркомании (Anda et al., 2006; ван ден Берг и Маркоен, 2004 г.). Экспериментальные исследования на лабораторных животных подтвердили эти результаты, в результате чего перинатальный стресс у грызунов и приматов, не являющихся людьми, вызвал такие поведенческие аномалии, как повышенная и продолжительная реакция на стресс, нарушение обучения и памяти, дефицит внимания, изменение исследовательского поведения. поведение, изменение социального и игрового поведения, а также повышенное предпочтение алкоголя (например, обзор Вайншток, 2008).

Тем не менее, пластические изменения в синаптической организации мозга у животных с перинатальным стрессом изучены не так хорошо, и эти эффекты, по-видимому, связаны с деталями стрессового опыта. Например, Murmu et al. (2006) сообщили, что умеренный пренатальный стресс в течение третьей недели беременности привел к снижению плотности позвоночника и длины дендритов как в mPFC, так и в OFC взрослых дегу. По сравнению, Мухаммад и Колб (2011) обнаружили, что мягкий пренатальный стресс в течение второй недели беременности снижал плотность позвоночника в mPFC, но не оказывал влияния на OFC и увеличивал плотность позвоночника у NAcc взрослых крыс. Анализ длины дендритов показал несколько иную закономерность, так как имело место увеличение длины дендритов в mPFC и NAcc, но уменьшение OFC. Любопытно, Мычасюк, Гибб и Колб (2011) обнаружили, что мягкий стресс во время второй недели беременности увеличивал плотность позвоночника как у mPFC, так и у OFC, когда мозг исследовали у молодых, а не взрослых крыс. Взятые вместе, эти исследования показывают, что различия во времени пренатального стресса и возрасте, в котором исследуется мозг, приводят к различным пластическим изменениям в нейронных цепях. Однако ясно, что последствия пренатального стресса отличаются от воздействия стресса у взрослых. Например, Листон и др. (2006) впервые показали, что стресс у взрослых приводил к уменьшению дендритных ветвлений и плотности позвоночника в mPFC, но к увеличению OFC.

Нам известно только одно исследование, посвященное влиянию раннего постнатального стресса (материнского разлуки) на синаптическую организацию мозга взрослого человека. Таким образом, Мухаммад и Колб (2011) обнаружили, что материнское отделение увеличивало плотность позвоночника у mPFC, OFC и NAcc у взрослых крыс. Что еще предстоит определить после пренатального или младенческого стресса, так это то, как эти различия в синаптических изменениях связаны с более поздним поведением или насколько пластичными будут нейроны в ответ на другие переживания, такие как сложное жилье, игра или отношения между ребенком и родителем. Такие исследования, несомненно, станут основой будущих исследований.

7. Кишечная флора

Сразу после рождения млекопитающие быстро заселяются различными местными микробами. Эти микробы влияют на развитие многих функций организма. Например, кишечная микробиота оказывает системное влияние на функцию печени (например, Björkholm и др., 2009). Поскольку существует известная связь между нарушениями развития нервной системы, такими как аутизм и шизофрения, и микробиологическими патогенными инфекциями в перинатальный период (например, Finegold и др., 2002; Миттал, Эллман и Кэннон, 2008 г.), Диас Хейц и др. (в прессе) Интересно, могут ли такие инфекции изменить мозг и поведенческое развитие. Они делают. Авторы сравнили показатели как моторного поведения, так и мозга у мышей, которые развивались с или без нормальной кишечной миркробиоты. Авторы обнаружили, что кишечные бактерии влияют на сигнальные пути, обмен нейротрансмиттеров и выработку синаптических белков в коре и полосатом теле у развивающихся мышей, и эти изменения были связаны с изменениями двигательных функций. Это захватывающее открытие, поскольку оно дает представление о том, как инфекции во время развития могут изменить развитие мозга и последующее поведение взрослых.

8. Диета

Существует обширная литература о влиянии белков и / или калорийных диет на мозг и развитие поведения (например, Льюис, 1990) но гораздо меньше известно о влиянии улучшенных диет на развитие мозга. Обычно считается, что организм лучше лечится, когда ему дают хорошее питание, поэтому разумно предсказать, что развитию мозга могут способствовать витаминные и / или минеральные добавки. Пищевые добавки с холином во время перинатального периода вызывают различные изменения как в поведении, так и в мозге (Мек и Уильямс, 2003). Например, добавление перинатального холина приводит к улучшению пространственной памяти в различных тестах пространственной навигации (например, Мек и Уильямс, 2003; Тис и Мохаммади, 1999 г.) и увеличивает уровни фактора роста нервов (NGF) в гиппокампе и неокортексе (например, Сандстром, Лой и Уильямс, 2002 г.). Холливелл, Тис и Колб (2011) провел аналогичные исследования и обнаружил, что добавка холина увеличивала длину дендритов в коре головного мозга и в пирамидальных нейронах CA1 гиппокампа.

Холливэлл (2011) также изучал влияние добавления витаминно-минеральной добавки в корм лактирующих крыс. Она решила использовать диетическую добавку, которая, как сообщалось, улучшает настроение и агрессию у взрослых и подростков с различными расстройствами (Леунг, Винс и Каплан, 2011 г.) и снижение гнева, уровня активности и социальной абстиненции при аутизме с увеличением спонтанности (Мель-Мадрона, Люнг, Кеннеди, Пол и Каплан, 2010 г.). Анализ взрослого потомства лактирующих крыс, получавших ту же добавку, показал увеличение длины дендритов в нейронах в mPFC и теменной коре, но не в OFC. Кроме того, диета была эффективна в обращении эффектов умеренного пренатального стресса на уменьшение длины дендритов при ОФК.

Многое еще предстоит узнать о влиянии как диетического ограничения, так и добавок на развитие нейронных сетей и поведения. Обе процедуры влияют на развитие мозга, но, как и во многих других обсуждавшихся здесь факторах, у нас нет четкой картины того, как ранний опыт будет взаимодействовать с последующим опытом, таким как психоактивные препараты, для изменения мозга и поведения.

Выводы

Наше понимание природы нормального развития мозга продвинулось далеко за последние 30 годы, но мы только начинаем понимать некоторые факторы, которые модулируют это развитие. Понимание этой модуляции будет важно для нас, чтобы начать разгадывать загадки расстройств нервного развития и начать раннее лечение, чтобы заблокировать или обратить вспять патологические изменения. Очевидным осложнением является то, что переживания - это не единичные события, а то, как мы проходим жизнь, переживания взаимодействуют, изменяя поведение и мозг, и этот процесс часто называют метапластичностью.

Обсуждая различные зависящие от опыта изменения в развивающемся мозге, мы использовали «развивающийся мозг», как будто это был один раз. Это, очевидно, не так, и нет никаких сомнений в том, что в конечном итоге мы обнаружим, что существуют критические временные рамки, в которых развивающийся мозг более (или менее) реагирует, чем в другое время. Кроме того, вполне вероятно, что разные области мозга будут показывать разные критические окна. Мы обнаружили, например, что, если двигательная кора повреждена в раннем подростковом возрасте, это плохой результат относительно того же повреждения в позднем подростковом возрасте (Немати и Колб, 2010 г.). Любопытно, однако, что обратное верно для повреждения префронтальной коры. Разбирание критически важных окон, зависящих от площадей, станет проблемой на ближайшее десятилетие.

Мы сосредоточились здесь на измерениях синаптической пластичности, но мы, безусловно, признаем, что пластические изменения в организации мозга можно изучать на многих других уровнях. В конечном итоге фундаментальный механизм синаптических изменений будет обнаружен в экспрессии генов. Трудность заключается в том, что вполне вероятно, что переживания, которые существенно изменяют поведение, будут связаны с изменениями в десятках или сотнях генов. Задача состоит в том, чтобы выявить изменения, которые наиболее тесно связаны с наблюдаемыми поведенческими изменениями.

Благодарности / Конфликт интересов

Мы хотим поблагодарить как NSERC, так и CIHR за их долгосрочную поддержку исследований, связанных с нашей работой, которые обсуждались в этом обзоре. Мы также благодарим Кэти Кэрролл, Венди Комо, Дон Данку, Гражину Горни, Селесту Холливелл, Ришель Мичасюк, Арифа Мухаммеда и Кехе Се за их большой вклад в исследования.

Рекомендации

  • Анда Р.Ф., Фелитти В.Дж., Бремнер Д.Д., Уокер Д.Д., Уитфилд С, Перри Б.Д., Джайлз В.Х. Устойчивые последствия злоупотреблений и связанных с ними неблагоприятных событий в детстве. Сближение данных из нейробиологии и эпидемиологии. Европейский архив психиатрии и клинической неврологии. 2006; 256: 174-186. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Баранаускас Г. Болевая пластика в спинном мозге. В: Shaw CA, McEachern J, редакторы. На пути к теории нейропластичности. Филадельфия, Пенсильвания: Психология прессы; 2001. С. 373 – 386.
  • Bell HC, Pellis SM, Kolb B. Юношеский опыт сверстников и развитие орбитофронтальной и медиальной префронтальной коры. Поведенческие исследования мозга. 2010; 207: 7-13. [PubMed]
  • Блэк Ю.Е., Кодиш И.М., Гроссман А.В., Клинцова А.Ю., Орловская Д., Востриков В., Гриноу В.Т. Патология пирамидальных нейронов слоя V в префронтальной коре пациентов с шизофренией. Американский журнал психиатрии. 2004; 161: 742-744. [PubMed]
  • Блумберг М.С., Фриман Дж.Х., Робинсон С.Р. Новый рубеж в развитии поведенческой неврологии. В кн .: Блумберг М.С., Фриман Дж.Х., Робинсон С.Р., редакторы. Оксфордский справочник по поведенческой неврологии. Нью-Йорк, Нью-Йорк: издательство Оксфордского университета; 2010. С. 1 – 6.
  • Björkholm B, Bok CM, Lundin A, Rafter J, Hibberd ML, Pettersson S. Кишечная микробиота регулирует метаболизм ксенобиотиков в печени. ОСТАВЛЯЕТ ОДИН. 2009; 4: e6958. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Кэмерон Н.М., Шампань Ф.А., Карин П., Фиш Е.В., Озаки-Курода К., Мини М. Программирование индивидуальных различий в защитных реакциях и репродуктивных стратегиях у крыс через различия в материнской заботе. Нейробиология и биоповеденческие обзоры. 2005; 29: 843-865. [PubMed]
  • Comeau W, Hastings E, Kolb B. Дифференциальный эффект пре- и постнатального FGF-2 после медиальной префронтальной кортикальной травмы. Поведенческие исследования мозга. 2007; 180: 18-27. [PubMed]
  • Comeau WL, McDonald R, Kolb B. Индуцированные обучением изменения в префронтальной кортикальной цепи. Поведенческие исследования мозга. 2010; 214: 91-101. [PubMed]
  • Comeau W, Kolb B. Юношеское воздействие метилфенидата блокирует позднее зависящую от опыта пластичность во взрослом возрасте. 2011. Рукопись в подчинении.
  • Диаз Хейц Р., Колб Б., Форссберг Х. Может ли терапевтическая доза амфетамина в период до подросткового периода изменить структуру синаптической организации в головном мозге? Европейский журнал неврологии. 2003; 18: 3394-3399. [PubMed]
  • Диас Хейц Р., Ван С., Ануар Ф., Цянь Ю., Бьеркхольм Б., Самуэльссон А., Петтерссон С. Нормальная микробиота кишечника модулирует развитие и поведение мозга. Труды Национальной академии наук (США) (в печати). [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Эрикссон П.С., Перфи лиева Е., Бьорк-Эрикссон Т., Алборн А.М., Нордборг С., Петерсон Д.А., Гейдж Ф.Х. Нейрогенез в гиппокампе взрослого человека. Природная медицина. 1998; 4: 1313-1317. [PubMed]
  • Фенольо К.А., Брунсон К.Л., Барам Т.З. Нейропластичность гиппокампа, вызванная стрессом в молодости: функциональный и молекулярный аспекты. Границы в нейроэндокринологии. 2006; 27: 180-192. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Фенольо К. А., Чэнь У, Барам Т. З. Нейропластичность оси гипоталамус-гипофиз-надпочечник в раннем возрасте требует повторного набора регулирующих стресс областей мозга. Журнал неврологии. 2006; 26: 2434-2442. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Finegold SM, Molitoris D, Song Y, Liu C, Vaisanen ML, Bolte E, Kaul A. Исследования микрофлоры желудочно-кишечного тракта при позднем аутизме. Клинические инфекционные заболевания. 2002; 35 (Доп. 1): S6 – S16. [PubMed]
  • Frost DO, Cerceo S, Carroll C, Kolb B. Раннее воздействие галоперидола или оланзапина вызывает длительные изменения дендритной формы. Synapse. 2009; 64: 191-199. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Гибб Р. Перинатальный опыт и восстановление после черепно-мозговой травмы. 2004. Неопубликованная кандидатская диссертация, Университет Летбридж, Канада.
  • Gibb R, Gonzalez CLR, Wegenast W, Kolb B. Тактильная стимуляция способствует восстановлению после повреждения коры у взрослых крыс. Поведенческие исследования мозга. 2010; 214: 102-107. [PubMed]
  • Гиффин Ф., Митчелл Д.Е. Скорость восстановления зрения после ранней монокулярной депривации у котят. Журнал физиологии. 1978; 274: 511-537. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Гольдштейн Дж. М., Сейдман Л. Дж., Хортон Н. Дж., Макрис Н., Кеннеди Д. Н., Каинесс В. С., Цуанг М. Т. Нормальный половой диморфизм мозга взрослого человека оценивают с помощью магнитно-резонансной томографии in vivo. Кора головного мозга. 2001; 11: 490-497. [PubMed]
  • Гулд Е, Танапат П, Гастингс Н.Б., Шорс Т.Дж. Нейрогенез во взрослом возрасте: возможная роль в обучении. Тенденции в когнитивной науке. 1999; 3: 186-192. [PubMed]
  • Greenough WT, Black JE, Wallace CS. Опыт и развитие мозга. Психобиология развития. 1987; 22: 727-252. [PubMed]
  • Greenough WT, Chang FF. Пластичность структуры и структуры синапса в коре головного мозга. В кн .: Питерс А., Джонс Э. Г., редакторы. Кора головного мозга, том 7. Нью-Йорк, Нью-Йорк: Пленум Пресс; 1989. С. 391 – 440.
  • Gregg CT, Shingo T, Weiss S. Нейронные стволовые клетки переднего мозга млекопитающих. Симпозиум Общества экспериментальной биологии. 2001; 53: 1-19. [PubMed]
  • Холливелл С.И. Лечение после пренатального стресса и повреждения коры новорожденных. 2011. Неопубликованная кандидатская диссертация, Университет Летбридж, Канада.
  • Halliwell C, Tees R, Kolb B. Пренатальное лечение холином способствует восстановлению после перинатального повреждения лба у крыс. 2011. Рукопись в подчинении.
  • Гамильтон Д., Колб Б. Никотин, опыт и пластичность мозга. Поведенческая неврология. 2005; 119: 355-365. [PubMed]
  • Harlow HF, Harlow MK. Аффекционные системы. В кн .: Schier A, Harlow HF, Stollnitz F, редакция. Поведение нечеловеческих приматов. Том 2. Нью-Йорк, Нью-Йорк: Academic Press; 1965.
  • Hebb DO. Организация Поведения. Нью-Йорк, Нью-Йорк: McGraw-Hill; 1949.
  • Хофер М.А., Салливан Р.М. На пути к нейробиологии привязанности. В кн .: Нельсон К.А., Лучиана М., редакторы. Справочник по развитию когнитивной нейробиологии. Кембридж, Массачусетс: MIT Press; 2008. С. 787 – 806.
  • Jacobs B, Scheibel AB. Количественный дендритный анализ области Вернике у людей. I. Изменения продолжительности жизни. Журнал сравнительной неврологии. 1993; 327: 383-396. [PubMed]
  • Kempermann G, Gage FH. Новые нервные клетки для мозга взрослого человека. Ученый американец. 1999; 280 (5): 48-53. [PubMed]
  • Колб Б. Мозговая пластика и поведение. Махва, Нью-Джерси: Эрлбаум; 1995.
  • Kolb B, Cioe J, Comeau W. Контрастное влияние двигательных и визуальных учебных заданий на дендритное расселение и плотность позвоночника у крыс. Нейробиология обучения и памяти. 2008; 90: 295-300. [PubMed]
  • Kolb B, Gibb R. Тактильная стимуляция способствует функциональному восстановлению и изменению дендритов после неонатальных медиальных лобных или задних теменных поражений у крыс. Поведенческие исследования мозга. 2010; 214: 115-120. [PubMed]
  • Kolb B, Gibb R, Gorny G. Изменения в зависимости от опыта в дендритных беседках и плотности позвоночника в неокортексе варьируются в зависимости от возраста и пола. Нейробиология обучения и памяти. 2003a; 79: 1-10. [PubMed]
  • Колб Б, Горный Г, Ли Й, Самаха А.Н., Робинсон Т.Е. Амфетамин или кокаин ограничивают способность последующего опыта способствовать структурной пластичности в неокортексе и прилежащем ядре. Труды Национальной академии наук (США) 2003b; 100: 10523 – 10528. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Kolb B, Gibb R, Pearce S, Tanguay R. Пренатальное воздействие рецептурных препаратов влияет на восстановление после ранней травмы головного мозга у крыс. Общество неврологических рефератов. 2008; 349: 5.
  • Колб Б., Морсхед С., Гонсалес С., Ким Н., Шинго Т., Вейсс С. Стимулируемый фактором роста генерация новой ткани коры и восстановление функций после инсультного повреждения моторной коры крыс. Журнал мозгового кровотока и обмена веществ. 2007; 27: 983-997. [PubMed]
  • Колб Б., Стюарт Дж. Связанные с полом различия в дендритных ветвлениях клеток в префронтальной коре крыс. Журнал нейроэндокринологии. 1991; 3: 95-99. [PubMed]
  • Kolb B, Whishaw IQ. Основы нейропсихологии человека. 6th издание. Нью-Йорк, Нью-Йорк: стоит; 2009.
  • Леунг Б.М., Винс К.П., Каплан Б.Дж. Влияет ли пренатальная добавка микроэлементов на умственное развитие детей? Систематический обзор. БЦМ Беременность Роды. 2011; 11: 1-12. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Льюис П.Д. Питание и анатомическое развитие мозга. В кн .: Ван Гельдер Н.М., Баттерворт Р.Ф., Дружан Б.Д., редакторы. (Mal) Питание и мозг ребенка. Нью-Йорк, Нью-Йорк: Wiley-Liss; 1990. С. 89 – 109.
  • Листон С, Миллер М.М., Годватер Д.С., Рэдли Дж.Дж., Роше А.Б., Хоф П.Р., Макьюэн Б.С. Индуцированные стрессом изменения в префронтальной морфологии коркового дендрита предсказывают избирательные нарушения при перцептивном переключении внимания. Журнал неврологии. 2006; 26: 7870-7874. [PubMed]
  • Mattson MP, Duan W, Chan SL, Guo Z. В: На пути к теории нейропластичности. Шоу CA, McEachern J, редакторы. Филадельфия, Пенсильвания: Психология прессы; 2001. С. 402 – 426.
  • Meck WH, Williams CL. Метаболический импринтинг холина по его доступности во время беременности: последствия для памяти и обработки внимания на протяжении всей жизни. Нейробиология и биоповеденческие обзоры. 2003; 27: 385-399. [PubMed]
  • Mehl-Madrona L, Leung B, Kennedy C, Paul S, Kaplan BJ. Микронутриенты в сравнении со стандартным лечением при аутизме: натуралистическое исследование случай-контроль. Журнал детской подростковой психофармакологии. 2010; 20: 95-103. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Миттал В.А., Эллман Л.М., Кэннон Т.Д. Взаимодействие генов с окружающей средой и ковариация при шизофрении: роль акушерских осложнений. Бюллетень шизофрении. 2008; 34: 1083-1094. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Мухаммед А., Хоссейн С., Пеллис С., Колб Б. Тактильная стимуляция во время развития ослабляет сенсибилизацию амфетамином и изменяет морфологию нейронов. Поведенческая неврология. 2011; 125: 161-174. [PubMed]
  • Мухаммад А., Колб Б. Легкий пренатальный стресс модулирует поведение и плотность нейронального отдела позвоночника, не влияя на сенсибилизацию амфетамином. Нейронауки развития (в печати). [PubMed]
  • Мухаммад А., Колб Б. Материнское разделение изменило поведение и плотность нейронального отдела позвоночника без влияния на сенсибилизацию амфетамином. Поведенческие исследования мозга. 2011; 223: 7-16. [PubMed]
  • Мурму М., Саломон С., Бяла Ю., Вайншток М., Браун К., Бок Дж. Изменения плотности позвоночника и сложности дендритов в префронтальной коре у детей, подвергшихся стрессу во время беременности. Европейский журнал неврологии. 2006; 24: 1477-1487. [PubMed]
  • Mychasiuk R, Gibb R, Kolb B. Пренатальный стресс свидетеля вызывает нейроанатомические изменения в префронтальной коре и гиппокампе развивающегося потомства крыс. Исследования мозга. 2011; 1412: 55-62. [PubMed]
  • Майерс М.М., Брунелли С.А., Сквайр Дж.М., Шиндлдекер Р, Хофер М.А. Материнское поведение крыс SHR в его связи с кровяным давлением потомства. Психобиология развития. 1989; 22: 29-53. [PubMed]
  • Немати Ф., Колб Б. Травма моторной коры имеет различные поведенческие и анатомические эффекты у юных и юных крыс. Поведенческая неврология. 2010; 24: 612-622. [PubMed]
  • О'Хара ЭД, Соуэлл ЭР. Визуализация изменений развития серого и белого вещества в мозге человека. В кн .: Нельсон К.А., Лучиана М., редакторы. Справочник по развитию когнитивной нейробиологии. Кембридж, Массачусетс: MIT Press; 2008. С. 23 – 38.
  • Пеллис С.М., Гастингс Е., Такеши Т., Камитакахара Г., Коморовская Д., Форги М.Л., Колб Б. Влияние повреждения лобной коры орбиты на модуляцию защитных реакций крыс в игровых и неиграющих социальных контекстах. Поведенческая неврология. 2006; 120: 72-84. [PubMed]
  • Пеллис С, Пеллис В. Игривый мозг. Нью-Йорк, Нью-Йорк: Публикации Oneworld; 2010.
  • Пруский Г.Т., Сильвер Б.Д., Четтер В.В., Алам Н.М., Дуглас Р.М. Зависимая от опыта пластичность от открытия глаза позволяет длительное, зрительно-зависимое улучшение коры зрения. Журнал неврологии. 2008; 28: 9817-9827. [PubMed]
  • Raison C, Capuron L, Miller AH. Цитокины поют блюз: воспаление и патогенез депрессии. Тенденции в иммунологии. 2006; 27: 24-31. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Rampon C, Jiang CH, Dong H, Tang YP, Lockart DJ, Schultz PG, Hu Y. Влияние обогащения окружающей среды на экспрессию генов в мозге. Труды Национальной академии наук (США) 2000; 97: 12880 – 12884. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Робинсон Т.Е., Колб Б. Структурная пластичность, связанная с наркоманией. Нейрофармакология. 2004; 47 (Доп. 1): 33 – 46. [PubMed]
  • Sandstrom NJ, Loy R, Williams CL. Пренатальная добавка холина повышает уровень NGF в гиппокампе и лобной коре молодых и взрослых крыс. Исследования мозга. 2002; 947: 9-16. [PubMed]
  • Шанберг С.М., Полевая ТМ. Сенсорная депривация стресса и дополнительная стимуляция у щенка крысы и недоношенного новорожденного человека. Развитие ребенка. 1987; 58: 1431-1447. [PubMed]
  • Сиревааг AM, Greenough WT. Многовариантная статистическая сводка показателей синаптической пластичности у крыс, подвергшихся воздействию сложной, социальной и индивидуальной среды. Исследования мозга. 1987; 441: 386-392. [PubMed]
  • Тис Р.К., Мохаммади Э. Влияние пищевых добавок холина новорожденных на пространственное и конфигурационное обучение взрослых и память у крыс. Психобиология развития. 1999; 35: 226-240. [PubMed]
  • Teskey GC, Monfils MH, Silasi G, Kolb B. Неокортикальный разжигание связано с противоположными изменениями в морфологии дендритов в неокортикальном слое V и стриатуме из неокортикального слоя III. Synapse. 2006; 59: 1-9. [PubMed]
  • Teskey GC. Использование растопки для моделирования нейропластических изменений, связанных с обучением и памятью, психоневрологических расстройств и эпилепсии. В: Shaw CA, McEachern JC, редакторы. К теории нейропластичности. Филадельфия, Пенсильвания: Тейлор и Фрэнсис; 2001. С. 347 – 358.
  • van den Bergh BR, Marcoen A. Высокая дородовая материнская тревожность связана с симптомами СДВГ, внешними проблемами и тревожностью у детей 8 и 9. Развитие ребенка. 2004; 75: 1085-1097. [PubMed]
  • Weaver ICG, Cervoni N, Champagne FA, D'Alessio AC, Sharma S, Seckl JR, Dymov S, Szf M, Meaney MJ. Эпигенетическое программирование по материнскому поведению. Природа Нейронауки. 2004; 7: 847-854. [PubMed]
  • Weaver ICG, Meaney M, Szf M. Влияние материнской заботы на транскриптом и материнское поведение у потомства, которые обратимы во взрослом возрасте. Труды Национальной академии наук (США) 2006; 103: 3480 – 3486. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Вайншток М. Долгосрочные поведенческие последствия пренатального стресса. Нейробиология и биоповеденческие обзоры. 2008; 32: 1073-1086. [PubMed]
  • Визель Т.Н., Хьюбел Д.Х. Одноклеточные реакции в полосатой коре головного мозга у котят, лишенных зрения на один глаз. Журнал нейрофизиологии. 1963; 26: 1003-1017. [PubMed]