Как растет ваша кора? (2011)

Абстрактные

Введение

С появлением в естественных условиях структурная нейровизуализация, анатомия коры оказалась особенно интенсивной, при этом объем коры (CV) является основным морфометрическим показателем, представляющим интерес. Первоначально в исследованиях поперечного сечения были установлены надежные отношения между CV и такими факторами, как возраст, пол, когнитивные способности и болезнь (Mechelli et al., 2005). Затем продольные исследования, способные непосредственно измерять анатомические изменения, показали, что (i) нормальное развитие CV следует за криволинейной «инвертированной-U» траекторией (Giedd и др., 1999), и (ii) в этом контексте вариация CV в любой момент времени часто является более плохим маркером созревания головного мозга, полового диморфизма и патологии, чем вариация в отношении того, как CV изменяется с течением времени (Giedd и Rapoport, 2010). Однако наряду с этими достижениями несколько линий доказательств сходятся, чтобы продемонстрировать, что CV является очень «сложной» мерой корковой анатомии, которая объединяет (и, следовательно, потенциально скрывает информацию) несколько биологически отличных морфометрических свойств мозга.

Объем коры определяется двумя различными размерами кортикального слоя - площадью поверхности (SA) и толщиной коры (CT). Площадь поверхности, в свою очередь, состоит из площади открытой корковой поверхности или «области выпуклой оболочки» (CHA) и области коры, скрытой в бороздах. Степень выпуклости может быть определена количественно путем расчета «индекса гирификации» (GI) - отношения между общей SA и CHA (Ван Эссен и Друри, 1997). Как CV (Schmitt и др., 2007) и CV change (Brans et al., 2008), эти разнообразные нейроанатомические фенотипы, которые вместе определяют CV, все очень наследуются (Panizzon и др., 2009; Роджерс и др., 2010). Тем не менее, различные детерминанты CV захватывают различные эволюционные (Ракич, 1995), генетические (Panizzon и др., 2009; Raznahan et al., 2010b) и сотовой (Ченн и Уолш, 2002) процессы, которые все объединены в единую меру CV. Например, болезненные состояния (Разнахан и др., 2010a), общие генетические варианты (Joyner и др., 2009) и изменения окружающей среды (Парк HJ, 2009) могут иметь разные последствия для разных субкомпонентов CV.

Несмотря на то, что CHA, GI, SA и CT, несущие уникальную биологическую информацию, изучались только КТ в продольном направлении (Shaw et al., 2008). Результирующее, мало известно о том, как изменения в CHA, GI, SA и CT взаимодействуют во времени, чтобы сформировать типичную разработку CV (Giedd и др., 1999), или различия в развитии CV между группами, определяемыми по полу или статусу болезни (Giedd и Rapoport, 2010). Поперечные попытки фракционирования развития CV дали противоречивые результаты (Salat и др., 2004; Ostby et al., 2009).

Если изменения в CT и SA (а также в SA - CHA и GI) вносят вклад в изменение сердечно-сосудистой системы, который различается в зависимости от стадии развития и пола, то фракционирование изменений сердечно-сосудистой системы становится решающим шагом на пути к лучшему пониманию биологической основы кортикального развития в состоянии здоровья. и болезнь (Гешвинд и Конопка, 2009). Поэтому мы использовали самую большую известную продольную базу данных типичного развития головного мозга, чтобы характеризовать эталонные сопутствующие траектории для различных свойств мозга, которые определяют CV, и определить, влияет ли изменение этих свойств мозга на CV таким образом, который варьируется в зависимости от возраста и пола.

Материалы и методы

Мы включили в себя в общей сложности 1274 магнитно-резонансное сканирование мозга, взятое из здоровых женщин 647 (319 people / 607-сканирование) и мужчин (328 people / 667-сканирование) между возрастами 3 и 30 лет [Характеристики участников суммированы в Таблица 1]. Все sMRI-сканы были взвешенными изображениями T-1 с смежными осевыми срезами 1.5 мм и корональными срезами 2.0mm, полученными на том же сканере Signa 1.5-T General Electric (Milwaukee, WI) с использованием испорченной градиентом 3D эхо-последовательности. Каждое сканирование обрабатывалось с использованием хорошо проверенной и полностью автоматизированной методики МРТ-анализа (Im et al., 2008), который оценивает общее CV и создает 3-мерную реконструкцию свернутого коркового листа, из которого выводятся четыре метрики; означает CT через приблизительно 80,0000 точки (вершины) на поверхности коры; общий SA; общий CHA; и GI.

 

Таблица 1

Характеристики участника

Мы использовали смешанные модели (Pinheiro и DM, 2000), чтобы оценить фиксированные эффекты возраста, пола и взаимодействия между этими терминами для каждого показателя. Вложенные термины случайных эффектов смоделированы внутри семьи и в зависимости от наблюдений от человека. Таким образом (на примере кубического роста CT с возрастом) CT для k-й временной точки j-го человека i-й семьи моделировались как:

CT_IJK = Перехват + d_i +d_ij + ß₁(пол) + ß₂(возраст) + ß₃(возраст²) + ß₄(возраст³) ß₅(пол * возраста) + ß₆(Пол * возраст²) + ß₇(Пол * возраст³) + e_IJK

Для каждого представляющего интерес морфометрического индекса F-тест впервые был использован для определения того, подходит ли кубическая, квадратичная или линейная модель роста данных. Затем критерий соотношения правдоподобия был использован для определения того, предсказывала ли модель, включающая взаимодействие между возрастными терминами и полом, значительно большее отклонение в показателе интереса по сравнению с более простой моделью, включающей только возрастные условия и основной эффект секса (т. Е. Если рост кривая «форма» для интересующей меры была существенно различной между мужчинами и женщинами). Всякий раз, когда существенные половые различия не были обнаружены в форме траектории роста, второй критерий отношения правдоподобия использовался для определения того, предсказала ли модель, включая возраст и основной эффект секса, значительно большее отклонение в показателе интереса по сравнению с модель, в том числе только возрастные единицы (т. е. если бы кривая роста «высота» была значительно различной между мужчинами и женщинами для измеряемой меры). Все модели выполнялись с использованием «средневзвешенных» возрастных терминов, так что коэффициент полового члена относился бы к главному эффекту пола в среднем возрасте (13.11 yrs), а не к нулю. Для тех морфометрических индексов, которые следовали за нелинейными траекториями развития, «возраст-на-пик» определялся путем решения производной первого порядка уравнения траектории роста, которое было определено для этого морфометрического индекса с использованием смешанного моделирования.

Чтобы количественно оценить относительный вклад изменения КТ и SA в изменение CV, а изменение GI и CHA к изменению SA - мы превратили траектории роста для каждой меры в годовые процентные траектории изменения. Если кость рассматривается как лист, CV является продуктом CT и SA. Учитывая это, процентное изменение CV представляет собой сумму процентных изменений в CT и SA. Аналогично, учитывая, что SA является продуктом CHA и GI, процентное изменение SA представляет собой сумму процентных изменений CHA и GI. Эти отношения могут быть использованы для количественной оценки относительного вклада изменений в CT, SA, CHA и GI в изменения CV.

Итоги

При первом изменении CV с возрастом у мужчин и женщин [Fig1], мы воспроизвели наши более ранние результаты в более мелкой выборке (Lenroot et al., 2007) тот; CV следует за инвертированной U-кубической траекторией (F_2,629 = 64.7, p <0.0001), которая достигает пика в позднем детском / раннем подростковом возрасте, а затем снижается с уменьшением скорости до стабилизации в 3^rd десятилетие жизни; абсолютная CV больше у мужчин, чем у женщин (t = 14, p <0.00005); траектории CV являются полово-диморфными [Коэффициент правдоподобия (LR) = 18, p = 0.0002], пик наступает позже у мужчин (9.3 года), чем у женщин (8 лет). Два детерминанта CV - CT и SA - также следуют кубической траектории в виде перевернутой буквы U (F_2,629= 12.8, p <0.0001 и F_2,629= 66.8, p <0.0001 соответственно), который достигает пика для CT раньше, чем для SA у обоих полов. Формы траектории и значения возраста достижения пика сексуально диморфны для SA (разница в траектории: LR = 32.9, p <0.0001 / пиковое значение = 9.7 лет у мужчин против 8.1 лет у женщин), но не CT (LR = 0.45, p = 0.8 / пик = 8.6 лет для мужчин против 8.4 лет для женщин). Два детерминанта SA - CHA и GI - также следуют кубическим траекториям перевернутой буквы U [CHA (F_2,629= 26.2, p <0.0001), GI (F_2,629= 28.9, р <0.0001)]. Формы траектории были сексуально диморфными как для CHA (LR = 27.4, p <0.0001), так и для GI (LR = 11.1, p = 0.01). Площадь выпуклой оболочки сильно увеличивается с 3 лет у представителей обоих полов, но достигает пика гораздо позже у мужчин (15.2 лет), чем у женщин (11.8 лет). Напротив, пиковые значения GI возникают на нижнем пределе нашего возрастного диапазона у обоих полов и затем неуклонно снижаются. И CHA (t = 15.7, p <0.00005), и GI (t = 4.8, p <0.00005) больше у мужчин, чем у женщин. В течение исследуемого возрастного диапазона оценочные средние траектории для мужчин и женщин не пересекаются для CV, CT, SA, CHA или GI.

 

Рисунок 1

Траектории развития кортикального объема и каждого из его подкомпонентов у мужчин и женщин

Чтобы лучше проиллюстрировать вклад CT и SA в изменение CV, а также изменения CHA и GI в SA, мы составили ежегодное процентное изменение для каждой из этих мер против возраста [Рисунок 2]. Рисунок 2a показывает, что в то время как быстрое увеличение CV в детском возрасте в равной степени зависит от изменений в CT и SA у женщин, приблизительно 2 / 3 изменения CV у мужчин приходится на SA. Кроме того, во всем изученном возрасте половые различия в изменении CV возникают из-за различий в поведении в отношении того, как SA, а не CT изменяется с возрастом. Поскольку темп созревания ТТ мало отличается между полами, более быстрое и более устойчивое повышение СА у мужчин (за которым следует более медленная потеря SA), переводится в замедленный пик CV по сравнению с самками (за которым следует более низкая потеря CV). Рисунок 2b показывает, что факторы, приводящие эту половую разницу в созревание SA, варьируются в зависимости от возраста. Сексуальные различия в темпах расширения SA в детстве в равной мере способствуют различиям в половых различиях в созревании ЦДХ и ГИ, но со временем половые различия в созревании GI становятся меньшим компонентом половых различий в изменении SA. Таким образом, вне возраста 12.9 yrs (когда GI меняет траектории в мужчинах и женщинах сходятся), различия в поведении в изменении SA почти полностью учитываются CHA. Тем не менее, у обоих полов потери ЦДХ составляют меньшую долю потери покойного подросткового SA, чем снижение ГИ.

 

Рисунок 2

а) Процент изменения объема коры (CV), толщины (CT) и площади поверхности (SA), рассчитанных против возраста для мужчин и женщин: Относительный вклад КТ и СА в увеличение CV в детстве сексуально диморфны. Сексуальные различия в изменении объема с ...

Обсуждение

В нашем исследовании впервые показано, как возникают изменения созревания и половые диморфизмы CV через сложную взаимосвязь нескольких отдельных фаз кортикальной анатомии. «Не все изменения CV созданы равными», потому что изменение CV так по-разному состоит из изменений в CT, CHA и GI, в зависимости от пола и фазы развития. Знание этих диссоциаций позволяет новое сужение поиска тех генетических и экологических факторов, которые лежат в основе нормативных и патологических изменений в развитии коры. Например, исследования анатомии полового диморфизма мозга у здоровых людей только недавно перешли от поперечного сравнения объемных мер, чтобы больше сосредоточиться на различиях полов в темпе объемного созревания головного мозга (Lenroot et al., 2007). Теперь мы покажем, что половой диморфизм в динамике созревания CV сам по себе является очень важным проявлением разности секса развития в ЦДХ (которое варьируется в зависимости от радиального размера мозга), а не степени кортикальной складчатости (индексированной GI) или КТ. В частности, половые различия в изменении CV с возрастом во многом обусловлены отсроченным пиком и более медленным последующим снижением CHA у мужчин по сравнению с женщинами. Более того, поскольку мы не находим существенных половых различий в темпе общего среднего изменения КТ, наше исследование показывает, что другие, не кортикальные, детерминанты радиального размера мозга должны лежать в основе развития дистрофического развития ЦДХ и CV. Таким образом, решающими следующими шагами в раскрытии половых различий в темпе изменения CV будут следующие: (i) продольное исследование того, как радиальные размеры ткани, лежащей в основе кортикальной мантии, изменяются с возрастом, и (ii) затем установить, это лучевое созревание возникает из-за изменений в развитии объема церебрального белого вещества, субкортикального серого вещества и цереброспинальной жидкости.

Наши результаты также имеют значительные последствия для будущих исследований атипичного развития мозга. Например, хорошо известно, что самцы подвержены большему риску, чем женщины, для детского аутизма, и что возникновение расстройства в раннем детстве сильно связано с чрезмерным увеличением CV (Разнахан и Болтон, 2008). Наше фракционирование созревания CV теперь показывает, как эти два основных аспекта фенотипа ASD могут быть одновременно учтены новой (но проверяемой) гипотезой о том, что факторы риска ASD действуют путем срыва созревания SA (а не CT). Рисунок 2a иллюстрирует, почему ожидается, что аберрантное созревание СА будет иметь максимальное влияние на развитие CV в раннем детстве, а также у мужчин, а не у женщин. Такое понимание представляет собой крайне необходимые выводы в биологическом исследовании высоконаследуемых состояний нейроразвития, таких как аутизм, учитывая, что генетические влияния на КТ и СА, как известно, в основном не перекрываются (Panizzon и др., 2009) и дифференцированно изменена аллельной вариацией в пределах установленных генов риска развития расстройств развития (Joyner и др., 2009). Наши результаты также дают самые убедительные доказательства того, что выявление диссоциированных изменений различных компонентов CV в болезненных состояниях может способствовать «датированию» оскорблений развития. Например, поскольку мы обнаруживаем, что пик GI достигается во время или до малыша (который сходится при внутриутробных исследованиях других приматов (Кочунов и др., 2010)), вариация в корковой гириризации появляется как потенциально полезный маркер этого важного раннего окна развития.

Выводы, которые мы представляем, следует рассматривать в свете некоторых предостережений. Во-первых, критерии исключения были применены во время набора участников (подробно в (Giedd и др., 1996)) для ограничения потенциальных смешающих факторов, таких как личная или семейная история психического заболевания или инвалидности в отношении развития. Полученные преимущества укрепления внутренней валидности нашей большой продольной выборки должны быть сбалансированы с потенциальными недостатками непреднамеренного смещения отбора для других атрибутов, которые также могут быть связаны с различиями в развитии мозга, такими как IQ. Во-вторых, хотя наше исследование является первым для продольной характеристики траекторий развития для нескольких различных определяющих CV факторов, мы не могли исследовать, как конкретные генетические и экологические различия могут действовать и взаимодействовать в течение времени развития, чтобы вызвать каждую из описанных анатомических траекторий. В-третьих, для решения нашего вопроса о том, как изменения в КТ, ЦДХ и ГИ вносят вклад в изменение CV, оценки абсолютных анатомических изменений для каждой из этих разнообразных мер должны были быть преобразованы в общую и сопоставимую метрику процентного изменения. Абсолютное изменение может быть, однако, более подходящим фенотипом, чем изменение в процентах, с целью решения различных вопросов об изменениях в развитии анатомии мозга. В-четвертых, многие из подкомпонентов CV, рассмотренных в нашем исследовании, в принципе могут быть дополнительно фракционированы (например, изменения толщины в разных корковых слоях, способствующие КТ, изменения в глубине сульков и сулькальной длины в качестве вкладчиков в GI), и это будет важным направлением для будущей работы как методы для приобретения и обработки sMRI продолжают продвигаться.

Несмотря на эти ограничения, наше исследование впервые показывает, как биологически различные детерминанты CV вносят вклад в изменение CV таким образом, который резко меняется в зависимости от пола и стадии развития. Знание этих диссоциаций позволяет более эффективно решать будущие вопросы о причинах и последствиях созревания коры.

Благодарности

Сноски

Рекомендации