Мотивационные системы в подростковом возрасте: возможные последствия для возрастных различий в злоупотреблении психоактивными веществами и других рискованных поведениях (2010)

I. Побочные действия подросткового возраста

Подростки часто отличаются от молодых или пожилых людей тем, как они реагируют и взаимодействуют со значимыми стимулами в своей среде. Такие типичные для подростков характеристики включают заметные возвышения во взаимодействиях со сверстниками, поиск / риск новизны и завершающее поведение (Копье, 2000, 2007a). Взаимодействие со сверстниками становится особенно важным в подростковом возрасте, поскольку эти взаимодействия начинают оказывать большее влияние на принятие решений и поведение, чем среди взрослых (Гарднер и Стейнберг, 2005 г.; Grosbras и др., 2007; Steinberg, 2005). В подростковом возрасте люди проводят больше времени, взаимодействуя со сверстниками, чем в любой другой период развития (Хартап и Стивенс, 1997), и эти отношения обеспечивают значительный источник положительного опыта для подростков (Браун, 2004; LaGreca и др., 2001, Стейнберг и Моррис, 2001 г.). Аналогично, в течение возрастного интервала от постнатальных дней (P) 28 до 42, который был консервативно определен как подростковый возраст у крысы (для обзора см. Копье, 2000), крысы демонстрируют более высокие уровни социальной активности, чем более молодые и пожилые животные. Эти высокие уровни социальных взаимодействий особенно характерны для игрового боя в подростковом возрасте, в отличие от социального исследования, которое преобладает в более умеренных количествах социального взаимодействия, наблюдаемого у взрослых (см. Vanderschuren et al., 1997 для ссылок и обзора; Варлинская и Копье, 2002, 2008). Подростки не только участвуют в более активном социальном взаимодействии, чем взрослые, но находят, что эти социальные взаимодействия необычайно полезны (Douglas et al., 2004).

Увеличение риска и поиск новизны - другие относительно консервативные поведенческие характеристики подросткового возраста. Заметное увеличение поведения, связанного с риском, наблюдается между детством и подростковым возрастом, причем подростки участвуют в более рисковых мероприятиях, чем взрослые (Steinberg, 2008). Эти повышения рискованного поведения среди подростков-подростков связаны с мотивацией испытать множество новых и интенсивных стимулов для достижения потенциальных вознаграждений (Arnett, 1994; Trimpop et al., 1999; Steinberg, 2005). Эта мотивация искать новый опыт, т. Е. Поведение поиска новизны, была определена как существенный вклад в текущее и будущее употребление наркотиков, многократное употребление наркотиков и позднее злоупотребление (Гиттнер и Свикерт, 2006 г.; Келли и др., 2006).

Усиленная реакция новизны была продемонстрирована также у подростков-грызунов по сравнению с их более зрелыми аналогами в ряде экспериментальных парадигм (Адриани и др., 1998; Адриани и Лавиола, 2000 г.; Beluzzi и др., 2004; Caster et al., 2007; Коллинз и Изенвассер, 2004 г.; Douglas et al., 2003; Филпот и Веккер, 2008 г.; Копье и тормоз, 1983; Стэнсфилд и Кирстейн, 2006 г., но также см. Cao et al., 2007; Caster et al., 2005). Учитывая, что подростковый возраст - это время приобретения новых навыков для выживания от родителей, усиленный поиск новизны, возможно, был эволюционно сохранен за его адаптивную ценность в течение этого периода развития, способствуя исследованию новых областей и предоставляя возможность находить новые источники пищи, воды и помощников (Копье, 2000).

Социальные факторы играют важную роль в реагировании на новизну у подростков-подростков, а также у подростков других видов. У людей социальное соответствие, отклонение от брака и социальная поддержка влияют на поиск новизны и риск в подростковом возрасте (Martin et al., 1995), при этом влияние сверстников на риск и рискованное принятие решений сильнее среди подростков, чем взрослых (Гарднер и Стейнберг, 2005 г.). Вознаграждение свойствам новизны зависит от социальной депривации в специфических для подростков (и в зависимости от пола) способах изучения грызунов награды (а)Douglas et al., 2003).

По крайней мере, некоторое экспериментальное использование алкоголя и других наркотиков также распространено в подростковом возрасте, причем это использование, возможно, отражает пример поведения, связанного с риском. Например, в исследовании «Мониторинг будущего» 2007 приблизительно 50% старшеклассников сообщили о том, что они использовали незаконный наркотик во время их жизни (Johnston и др., 2008). Частое и чрезмерное употребление алкоголя особенно распространено среди подростков, причем приблизительно 25% 12th грейдеров сообщают об эпизоде ​​выпивки в течение последнего месяца. Важно отметить, что употребление наркотиков и алкоголя в подростковом возрасте, как было показано, коррелирует с увеличением заболеваемости наркотическими и алкогольными проблемами во взрослом возрасте (DeWit et al., 2000; Grant et al., 2001). Аналогичным образом, используя простую модель для подросткового возраста у крыс, мы продемонстрировали, что подростки пьют 2-3 раз больше этанола, чем взрослые (Брунелл и Спир, 2005: Doremus et al., 2005, Vetter et al., 2007), частично, по-видимому, из-за их нечувствительности к некоторым неблагоприятным и недееспособным эффектам этанола (см. Копье и Варлинская, 2005 для ссылок и обзора). Вполне вероятно, что поведенческие черты, характерные для подросткового возраста, частично способствуют этому инициированию употребления наркотиков и алкоголя с давлением сверстников (Сигал и Стюарт, 1996) и стремление к более расслабленным социальным взаимодействиям (Smith et al., 1995), вероятно, способствуя потреблению алкоголя среди подростков-подростков в течение этого периода развития. Подростковые грызуны также демонстрируют уникальную взаимосвязь между этанолом и социальным поведением, причем подростки демонстрируют устойчивое увеличение социальных взаимодействий после умеренных доз этанола, вызванного этанолом социального облегчения, которое не наблюдается среди взрослых (Варлинская и Копье, 2002, 2006, 2007).

В совокупности эти данные показывают, что ряд фундаментальных связанных с наградами поведений, наблюдаемых в простой животной модели подросткового возраста у крыс, сходны с теми, которые наблюдаются среди подростков-подростков. Эти надежные мотивированные поведенческие проявления подросткового возраста, вероятно, отражают, в частности, трансформации развития в эволюционно консервативных областях мозга, регулирующих мотивационные и поощрительные процессы, тему, к которой мы сейчас обращаемся.

II. Нейробиология мотивирующих и вознаграждающих систем

Относительно древние области мозга опосредуют основные, зависящие от выживания действия желаний, поиска, нахождения и наслаждения природными наградами, таких как еда, новизна и социальные стимулы. Эти системы вознаграждения также активируются алкоголем и другими лекарственными средствами, используемыми для их полезных эффектов, возможно, аномально, с повторным воздействием на такие «сверхнормальные» лекарственные стимулы, способствующие развитию наркотической зависимости. Основной элемент такой нейроциркуляции, связанной с вознаграждением, уже давно приписывается ядру accumbens (NAc) и вводимому дофамину (DA), который он получает от тел DA-клеток в брюшной тегментальной области (VTA) среднего мозга. Дополнительные критические компоненты схемы вознаграждения включают в себя другие цели переднего мозга проекций DA от VTA, включая амигдалу, гиппокамп и префронтальную кору (PFC), а также дорсальную полосатую полоску и вход, который он получает от органов DA-клеток в средней части мозга, SN) (т. Е. Нитра-полосатая DA система), причем эти мезолимбические и мезокортикальные области мозга тесно взаимосвязаны (например, см. Berridge, 2004).

Исследования по поражению у лабораторных животных показали, что мотивационно ориентированное поведение в отношении естественных вознаграждений и наркотиков может быть разделено на множество психологических компонентов, каждый из которых имеет сложные, иногда перекрывающиеся и неполностью понятые нейронные представления (например, Бакстер и Мюррей, 2002 г.; Cardinal et al., 2002). Однако сохраняются разногласия относительно нюансов о том, как следует обрабатывать процессы, связанные с вознаграждением, роли конкретных нейронных компонентов в этих сепарабельных процессах и идентификацию составляющих, которые становятся дисфункциональными в процессе развития зависимости (например, см. Berridge, 2007). Например, одна влиятельная теория рассматривает предсказания DA для переднего мозга как критические для опосредования гедонистического воздействия вознаграждений, при повторном употреблении наркотиков, индуцирующих состояние гипо-DA, что приводит к снижению чувствительности к природным и лекарственным вознаграждениям, что в свою очередь способствует повышению уровня лекарственного средства чтобы противостоять этой недостаточности (например, Volkow и др., 2007). Эта гипотеза дико отличается от другой видной точки зрения, которая рассматривает эти прогнозы DA как критические для атрибуции стимула и, следовательно, мотивационного стремления к стимулам, связанным с наградами; эта теория полагает, что повторное употребление наркотиков увеличивает чувствительность DA, что приводит к увеличению «желательного» поведения или тяги к наркотикам (Робинсон и Берридж, 2003 г.). Согласно этой точке зрения, DA не является критическим для опосредования гедонистической, эмоциональной реакции (то есть «симпатической» реакции) к полезному стимулу. Вместо этого такие «симпатические» реакции координируются другими нейрохимическими системами в различных небольших, опиоидных и каннабиноид-чувствительных «горячих точках» положительного гедонического воздействия в пределах участков NAc и вентрального паллида (Смит и Берридж, 2005 г.).

Другие сосредоточили внимание на важности прогнозов мезолимбического DA в схемах, связанных с обучением вознаграждениям, ссылаясь на исследования, предполагающие, что DA имеет решающее значение для «штамповки» в обучении вознаграждения или для обнаружения ошибок в прогнозе вознаграждения, при этом выпуск DA, служащий в качестве " обучающий сигнал "для нового обучения, когда предсказанное вознаграждение не получено (см. Hollerman et al., 2000; Berridge, 2007, для обзора и ссылок). Считается, что такое вознаграждение, основанное на вознаграждении, включает в себя нейроциркутику, которая включает афференты и эфференты из вентральной части полосатого тела (то есть NAc) и из дорзальной полосатой (например, нигростриатной DA-системы) (Meredith и др., 2008), наряду с амигдалой, гиппокампом и областями лобной коры (например, см. Берридж и Крингельбах, 2008 г.).

III. Трансформации мозга у подростков в системах мотивации и вознаграждения

Учитывая продолжающиеся споры о том, как различные компоненты систем вознаграждения передних мозгов функционально организованы в системы, которые служат для атрибуции гедонической ценности, стимуляции, обучения и относительной мотивационной значимости для поощрительных стимулов у взрослых, не удивительно, что еще меньше известных о функциях этих систем вознаграждения в подростковом возрасте. Однако ясно, что районы головного мозга и их нейроциркутита, связанные с лекарством, подвергаются особенно заметным изменениям в развитии в подростковом возрасте.

Недавние данные показали, что связи между этими регионами, относящимися к делу, продолжают развиваться в подростковом возрасте. В соответствии с относительно отсроченным развитием лобных кортикальных областей, которые продолжаются в подростковом и юношеском возрасте (см. Копье, 2007b), нейросхема, соединяющая ПФК и субкортикальные области, связанные с наградами, также продолжает развиваться в течение этого периода. Например, глутаминэргические проекции из базалатеральной миндалины в ПФУ продолжают развиваться в подростковом возрасте (Cunningham et al., 2008), хотя общая синаптическая плотность и возбуждающее воздействие на ПФК заметно снижаются в подростковом возрасте (см. Копье, 2007b, для обзора и ссылок). Количество волокон DA, заканчивающихся в PFC, также увеличивается до подросткового возраста (Benes и др., 2000), а также ингибирующий контроль активности PFC этими афферентами DA от VTA (Ценг и О'Доннелл, 2007). Уровни ограничивающего скорость фермента в синтезе DA, тирозингидроксилазы, также увеличиваются в подростковом возрасте и во взрослом возрасте в медиальной PFC и NAc крыс (Mathews и др., 2009).

Связи между PFC и NAc продолжают расти и в подростковом возрасте, с возрастным увеличением количества пирамидных клеток PFC, которые проецируются на NAc, наряду с временным увеличением доли этих проекционных нейронов, которые экспрессируют рецепторы DA D1 (D1-Rs ). В результате процент пирамидных клеток, выступающих в прилежащей области, содержащих D1-Rs, достигает пиков на уровнях, заметно более высоких в позднем подростковом возрасте (> 40%), чем в более молодом или старшем возрасте (<4-5%) (Brenhouse et al., 2008). Эти результаты интригуют, учитывая данные о важности прогнозов ПФУ для NAc при поиске наркотиков (например, Kalivas et al., 2005) и потенциальной роли PFC D1-Rs в повышении артериальной эффективности лекарств (см. Brenhouse et al., 2008). Обрезка этих рецепторов PFC DA не происходит до раннего взрослости, при этом существенное снижение плотности D1- и D2-R проявляется между P60 и P80 (Андерсен и др., 2000).

Напротив, отмеченные пики развития в плотности DA-рецепторов, наблюдаемые в дорзальном полосатом теле в подростковом возрасте, сопровождаются значительным обрезкой этих рецепторов во время подросткового перехода, характеризующимся потерей 1 / 3-1 / 2 популяции DA-рецепторов между ранним подростковым возрастом и молодой взрослости, потери, проявляющиеся как в материале вскрытия человека, так и в исследованиях с использованием моделей животных (например, Seeman et al., 1987; Тарази и Балдессарини, 2000 г.; Teicher и др., 2003). NAc также демонстрирует пиковые уровни D1- и D2-R в подростковом возрасте, хотя последующая обрезка там выглядит относительно скромной, с сообщениями о значительном снижении 20-35% или около того между ранним подростковым и молодым взрослым (например, Андерсен, 2002; Тарази и Балдессарини, 2000 г.😉 контрастирует с отсутствием значительной обрезки в других исследованиях (например, см. Андерсен и др., 2000).

Изменения в развитии тона DA также отмечались в этих регионах, связанных с наградами. Например, повышение уровня DA («гипердопаминергическое» состояние) постулируется на достижение в течение позднего подросткового возраста в NAc и дорсальном полосатом на основе данных накопления цАМФ, индуцированных foskolin (Андерсен, 2002) и оценочных оборотов (см. Копье, 2000 для обзора) резко контрастирует с (возможно компенсаторным) притуплением ответа цАМФ на стимуляцию DA D1- и D2-R (что свидетельствует о «гипочувствительности» DA), которая также наблюдается в этих областях в течение позднего подросткового возраста (Андерсен, 2002). Известно, что такие компенсаторные реакции широко распространены в системах DA (например, Zigmond et al., 1990) и даже через системы. Для примера последних признаки увеличения передачи ДА в подростковом возрасте были связаны с компенсаторными изменениями холинергических нейронов, с которыми они протекают в полосатом теле, что приводит к функционально гипочувствительной системе DA (Bolanos и др., 1998), наряду с притупленным психомоторным стимуляционным ответом на агонисты DA часто (например, Bolanos и др., 1998; Frantz et al., 2007; Mathews и др., 2009; Копье и тормоз, 1983; Zombeck et al., 2008), но не всегда (Коллинз и Изенвассер, 2002 г.; Никулеску и др., 2005; Смит и Моррелл, 2008 г.), наблюдаемые при сравнении взрослых крыс со взрослыми. Экологические переменные (такие как количество манипуляций с претестами или обработка) могут способствовать этим различным психофармакологическим результатам во всех исследованиях (Мальдонадо и Кирстейн, 2005a,b; Doremus-Fitzwater & Spear, в стадии пересмотра), возможно, через их влияние на мезокортиколимбические системы DA (Brake et al., 2004), добавляя дополнительную сложность.

Как неясно, как изменения в развитии этих прогнозов DA в областях, имеющих отношение к наградам, могут влиять на поведение, связанное с вознаграждением в подростковом возрасте. Если эти изменения отражают гипочувствительность DA-систем, может возникнуть срыв в атрибуции стимула или проявление целенаправленного поведения в подростковом возрасте (например, см. Berridge, 2007). В качестве альтернативы, можно предположить, что любая связанная с подростком гипочувствительность к DA ведет к ослаблению чувствительности к естественным или лекарственным вознаграждениям, интенсифицируя употребление наркотиков, чтобы компенсировать этот дефицит вознаграждения (сродни теориям зависимости, представляющим недостаток вознаграждения - например, Volkow и др., 2007). Тем не менее, есть много других потенциальных «игроков» в областях, связанных с наградами, которые также меняются в подростковом возрасте. Рассмотрим, например, систему каннабиноидов с рецепторами (CB1-Rs), которые в значительной степени локализованы в пресинаптических окончаниях, где они служат важными регуляторами нервных входов в целевые области DA (Коэн и др., 2008). CB1-Rs пик развивается в полосатом и лимбическом регионах в подростковом возрасте (P30-40 у крыс), прежде чем значительно снизить уровень взрослого населения (Родригес де Фонсека и др., 1993). Известные трансформации развития в уровнях эндоканнабиноидов также проявляются в подростковом возрасте, например, с увеличением развития в анандамиде, но снижается 2-Арахидоноилглицерин (2-AG), наблюдаемый в течение подросткового возраста в PFC (Ellgren et al., 2008). Таким образом, хотя значительная часть внимания на сегодняшний день была связана с изменениями в системах, связанных с DA, в подростковом возрасте, они встроены в другие преобразования в схемы, связанные с вознаграждением, которые еще предстоит широко изучить, но которые, вероятно, будут вносить критический вклад в типичную для подростков реагируя на поощрительные стимулы.

Внутривенно Подростковая мотивация к природным вознаграждениям и наркоманам

Учитывая изменения в развитии, о которых говорилось выше в областях мозга, связанных с наградами, неудивительно, что подростки отличаются от своих младших и старших коллег тем, как они реагируют на полезные стимулы. Например, результаты лабораторных животных, использующих парадигму предпочтения условного места (CPP), предполагают, что мотивация многих естественных наград, в том числе социальных стимулов и новизны, может усиливаться в подростковом возрасте по сравнению со взрослым. Процедура кондиционирования места по существу сочетает наличие стимула (например, введение лекарственного средства, наличие нового объекта или социального партнера) с отдельной камерой, при одновременном спаривании отсутствия раздражителя с другой отдельной камерой на отдельных испытаниях. В день испытания животные допускают одновременный доступ к обеим камерам без присутствия обучающего стимула. Больше времени, проведенного на стороне, ранее соединенной с обучающим стимулом, используется как показатель предпочтения этого стимула (т. Е. Стимул был полезным), причем больше времени проводилось на альтернативной стороне, индексируя отвращение к стимулу (т. Е. Обусловленное неприятие места). Было показано, что с помощью этой процедуры социально выращенные подростки-самцы-мужчины демонстрируют CPP для новых стимулов, которые не были очевидны у их взрослых коллег (Douglas et al, 2003). Аналогичным образом, когда выражение социальной CPP было оценено в нашей лаборатории с использованием однополого, незнакомого партнера в качестве социального стимула, как мужчины, так и женщины-подростки в целом демонстрировали более надежную CPP, чем взрослые (Douglas et al., 2004). Эти полезные свойства социальных взаимодействий были усилены предшествующей социальной депривацией как у подростков, так и у взрослых, хотя социальные стимулы по-прежнему вознаграждали подростков даже без предварительного лишения социального контакта (Douglas et al., 2004). Сообщается также, что относительно краткосрочная социальная депривация (5-7 дней изолированного жилья) подросток-крыс увеличивает социальное поведение, особенно в плане боевых действий (Холлоуэй и Сутер, 2004 г.; Panksepp, 1981; Такахаши и Лор, 1983; Варлинская и др., 1999), эффекты, которые особенно заметны в раннем возрасте в подростковом возрасте (Варлинская и Копье, 2008).

Подобно полезным эффектам естественных стимулов, полезные свойства лекарственных стимулов могут также варьироваться между подростками и взрослыми. Многие из этих онтогенетических исследований были сфокусированы на никотине и традиционных стимуляторах, особенно на кокаине, причем данные, полученные на сегодняшний день, в целом показывают повышенное предпочтение этих препаратов среди подростков по сравнению со взрослыми. В исследовании, проведенном в нашей лаборатории, было обнаружено, что подросток мужских и женских крыс демонстрирует значительную индуцированную никотином CPP до относительно низкой дозы никотина (0.6 мг / кг), тогда как их взрослые коллеги не смогли выразить CPP в этих условиях (Vastola и др., 2002). Сообщалось, что у подростков наблюдаются более сильные индуцированные никотином СРП, чем у взрослых в других исследованиях (например, Shram et al., 2006; Торрес и др., 2008).

Сообщалось также о выражении СРП к кокаину среди подростков по сравнению со взрослыми. Например, подростки-самцы показали CPP при более низких дозах кокаина, чем взрослые самцы (Badanich et al., 2006; Бренхаус и Андерсен, 2008 г.; Brenhouse et al., 2008; Zakharova et al., 2008a), с этой возрастной разницей в чувствительности к кокаину CPP также сообщалось для женщин (Zakharova et al., 2008b). Показано, что индуцированный кокаином CPP развивается не только при более низких дозах в подростковом возрасте, но и тушит медленнее и проявляет большую склонность к восстановлению среди подростков по сравнению со взрослыми (Бренхаус и Андерсен, 2008 г.). Отчеты об увеличении CPP к кокаину среди подростков не являются повсеместными, однако некоторые исследования неспособны соблюдать возрастные различия (Aberg et al., 2007; Campbell и др., 2000).

Исследования развития полезных свойств этанола оказались сложными, отчасти из-за трудностей с установлением CPP для этанола у крыс, с мышами, напротив, демонстрируя надежную вызванную этанолом CPP (см. Грин и Грэм, 2008 для ссылок и обзора). Крысы, однако, обычно показывают вызванное этанолом условное отторжение места (CPA), причем этанол CPP сообщается у животных после предшествующего воздействия этанола (см. Fidler и др., 2004 для справок). Частое появление индуцированного этанолом CPA (а не CPP) у взрослых взрослых крыс с этанолом, вероятно, связано с повышенной чувствительностью взрослых крыс к аверсивным постабсорбирующим эффектам этанола (Fidler и др., 2004). Однако, используя другие стратегии оценки вознаграждения этанолом, в нескольких недавних отчетах было дано несколько первоначальных доказательств того, что подростки-крысы могут найти этанол более сильным, чем взрослые. В работе, изучающей кондиционирование второго порядка, экспериментальные (парные) крысы получали внутрижелудочные вливания этанола (безусловный стимул [США]) в сочетании с внутриутробными инфузиями сахарозы (CS1) во время фазы 1, тогда как непарные контрольные животные подвергались воздействию сахарозы CS1 за четыре часа до введения этанола США (Pautassi et al., 2008). На второй стадии кондиционирования животные как в парных, так и в непарных группах подвергались воздействию CS1 сахарозы в дискретной среде (CS2). При тестировании, когда подросткам и взрослым крысам была предоставлена ​​возможность исследовать камеру 3, содержащую среду CS2, подростки в спаренном состоянии показали большее предпочтение CS2, чем их непарные элементы управления, что свидетельствует о том, что CS2 достиг положительного усиления свойства через опосредованную CS1 ассоциацию с этанолом США. Такое кондиционирование второго порядка не было очевидным у взрослых, причем взрослые получали парную экспозицию CS1 / US на фазе 1, не отличающуюся от непарных взрослых при изучении предпочтений CS2 при тестировании.

Дополнительные свидетельства повышения эффективности этанола среди подростков, чем взрослые, были недавно получены путем оценки тахикардии, вызванной этанолом, вегетативной меры, которая, как полагают, была положительно коррелирована с высвобождением DA в брюшном полосатом теле (Boileau et al., 2003), а также с субъективными мерами полезного воздействия этанола в исследованиях человека (Conrod et al., 1998; Холдсток и де Вит, 2001; Holdstock и др., 2000). Ристучча и копье (2008) используемая этанол-индуцированная тахикардия для индексации гедонистической ценности этанола у подростков и взрослых самцов крыс во время сеанса с ограниченным доступом 2-hr, оральное самоуправление. В этих условиях крысы-подростки не только потребляли больше этанола, чем взрослые, а разницу в возрасте в потреблении этанола, которая неоднократно наблюдалась (Брунелл и Спир, 2005; Doremus et al., 2005; Vetter et al., 2007), но они также показали значительно больший рост сердечного ритма при употреблении этанола по сравнению с контрольным раствором сахарина - разница не наблюдалась среди взрослых. В той степени, в которой тахикардические реакции на самоописанный этанол представляют собой достоверный показатель его полезного / положительного гедонистического эффекта, эти результаты показывают, что подростки чаще, чем взрослые, добровольно потребляют достаточное количество этанола, чтобы получить полезные преимущества.

Недавние исследования на людях и животных указывают на то, что ценность лекарств от злоупотреблений может зависеть от социального контекста, причем это взаимодействие проявляется более выраженно в подростковом возрасте, чем во взрослой жизни. Влияние социального контекста на употребление алкоголя в подростковом возрасте рассматривается как особенно важное (Читать и др., 2005), причем уровень потребления алкоголя наиболее высок среди подростков, которые сильно одобряют социальные мотивы для употребления алкоголя (Mohr et al., 2005). Социальные влияния являются одними из наиболее надежных предикторов употребления наркотических веществ подростков, при этом употребление наркотиков сверстниками и друзьями является основным фактором риска употребления наркотиков среди подростков (Epstein et al., 2007; Скара и Сассман, 2003). Склонность к повышенному употреблению наркотиков и особая значимость социального контекста в подростковом возрасте могут быть, в частности, биологическими. Напоминающие о своих человеческих коллегах, подростки-крысы заметно более чувствительны к социальным облегчающим действиям этанола, чем взрослые (Варлинская и Копье, 2002). Кроме того, показано, что воздействие наркотиков в социальном контексте повышает ценность кокаина (Thiel et al., 2008) и никотина (Thiel et al., 2009) у подростков-крыс при тестировании в парадигме СРП, хотя в этих исследованиях не было сопоставлений по возрасту. Это социальное улучшение вознаграждения никотина и кокаина, наблюдаемого у подростков-подростков, может быть связано с активизацией эндогенной системы опиоидов в виде социальных стимулов, поскольку эта система связана как с социальным поведением, так и с лекарственной наградой (Van Ree и др., 2000; Gianoulakis, 2004).

В отличие от часто повышающейся чувствительности к полезным свойствам природных наград и наркотических средств, наблюдаемых у подростков по сравнению со взрослыми, их чувствительность к отвратительным последствиям наркотиков (и, возможно, даже к некоторым естественным вознаграждениям), по-видимому, ослабляется. Например, отдельные исследования в рамках одной и той же экспериментальной серии показали, что по сравнению со взрослыми подростки проявляют большую чувствительность к индуцированному никотином CPP, но более слабый отвратительный ответ никотину при индексировании либо с помощью условных вкусовых отвращений (CTA) до никотина (Шрам и др., 2006) или через условные отвращения к более высоким дозам никотина (Торрес и др., 2008). Подростки могут проявлять не только усиленные положительные положительные эффекты, но и ослабленные отвратительные последствия с другими наркотиками. В последнее время мы использовали процедуры СТА для оценки аверсивных последствий этанола, причем подростки нуждались в гораздо более высоких дозах, чем взрослые, для того, чтобы установить значительный CTA, вызванный этанолом, в парный раствор CS (Андерсон и др., 2008a, b; Варлинская и др., 2006). Более того, Инфурна и копье (1979) показала ослабленную эффективность амфетамина в индуцировании CTA в подростковом возрасте, что контрастирует с часто сообщаемым улучшенным CPP для психомоторных стимуляторов в подростковом возрасте, обсуждавшимся ранее (например, Badanich et al., 2006; Бренхаус и Андерсен, 2008 г.; Brenhouse et al., 2008; Захарова и др., 2009a , b). Социальный контекст может не только повысить вознаграждение медикаментов подросткам, но и смягчить отвратительные последствия воздействия этанола. Например, подверженность социальному контексту при интоксикации снижает чувствительность к аверсивным эффектам этанола, как индексируется CTA, эффект наблюдается у подростков, но не взрослых крыс-самцов (Vetter-O'Hagen и др., 2009).

Хотя точные нейронные механизмы этой чувствительной к подросткам нечувствительности к аверсивным последствиям лекарственного средства до сих пор неизвестны, есть некоторые данные о том, что системы опиоидных рецепторов динорфин / каппа, расположенные в нейроциркутике, связанной с вознаграждением, могут быть вовлечены в чувствительность к негативным последствиям лекарств, включая кокаин и этанол (Chefer и др., 2005; Сапата и Шиппенберг, 2006 г.). Увеличение активности этой эндогенной опиоидной системы противодействует активации мезолимбической DA-системы, вызванной кокаином или этанолом, тем самым либо снижая положительные положительные эффекты этих препаратов, либо даже производя дисфорию (см. Shippenberg и др., 2007). Наши недавние исследования показали, что крысы-подростки относительно нечувствительны к социальному анксиогенному воздействию не только этанола (Варлинская и Копье, 2002), но и селективного агониста каппа, U60,622E, причем оба препарата уменьшают социальное расследование и превращают социальное предпочтение в социальное избегание (Варлинская и Копье, 2009). Продолжается работа по дальнейшему изучению влияния онтогенетических различий в системе опиоидов каппа на подростковые нечувствительности к неблагоприятным последствиям алкоголя.

В совокупности исследования такого рода дают все большее доказательство того, что подростковый возраст может быть онтогенетическим периодом уникальной мотивационной чувствительности к природным вознаграждениям, а также наркотикам и алкоголю с социальным контекстом, повышающим полезность лекарств (Тейл и др., 2008, 2009) и смягчение их аверсивных свойств (Vetter-O'Hagen и др., 2009). В подростковом возрасте повышенная чувствительность к лекарственной награде в сочетании с относительной устойчивостью к нежелательным последствиям для лекарственного средства может увеличить не только вероятность продолжения использования из-за первоначального приятного наркотического опыта, но и величину последующего использования из-за снижения чувствительности к отвратительные компоненты этого использования.

Несмотря на то, что CPP полезен для раскрытия общих полезных и отвратительных свойств значимых стимулов, CPP утверждает, что отражает множество компонентов вознаграждения, таких как аффективное присвоение, целевое поведение и процессы обучения (Берридж и Робинсон, 2003 г.). Таким образом, возрастные различия в результатах CPP могут отражать любой из составных процессов, связанных с вознаграждением. Следовательно, в нашей работе мы начали фокусироваться на более дискретных аспектах процессов вознаграждения в онтогенезе, чтобы лучше охарактеризовать мотивационные различия между подростками и взрослыми. Одна из таких стратегий состоит в том, чтобы сосредоточиться на оценке онтогенетических различий в предполагаемом гедонистическом воздействии естественно полезных стимулов (предполагая, конечно, что гедонистический аффект представляет собой достоверную конструкцию у видов, отличных от человека). Среди традиционных методов индексирования гедонистического состояния в исследованиях у лабораторных животных - изучение потребления сахарозы, учитывая, что прием приемлемого раствора ослабляется в различных состояниях андедонов у грызунов (например, Папп и Морил, 1996; Уиллнер и др., 1987). Когда этот метод был использован для определения возможных возрастных различий в потреблении сахарозы между подростками и взрослыми крысами, было обнаружено, что подростки демонстрируют большее потребление сахарозы на уровне мл / кг по сравнению со взрослыми аналогами (Уилмут и Спир, 2009).

Оценка реактивности вкуса также использовалась для индексации гедонистических свойств (или «симпатии») вкусовых стимулов, причем этот ответ был весьма консервативным по видам (для обзоров см. Berridge, 2007; Гриль и Берридж 1985). Например, выступы ритмического или латерального языка проявляются в ответ на доставку вкусового вкуса (положительные ответы), тогда как отвратительные вкусы вызывают другие реакции, такие как реакция зияния (Берридж и Трейт, 1986; Гриль и Норгрен, 1978). Было предложено указать количество и интенсивность положительных ответов на приемлемые растворы для индексации положительных гедонических свойств, связанных с решением испытуемым (Гриль и Берридж, 1985). В серии экспериментов, изучающих вкусовую реактивность среди подростков и взрослых к различным концентрациям сахарозы и других растворов, доставляемых через внутриротовые канюли, постоянно выявлялись подростки-крысы с большей реакцией на положительный вкус (например, более ритмические и латеральные выступы), чем взрослые (Уилмут и Спир, 2009). Такое повышение реактивности положительного вкуса и потребления сахарозы среди подростков напоминает более высокую мотивацию для природных, наркотических и алкогольных травм, выявленных в CPP, исследованиях второго порядка и тахикардии, описанных ранее. Усиленные эффекты, наблюдаемые в подростковом возрасте с использованием этих презумптивных мер положительного гедонического аффекта, также вызывают воспоминания об исследованиях изображений человека, предполагающих больший набор NAc во время получения вознаграждений у подростков, чем у взрослых (например, Ernst et al., 2005; Galvan и др., 2006), хотя эти данные не являются повсеместными (например, Bjork и др., 2004).

Было обнаружено, что помимо выявления более положительных реакций на растворы сахарозы в парадигме реактивности вкуса подростки-крысы также демонстрируют пониженные реакции отрицательного вкуса по отношению к взрослым к аверсивному раствору, таким как хинин (Уилмут и Спир, 2009), образец находок, напоминающий о повышении вознаграждения, но смягченных аверсивных свойствах наркотических средств в подростковом возрасте, описанных ранее. Некоторые аналогичные данные появляются в недавней работе по созданию изображений, где дорсолатеральная префронтальная кора, как сообщается, демонстрирует больший набор на положительный результат, чем отрицательная обратная связь в период до / раннего подросткового возраста, с постепенным переключением на более высокий набор по отрицательной, чем положительной обратной связи, поздним подростковым возрастом / раннее взросление (van Duijvenvoorde и др., 2008). Кроне и его коллеги (2008) также свидетельствуют о задержке развития взрослого типичного увеличения активации к отрицательной обратной связи в различных лобных областях мозга в подростковый период.

Однако, в отличие от результатов исследований потребления сахарозы и вкусовых реакций, некоторые свидетельства ослабления подросткового возраста в гедоническом ответе на полезный социальный стимул наблюдались при использовании эмиссии ультразвуковых вокализаций 50 KHz (USVs) в качестве показателя положительный аффект (Blanchard и др., 1993; Fu & Brudzynksi, 1994 г.). В предыдущих исследованиях крысы, как было показано, излучают USV в диапазоне 22 KHz при различных отклоняющихся обстоятельствах (см. Брудзинский, 2001), включая удар ноги (Тонуэ и др., 1986) и наличие запаха хищника (Blanchard и др., 1991). Однако экспрессия USV в диапазоне 50-55 KHz была связана с обстоятельствами, вызывающими положительное аффективное состояние, например, борьба с игрой (Кнутсон и др., 1998), экспериментатор «щекотка» (Панксепп и Бургдорф, 2000 г.), и электрическое стимулирование пути вознаграждения (Бургдорф и др., 2000). Когда производство этих УЗВ 50 KHz оценивалось в течение периода социального взаимодействия 10-min с конспецифическим возрастом и по признаку пола, было установлено, что подростки в этот «завершающий» период получают значительно меньше положительных звонков, чем взрослые, хотя подростки участвовали в значительно большем социальном поведении во время теста, чем взрослые (Вилли и др., 2009). Эти результаты очень воспроизводимы и не связаны с конкуренцией между производством XVUMX KHz USV и выражением социального поведения, учитывая, что социальная депривация положительно коррелирует как с частотой социального поведения, так и с 50 KHz USVs (Кнутсон и др., 1998; Willey et al., 2007). Таким образом, результаты этих экспериментов USV указывают на диссоциацию развития между социальным поведением и USVs 50 KHz, испускаемыми в этом контексте, - презумптивный показатель гедонической ценности социальных взаимодействий.

Используя обоснованное предположение о том, что USVs 50 kHz отражают положительный аффект, Willey et al. (2009) данные свидетельствуют о снижении позитивного воздействия на социальные стимулы в подростковом возрасте по сравнению со взрослым, что может привести подростков к компенсационному увеличению «потребления» этого естественного вознаграждения (т.е. увеличения социальных взаимодействий), чтобы достичь желаемого количества гедонистического удовольствия. Тем не менее, данные о потреблении сахарозы и вкусовых реакциях, рассмотренные выше, наоборот, свидетельствуют о поддержке повышенного положительного гедонистического воздействия приемлемых растворов в подростковом возрасте, при этом повышенное гедоническое удовольствие, возможно, ускоряет увеличение потребления вознаграждения за его приятные аспекты во время этого перехода к развитию. Таким образом, данные на сегодняшний день не приводят к простому выводу о том, является ли подростковый период периодом усиленных или ослабленных гедонических ответов естественным полезным стимулам, а также не уточнять предсказания относительно возрастных изменений чувствительности к вознаграждениям, связанным с наркотиками. Ясно, что для решения этих проблем необходимо больше исследований, возможно, особое внимание, уделяемое нуждающемуся государству, а также модальность и относительная интенсивность вознаграждения. Действительно, при использовании fMRI для сравнения активации NAc с наградами у подростков и взрослых людей, Гальван и его коллеги (2006) обнаружили, что связь между активацией NAc и величиной вознаграждения, обычно наблюдаемой у взрослых, должна быть преувеличена в подростковом возрасте, а подростки демонстрируют более резкое увеличение набора вербовки NAc с более высокими наградами, чем взрослые, но склонны демонстрировать более слабую вербовку в ответ на небольшие награды. Совместно с исследованиями в области МРТ, подтверждающими чувствительность подростков к подросткам, в сочетании с дальнейшими исследованиями с использованием основных моделей подросткового подросткового возраста, может быть предоставлена ​​важная информация об аффективном значении потенциально полезных стимулов и их влиянии на поведение, направленное на вознаграждение, в подростковом возрасте по сравнению со взрослым.

Другие ключи к разгадке возможной реакции на вознаграждения, свойственной подросткам, можно почерпнуть, если сосредоточить внимание на том, как подростки мотивированы вознаграждением, т. Е. Путем исследования потенциальных возрастных различий в процессе выделения стимулов. Концепция значимости стимулов или «желания» была широко популяризирована Робинсоном и Берриджем (Робинсон и Берридж, 2003 г., 1993, 2008), «желая» ссылаться на целенаправленное поведение в отношении соответствующих экологических стимулов. Организмы нуждаются в процессе распознавания и поиска полезных стимулов в окружающей среде, таких как еда и вода, для обеспечения выживания. Согласно этой гипотезе, процесс стимулирования объясняется тем, что приписывает мотивационную ценность подсказкам, связанным с природными наградами и лекарствами (Робинсон и др., 1998). Важно отметить, что было выдвинуто предположение, что наркотики злоупотребления способны приветствовать процессы, ответственные за атрибуцию стимула, которые первоначально были созданы с целью получения естественных вознаграждений (для обзора см. Робинсон и Берридж, 2003 г., 1993, 2008). В частности, когда повторяющиеся столкновения с наркотиками вызывают поведенческую сенсибилизацию, также считается сенсибилизация стимулов для лекарств и связанных с наркотиками сигналов (посредством нейронных изменений в схемах мозга, связанных с вознаграждением) - явление, называемое «стимулирующей сенсибилизацией» (Робинсон и Берридж, 1993 г., 2008).

Работа в нашей лаборатории (Доремус-Фицуотер и Копье, 2008 г.) начал изучать потенциальные возрастные различия в стимуле для естественных вознаграждений, используя оценку поведения отслеживания знаков (Flagel и др., 2007, 2008, 2009). Sign-tracking происходит, когда кий, связанный с аппетитной наградой, вызывает подход и целенаправленное поведение по отношению к самой команде, поведение, направленное на кий, которое может стать чрезмерным с течением времени (Tomie, 1995). Флагель и его коллеги выдвинули гипотезу о том, что выражение подхода и целенаправленного поведения к таким репликам (а не пространственному расположению надвигающейся наградной награды) указывает на усиление стимула для подсказки (для обзора см. Flagel и др., 2009).

В той мере, в которой большее потребление натуральных и лекарственных средств в подростковом возрасте связано с усилением стимулов для вознаграждений, связанных с вознаграждением, подростки, как ожидается, будут демонстрировать более высокий уровень отслеживания поведения по отношению к взрослым. В ходе первоначальной работы по изучению этой гипотезы крысы-подростки и взрослые самцы (с животными 12 в возрастной группе) были помещены в ситуацию автошопинга с представлением 8-sec освещаемого убирающегося рычага, предшествующего независимой от реакции доставке бананового гранулы. Крысам давали 25 пары рычагов-пеллет каждый день, в общей сложности 5 дней. Со временем некоторые крысы приблизились и связались с рычагом CS после его презентации («знаковые трекеры»), в то время как другие крысы приблизились и вошли в продовольственный корыт, когда рычаг был вставлен в камеру («геймеры»), хотя контакты ни рычаг, ни продовольственный корыто не повлияли на доставку продовольственного вознаграждения. Хотя подростковые и взрослые возрастные группы содержали определенных животных, которые отображали признаки отслеживания признаков, подростки в целом показали значительно более слабые признаки, чем их взрослые коллеги (см. Рис 1). Это связанное с подростками снижение поведения отслеживания признаков также проявляется у самок крыс (Доремус-Фицуотер и Копье, 2008 г.; Doremus-Fitzwater & Spear, на пересмотре), а также были подтверждены дополнительными работами в нашей лаборатории (Андерсон и Спир, 2009 г.). Это затухание в отслеживании признаков среди подростков среди взрослых по сравнению со взрослыми было неожиданным и противоречило тому, что мы предположили. Вместо этого он поддерживает предположение о том, что стимул для дискретной подсказки, предсказывающей награду за питание, может быть ниже в подростковом возрасте, чем в зрелости. В той мере, в которой отслеживание знака является достоверным показателем мотивации мотивации и обобщает сигналы, предсказывающие другие награды, результаты могут быть истолкованы так, чтобы предположить, что подростки не могут быть более уязвимы к склонности к побочным эффектам для получения лекарств. Несмотря на противоречие с нашей первоначальной гипотезой, эти данные напоминают результаты работы человека по МРТ, показывающие, что подростки проявляют меньше вербовки NAc, чем взрослые, когда они ожидали вознаграждения, в то же время отвечая так же, как получение вознаграждения, данные интерпретируются так, что «подростки выборочно демонстрируют снижение набор мотивационных, но не завершающих компонентов поведения, ориентированного на вознаграждение »(Bjork и др., 2004, p.1793).

 

Рисунок 1

Подростковые (черные круги) и взрослые (белые круги) крысы-самцы подвергались процедуре автомодуляции, в которой после 8-sec презентации освещаемого рычага (условного раздражителя) следовали независимые от реакции доставка бананового гранулы. ...

Также возможно, что заметно ослабленное отслеживание знаков, наблюдаемое у подростков по отношению к взрослым, может отразиться на отдельных возрастных различиях в выборе стимулов и склонностях к обучению. Например, в задаче пассивного избегания в более раннем исследовании было обнаружено, что крысы-подростки были менее разрушены изменением избыточной дискриминационной метки, в то время как больше нарушено контекстуальным изменением, чем более молодые или более старые крысы (Barrett и др., 1984). В недавней работе было показано, что менее короткое вызванное повторением приема лекарственного средства было обнаружено у крыс, которым было поручено самостоятельно вводить кокаин или морфин в подростковом возрасте по сравнению с животными, которые начали употреблять наркотики взрослыми (Doherty и др., 2009, Ли и Франц, 2009 г.), данные также соизмеримы с предположением, что подростки могут, по-видимому, относить мотивационную значимость к стимулам по-разному, чем взрослые. Понятно, что для решения вопроса о том, как подростки отличаются от взрослых, они приписывают стимулы для вознаграждения и за подсказки, предсказывающие эти награды, а также для определения потенциальных последствий этих различий в развитии для склонности подростков к употреблять и иногда злоупотреблять наркотиками и алкоголем.

Итоги и выводы

Подростковый возраст - это этап развития, который характеризуется уникальными преобразованиями в мозге и поведении. Подростки из разных видов не только демонстрируют возрастание рискованного поведения, но и проявляют новизну, но также демонстрируют повышенное социальное взаимодействие со своими сверстниками. Мозговые изменения в регионах, вовлеченные в опосредование мотивационных и связанных с наградами поведений, вероятно, способствуют выражению этих типичных для подростков типов поведения. Ранняя созревающая или преувеличенная система вознаграждения, возможно связанная с усиленной отзывчивостью NAc, может привести к усиленной чувствительности к положительной гедонике потенциальных вознаграждений на этом этапе развития. Дополнительные поведенческие данные свидетельствуют о том, что подростки могут, наоборот, проявлять ослабленную чувствительность к аверсивным свойствам стимулов, возможно, частично благодаря изменениям развития в нейронных компонентах этих же мотивационных систем, хотя нейронные механизмы, лежащие в основе таких аверсивных свойств, систематически не изучались в подростковом возрасте. В конечном счете, это типичное для подростков сочетание улучшенных положительных / ослабленных отвратительных предвзятостей к лекарствам и другим стимулам может способствовать повышенному употреблению наркотиков в подростковом возрасте. При первом использовании нового препарата подростки могут испытывать положительные эффекты при отсутствии заметных аверсивных эффектов (например, тошнота, легкая голова), увеличивая вероятность повторного повторного использования этого первоначального использования. При постоянном использовании эти образцы чувствительности позволяют относительно высокий уровень использования и появление оскорбительных моделей использования среди уязвимых лиц. Учитывая различия в развитии в мозговых схемах между подростками и взрослыми, у взрослых может наблюдаться другой путь злоупотребления, возможно, повторное использование, приводящее к сенсибилизации «жажды» наркотиков (например, Робинсон и Берридж, 2003 г.) или для увеличения отвратительных последствий после применения, которые требуют дальнейшего использования для их облегчения (например, см. Koob, 2001). Чтобы лучше понять рискованное поведение, связанное с наркотиками, в подростковом возрасте необходимо провести дополнительные исследования, чтобы охарактеризовать обработку, связанную с наградами, среди подростков, а также влияние изменений развития в связанной с ней соответствующей нейросхемой в отношении соответствующих процессов.

Сноски

Рекомендации