Источник
Кафедра фармакологии и биологии рака, Медицинский центр Университета Дьюка, Дарем, Северная Каролина, США. [электронная почта защищена]
Абстрактные
Подростковый возраст - это эпоха развития, в которой дети становятся взрослыми - интеллектуально, физически, гормонально и социально. Развитие мозга в критических областях продолжается. Подростки подвержены риску и новизне, и они взвешивают положительный опыт более тяжело и отрицательно, чем взрослые. Это присущее поведенческому уклону может привести к рискованному поведению, например, к употреблению наркотиков. Большинство наркоманий начинаются в подростковом возрасте, а раннее употребление наркотиков связано с увеличением уровня злоупотребления наркотиками и зависимости. Гормональные изменения полового созревания способствуют физическим, эмоциональным, интеллектуальным и социальным изменениям в подростковом возрасте. Эти гормональные явления не только вызывают созревание репродуктивной функции и появление вторичных половых признаков. Они также способствуют возникновению половых различий в невоспроизводительном поведении. Среди последних - сексуальные различия в поведении потребителей наркотиков. Преобладание мужчин в общем употреблении наркотиков появляется к концу подросткового возраста, в то время как девочки развивают быстрое развитие от первого использования до зависимости (телескопирование), которые представляют собой уязвимость, обусловленную женщинами. Сексуальные различия во многих видах поведения, включая употребление наркотиков, объясняются социальными и культурными факторами. Сужение пробела в употреблении наркотиков между мальчиками-подростками и девочками поддерживает этот тезис. Однако некоторые половые различия в уязвимости к наркомании отражают биологические различия в схемах мозга, связанных с наркоманией. Цель этого обзора - обобщить вклад половых различий в функцию восходящих дофаминовых систем, которые имеют решающее значение для усиления, кратко обобщить поведенческие, нейрохимические и анатомические изменения дофаминергических функций мозга, связанных с наркоманией, которые происходят в подростковом возрасте и представить новые данные о появлении половых различий в дофаминергической функции в подростковом возрасте.
Авторское право 2009 Elsevier Inc. Все права защищены.
Введение
Подростковый возраст - критическая эпоха развития, вызывающая зависимость. Практически каждый пользователь наркотиков имеет свой первый опыт употребления наркотических веществ в подростковом возрасте. Первое регулярное употребление наркотического средства (обычно табака, алкоголя или марихуаны) происходит почти всегда до возраста 21, и чем раньше начинается злоупотребление психоактивными веществами, тем быстрее он развивается и чем он более суровый (Estroff et al. 1989; Майерс и Андерсен 1991; Clark et al. 1998; Brown et al. 2008; Windle et al. 2008). Подростковый возраст - это время огромных изменений - дети созревают физически, эмоционально и социально. Развитие мозга проходит через решающий этап, а гормональные и физические изменения полового созревания продолжаются. В настоящем обзоре рассматривается вклад полового созревания в подростковые изменения в поведении и нейробиологических механизмах, которые наиболее важны для развития наркомании. Мы сосредоточились на биологических факторах (развитии специфических нейронных цепей), а не на социальных факторах, таких как гендерные роли и влияние сверстников как вкладчиков в злоупотребление психоактивными веществами. Обширная литература о последнем уже доступна (Dakof 2000; Waylen и Wolke 2004), тогда как биологические факторы, которые влияют на уязвимости, специфичные для пола, гораздо менее обсуждаются. Информация, которую мы рассматриваем, демонстрирует, что повышенная уязвимость к наркомании в подростковом возрасте отражает в основном гендерно-независимые функции мозга подростков и что половые гормональные изменения опосредуют появление гендерных рисков для различных аспектов зависимости, которые появляются к концу подросткового возраста.
В следующих разделах мы рассмотрим половые различия в уязвимости злоупотребления наркотиками, важные эндокринные медиаторы, которые были идентифицированы на животных моделях, онтогенез поведения, повышающий риск зависимости от подросткового возраста, развитие подростковых дофаминергических нейронов, иннервирующих базальные ганглии и лобные корекс, который опосредует усиление лекарственного средства и как половое созревание влияет на эти процессы. Наконец, мы представим новые предварительные данные о появлении половых различий в дофаминергической функции в подростковом возрасте. В этой главе заканчивается краткое упоминание о нескольких важных нейроповеденческих функциях, включая исполнительную функцию, регулирование эмоционального поведения и стресс-чувствительности, которые имеют решающее значение для наркомании, но относительно нехарактерны в период полового созревания. Они представляют собой важную цель для будущих исследований.
Часть 1: секс, стероиды гонад и наркомания у взрослых
Сексуальные различия в зависимости от зависимости
Сексуальные различия в злоупотреблении наркотиками у людей
Сексуальные различия в чувствительности к лекарственным средствам, модели употребления наркотиков и роль репродуктивных гормонов в этих различиях были рассмотрены в предыдущих статьях в томе, поэтому они будут кратко изложены здесь. Существуют две половые различия в злоупотреблении наркотиками в людских популяциях, которые постоянно сообщаются. Во-первых, взрослые мужчины употребляют наркотики и злоупотребляют ими, чем женщины в большинстве классов наркотиков, включая алкоголь, психостимуляторы и наркотики (NHSDUH 2007; Tetrault et al. 2008). Однако женщины быстрее развивают зависимость, демонстрируя «телескопирование» между первоначальным использованием и зависимостью от большинства лекарств, включая алкоголь, психостимуляторы и наркотики, и испытывают более высокую заболеваемость психическими заболеваниями, историю физического или сексуального насилия (Ross et al. 1988; Brady et al. 1993; Брэди и Рэндалл 1999; Van Etten et al. 1999; Brecht et al. 2004; Diala et al. 2004). Однако эти различия быстро снижаются, так как изменение социальных и культурных факторов сильно влияет на поведение, связанное с употреблением наркотиков. Существует немало дискуссий, но мало конкретной информации о роли биологических факторов в любом из этих явлений.
Различия между мужчинами и женщинами в борьбе с наркоманией в невоенных приматах
Сексуальные различия в уязвимости к наркомании более характерны для животных. Они также были обобщены в предыдущих статьях в этом томе, и здесь будут упомянуты только основные вопросы, имеющие отношение к юности. Сначала мы рассмотрим краткую литературу о нечеловеческих приматах, а затем более обширную литературу, в которой использовались модели грызунов.
Литература о половых различиях в самолечении наркотиков у нечеловеческих приматов является редкой и рассматривается в другом месте (Lynch et al. 2002; Carroll et al. 2004), но некоторые основные моменты будут представлены здесь. Результаты варьируются в зависимости от наркотиков и экспериментальной парадигмы. В то время как многие исследования по самоуправлению, проводимые у приматов, отличных от человека, включают как самцов, так и женщин, мало кто использует количество предметов, достаточно большое для выявления половых различий. Выводы для этанола особенно противоречивы. Половые различия при приобретении введения этанола не наблюдались у нечеловеческих приматов (Грант и Йохансон 1988). Сообщалось, что самки пьют больше этанола в условиях свободного употребления, но меньше этанола в условиях операнта (Хуарес и Барриос де Томаси 1999; Vivian et al. 2001). Тщательное рассмотрение различий в самообслуживании кокаина на основе фазы доза, пола и менструального цикла показало, что женские обезьяны-циномоглиги будут работать в более высоких точках разрыва при прогрессирующем соотношении во время фолликулярной фазы цикла, но в противном случае мужчины и женщины отвечают так же (Mello et al. 2007). Сообщалось, что женские обезьяны потребляют больше фенциклидина, чем самцы (Carroll et al. 2005). В целом, изучение половых различий в самолечении наркотиков у нечеловеческих приматов является недостаточным для обеспечения какой-либо окончательной характеристики.
Сексуальные различия в зависимости от наркомании в моделях грызунов
Большинство исследований, изучающих половые различия, используют грызунов, хотя растет литература с нечеловеческими приматами. Молекулы животных усиливающих эффектов употребляющих наркотики включают в себя локомоторную активацию и ее сенсибилизацию, предпочтение условного места (CPP) и самообслуживание. Локомоторная активация оценивает чувствительность к активации дофаминергических нейронов, проецирующихся на передний мозг с помощью аддиктивных лекарств, но не дает прямой меры усиливающих эффектов. CPP обеспечивает более прямую оценку усиливающих эффектов наркотиков, а самообслуживание обеспечивает текущий «золотой стандарт» добровольного приема лекарств. Все они дали некоторое представление о появлении половых различий в эффектах наркотических веществ, которые происходят в подростковом возрасте, потому что существуют надежные и последовательные половые различия для всех этих мер.
Локомоторная стимуляция, локомоторная сенсибилизация, СРП и приобретение саморегуляции психостимуляторов, наркотиков, никотина и этанола происходят быстрее, при более низких дозах и / или выше по величине у женщин, чем у мужчин (Донни и др. 2000; Carroll et al. 2004; Hu et al. 2004; Chaudhri et al. 2005; Craft 2008; Yararbas et al. 2009). Во время короткого доступа, с фиксированным отношением, женщины и мужчины самостоятельно управляют сопоставимым количеством кокаина (Caine et al. 2004). Тем не менее, женщины будут усерднее работать для психостимуляторов в прогрессирующем соотношении, ускорить использование быстрее и пресса больше во время вымирания, чем мужчины (Lynch et al. 2002; Carroll et al. 2004; Lynch 2006; Quinones-Jenab 2006; Беккер и Ху 2008). Последние выводы были истолкованы как указание на то, что мотивация принимать наркотики сильнее у женщин. Во время рецидива к самообеспечению кокаина женщины сравнимы с мужчинами после кокаина, в то время как они проявляют меньшую восстанавливаемость во время рецидива, вызванного кией (Fuchs et al. 2005). Считается, что эти последние характеристики являются лучшей моделью характеристик приема лекарств, которые имеют отношение к человеческой зависимости, чем простое самоуправление (Vanderschuren и Everitt 2004). Сообщалось также о половых различиях в нескольких неармакологических средствах контроля за самоуправлением. Самоуправление никотином в большей степени зависит от нелекарственных стимулов у женщин, чем у мужчин, и ответа в периоды времени и во время вымирания больше у женщин, чем у мужчин (Chaudhri et al. 2005). Эти различия могут отражать половые различия в регуляции поведения оперантов. Находка с никотином может быть особенно актуальна для людей, поскольку женщины, как сообщается, более чувствительны к обусловленным симптомам, связанным с курением, чем мужчины (Perkins et al. 1999). В целом, женщины демонстрируют поведение, которое можно интерпретировать как более быстрое переход к навязчивым этапам зависимости, как это было отмечено у людей.
Влияние стероидов в гонадале на зависимость
Влияние стероидов в гонадале у людей и нечеловеческих приматов
Считается, что стероиды яичников влияют на эффекты наркотических веществ у женщин, но часто в тонких путях. Один из методов, который использовался для демонстрации этих эффектов, заключается в измерении эффектов или потребления лекарств в менструальном цикле. Женщины испытывают больший субъективный эффект от многих наркотических веществ во время фолликулярной фазы менструального цикла (Terner и de Wit 2006). Однако есть некоторые заметные исключения, включая этанол, для которого ни субъективные эффекты, ни потребление не меняются в зависимости от менструального цикла (Sofuoglu et al. 1999; Holdstock и de Wit 2000; Evans и соавт. 2002). Подавление субъективных эффектов кокаина прогестероном было сообщено в нескольких исследованиях (Sofuoglu et al. 2002; Sofuoglu et al. 2004; Эванс 2007). Эти наблюдения инициировали исследования возможного терапевтического использования прогестерона, которые могли бы опосредовать снижение субъективных эффектов во время лютеиновой фазы цикла. Эти результаты подробно обсуждаются в другом месте этого тома.
Влияние стероидов в гонадале на аддиктивное поведение в моделях грызунов
Более обширная литература из исследований, проведенных на грызунах, поддерживает стимулирующую роль эстрадиола в самолечении нескольких препаратов и подавляющую роль прогестерона. Эстроген способствует приобретению, увеличивает ответ в прогрессивном соотношении и улучшает реакцию во время рецидива, вызванного лекарственными средствами, хотя существуют отрицательные сообщения (Grimm и см. 1997). Напротив, прогестерон подавляет те же самые поведения (Feltenstein и см. 2007; Feltenstein et al. 2009). Роль тестикулярных стероидов менее убедительна. Кастрирующие самцы крыс не изменяют высвобождение допамина с улучшенным стимулятором или вращательное поведение после амфетамина (Becker 1999) или изменить самообслуживание кокаина (Ху и Беккер 2003; Hu et al. 2004). Однако другие исследования показывают, что кастрация самцов крыс вызывает замедленное увеличение стимулированной кокаином локомоции (Long et al. 1994; ван Луйтелаар и др. 1996; Walker et al. 2001). В целом, стероиды яичников значительно влияют на поведение, связанное с зависимостью: эстроген последовательно улучшает поведение у крыс, которые имеют отношение к наркомании, тогда как прогестерон подавляет одинаковое поведение. Тестостерон либо неактивен, либо слегка подавляет одно и то же поведение.
Стероидные эффекты Гонадаля на дофаминергические функции, связанные с наркоманией
Допамин и армирование
Стероидные эффекты гонадаля на самолечение лекарств частично опосредуются воздействием на дофаминергические нейроны. Допаминергические нейроны, которые протекают из субъединичной нигры и вентральной тегментальной области в хвостовое ядро, ядро (верхняя и брюшная полосатые) и лобная кора, играют заметную роль как в нормальном подкреплении, так и в начале наркомании у взрослых животных и, возможно, в переходном периоде в обычное использование (Le Moal и Simon 1991; Каливас и О'Брайен 2008; Карлезон и Томас 2009; Дальли и Эверетт 2009). Все лекарственные средства, которые люди самостоятельно управляют, активируют эти допаминергические нейроны, включая никотин, алкоголь, опиаты и психомоторные стимуляторы, такие как кокаин и амфетамин (Di Chiara et al. 2004). Изменения в развитии и эффекты гонадальных стероидных гормонов на дофаминергические нейроны, которые протекают из основного нигра и вентрального тегментального района, будут в центре внимания настоящего обзора. Хотя гонадальные стероиды сильно модулируют гипоталамические дофаминергические нейроны, которые регулируют высвобождение гормонов и сексуальное поведение (Hull et al. 1999; Бен-Джонатан и Хнаско 2001; Домингес и Халл 2005), вклад этих нейронов в наркоманию не изучался широко, и здесь это не обсуждается.
Сексуальные различия в допаминергической функции у людей и нечеловеческих приматов
Существуют половые различия в дофаминергической функции, которые, вероятно, вносят свой вклад в половые различия в самолечении наркотиков (обзор Джилл Беккер в этом томе и также см.Becker 1999; Беккер и Ху 2008; Morissette et al. 2008). Вначале обсуждается доступная литература о людях и нечеловеческих приматах, а затем информация о грызунах.
Хотя половые различия в нейрохимии и нейроанатомии дофаминергических нейронов переднего мозга не были полностью изучены у людей и нечеловеческих приматов, некоторые данные указывают на то, что половые различия действительно существуют. Фундаментальные данные получены из исследований риска заболевания: у женщин значительно реже развивается болезнь Паркинсона, и это происходит в более позднем возрасте (Baldereschi et al. 2000; Wooten et al. 2004). Эти исследования показывают, что дофаминергическая иннервация базальных ганглиев может быть различной у мужчин и женщин. Однако было мало анатомического изучения этого вопроса. Исследования в области изображения допамина выделяются: некоторые исследования показывают, что у женщин наблюдается более выраженное высвобождение допамина в ответ на психостимуляторы, а другие показывают, что мужчины делают это (Munro et al. 2006; Riccardi et al. 2006). Поэтому в литературе нет доказательств в отношении характера половых различий в дофаминергической функции у людей.
Сексуальные различия в дофаминергической функции у грызунов
Широко охарактеризованы половые различия как в пресинаптической функции (высвобождение дофамина), так и в постсинаптической функции (экспрессия и регуляция дофаминовых рецепторов). Они наиболее широко изучались у грызунов. Было высказано предположение о том, что интеграция выделения базального дофамина, способность стимулировать высвобождение допамина и чувствительность к рецептору способствуют усилению реакции допамина у женщин (Castner и Becker 1996), что приводит к усиленной поведенческой реактивности (Беккер и Ху 2008). Выделение базального дофамина не отличается у мужчин и женщин: исследования с использованием микродиализа или низкочастотной стимуляции с циклической вольтамперометрией с быстрым сканированием показывают, что мужчины и женщины имеют примерно сопоставимые уровни внеклеточного дофамина, когда они гонадольно нетронуты (Беккер и Рамирес 1981b; Castner et al. 1993; Walker et al. 2000; Walker et al. 2006). Аналогично, числа рецепторов D1 и D2 в дорсальном и вентральном полосатом полости довольно похожи у мужчин и женщин, и одно исследование даже сообщает о большей плотности рецепторов D1 у мужчин (Беккер и Рамирес 1981b; Festa et al. 2006). Тем не менее, женщины демонстрируют стабильно высокое высвобождение допамина в ответ на электрическую стимуляцию или психостимуляторы в дорсальном полосатом теле. Наша лаборатория показала, что максимальное, электрически стимулированное высвобождение допамина в дорсальном полосатом суставе у женщин почти вдвое больше, чем у самцов (Walker et al. 2000). Эти данные согласуются с докладом о том, что амфетамин вызывает наибольшие ответы c-fos (немедленный ранний ответ на гены, который отражает сумму как до, так и постсинаптической стимуляции) у прозелых женщин (Castner и Becker 1996). Было высказано предположение, что женщины-грызуны в состоянии высокого эстрогена проявляют допаминергические реакции на фармакологические стимулы, которые превосходят мужчин, а также женщин в других эндокринных состояниях.
Широкая литература поддерживает важную роль эстрогена в увеличении как до, так и постсинаптической допаминергической функции. Эстроген увеличивает допамин-релиз, увеличивает как количество D1, так и D2-рецепторов, замедляя темпы деградации рецепторов и усиливает продуцирование DAT (Morissette et al. 1990; Levesque и Di Paolo 1991; Мориссетт и Ди Паоло 1993; Мориссетт и Ди Паоло 1993; Беккер и Ху 2008; Morissette et al. 2008). Было предложено несколько гипотез, объясняющих, как эстроген усиливает дофаминергическую функцию. Одна из гипотез заключается в том, что эстрадиол уменьшает ГАМК-опосредованное ингибирование дофаминергических терминалов (Hu et al. 2006). Напротив, большинство исследований взрослых мужчин показывают, что тестостерон не регулирует дофаминергическую функцию в дорсальном или вентральном полосатом теле (Becker 1999; Becker 2009). Тем не менее, дофаминергические схемы лобной коры, которые важны для исполнительной функции и рабочей памяти, облегчаются андрогеном (Adler et al. 1999; Kritzer 2000; Kritzer et al. 2001; Kritzer 2003; Kritzer et al. 2007), и эти процессы могут в значительной степени способствовать уязвимости к наркомании. Андрогенные действия на эти функции мозга представляют собой важный пробел в наших знаниях о эффектах стероидов гонадалов на привыкание к привыканию.
Стероидные эффекты Гонадаля на анатомию допамина
Влияние гонадальных стероидных гормонов на анатомию допаминовых систем у людей и нечеловеческих приматов
Гонадальные стероиды могут влиять на морфологию дофаминергических нейронов, а также на экспрессию ключевых допаминергических белков и афферентную регуляцию высвобождения дофамина. Убедительными доказательствами, подтверждающими эту возможность, было сообщение о том, что овариэктомия женских приматов вызывала постоянное снижение количества допаминовых клеток в субстанциальной нигре, которое могло быть предотвращено путем замены эстрадиола (Leranth et al. 2000). У приматов эстрадиол и прогестерон увеличивают плотность терминальной арборизации дофаминергических нейронов в некоторых областях, включая дорсолатеральные (области сенсорной ассоциации) дорсального полосатого тела, а также лобную кору (Kritzer и Kohama 1998; Kritzer et al. 2003). Эстрадиол также оказывает функциональное действие на высвобождение дофамина у обезьян: замена эстрадиола паркинсоническими обезьянами может усилить высвобождение дофамина даже после длительного периода депривации эстрогена (Мориссетт и Ди Паоло 2009).
Влияние гормональных стероидов на анатомию дофаминергической системы у грызунов
Многочисленные исследования показывают, что эстрадиол играет трофическую роль в поддержании дофаминергических нейронов, особенно в ответ на нейротоксическое повреждение (Morissette et al. 2008). Недавние исследования, проведенные в нашей собственной лаборатории, показали, что у женщин-грызунов больше допаминергических нейронов как в основной нигре, так и в брюшной тегментальной области, и что эстрадиол поддерживает количество допаминовых клеток у крыс и мышей, прежде всего посредством действий на бета-рецепторе эстрогена (Johnson 2009a). Наши исследования также предложили роль тестикулярных стероидов в этом явлении, поскольку кастрация самцов крыс привела к неожиданному увеличению числа дофаминергических нейронов (Johnson 2009b). Хотя другие исследования не сообщили о такой разнице (Dewing et al. 2006; McArthur et al. 2007), последние исследования не использовали несмещенный стереологический подсчет, который является самым строгим стандартом в этой области. Эти различия в количестве дофаминергических нейронов могут способствовать выявлению различий в дофаминергической функции после манипулирования уровнями гонадальных стероидных гормонов. Удивительно, но половые различия в дофаминергической иннервации дорзальной и вентральной полосатой не сообщаются. Однако изучена дофаминергическая иннервация лобной коры, и андроген может вносить значительный вклад в эту область. Крицер показал, что андроген уменьшает конечную плотность в коре грызунов (Adler et al. 1999; Kritzer 2000; Kritzer 2003).
Существование сильной регуляции эстрадиолом и умеренной регуляцией тестостероном согласуется с сообщенной экспрессией рецепторов гонадальных стероидных гормонов в дофаминергических нейронах. Значительный процент дофаминергических нейронов в экспрессирующих рецепторах рецептора среднего мозга, в то время как только небольшой процент выражает либо один из двух основных рецепторов эстрадиола (ERα и ERβ) (Kritzer 1997; Creutz и Kritzer 2002; Creutz и Kritzer 2004; Kritzer и Creutz 2008). Эти анатомические различия представляют собой важный потенциальный медиатор гормональных эффектов на дофаминергическую функцию. Они могут быть особенно важны в качестве медиаторов изменений в развитии.
Эстроген как посредник сексуальных различий в наркомании
Усиление дофаминергической функции в переднем мозге эстрадиолом вызвало гипотезу о том, что этот эффект вносит вклад в половые различия в самолечении наркотиков через виды млекопитающих (Lynch et al. 2002; Carroll et al. 2004; Lynch 2006; Беккер и Ху 2008). Общность этого вывода может отражать фундаментальную организацию того, как мотивация связана с репродуктивным состоянием у мужчин и женщин. Предполагается, что регуляция дофаминергических нейронов, выступающих в переднем мозге яичниковыми, но не тестикулярными стероидами, позволяет мужчинам в любой момент искать сексуальных партнеров (используя эту дофаминергическую систему), тогда как женщины будут искать сексуальных партнеров только тогда, когда они являются плодородными (Беккер и Тейлор 2008), хотя это может не отражать специфику сексуального поведения как такового (Паредес и Агмо 2004).
Хорошо описанное снижение сексуальной мотивации (среди прочего дефицита) при болезни Паркинсона и появление несоответствующего сексуального поведения во время лечения дофаминергическими агонистами предполагает, что дофамин способствует такому поведению у людей (Meco et al. 2008). Однако относительный вклад специфических гонадальных стероидов, как известно, видоспецифичен, а недавние исследования на людях показали, что гипогонадизм нарушает половую функцию как у мужчин, так и у женщин, но что тестостерон восстанавливает функцию у мужчин, но эстрадиол не делает этого у женщин (Czoty et al. 2009). Кроме того, исследования высвобождения дофамина в дорзальном и вентральном полосатом теле человека показывают противоречивые половые различия. Было опубликовано два исследования высвобождения дофамина у людей, которые сообщают о противоположных результатах, связанных с полом: один сообщает, что высвобождение у мужчин было больше, а другое - у женщин (Munro et al. 2006; Riccardi et al. 2006)
Гонадальные стероиды также регулируют сексуальную мотивацию у приматов, хотя важную роль играют не гормональные (социальные) сигналы (Wallen и Zehr 2004). Женские нечеловеческие приматы координируют сексуальное поведение со временем менструального цикла (средний цикл), что связано с высокой плодовитостью (Bonsall et al. 1978). Кроме того, высвобождение допамина может регулироваться стероидами яичников у нечеловеческих приматов, поскольку недавнее исследование ПЭТ показало, что базальное высвобождение DA может быть ниже во время лютеиновой, чем фолликулярной фазы у нечеловеческих приматов (Schmidt et al. 2009).
Часть 2: Отрочество и зависимость
Подростковый возраст как эволюционная эпоха, критическая для наркомании у людей
Подростковый возраст - окончательная эпоха развития, которая знаменует переход к взрослой жизни (Копье 2000; Windle et al. 2008). Для целей настоящего обзора мы будем использовать возрастные диапазоны, описанные в этих двух обзорах. У людей он охватывает примерно год 10-25. Этот возрастный диапазон больше, чем обычно. Однако недавние исследования изображений мозга показывают, что мозг не полностью созревает до середины двадцатых годов (Lenroot и Giedd 2006).
Завершение мозгового и соматического развития взаимодействует с драматическими культурными и социальными изменениями, происходящими, когда дети меняют сферу своего влияния от семьи к сверстникам. Недавние исследования показали, что в этот период мозговая структура подвергается окончательному созреванию. Плотность серого вещества падает, возможно, отражает компенсирующее увеличение миелина, хотя траектория для отдельных областей мозга изменяется (Исраловиц и Роусон 2006; Paus et al. 2008; Giedd et al. 2009), а синаптическая плотность медленно падает в течение позднего подросткового возраста, по крайней мере, у нечеловеческих приматов (Bourgeois et al. 1994).
Функция мозга также завершает критические заключительные этапы развития, в течение которых исполнительная власть выполняет функции отсроченного удовлетворения (Casey et al. 2000; Steinberg et al. 2008; Astle и Scerif 2009) и обработка вознаграждения и отвратительных стимулов, окончательно созревших в конце подросткового возраста (Ernst et al. 2006; Эрнст и Мюллер 2008; Ernst и Fudge 2009). Незрелость обработки вознаграждения допаминергической системой и корковых схем, которые препятствуют поведению, особенно важны для уязвимости в подростковом возрасте. Исследования на людях показывают, что подростки могут быть более чувствительными к вознаграждению, менее чувствительны к аверсивным стимулам и менее способны ингибировать ответы, потому что схемы лобной коры, которые регулируют поведение, являются незрелыми по сравнению со взрослыми (Экипаж и Boettiger 2009; Geier и Luna 2009). Импульсивность и чувствительность очень высоки в подростковом возрасте (Копье 2000; Steinberg et al. 2008). Существенная литература указывает на эти поведенческие черты или связанные с ними психологические конструкции, такие как «нейробиологическое растормаживание» в качестве значимых факторов риска развития наркотической зависимости, особенно в подростковом возрасте (Dawes et al. 2000; Crews et al. 2007; Эверитт и др. 2008; Перри и Кэрролл 2008; Экипаж и Boettiger 2009; Volkow et al. 2009). Таким образом, состояние развития подросткового мозга может подвергать подростков риску злоупотребления психоактивными веществами по нескольким причинам: они могут реагировать на поощрительные стимулы больше, чем отвратительные стимулы по отношению к взрослым, они относительно снижают будущие результаты, и они сенсационны и импульсивны. В этой области есть несколько отличных отзывов (Crews et al. 2007; Brown et al. 2008; Windle et al. 2008).
Подростковый возраст как эпоха развития для наркомании у грызунов
У грызунов период подросткового возраста от постнатального дня (PN) 25 до раннего взрослости на PN60 (Копье 2000). Эти временные рамки включают, но не ограничиваются пубертатным развитием. Как и у людей, развитие мозга продолжается до конца временного периода, а PN60 следует рассматривать как самое раннее время существования функции взрослого мозга, и вполне вероятно, что последние развивающиеся функции несколько созревают после этого произвольного отсечения (Райс и Бароне 2000; McCutcheon и Marinelli 2009).
Хотя литература о поведенческом развитии менее распространена, когда рассматривается соответствующий постнатальный возраст, аналогичное поведенческое развитие происходит у грызунов и людей в подростковом возрасте. Поиск риска и сенсация у грызунов высоки, как и у людей (Копье 2000; Laviola et al. 2003). Меньшая, но новая животная литература поддерживает такое же доминирование в награждении за отвратительные эффекты наркотических веществ в подростковом возрасте (Laviola et al. 2003; Schramm-Sapyta et al. 2009). Общность этих процессов свидетельствует о том, что модели грызунов могут служить полезным инструментом для изучения мозговых механизмов, которые важны для развития зависимости.
Таким образом, несколько видов поведения, которые критически участвуют в развитии наркомании, быстро изменяются в подростковом возрасте. Нейронные схемы, участвующие в вознаграждении за обработку, а также те, которые контролируют исполнительные функции, которые препятствуют поведению, могут быть наиболее важными для подростковой уязвимости к наркомании, поскольку подростки, возможно, более чувствительны к усилению и демонстрируют меньшую способность препятствовать ответам на основе будущих результатов.
Связанные с зависимостью поведения в подростковом возрасте
Модели животных дают решающее представление о том, как меняется поведение, связанное с зависимостью, в подростковом возрасте, поскольку экспериментальные исследования на людях этически недопустимы, а натуралистические исследования серьезно смущаются социально-экономическими, экологическими и генетическими сложностями, которые требуют анализа, который выходит за рамки настоящего обзор. Большинство этих исследований было проведено у грызунов; эти исследования будут рассмотрены ниже.
Характерные поведенческие эффекты многих наркотических веществ изменяются по мере взросления подростков, и эти изменения обычно имеют тенденцию быть согласованными между наркотиками для определенного поведения. Единственным исключением может быть локомоторная активность, так как изменения в двигательном ответе в подростковом возрасте несколько специфичны для лекарств. Эти исследования рассматриваются Шраммом-Сапитой (Schramm-Sapyta et al. 2009). Амфетамин и метамфетамин стимулируют передвижение меньше у ранних подростков, чем у взрослых, в то время как локомоторная стимуляция кокаином больше в раннем подростковом возрасте, чем в зрелом возрасте. Сообщалось, что никотин уменьшает или увеличивает локомоцию определенным образом, в зависимости от дозы или исследуемого вида. Снижение локомоции происходит из-за лечения никотином у мышей, и это снижение меньше у подростков (Lopez et al. 2003). У крыс, как сообщается, никотин усиливает локомоцию, а подростки более чем менее чувствительны к этому эффекту (Faraday et al. 2001).
Локомоторная сенсибилизация, которая, как считается, отражает нейропластические события во время раннего привыкания к наркотикам, постепенно возрастает в подростковом возрасте после лечения амфетамином, кокаином или метилфенидатом: сенсибилизация низка, когда лечение начинается в течение перинатального периода, становится более устойчивым в подростковом возрасте, но в взрослой жизни, чем в подростковом возрасте (Kolta et al. 1990; McDougall et al. 1994; Ujike et al. 1995; Bowman et al. 1997; Laviola et al. 1999; Tirelli et al. 2003; Frantz et al. 2007). Одним из исключений может быть сенсибилизация после однократного воздействия лекарств, так как наша лаборатория наблюдала повышенную чувствительность к одной дозе у подростков по сравнению со взрослыми (Caster et al. 2007). Сенсибилизация никотина, вызванная лечением крыс-подростков, меньше, чем наблюдалась после сопоставимого лечения взрослых крыс, хотя кросс-сенсибилизация кокаина и амфетамина была выше у подростков-подростков, чем у взрослых мужчин (Коллинз и Айзенвассер 2004; Collins et al. 2004; Cruz et al. 2005; McQuown et al. 2009).
CPP для большинства наркотических веществ, включая никотин, кокаин и амфетамин, усиливается в подростковом возрасте (Vastola et al. 2002; Belluzzi et al. 2004; Badanich et al. 2006; Kota et al. 2007; Torres et al. 2008; Бренхаус и Андерсен 2008a; Schramm-Sapyta et al. 2009; Shram и Le 2009; Захарова и др. 2009), хотя сообщалось о наличии противоречивых результатов как для кокаина, так и для амфетамина (Адриани и Лавиола 2003; Tirelli et al. 2003; Schramm-Sapyta et al. 2004). Имеются противоречивые данные для этанола CPP у крыс и мышей (Philpot et al. 2003; Dickinson et al. 2009), а агонист cannabinoid WIN5512-2 вызывает CPP при более низких дозах у взрослых, чем у подростков-крыс (Pandolfo et al. 2009). Таким образом, CPP повышается у подростков по сравнению со взрослыми, тогда как сенсибилизация у животных редуцируется повторно с помощью психостимуляторов в подростковом возрасте, чем у взрослых. Эти расходящиеся результаты свидетельствуют о том, что подростки испытывают как усиливающие, так и нейропластические эффекты наркотических веществ, но последние могут быть уменьшены по сравнению со взрослыми, в то время как первые преувеличены. Повышенные усиливающие эффекты большинства наркотических веществ у подростков-грызунов согласуются с повышенным ответом на награду, о которой сообщалось выше, которая наблюдается как у людей, так и у грызунов.
Стандартом для оценки зависимости от наркомании над наркотиками является самоуправление. Исследования на животных, в которых сравнивалось самоуправление, начиная с подросткового возраста и взрослой жизни, дали последовательные результаты для некоторых лекарств, но противоречивые результаты для других лекарств. В целом, приобретение самообслуживания этанола последовательно быстрее у подростков (Bell et al. 2003; Брунелл и Копье 2005; Doremus et al. 2005; Bell et al. 2006; Vetter et al. 2007). Сообщалось о более быстром приобретении самоубийства никотином у подростков по сравнению с животными, которые начинают самолечение как взрослые (Chen et al. 2007; Levin et al. 2007) и подростки, но не взрослые мыши будут добровольно пить никотинсодержащие растворы (Adriani et al. 2002). Тем не менее, подростки самостоятельно управляют меньшим количеством никотина, чем взрослые, в соответствии с графиками подкрепления и демонстрируют более быстрое исчезновение и меньший рецидив, чем взрослые (Shram et al. 2008; Shram et al. 2008). Некоторые из этих несоответствий в сообщениях о самоуничтожении никотина у подростков и взрослых могут отражать относительную важность вознаграждения и изъятия в разном возрасте. Хотя подростки, как правило, более чувствительны к полезным эффектам никотина (см. Выше), они, как правило, проявляют менее выраженную зависимость (О'Делл и соавт. 2004; О'Делл и соавт. 2006; Wilmouth and Spear 2006; О'Делл и соавт. 2007; Shram et al. 2008). Наконец, выводы с самоуправлением кокаина были самыми двусмысленными. Хотя более быстрое приобретение самообслуживания наблюдалось, по крайней мере, для животных с низким сахаринским предпочтением (Perry et al. 2007), несколько других исследований показали, что устойчивое самоуправление не отличается в зависимости от того, начинается ли самоуправление в подростковом возрасте или в зрелом возрасте (Frantz et al. 2007; Kantak et al. 2007; Kerstetter и Kantak 2007; Ли и Франц 2009). Большинство из этих исследований используют традиционные графики фиксированного отношения, которые не проверяют ключевые переходы на компульсивность и эскалацию, которые проверяются схемами эскалации (Vanderschuren и Everitt 2004). В целом, литература свидетельствует о том, что подростки могут быть более чувствительны к усиливающим эффектам наркотических средств, но пока не существует данных для оценки того, стимулируют ли подростки использование и прогресс в компульсивном использовании быстрее, чем взрослые.
Созревание дофаминергической функции переднего мозга в подростковом возрасте
Важная роль дофаминергических нейронов в сексуальном и наркотическом укреплении и важные пубертатные события, которые инициируют сексуальную мотивацию, свидетельствуют о том, что изменения в развитии дофаминергических нейронов во время полового созревания могут быть ключевым событием для уязвимости злоупотребления наркотиками. Вышеприведенные исследования показывают, что активация дофаминергических нейронов усилителями, включая препараты, может быть больше в подростковом возрасте по сравнению со взрослыми. В следующем разделе мы рассмотрим то, что известно об онтогенезе дофаминергических нейронов, и представим новые данные о появлении половых различий в дофаминергической функции.
Созревание дофаминергической функции передних мозга у людей
Аналогичным образом развиваются не-человеческие приматы и дофаминергические системы человека. Содержание допамина, тирозингидроксилаза и анатомические показатели дофаминергической иннервации лобной коры вырастают до пика незадолго до подросткового возраста и попадают в нечеловеческих приматов (Goldman-Rakic и Brown 1982; Розенберг и Льюис 1994; Розенберг и Льюис 1995; Erickson et al. 1998). Содержание стволовых допамина увеличивается в подростковом возрасте у людей (Haycock et al. 2003), хотя другие синаптические маркеры, включая тирозингидроксилазу, везикулярный транспортер (VMAT2) и пик переноса плазменной мембраны (DAT) только в начале подросткового возраста (Meng et al. 1999; Haycock et al. 2003).
Хотя все нейрохимические «механизмы» для дофаминергической передачи присутствуют вскоре после рождения, ряд показателей дофаминергической функции заметно меняется в подростковом возрасте. Многие индексы достигают пиковых уровней экспрессии в позднем подростковом возрасте или в раннем взрослом возрасте, а затем на уровне взрослого населения. Изменения в постсинаптических рецепторах были описаны наиболее подробно. Сверхэкспрессия рецепторов D1 и D2 на ранней стадии разработки и последующая уменьшается в подростковом возрасте были зарегистрированы в нескольких исследованиях (Meng et al. 1999; Seeman 1999). Недавнее исследование на людях показывает аналогичную потерю пресинаптических маркеров в раннем подростковом возрасте (Haycock et al. 2003).
Созревание дофаминергической функции передних мозга у грызунов
Онтогенез дофаминергических нейронов, иннервирующий передний мозг у грызунов, весьма сходен с описанным выше для нечеловеческих приматов и людей. Допаминергические нейроны, которые в конце концов иннервируют дорсальную и вентральную полосатую кость и лобную кору головного мозга у крыс, подвергаются их окончательному разделению во время средней беременности (Лаудер и Блум 1974). Все молекулярные маркеры дофаминергических нейронов выражены на значительных уровнях до рождения, но взрывной рост инсулинизации дофамина переднего мозга происходит после рождения у крысы. От PN5 до PN40 большинство маркеров, включая допамин, тирозингидроксилазу, D1 и D2-рецепторы и транспортер допамина заметно увеличиваются в полосатом теле, n. апкменсов и лобной коры (Койл и Аксельрод 1972; Porcher и Heller 1972; Nomura et al. 1976; Кирксей и Слоткин 1979; Giorgi et al. 1987; Gelbard et al. 1989; Броддус и Беннетт 1990; Броддус и Беннетт 1990; Rao et al. 1991; Coulter et al. 1997; Tarazi et al. 1999). Резкий рост всех этих дофаминергических маркеров происходит между двумя-тремя неделями постнатально, незадолго до подросткового возраста, но созревание продолжается до по крайней мере PN60. Иннервация лобной коры у крыс немного отстает от таковой у более каудальных областей, причем почти все дофаминергические иннервации поступают в постнатальном периоде и достигают взрослых уровней с помощью PN60 (Kalsbeek et al. 1988).
Дофаминовые рецепторы у грызунов подвергаются росту, за которым следует отрождение подростков, как описано у людей (Huttenlocher 1979; Giorgi et al. 1987; Gelbard et al. 1989; Teicher et al. 1995; Montague et al. 1999; Tarazi et al. 1999; Andersen et al. 2000; Тарази и Балдессарини 2000; Andersen et al. 2002). Хотя заметная обрезка пресинаптических маркеров не наблюдалась в исследовании одной крысы, в котором использовались узкие окна (Tarazi et al. 1998), радиолиганд, используемый в этих исследованиях (GBR12935), связывается по-разному с DAT, чем WIN 35,428, радиолиганд, который показывает лучшую корреляцию между ингибированием связывания и поглощения (Xu et al. 1995). Эти исследования показывают, что обрезка критических связей от отлучения до взрослой жизни может сыграть определенную роль в поведенческих изменениях.
Уровни внеклеточного допамина параллельны сообщаемому увеличению плотности иннервации, которое наблюдается в подростковом возрасте. Уровни базального внеклеточного дофамина, измеренные вольтамперометрией или микродиализом, ниже в подростковом возрасте, чем взрослые (Gazzara et al. 1986; Stamford 1989; Андерсен и Газзара 1993; Laviola et al. 2001).
Активность дофаминергических нейронов передних мозга в подростковом возрасте
В предыдущем описании создается впечатление, что дофаминергическая иннервация мишеней переднего мозга несовершенна в раннем подростковом возрасте, становится полностью функциональной в течение более позднего подросткового возраста, а затем некоторые «обрезки» назад, когда животные становятся совершенно взрослыми. Однако показатели активности дофаминергических нейронов показывают, что эти нейроны чрезвычайно активны в течение этого периода времени. Функциональные исследования показывают, что дофаминергические нейроны достигают почти взрослых уровней функции в раннем подростковом возрасте примерно в то время, когда стимуляторы индуцированной стимуляцией пиков активации. Допаминергические нейроны достигают взрослых моделей обжига, включая функцию ауторецептора и разрывную картину стрельбы непосредственно перед или во время подросткового возраста (Питтс и др. 1990; Tepper et al. 1990; Лин и Уолтерс 1994; Ван и Питтс 1995; Marinelli et al. 2006; McCutcheon и Marinelli 2009). Исследования по микродиализу и нейротрансмиттеру показали, что аксональная трансекция, гамма-гидроксибутират и психомоторные стимуляторы могут активировать дофаминергические нейроны задолго до отлучения (Erinoff и Heller 1978; Cheronis et al. 1979). Одноуровневые исследования обжига допамин-клеток показывают, что скорость стрельбы выше в подростковом возрасте, возможно, потому, что она менее сдерживается ингибированием ауторецептора (Marinelli et al. 2006). Наша лаборатория показала, что кокаин-индуцированное переполнение допамина больше у дорсальной полосатой у подростков, чем у взрослых крыс, хотя максимальное высвобождение дофамина (которое отражает запасы) значительно меньше (Уокер и Кун 2008). Традиционная мера по соотношению HVA / DA также значительно выше у подростков, чем у взрослых крыс (см. Рисунок 1). Аналогичные результаты были обнаружены в исследовании, в котором сравнивались 18, 30 и 110 дневные крысы (Teicher et al. 1993). Эти данные свидетельствуют о том, что дофаминергические нейроны, которые проектируют цели переднего мозга, имеющие отношение к наркомании, могут не иметь полных уровней иннервации взрослого человека, но если что-то более чувствительно к нейронным входам.
Усиленная активация дофаминергических нейронов в раннем подростковом возрасте не может распространяться на дофаминергические нейроны, которые иннервируют кору головного мозга. Изящная серия исследований на срезах мозга крысы показала, что как ингибирующие D1, так и ингибирующие D2 факторы, влияющие на функцию интернейрона, отсутствовали в коре на той же стадии развития, которая описана выше (Ценг и О'Доннелл 2005; Ценг и О'Доннелл 2007). Однако в этих исследованиях использовалась другая модельная система, и сопоставимые конечные точки не оценивались в дорсальном или вентральном полосатом теле в подростковом возрасте. Возможно, что кортикальные дофаминергические входы могут созревать в несколько ином темпе, чем полосатые входы.
Часть 3: секс, стероиды гонад и наркомания в подростковом возрасте
Появление разницы в полях при употреблении наркотических веществ людьми
Сексуальные различия в употреблении наркотиков людьми появляются в подростковом возрасте. Тем не менее, влияние когортного воздействия, влияющее на изменение социальных ролей для женщин и других факторов, сильно влияет на эти результаты. Инициатива по употреблению наркотиков почти сравнялась с мальчиками и девочками (Johnston et al. 2007; NHSDUH 2007). Молодые подростки-подростки, как правило, пьют алкоголь, употребляют марихуану и другие запрещенные наркотики и используют несколько лекарств в качестве молодых подростков-подростков (Johnston et al. 2007; NHSDUH 2007; Palmer et al. 2009). Использование табака, алкоголя, марихуаны и других запрещенных наркотиков увеличивается линейно в подростковом возрасте параллельно с мужчинами и женщинами. Значительные различия возникают позже в подростковом возрасте, когда самцы немного более склонны к алкогольной зависимости, а самки курят (Young et al. 2002; Cropsey et al. 2008). Другие исследования с участием подростков старшего возраста показывают, что мужчины употребляют марихуану и другие запрещенные наркотики чаще, чем женщины (Terry-McElrath et al. 2008), хотя когорты различаются, и в некоторых исследованиях использование даже «жестких» лекарств, таких как героин и кокаин, сопоставимо у подростков и женщин подросткового возраста (Gerra et al. 2004). В общем, две основные половые различия в употреблении наркотиков (более частые употребления наркотиками мужчинами и «телескопирование» прогрессирования от употребления к злоупотреблению у женщин) появляются к концу подросткового возраста (Nolen-Hoeksema 2004; Ridenour et al. 2006).
Половое созревание как влияние на уязвимость к наркомании в подростковом возрасте?
Половое созревание как критический аспект развития мозга у подростков
Половое созревание накладывается и способствует развитию подросткового мозга. Модели животных настолько согласуются с исследованиями на людях, что они будут обсуждаться вместе в этом разделе. У людей развитие пубертата происходит в широком возрастном диапазоне в зависимости от этнического происхождения, культуры и здоровья человека, но в развитых странах девочки обычно достигают уровней эстрадиола и прогестерона у взрослых по возрасту 14-15 (когда они менструируют) и мальчиков достигают взрослого уровня тестостерона через год, по возрасту 16-17 (Styne and Grumbach 2008). Аналогичным образом, у грызунов у самок уровни взрослого циклического гонадального стероидного гормона примерно на постнатальный день PN35, когда они испытывают свой первый эструс, в то время как самцы испытывают увеличение линеек в тестостероне из PN25 до приблизительно PN60. В этом возрасте половая зрелость, как правило, завершена у обоих полов, а животные репродуктивно зрелы (Lee et al. 1975; Korenbrot et al. 1977; Ojeda и др. 1980; Ojeda и др. 1986).
Как активационные, так и организационные эффекты гонадальных стероидов вносят значительный вклад в изменения структуры и функции головного мозга во время полового созревания. Во время полового созревания мужчины и женщины достигают уровней репродуктивных гормонов взрослых, которые затем регулируют свои цели на постоянной основе: этот процесс обеспечивает активационные эффекты гонадальных стероидов, которые регулируют функцию мозга постоянно и обратимо. Тем не менее, растет понимание того, что рост гонадальных стероидов во время полового созревания у мужчин и женщин способствует завершению половой дифференциации мозга путем инициирования необратимых процессов - организационных эффектов гонадальных стероидов (Cooke et al. 1998; Becker et al. 2005; Schulz et al. 2009).
Сексуальные диморфизмы в структуре мозга, возникающие во время полового созревания, также находятся под влиянием гонадальных стероидов. Фактически, структура человеческого мозга является сексуально диморфной даже при рождении (Gilmore et al. 2007), а траектория изменения структуры мозга в подростковом возрасте варьируется у девочек и мальчиков задолго до полового созревания. Девушки достигают пиковой плотности серого вещества 1-2 лет до мальчиков (Giedd et al. 2006). На эту траекторию также влияет пубертатная стадия (De Bellis et al. 2001). Изменения в некоторых структурах мозга, включая миндалину и гиппокамп, отражают стадию развития пубертата, а изменения серого вещества зависят от циркулирующего эстрадиола у девочек и тестостерона у мальчиков (Peper et al. 2009). Сексуальные диморфизмы в структурах головного мозга у грызунов хорошо описаны и выходят за рамки настоящего обзора. Существует несколько отличных обзоров (MacLusky и Naftolin 1981; Cooke et al. 1998; Morris et al. 2004; Ahmed et al. 2008).
Половые и поведенческие изменения в подростковом возрасте
Повышенная секреция гонадальных гормонов во время полового созревания способствует созреванию поведения, а также структуре и функции мозга. У женщин увеличение полового пула как эстрадиола, так и прогестерона необходимо для появления полного дополнения женского поведения и у мужчин, как тестостерон, так и эстрадиол, образующийся в результате ароматизации тестостерона, способствуют активационным и организационным эффектам. Несколько недавних обзоров о том, как гонадальные стероиды способствуют развитию репродуктивной функции и сексуальному поведению во время полового созревания, были опубликованы (Romeo et al. 2002; Romeo 2003; Sisk и др. 2003; Sisk и Zehr 2005; Schulz и Sisk 2006). Тестерикулярные и яичниковые стероиды допускают начало сексуального поведения, агрессивности и поведения родителей, а также репродуктивного поведения. Хотя большинство этих данных были собраны у мышей, крыс и хомяков, аналогичные результаты были зарегистрированы у людей, которые переживают преждевременную половую зрелость (рассмотрены в (Sisk и Zehr 2005).
Гендерные различия в поведении, которые имеют отношение к наркомании, также возникают во время полового созревания (Windle et al. 2008). Поиск сенсаций выражается более высокими показателями и часто более сильно связан с злоупотреблением наркотиками у мужчин, чем с женщинами (Буткович и Братко 2003; Nolen-Hoeksema 2004). Сенсационный поиск является самым высоким в середине / позднем периоде полового созревания у мальчиков и девочек по сравнению с детьми с аналогичным возрастом на более раннем этапе пубертата (Кеведо и др. 2009). Более того, уровни пубертатных гормонов способствуют этим событиям. Тестостерон был положительно коррелирован с ощущениями у обоих взрослых мужчин (Coccaro et al. 2007) и подростков мужского пола (Martin et al. 2004), в то время как высокий эстрадиол был связан с более низкими уровнями поиска ощущений (Balada et al. 1993), хотя пубертатные изменения не сообщаются. Наконец, уровень тестостерона во время полового созревания положительно коррелирует с поиском сенсаций и одновременным употреблением наркотиков (Martin et al. 2002) Хотя вполне вероятно, что гормональные явления как у мужчин, так и у женщин способствуют возникновению половых различий в критических ситуациях, связанных с зависимостью, исследование пубертатных влияний на эти критические события развития находится в зачаточном состоянии
Возникновение различий полов в действии наркотических средств
Хорошо зарекомендовавшая себя стимуляция дофаминергической функции эстрадиолом, рассмотренная выше, предполагает, что повышение эстрадиола, которое происходит с началом эстральной цикличности, должно спровоцировать увеличение высвобождения дофамина и в поведенческом ответе на привыкание к наркотикам. Фактически, половые различия в отношении поведения, связанного с зависимостью, проявляются в подростковом возрасте у грызунов и в очень небольшом числе исследований приматов, которые существуют. Однако новые данные свидетельствуют о том, что как яичниковые, так и яичные стероиды могут способствовать этим изменениям.
Наша лаборатория показала, что молодые мальчики-подростки-подростки проявляют большую стимулируемую кокаином локомоцию, более активную передачу сигнальных путей ниже по течению в дорзальной полосатой (как измеряется активацией c-fos) и большую однодозную сенсибилизацию локомоторного поведения, чем взрослые (Caster et al. 2005; Caster et al. 2007). Сравнение кокаино-стимулированной локомоции у подростков и взрослых мужчин и женщин показало, что подростки мужского пола и самки реагируют аналогично кокаину и что половая разница в стимулированной кокаином локомоции появляется в подростковом возрасте. Разница в полях частично отражает снижение активности кокаина у мужчин, а также увеличение стимулированной кокаином локомоции у женщин (Parylak et al. 2008). Сообщалось о аналогичных изменениях в двигательной реакции на метилфенидат: в то время как у мужчин и женщин подростки проявляли сравнимую локомоторную стимуляцию, метилфенидат стимулировал значительно большую локомоторную активность у взрослых самок, чем у мужчин (Wooters et al. 2006). Морфоно-индуцированная локомоторная стимуляция показала несколько другую картину: подростки-мужчины проявили большую двигательную стимуляцию, чем взрослые самцы, но подростки и взрослые женщины были эквивалентны взрослым самцам - в подростковом возрасте была разница между полами, но не взрослой (White et al. 2008). Большая чувствительность мужских мышей к ингибированию локомоции никотином по сравнению с самками появляется после подросткового возраста (Lopez et al. 2003) Наконец, локомоторная стимуляция, связанная с низкими дозами этанола, возрастает по мере взросления обезьян-подростков (Schwandt et al. 2007).
Половые различия в сенсибилизации также возникают в подростковом возрасте. Кросс-сенсибилизация между никотином и психостимуляторами кокаина и амфетамина больше у мужчин, чем у женщин-подростков-крыс (Коллинз и Айзенвассер 2004; Collins et al. 2004). Половые различия в сенсибилизации этанола у мышей аналогичным образом отмечались у взрослых, но не у подростков-подростков, что указывает на то, что эти различия возникают во время полового созревания (Ицхак и Андерсон 2008). Сообщалось о скелетно-двигательной сенсибилизации, вызванной этанолом у самцов, но не у мужчин, не являющихся человеческими приматами, в подростковом возрасте (Schwandt et al. 2008).
В подростковом возрасте также проявляются половые различия в усилении эффектов привыкания к наркотикам. Большая чувствительность женщин к кокаину CPP возникает в подростковом возрасте (Захарова и др. 2009). Взрослые, но не подростковые самки испытывают больше CPP к кокаину, чем мужчины, совпадающие с возрастом (Balda et al. 2009). В одном исследовании не сообщалось о разнице в поведении в отношении морфина или кокаина CPP, когда сравнивали подростков и взрослых крыс, но количество экспериментальных субъектов было достаточно маленьким, что было бы маловероятно обнаружить такую разницу, если бы она не была чрезвычайно большой (Campbell et al. 2000).
Половые различия в самоуправлении многих наркотических веществ появляются в подростковом возрасте. Мы показали, что взрослые, но не препубертативные самки-крысы, потребляющие больше кокаина и две лаборатории, сообщили о появлении более быстрого приобретения самообслуживания кокаина в подростковом возрасте (Perry et al. 2007; Carroll et al. 2008; Lynch 2008; Walker et al. 2009). В то время как как подростки, так и самки-крысы приобретают самоуправление никотина быстрее, чем взрослые, уровень самообучения фактически падает у мужчин по мере их взросления, тогда как женщины поддерживают уровни потребления (Levin et al. 2003; Levin et al. 2007). Самки и самцы демонстрируют сопоставимое самоуничтожение никотина в условиях прогрессирующего соотношения в начале подросткового возраста, но к концу подросткового возраста женщины берут больше никотина, чем мужчины (Lynch 2009). Наконец, подростки-мыши самостоятельно вводили меньше доз оксикодона, чем взрослые, но этот результат был интерпретирован как более высокая чувствительность к воздействию оксикодона на дофаминергический нейротрансмиттер, потому что они продемонстрировали чрезмерное увеличение допамина в брюшном полосатом теле в конце самостоятельного введения (Zhang et al. 2009).
Сообщалось о возникновении половых различий при употреблении алкоголя как у грызунов, так и у нечеловеческих приматов, хотя специфические половые различия зависят от видов. Самки крыс глотают больше алкоголя, чем самцы крыс, и эта половая разница проявляется в подростковом возрасте (Ланкастер и Шпигель 1992; Lancaster et al. 1996). Исследование одного примата, которое существует, показывает, что мужчины и женщины принимали равные количества этанола в этих исследованиях (Schwandt et al. 2008).
Изменения в развитии реакции на амфетамин отличаются от других препаратов, которые были изучены, и поэтому они описаны отдельно. Как самцы, так и женщины-подростки-подростки приобретали амфетаминное самоуправление быстрее, чем взрослые, в исследовании Шабази (Шахбази и др. 2008). Подростковые самцы в этом исследовании потребляли меньше амфетаминов в соответствии с прогрессивным расписанием, чем взрослые мужчины, тогда как молодые взрослые женщины принимали больше, чем взрослые взрослые женщины. В другом исследовании самки-подростки проявляли большую чувствительность к амфетамину, чем взрослые самки или самцы любого возраста, но никаких различий в половых различиях не наблюдалось ни в локомоции, вызванной амфетамином, ни в CPP в этом исследовании, что расходится с литературой (Мэтьюз и Маккормик 2007). Одним из важных моментов в интерпретации половых различий в самообслуживании амфетаминов является то, что метаболизм амфетамина усиливается тестостероном и, таким образом, он может меняться в подростковом возрасте (Meyer и Lytle 1978; Becker et al. 1982; Milesi-Halle et al. 2005).
Есть некоторые заметные пробелы в нашей информации о половых различиях в эффектах наркотических веществ у подростков. Существует мало информации об укрепляющих эффектах каннабиноидов. Игера-Матас исследовал взрослые последствия лечения самцов и самцов крыс с помощью агониста CB1 CP55,940 от PN28-38 и показал, что у женщин наблюдается повышенное самоконтроль кокаина (Higuera-Matas et al. 2008; Higuera-Matas et al. 2009). Уилли и его коллеги сравнили острые эффекты THC на каннабиноидную тетраду: каталепсии, гипоколокомиссии, анальгезии и гипотермии, а также толерантности и сенсибилизации после повторных ТГК. Они обнаружили, что женщины-подростки менее чувствительны, чем взрослые женщины, к каталепсии, антиноцицепции и гипотермии и склонны проявлять меньшую толерантность, в то время как подростки-мужчины более чувствительны к ингибированию локомоции, чем взрослые мужчины (Wiley et al. 2007). Самое главное, нет исследований изменений в действиях наркозависимых наркотиков в подростковом возрасте у нечеловеческих приматов, за исключением двух, указанных для этанола.
Роль стероидов в гонадале в возникновении разницы в полях при воздействии аддиктивных лекарств в подростковом возрасте
Исследования половой дифференциации репродуктивного, а также нерепродуктивного поведения показали, что половая зрелость представляет собой второй «критический период», при котором организационные эффекты гонадальных стероидов оказывают необратимое воздействие на половые диморфные структуры и функции мозга (см. Выше). Активационные эффекты гонадальных стероидов также начинаются во время полового созревания, и поэтому оба процесса могут способствовать возникновению половых диморфизмов в уязвимости к наркомании в подростковом возрасте. Эти исследования показывают, что раннее окно развития непосредственно перед и после рождения способствует организационному воздействию гонадальных стероидов на действия наркотических веществ.
Поведенческие исследования подтверждают роль стероидов яичников и яичек в сексуальной дифференциации поведенческого ответа на наркотики, но относительный вклад организационных и активационных эффектов далеко не ясен. Несколько исследований подтверждают роль организационных эффектов гонадальных стероидов на воздействие наркотических веществ. Овариэктомия или маскулинизация щенков женских крыс путем лечения андрогенами сразу после рождения предотвращали появление усиленных реакций самок на локомоторные стимуляторные эффекты амфетамина (Forgie и Stewart 1993; Forgie и Stewart 1994). Одно исследование слабого бисфенола эстрогена показало, что даже гестационное воздействие может влиять на онтогенез дофаминергических нейронов, поскольку воздействие бисфенола во время пренатальных дней 11-18 подавляло индуцированное амфетамином CPP у потомства самки (Laviola et al. 2005).
Недавние исследования из нашей лаборатории показывают, что половая зрелость может представлять собой дополнительное окно, в течение которого организационный эффект гонадальных стероидов влияет на действие наркотических веществ. В серии исследований мы сравнили эффекты до- и послепубертатной овариэктомии или кастрации. Овариэктомия либо в зрелом возрасте, либо до полового созревания подавляет кокаин-стимулированную локомоцию. Однако предварительная, но не постпубертатная кастрация значительно повышала кокаин-стимулированную локомоцию у мужчин (Kuhn et al. 2001; Walker et al. 2001; Parylak et al. 2008). Предварительно пубертатная хирургия проводилась на PN25 после хорошо описанного перинатального чувствительного периода влияния стероидных гормонов на организацию мозга. Эти данные подтвердили роль гормонов яичников у женщин, но также предположили, что ранее непризнанный организационный эффект андрогена способствовал нормальному падению развития кокаина, стимулированного поведением у мужчин. Эти данные свидетельствуют о том, что гонадальные стероиды усиливают зависимость от зависимостей у женщин и подавляют их у мужчин в подростковом возрасте.
Появление разницы в порах в дофаминергической функции в подростковом возрасте
Поведенческие исследования, рассмотренные выше, демонстрируют, что локомоторная активация, связанная с наркотиками армия и лекарственное самолечение становятся сексуально диморфными у грызунов в подростковом возрасте. Учитывая продемонстрированную важность индуцированной лекарством активации дофаминергических нейронов в этих половых различиях, логично предположить, что сексуальная дифференциация дофаминергической функции опосредует эти эффекты.
Половые различия в анатомии допаминергических выступов на переднем мозге возникают у половых органов у грызунов. Овтшаров (Ovtscharoff et al. 1992) показали, что женщины имеют более высокую плотность интранации дофаминергических волокон в каудате пренатально. Кроме того, было высказано предположение, что генетический пол, а не уровни циркулирующих гормонов, влияет на дофаминергические нейроны в женском мозге грызунов (Beyer et al. 1991; Kolbinger et al. 1991). Демонстрация того, что ген, определяющий яичко, выражен в дофаминергических нейронах, где он может регулировать экспрессию тирозингидроксилазы независимо от уровней гормонов, еще больше подтверждает вероятность того, что существует сексогенная регуляция дофаминергических нейронов (Dewing et al. 2006), хотя это новая область с небольшими данными.
Пока еще мало доказательств влияния гонадальных стероидов на дофаминергическую функцию в критические периоды во время раннего постнатального и пубертатного развития. Тем не менее, поведенческие данные свидетельствуют о том, что воздействие мужчин на перинатальное или половое созревание мужчин и половое созревание женщин на эстроген во время полового созревания дает критические гормональные сигналы (см. Недавний обзор Беккера (Becker 2009)). Единственным существующим исследованием является демонстрация того, что гонадальные стероиды не способствуют подростковой обрезке рецепторов D2 (Andersen et al. 2002).
Стероидный вклад гонад в изменение дофаминергической функции в подростковом возрасте
Наша лаборатория начала характеризовать возникновение половых различий в дофаминергических клеточных телах в субминальной нигре и вентральной тегментальной области и их конечных проекциях, чтобы понять потенциальный вклад дофаминергической функции в изменение уязвимости в период полового созревания. Наши предыдущие результаты показали, что кокаин усиливает переполнение дофамина в дорсальном полосатом теле, что у 3 выше у молодых подростков, чем у взрослых самцов крыс. Это различие в развитии является регионально селективным, поскольку оно не происходит в ядре ядра accumbens (Уокер и Кун 2008). Наши поведенческие исследования предсказывали, что начало эстрической цикличности у самок в подростковом возрасте может препятствовать аналогичному снижению развития кокаина-стимулированного дофамина при переполнении у самок.
Чтобы исследовать эту возможность, мы измеряли стимулированное переполнение дофамина в разное время после введения кокаина (10 мг / кг) у подростков (день 28) и взрослых (дневных 65) крыс-самцов и женщин с использованием циклической вольтамперометрии с быстрым сканированием, как описано ранее у обоих подростков и взрослые (Walker et al. 2000; Walker et al. 2006; Уокер и Кун 2008). Рисунок 2 показывает процентное увеличение допамина по сравнению с базовой стимуляцией при 20 Гц. Коклюш-стимулированный перепад дофамина был выше у взрослых крыс обоих полов по сравнению со взрослыми, а самцы и самки подростков были сопоставимы друг с другом. Хотя кокаин-стимулированное переполнение дофамина было меньше во взрослой жизни, чем у подростков обоих полов, снижение от подросткового возраста до взрослого возраста у женщин было меньше, чем у мужчин (Walker et al. 2000; Walker et al. 2006). Эти данные свидетельствуют о том, что дофаминергическая функция снижается в подростковом возрасте по половому признаку. Однако это исследование не могло определить вклад организационных или активационных эффектов гонадальных стероидов к этим изменениям в дофаминовом высвобождении.
Литература у взрослых предполагает, что активационные эффекты эстрадиола являются первичным влиянием гонадного стероида на дофаминергическую функцию у взрослых крыс. Однако наши поведенческие данные (Parylak et al. 2008) указывает на то, что важные организационные эффекты яичников или яичек стероидов могут способствовать изменениям подростка в эндокринной функции. Чтобы исследовать эту возможность, мы провели препубертатную кастрацию или овариэктомию на PN25 и оценивали кокаин-стимулированное дофаминное переполнение 30 дней позже, чтобы соответствовать нашим предыдущим поведенческим исследованиям. Результаты этих экспериментов показаны в Цифры 3 и and4.4, Как и ожидалось, препубертальная овариэктомия уменьшала кокаин-стимулированное переполнение (Рисунок 3). Удивительно, что препубертатная кастрация вызывала значительное увеличение переливания дофамина, стимулированного кокаином (Рисунок 4). Учитывая хорошо описанные эффекты эстрадиола на дофаминергическую функцию, трудно различить относительный вклад активационных и организационных эффектов на результаты у женщин. Однако вес литературы, демонстрирующей отсутствие андрогенных эффектов на дорсальное полосатое дофамическое выделение у взрослых животных, указывает на то, что андроген может иметь ранее неописанный организационный эффект на дофаминергические функции во время полового созревания. Этот результат соответствует поведенческим выводам, которые мы описали выше, что продемонстрировало значительное увеличение стимулированного кокаином поведения после препубертатной, но не кастрации взрослых.
Механизмы, с помощью которых и яичниковые и тестикулярные стероиды влияют на дофаминергическую функцию в подростковом возрасте, неизвестны. Поскольку мы недавно показали, что эстрадиол увеличивает допаминергические ответы на психостимуляторы, частично поддерживая число допаминергических нейронов, мы провели экспериментальное исследование, чтобы определить, возникли ли половые различия в допаминергическом нейроне в период полового созревания. Чтобы исследовать эту возможность, мы убили согласованные когорты самцов и самцов крыс на PN21, 28, 42 и 65 и подсчитали число дофаминергических нейронов в субстанциальной нигре и вентральной тегментальной области, ядра, из которых возникают проекции допамина на передний мозг, используя объективную стереологию ,
Животных подвергали глубокой анестезии и транскрипционно перфузировали с помощью нейтрализуемого формалина с 10%. После перфузии мозг извлекали и фиксировали в течение ночи в 10% формалине, уравновешивали в растворе криозащиты 30% сахарозы и хранили при 4 ° C. Серийные корональные срезы (30 мкм) разрезали на криостате, оттаивали на слайдах и сушили в течение ночи при 37 ° C. Разделы промывали в PBS и инкубировали в 0.3% перекиси водорода-метанола в течение 30 минут, промывали и блокировали в 0.5% BSA + 0.3% Triton X-100 в течение 15 минут при комнатной температуре. После блокирования секции инкубировали в первичных антителах, разведенных в блокирующем буфере (1: 10000, Immunostar, Inc., Hudson, WI) в течение ночи при 4 ° C. На следующий день секции промывали и инкубировали в биотинилированном коньюте против мышиного вторичного антитела (1: 1000, Vector Labs, Burlingame, CA) в течение 1 часа при комнатной температуре. Секции затем промывали и инкубировали в комплексе авидин-биотин в течение 1 час при комнатной температуре, промывали и окрашивали DAB (Vector Labs). Разделы ополаскивали, обезвоживали через градуированные спирты, контаминировали крезилово-фиолетовым, монтировали и покровно. Беспристрастная стереологическая оценка общего количества тел клеток TH-IR и TH-IN в SNpc и VTA проводилась с использованием метода оптической фракционирования (West et al. 1991). Для оценки общего количества ячеек использовалась компьютеризированная система подсчета, содержащая микроскоп Nikon Optiphot-2, камеру (Dage) и моторизованный этап (Ludl). Отдельные клеточные тела были визуализированы с помощью иммерсионной линзы 100 × (числовая апертура = 1.3). Было подсчитано достаточное количество клеток для достижения коэффициента ошибки, который был ≤ 0.10. Это исследование проводилось без получения опосредованного теплом антигена, и число клеток было ниже, чем может быть обнаружено с помощью последней методики. Однако из этого эксперимента возникла ясная и неожиданная картина. Как показано в Рисунок 5, резкое падение числа клеток DA произошло в подростковом возрасте. Эта осень казалась плато у самок днем 65, когда возникла характерная половая разница.
Эти данные свидетельствуют о том, что значительная волна смерти дофаминергических клеток возникает в подростковом возрасте у крыс, как у мужчин, так и у женщин. Две более ранние волны апоптотической клеточной смерти происходят сразу после рождения и около PN14 (Джексон-Льюис и др. 2000; Burke 2003; Burke 2004). Актуальность падения в подростковом возрасте дофаминергической функции неясна, так как она происходит в то же время, когда плотность иннервации в терминальных областях увеличивается (см. Выше). Было высказано предположение, что клетки, которые подвергаются апоптозу, были теми, которые не достигли целевой цели соответственно и поэтому не получали трофический вклад от целевых нейронов (Oo et al. 2003; Burke 2004). Появление половых различий в количестве дофаминовых нейронов только после полового созревания подтверждает нашу первоначальную гипотезу о том, что трофические эффекты эстрадиола могут способствовать поддержанию дофаминергических нейронов во взрослой жизни. Любопытно, что изменения количества дофаминергических нейронов параллельны изменениям во влиянии кокаина на высвобождение дофамина, которые мы наблюдали: резкое снижение в подростковом возрасте, только часть которого было сексуально диморфным. В настоящее время мы изучаем, вносят ли анатомические изменения в тело клетки и / или терминальные области вклад в регуляцию гонадными стероидами поведения, связанного с зависимостью.
Значение изменения подростка в дофаминергической функции передних мозга для наркомании
Исследования, рассмотренные выше, показывают, что дофаминергическая функция в дорсальной полосатой претерпевает свое окончательное созревание, а затем «обрезка назад» к функции взрослого человека в подростковом возрасте. В течение этого периода времени появляются половые различия в дофаминергической функции и в поведении, регулируемом допамином. Эти эффекты, по-видимому, отражают как начало активационных эффектов эстрадиола для увеличения дофаминергической функции у женщин, так и, возможно, организационный эффект андрогена, который подавляет дофаминергическую функцию у мужчин. Рисунок 6 суммирует одну потенциальную схему, которая могла бы объяснить настоящие выводы. Слева направо фигура демонстрирует три фазы развития дофаминергических нейронов. Крайняя левая панель показывает нейрогенез допамина. Средняя панель отображает период разрастания аксонов и иннервации мишеней, которые происходят во время постнатальной жизни и в подростковом возрасте. Последняя фаза развития дофаминергических нейронов изображена на правой панели, так как рецепторы «обрезаны» назад. Допаминергические нейроны теряются на каждом этапе процесса, основываясь на данных в настоящем исследовании и опубликованных ранее (Burke 2003; Burke 2004). Мы предполагаем, что в подростковом возрасте конечная фаза апоптотической гибели клеток дофаминергических нейронов в среднем мозге дополняется андрогенами и компенсируется трофическими эффектами эстрадиола. Это указывает на меньшее количество клеток на средней и правой панели для мужчин, а серый нейрон в нижней панели указывает на популяцию нейронов, поддерживаемых эстрадиолом у женщин. Серый нейрон также включен в самую левую панель, так как исследования в области культуры предполагают, что у женщин может быть больше нейронов на ранних стадиях развития, хотя мы не обнаружили таких различий к началу подросткового возраста (Beyer et al. 1991). К концу подросткового / полового созревания у женщин больше допаминергических нейронов, которые, как мы предполагаем, вносят вклад в улучшенную половую функцию допамина, наблюдаемую у женщин. Однако дополнительные эффекты, выходящие за рамки количества допаминергических клеток, вероятно, способствуют возникновению половых различий в дофаминергической функции. Потенциальные кандидаты включают появление циклических эффектов эстрадиола на DAT и рецепторы, а также активационные эффекты андрогена на кортикальные нейронные цепи, участвующие в исполнительной функции. Кроме того, афферентный ввод (возможно, ГАМКергическая обратная связь по дофаминергическим нейронам, указанная на нижней правой панели) также может способствовать дополнительной регуляции дофаминергических функций у женщин.
Существует одна оговорка в толковании актуальности этих выводов для наркомании. Основные изменения, связанные с подростками, в дофаминергической функции, которые мы наблюдали, наблюдались в дорсальном полосатом теле. Допаминергические нейроны, которые протекают от VTA до ядра accumbens, могут быть более важными для начальных фаз артерификации лекарственного средства (Koob 1996; McBride et al. 1999; Di Chiara 2002). Однако считается, что увеличение допамина в дорзальном полосатом мозгу имеет решающее значение для перехода от добровольного употребления наркотиков к привычному обучению, что является решающим этапом в развитии зависимости (Vanderschuren и Everitt 2004; Volkow et al. 2006; См. Et al. 2007; Дальли и Эверетт 2009). Одним из следствий этих выводов является то, что, хотя усиливающие эффекты лекарств могут быть неравномерными в подростковом возрасте, переход к аддиктивным образцам поведения может происходить быстрее у людей, употребляющих наркотики в раннем подростковом возрасте.
Появление половых различий в дофаминергической функции было наложено на нормальные проявления развития. Эти данные снова согласуются с эпидемиологической литературой, показывающей, что подростки обоих полов подвергаются большему риску экспериментировать с зависимыми наркотическими препаратами и становятся зависимыми от них, но также возникают гендерные проблемы, возникающие по мере взросления подростков. Важным вопросом остается поведенческое значение ослабленной допаминергической функции, которая развивается в подростковом возрасте у мужчин. Связано ли это с увеличением или уменьшением уязвимости к наркомании? Эпидемиологические исследования показывают, что раннее употребление наркотиков начинается (в раннем подростковом возрасте, в начале полового развития у мужчин), тем больше риск будущей зависимости от наркотиков. Как повышение уровня тестостерона влияет на поведение, связанное с употреблением наркотиков? Интригующие исследования того, что сам тестостерон управляется самостоятельно посредством действий, которые включают как андрогены, так и эстрогены, указывает на важную роль андрогенов, которые еще не были охарактеризованы (Дерево 2004; Sato et al. 2008; Дерево 2008). Исследования на животных, которые изучают самолечение наркотиков у мужчин, которые получили препубертатную кастрацию, могут помочь ответить на эти вопросы.
Эндокринные влияния на не допаминергические системы
В этом обзоре основное внимание было уделено одному аспекту зависимости, который доказал свою актуальность в отношении зависимости: созревание дофаминергических нейронов, участвующих в регуляции арматуры. Тем не менее, другие элементы нервной функции, критические для подросткового возраста, также меняются в подростковом возрасте. Созревание исполнительной функции в лобной коре, включая норадренергические и серотонинергические воздействия, которые критически вовлечены в внимание и подавление поведения, являются ключевыми событиями развития мозга у подростков (Chambers et al. 2003). Мы рассмотрели выше доказательства того, что андроген регулирует дофаминергические цепи коры головного мозга. Повышение уровня тестостерона во время полового созревания может влиять на функции лобной коры, такие как ингибирование реакции, но вклад половых гормональных изменений в эти критические функции мозга не изучается ни на моделях человека, ни на животных.
Обзор
В подростковом возрасте уязвимость зависимостей высока. Важным компонентом этой уязвимости является этап развития, а не секс. Исследования на людях показывают, что как мужчины, так и женщины, употребляющие наркотики в начале подросткового возраста, имеют более высокий риск наркомании, чем те, которые начинаются как взрослые. Резкое падение кокаин-индуцированного высвобождения допамина, которое мы наблюдали как взрослые самцы и самки подростка, созрело во взрослую жизнь, предполагает, что важные изменения в развитии дофаминергических систем переднего мозга происходят в подростковом возрасте независимо от пола. Тем не менее, мы также показали, что хорошо описываемые половые различия в дофаминергической функции возникают в подростковом возрасте и могут, вероятно, способствовать различиям в половых различиях в моделях употребления наркотиков, которые возникают во время позднего подросткового возраста у людей.
Благодарности
Благодарность от гранта NIDA DA019114 и 009079 с благодарностью признана. Все эксперименты на животных проводились в соответствии с протоколами животных, одобренными Университетом Герцога IACUC.
Сноски
Отказ от ответственности издателя: Это файл PDF из неотредактированной рукописи, который был принят для публикации. В качестве сервиса для наших клиентов мы предоставляем эту раннюю версию рукописи. Рукопись будет подвергаться копированию, набору и обзору полученного доказательства до его публикации в его окончательной форме. Обратите внимание, что во время производственного процесса могут быть обнаружены ошибки, которые могут повлиять на содержимое, и все юридические заявления об отказе от ответственности, которые применяются к журналу.
Рекомендации
- Адлер А., Вескова П., Робинсон Дж. К., Крицер М. Ф.. Гонадэктомия во взрослой жизни повышает иммунореактивность тирозингидроксилазы в префронтальной коре и снижает активность открытого поля у самцов крыс. Neuroscience. 1999;89(3): 939-54. [PubMed]
- Adriani W, Laviola G. Повышенные уровни импульсивности и пониженного кондиционирования с d-амфетамином: две поведенческие особенности подросткового возраста у мышей. Behav Neurosci. 2003;117(4): 695-703. [PubMed]
- Adriani W, Macri S, Pacifici R, Laviola G. Особенная уязвимость для перорального введения никотина у мышей в раннем подростковом возрасте. Neuropsychopharmacology. 2002;27(2): 212-24. [PubMed]
- Ahmed EI, Zehr JL, Schulz KM, Lorenz BH, DonCarlos LL, Sisk CL. Пубертатные гормоны модулируют добавление новых клеток в половые диморфные области мозга. Nat Neurosci. 2008;11(9): 995-7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Андерсен С.Л., Газзара Р.А. Онтогенез индуцированных апоморфинами изменений высвобождения неостратального дофамина: эффекты на спонтанное высвобождение. J Neurochem. 1993;61(6): 2247-55. [PubMed]
- Андерсен С.Л., Томпсон А.П., Крензель Е., Тейхер М.Х. Пубертатные изменения гормональных гормонов не лежат в основе перепроизводства подросткового дофаминового рецептора. Психонейроэндокринология. 2002;27(6): 683-91. [PubMed]
- Andersen SL, Thompson AT, Rutstein M, Hostetter JC, Teicher MH. Обрезание дофаминовых рецепторов в префронтальной коре во время периодоориентированного периода у крыс. Synapse. 2000;37(2): 167-9. [PubMed]
- Astle DE, Scerif G. Использование когнитивной нейронауки развития для изучения поведенческого и контрольного контроля. Dev Psychobiol. 2009;51(2): 107-18. [PubMed]
- Баданич К.А., Адлер К.Ю., Кирстейн К.Л. Подростки отличаются от взрослых в предпочтениях, связанных с кокаином, и дофамином, индуцированным кокаином, в сепсисах ядра. Eur J Pharmacol. 2006;550(1-3): 95-106. [PubMed]
- Балада Ф., Торрубия Р., Арк Дж. Гонадальный гормон коррелирует с поиском ощущений и беспокойством у здоровых женщин. Neuropsychobiology. 1993;27(2): 91-6. [PubMed]
- Бальда М.А., Андерсон К.Л., Ицхак Ю. Разработка и сохранение долговременной поведенческой сенсибилизации кокаину у самцов мышей: роль гена nNOS. Нейрофармакология. 2009;56(3): 709-15. [PubMed]
- Baldereschi M, Di Carlo A, Rocca WA, Vanni P, Maggi S, Perissinotto E, Grigoletto F, Amaducci L, Inzitari D. Болезнь Паркинсона и паркинсонизм в продольном исследовании: заболеваемость у мужчин в два раза выше. Рабочая группа ILSA. Итальянское лонгитюдное исследование старения. Неврология. 2000;55(9): 1358-63. [PubMed]
- Беккер JB. Гендерные различия в дофаминергической функции в стриатуме и прилежании ядра. Pharmacol Biochem Behav. 1999;64(4): 803-12. [PubMed]
- Беккер JB. Сексуальная дифференциация мотивации: новый механизм? Хорм Бехав. 2009;55(5): 646-54. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Becker JB, Arnold AP, Berkley KJ, Blaustein JD, Eckel LA, Hampson E, Herman JP, Marts S, Sadee W, Steiner M, Taylor J, Young E. Стратегии и методы исследования половых различий в мозге и поведении. Эндокринологии. 2005;146(4): 1650-73. [PubMed]
- Becker JB, Hu M. Сексуальные различия в злоупотреблении наркотиками. Передний нейроэндокринол. 2008;29(1): 36-47. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Беккер JB, Рамирес В.Д. Сексуальные различия в амфетамине стимулировали выделение катехоламинов из полосатой ткани крысы in vitro. Brain Res. 1981b;204(2): 361-72. [PubMed]
- Becker JB, Робинсон Т.Э., Лоренц К.А. Сексуальные различия и вариации эстрального цикла в ротационном поведении, вызванное амфетамином. Eur J Pharmacol. 1982;80(1): 65-72. [PubMed]
- Беккер Дж. Б., Тейлор Дж. Сексуальные различия в мотивации. Оксфорд, Великобритания: Oxford University Press; 2008.
- Bell RL, Rodd-Henricks ZA, Kuc KA, Lumeng L, Li TK, Murphy JM, McBride WJ. Эффекты одновременного доступа к одной концентрации или множественных концентраций этанола при приеме этанола у крыс-предпочитающих (P) мужчин и женщин, страдающих периодонтальным алкоголем. Алкоголь. 2003;29(3): 137-48. [PubMed]
- Bell RL, Rodd ZA, Sable HJ, Schultz JA, Hsu CC, Lumeng L, Murphy JM, McBride WJ. Ежедневные закономерности употребления этанола у крыс-подросток и взрослых, предпочитающих алкоголь (P). Pharmacol Biochem Behav. 2006;83(1): 35-46. [PubMed]
- Belluzzi JD, Lee AG, Oliff HS, Leslie FM. Возрастные зависимости никотина от локомоторной активности и предпочтения условных мест у крыс. Психофармакология (Berl) 2004;174(3): 389-95. [PubMed]
- Бен-Джонатан Н., Хнаско Р. Допамин в качестве ингибитора пролактина (PRL). Endocr Rev. 2001;22(6): 724-63. [PubMed]
- Beyer C, Pilgrim C, Reisert I. Содержание и метаболизм допамина в культурах мезенцефалических и диэнцефальных клеток: половые различия и эффекты половых стероидов. J Neurosci. 1991;11(5): 1325-33. [PubMed]
- Bonsall RW, Zumpe D, Michael RP. Менструальный цикл влияет на поведение операндов женщин-макак-резусов. J Comp Physiol Psychol. 1978;92(5): 846-55. [PubMed]
- Bourgeois JP, Goldman-Rakic PS, Rakic P. Synaptogenesis в префронтальной коре макак-резусов. Cereb Cortex. 1994;4(1): 78-96. [PubMed]
- Bowman BP, Blatt B, Kuhn CM. Онтогенез поведенческого ответа на агонисты допамина после хронического кокаина. Психофармакология (Berl) 1997;129(2): 121-7. [PubMed]
- Brady KT, Grice DE, Dustan L, Randall C. Гендерные различия в расстройствах, связанных с употреблением психоактивных веществ. Am J Psychiatry. 1993;150(11): 1707-11. [PubMed]
- Brady KT, Randall CL. Гендерные различия в нарушениях употребления психоактивных веществ. Психиатр Clin North Am. 1999;22(2): 241-52. [PubMed]
- Брехт М.Л., О'Брайен А., фон Майрхаузер С., Энглин, доктор медицины. Метамфетамин использует поведение и гендерные различия. Addict Behav. 2004;29(1): 89-106. [PubMed]
- Brenhouse HC, Andersen SL. Отсроченное вымирание и более сильное восстановление предпочтения кокаина обусловливают предпочтение у подростков-крыс по сравнению со взрослыми. Behav Neurosci. 2008a;122(2): 460-5. [PubMed]
- Broaddus WC, Bennett JP., Jr Постнатальное развитие функции полосатого дофамина. I. Исследование рецепторов D1 и D2, регуляция аденилатциклазы и пресинаптические маркеры допамина. Brain Res Dev Brain Res. 1990;52(1-2): 265-71.
- Broaddus WC, Bennett JP., Jr Постнатальное развитие функции полосатого дофамина. II. Влияние неонатальной обработки 6-гидроксидопамином на рецепторы D1 и D2, активность аденилатциклазы и пресинаптическая дофаминовая функция. Brain Res Dev Brain Res. 1990;52(1-2): 273-7.
- Brown SA, McGue M, Maggs J, Schulenberg J, Hingson R, Swartzwelder S, Martin C, Chung T, Tapert SF, Sher K, Winters KC, Lowman C, Murphy S. Перспектива развития алкоголя и молодежи 16 до 20 лет возраста. Педиатрия. 2008;121 4: S290-310. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Brunell SC, Spear LP. Влияние стресса на добровольное потребление подслащенного раствора этанола у парных подростков и взрослых крыс. Alcohol Clin Exp Res. 2005;29(9): 1641-53. [PubMed]
- Burke RE. Постнатальная программируемая клеточная гибель в дофаминовых нейронах. Ann NY Acad Sci. 2003;991: 69-79. [PubMed]
- Burke RE. Онтогенная гибель клеток в нигростриатной системе. Cell Tissue Res. 2004;318(1): 63-72. [PubMed]
- Буткович А., Братко Д. Поколение и половые различия в поиске ощущений: результаты семейного исследования. Навыки восприятия Mot. 2003;97(3 Pt 1): 965-70. [PubMed]
- Caine SB, Bowen CA, Yu G, Zuzga D, Negus SS, Mello NK. Влияние гонадэктомии и замены гормона гонадала на самообслуживание кокаина у самцов и самцов крыс. Neuropsychopharmacology. 2004;29(5): 929-42. [PubMed]
- Campbell JO, Wood RD, Spear LP. Кокаин и морфин-индуцированное кондиционирование места у подростков и взрослых крыс. Physiol Behav. 2000;68(4): 487-93. [PubMed]
- Карлезон В.А., младший, Томас МЮ. Биологические субстраты вознаграждения и отвращения: гипотеза активности ядра. Нейрофармакология. 2009;56 1: 122-32. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Carroll ME, Batulis DK, Landry KL, Morgan AD. Сексуальные различия в эскалации самообслуживания орального фенциклидина (ПХФ) в соответствии с графиками FR и PR у макак-резусов. Психофармакология (Berl) 2005;180(3): 414-26. [PubMed]
- Кэрролл М.Е., Линч В.Ю., Рот М.Е., Морган А.Д., Косгроув К.П. Секс и эстроген влияют на злоупотребление наркотиками. Trends Pharmacol Sci. 2004;25(5): 273-9. [PubMed]
- Carroll ME, Morgan AD, Anker JJ, Perry JL, Dess NK. Селективное разведение для дифференцированного потребления сахарина в качестве модели злоупотребления наркотиками на животных. Behav Pharmacol. 2008;19(5-6): 435-60. [PubMed]
- Кейси BJ, Giedd JN, Томас К.М. Структурное и функциональное развитие мозга и его связь с когнитивным развитием. Biol Psychol. 2000;54(1-3): 241-57. [PubMed]
- Caster JM, Walker QD, Kuhn CM. Повышенный поведенческий ответ на кокаин с повторной дозой у крыс-подростков. Психофармакология (Berl) 2005;183(2): 218-25. [PubMed]
- Caster JM, Walker QD, Kuhn CM. Одна высокая доза кокаина индуцирует дифференциальную чувствительность к специфическому поведению в подростковом возрасте. Психофармакология (Berl) 2007;193(2): 247-60. [PubMed]
- Castner SA, Becker JB. Сексуальные различия в эффекте амфетамина на непосредственную раннюю экспрессию генов в дорсальном полосатом теле крысы. Brain Res. 1996;712(2): 245-57. [PubMed]
- Castner SA, Xiao L, Becker JB. Сексуальные различия в полосатом дофамине: микродиализ in vivo и поведенческие исследования. Brain Res. 1993;610(1): 127-34. [PubMed]
- Chambers RA, Taylor JR, Potenza MN. Развивающая нейроциркуляция мотивации в подростковом возрасте: критический период уязвимости зависимости. Am J Psychiatry. 2003;160(6): 1041-52. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Chaudhri N, Caggiula AR, Donny EC, Booth S, Gharib MA, Craven LA, Allen SS, Sved AF, Perkins KA. Половые различия в вкладе никотиновых и нефармакологических стимулов в самопитание никотина у крыс. Психофармакология (Berl) 2005;180(2): 258-66. [PubMed]
- Чэнь Х, Матта С.Г., Шарп Б.М. Приобретение самоподготовки никотина у крыс-подростков при длительном доступе к препарату. Neuropsychopharmacology. 2007;32(3): 700-9. [PubMed]
- Cheronis JC, Erinoff L, Heller A, Hoffmann PC. Фармакологический анализ функционального онтогенеза нигростриальных дофаминергических нейронов. Brain Res. 1979;169(3): 545-60. [PubMed]
- Clark DB, Kirisci L, Tarter RE. Подросток против взрослого начала и развитие расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ у мужчин. Наркотик Алкоголь. 1998;49(2): 115-21. [PubMed]
- Coccaro EF, Beresford B, Minar P, Kaskow J, Geracioti T. CSF тестостерон: отношение к агрессии, импульсивности и болезненности у взрослых мужчин с расстройством личности. J Psychiatr Res. 2007;41(6): 488-92. [PubMed]
- Collins SL, Izenwasser S. Хронический никотин дифференциально меняет кокаин-индуцированную локомоторную активность у взрослых и взрослых крыс. Нейрофармакология. 2004;46(3): 349-62. [PubMed]
- Collins SL, Montano R, Izenwasser S. Обработка никотином вызывает постоянное увеличение двигательной активности, вызванной амфетамином, у самцов крыс с наружной юбкой, но не у самцов или взрослых самцов. Brain Res Dev Brain Res. 2004;153(2): 175-87.
- Cooke B, Hegstrom CD, Villeneuve LS, Breedlove SM. Сексуальная дифференциация мозга позвоночных: принципы и механизмы. Передний нейроэндокринол. 1998;19(4): 323-62. [PubMed]
- Coulter CL, Happe HK, Murrin LC. Развитие транспортера допамина в постнатальном стриатуме крысы: авторадиографическое исследование с [3H] WIN 35,428. Brain Res Dev Brain Res. 1997;104(1-2): 55-62.
- Coyle JT, Axelrod J. Тирозингидроксилаза в мозге крысы: характеристики развития. J Neurochem. 1972;19(4): 1117-23. [PubMed]
- Ремесло RM. Сексуальные различия в болеутоляющих, усиливающих, дискриминационных и моторных эффектах опиоидов. Exp Clin Psychopharmacol. 2008;16(5): 376-85. [PubMed]
- Creutz LM, Kritzer MF. Эстроген-рецептор-бета-иммунореактивность в среднем мозге взрослых крыс: региональная, субрегиональная и клеточная локализация в группах дофаминовых клеток A10, A9 и A8. J Comp Neurol. 2002;446(3): 288-300. [PubMed]
- Creutz LM, Kritzer MF. Мезостриальные и мезолимбические проекции нейронов среднего мозга, иммунореактивных для рецепторов бета-рецепторов эстрогена или андрогенных рецепторов у крыс. J Comp Neurol. 2004;476(4): 348-62. [PubMed]
- Экипажи F, He J, Hodge C. Развитие кортикального возраста подростков - критический период уязвимости к наркомании. Pharmacol Biochem Behav. 2007;86(2): 189-99. [PubMed]
- Экипаж FT, Boettiger CA. Импульсивность, лобные доли и риск для зависимости. Pharmacol Biochem Behav. 2009;93(3): 237-47. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Cropsey KL, Linker JA, Waite DE. Анализ расовых и половых различий для курения среди подростков в исправительном центре для несовершеннолетних. Наркотик Алкоголь. 2008;92(1-3): 156-63. [PubMed]
- Cruz FC, Delucia R, Planeta CS. Дифференциальные поведенческие и нейроэндокринные эффекты повторного никотина у взрослых и взрослых крыс. Pharmacol Biochem Behav. 2005;80(3): 411-7. [PubMed]
- Czoty PW, Riddick NV, Gage HD, Sandridge M, Nader SH, Garg S, Bounds M, Garg PK, Nader MA. Влияние фазы менструального цикла на наличие дофамина D2-рецептора у женщин-обезьян-циномолгусов. Neuropsychopharmacology. 2009;34(3): 548-54. [PubMed]
- Дакоф Г.А. Понимание гендерных различий в злоупотреблении наркотиками среди подростков: проблемы сопутствующей патологии и функционирования семьи. J Psychoactive Drugs. 2000;32(1): 25-32. [PubMed]
- Dalley JW, Everitt BJ. Допаминовые рецепторы в схемах обучения, памяти и лекарств. Semin Cell Dev Biol. 2009;20(4): 403-10. [PubMed]
- Давес М.А., Антельман С.М., Ванюков М.М., Джанкола П, Тартер Р.Е., Сусман Е.Ю., Меззич А., Кларк Д.Б. Источники развития вариации ответственности за нарушения употребления психоактивных веществ. Наркотик Алкоголь. 2000;61(1): 3-14. [PubMed]
- Де Беллис М.Д., Кешаван М.С., Пирс С.Р., Зал J, Фрустаци К., Масаледан А, Нолл Дж, Сверление АМ. Половые различия в созревании головного мозга в детском и подростковом возрасте. Cereb Cortex. 2001;11(6): 552-7. [PubMed]
- Dewing P, Chiang CW, Sinchak K, Sim H, Fernagut PO, Kelly S, Chesselet MF, Micevych PE, Albrecht KH, Harley VR, Vilain E. Прямое регулирование функции мозга взрослого мужчины-специфического фактора SRY. Curr Biol. 2006;16(4): 415-20. [PubMed]
- Di Chiara G. Nucleus accumbens shell и core dopamine: дифференциальная роль в поведении и зависимости. Behav Brain Res. 2002;137(1-2): 75-114. [PubMed]
- Di Chiara G, Bassareo V, Fenu S, De Luca MA, Spina L, Cadoni C, Acquas E, Carboni E, Valentini V, Lecca D. Допамин и наркомания: соединение ядра с оболочкой. Нейрофармакология. 2004;47 1: 227-41. [PubMed]
- Diala CC, Muntaner C, Walrath C. Гендерные, профессиональные и социально-экономические корреляции злоупотребления алкоголем и наркотиками среди сельских, городских и городских жителей США. Am J Drug Alcohol Abuse. 2004;30(2): 409-28. [PubMed]
- Дикинсон С.Д., Кашаны С.К., Тибез К.П., Чарльз Д.Ю. Снижение чувствительности к этанолу вознаграждение у подростков-подростков, измеряемое условным предпочтением. Alcohol Clin Exp Res. 2009;33(7): 1246-51. [PubMed]
- Dominguez JM, Hull EM. Допамин, медиальная преоптическая область и мужское сексуальное поведение. Physiol Behav. 2005;86(3): 356-68. [PubMed]
- Donny EC, Caggiula AR, Rowell PP, Gharib MA, Maldovan V, Booth S, Mielke MM, Hoffman A, McCallum S. Самолечение никотина у крыс: эффекты эстрального цикла, половые различия и связывание никотиновых рецепторов. Психофармакология (Berl) 2000;151(4): 392-405. [PubMed]
- Doremus TL, Brunell SC, Rajendran P, Spear LP. Факторы, влияющие на повышенное потребление этанола у подростков по сравнению с взрослыми крысами. Alcohol Clin Exp Res. 2005;29(10): 1796-808. [PubMed]
- Эриксон С.Л., Акил М., Леви А.И., Льюис Д.А. Постнатальное развитие тирозин-гидроксилаза- и дофаминовых транспортер-иммунореактивных аксонов в энстальной коре головного мозга. Cereb Cortex. 1998;8(5): 415-27. [PubMed]
- Эринофф Л., Хеллер А. Функциональная онтогенез нейронов нейронов. Brain Res. 1978;142(3): 566-9. [PubMed]
- Ernst M, Fudge JL. Развитая нейробиологическая модель мотивированного поведения: анатомия, связность и онтогенез триадных узлов. Neurosci Biobehav Rev. 2009;33(3): 367-82. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Эрнст М, Мюллер СК. Подростковый мозг: понимание функциональных исследований нейровизуализации. Дев Нейробиол. 2008;68(6): 729-43. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Эрнст М, Пайн Д.С., Хардин М. Триадическая модель нейробиологии мотивированного поведения в подростковом возрасте. Psychol Med. 2006;36(3): 299-312. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Estroff TW, Schwartz RH, Hoffmann NG. Нарушение злоупотребления кокаином подростков. Захватывающий потенциал, поведенческие и психиатрические эффекты. Клинический педиатр (Фила) 1989;28(12): 550-5. [PubMed]
- Эванс С.М. Роль эстрадиола и прогестерона в модуляции субъективных эффектов стимуляторов у людей. Exp Clin Psychopharmacol. 2007;15(5): 418-26. [PubMed]
- Evans SM, Haney M, Foltin RW. Влияние копченого кокаина во время фолликулярной и лютеиновой фаз менструального цикла у женщин. Психофармакология (Berl) 2002;159(4): 397-406. [PubMed]
- Эверитт Б. Дж., Белин Д, Экономдиу Д, Пеллоу У, Далли JW, Роббинс Т.В. Обзор. Нейронные механизмы, лежащие в основе уязвимости для развития компульсивных привычек наркозависимости и наркомании. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363(1507): 3125-35. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Фарадей М.М., Эллиотт Б.М., Грюнберг Н.Е. Взрослые против крыс-подростков отличаются в биобезопасных ответах на хроническое введение никотина. Pharmacol Biochem Behav. 2001;70(4): 475-89. [PubMed]
- Feltenstein MW, Byrd EA, Henderson AR, см. RE. Ослабление кокаинового лечения путем лечения прогестероном у самок крыс. Психонейроэндокринология. 2009;34(3): 343-52. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Feltenstein MW, см. RE. Уровни прогестерона в плазме и поиск кокаина в свободно циклических самках крыс по эстральному циклу. Наркотик Алкоголь. 2007;89(2-3): 183-9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Festa ED, Jenab S, Weiner J, Nazarian A, Niyomchai T, Russo SJ, Kemen LM, Akhavan A, Wu HB, Quinones-Jenab V. Коин-индуцированные половые различия в активации и связывании рецептора D1 после острого введения кокаина. Brain Res Bull. 2006;68(4): 277-84. [PubMed]
- Forgie ML, Stewart J. Различия в поведении в отношении амлофетаминозависимой локомоторной активности у взрослых крыс: роль тестостерона в неонатальном периоде. Pharmacol Biochem Behav. 1993;46(3): 637-45. [PubMed]
- Forgie ML, Stewart J. Влияние препубертальной овариэктомии на вызванную амфетамином локомоторную активность у взрослых самок крыс. Хорм Бехав. 1994;28(3): 241-60. [PubMed]
- Frantz KJ, O'Dell LE, Parsons LH. Поведенческие и нейрохимические реакции на кокаин у взрослых и взрослых крыс. Neuropsychopharmacology. 2007;32(3): 625-37. [PubMed]
- Fuchs RA, Evans KA, Mehta RH, Case JM, см. RE. Влияние половой и эстральной цикличности на обусловленное рекомбинацией восстановление кокаинового поведения у крыс. Психофармакология (Berl) 2005;179(3): 662-72. [PubMed]
- Газзара Р.А., Фишер Р.С., Говард С.Г. Онтогенез высвобождения дофамина, вызванного амфетамином, в хвостато-путаменах крысы. Brain Res. 1986;393(2): 213-20. [PubMed]
- Geier C, Luna B. Созревание стимулирующей обработки и когнитивного контроля. Pharmacol Biochem Behav. 2009;93(3): 212-21. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Гелбард Х.А., Тейхер М.Х., Фаэдда Г., Бальдессарини Р.Ю. Постнатальное развитие дофаминовых D1 и сайтов рецепторов D2 в стриатуме крысы. Brain Res Dev Brain Res. 1989;49(1): 123-30.
- Gerra G, Angioni L, Zaimovic A, Moi G, Bussandri M, Bertacca S, Santoro G, Gardini S, Caccavari R, Nicoli MA. Использование веществ среди учащихся старших классов: отношения с темпераментом, личностные черты и восприятие родительской опеки. Использование неправильного использования. 2004;39(2): 345-67. [PubMed]
- Giedd JN, Clasen LS, Lenroot R, Greenstein D, Wallace GL, Ordaz S, Molloy EA, Blumenthal JD, Tossell JW, Stayer C, Samango-Sprouse CA, Shen D, Davatzikos C, Merke D, Chrousos GP. Связанные со здоровьем влияния на развитие мозга. Mol Cell Endocrinol. 2006;254-255: 154-62. [PubMed]
- Giedd JN, Lalonde FM, Celano MJ, White SL, Wallace GL, Lee NR, Lenroot RK. Анатомическая магнитно-резонансная томография мозга типично развивающихся детей и подростков. J Am Acad Child Adolesc Психиатрия. 2009;48(5): 465-70. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Gilmore JH, Lin W, Prastawa MW, Looney CB, Vetsa YS, Knickmeyer RC, Evans DD, Smith JK, Hamer RM, Lieberman JA, Gerig G. Региональный рост серого вещества, половой диморфизм и асимметрия головного мозга в неонатальном мозге. J Neurosci. 2007;27(6): 1255-60. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Giorgi O, De Montis G, Porceddu ML, Mele S, Calderini G, Toffano G, Biggio G. Развитие и возрастные изменения рецепторов D1-допамина и содержание дофамина в полосатом теле крысы. Brain Res. 1987;432(2): 283-90. [PubMed]
- Goldman-Rakic PS, Brown RM. Постнатальное развитие содержания моноамина и синтез в коре головного мозга макак-резусов. Brain Res. 1982;256(3): 339-49. [PubMed]
- Грант К.А., Йохансон К.Э. Устное пероральное введение этанола у обезьян-резус-свободных сывороток. Alcohol Clin Exp Res. 1988;12(6): 780-4. [PubMed]
- Grimm JW, см. RE. Самообслуживание кокаина у крыс, подвергнутых овариэктомии, прогнозируется реакцией на новизну, ослабленную 17-бета-эстрадиолом и связанную с аномальной вагинальной цитологией. Physiol Behav. 1997;61(5): 755-61. [PubMed]
- Haycock JW, Becker L, Ang L, Furukawa Y, Hornykiewicz O, Kish SJ. Отмечено несоответствие между возрастными изменениями дофамина и других пресинаптических допаминергических маркеров в полосатом теле человека. J Neurochem. 2003;87(3): 574-85. [PubMed]
- Higuera-Matas A, Botreau F, Miguens M, Del Olmo N, Borcel E, Perez-Alvarez L, Garcia-Lecumberri C, Ambrosio E. Хроническая педианогенная каннабиноидная терапия усиливает экспрессию белковых эмбрионов взрослого человека у самцов крыс Wistar, но имеет только маргинальные воздействие на беспокойство, обучение и память. Pharmacol Biochem Behav. 2009;93(4): 482-90. [PubMed]
- Игуера-Матас А, Сото-Черногория М.Л., Дель Олмо Н, Мигуэнс М, Торрес I, Вакеро Дж. Дж., Санчес Дж. Гарсиа-Лекумберри С, Деско М, Амброзио Э. Расширение приобретения самоубийства кокаина и изменения метаболизма глюкозы в мозге в взрослая самка, но не мужские крысы, подвергнутые агонисту каннабиноидов в подростковом возрасте. Neuropsychopharmacology. 2008;33(4): 806-13. [PubMed]
- Holdstock L, de Wit H. Влияние этанола на четыре фазы менструального цикла. Психофармакология (Berl) 2000;150(4): 374-82. [PubMed]
- Ху М, Беккер JB. Влияние секса и эстрогена на поведенческую сенсибилизацию к кокаину у крыс. J Neurosci. 2003;23(2): 693-9. [PubMed]
- Hu M, Crombag HS, Робинсон Т.Э., Беккер JB. Биологическая основа половых различий в склонности к самообслуживанию кокаина. Neuropsychopharmacology. 2004;29(1): 81-5. [PubMed]
- Ху М, Уотсон К. Дж., Кеннеди РТ, Беккер Дж. Б.. Эстрадиол ослабляет индуцированное K + увеличение внеклеточного ГАМК в стриатуме крысы. Synapse. 2006;59(2): 122-4. [PubMed]
- Hull EM, Lorrain DS, Du J, Matuszewich L, Lumley LA, Putnam SK, Moses J. Hormone-нейротрансмиттерные взаимодействия в борьбе с сексуальным поведением. Behav Brain Res. 1999;105(1): 105-16. [PubMed]
- Huttenlocher PR. Синаптическая плотность в лобной коре головного мозга человека - изменения в развитии и эффекты старения. Brain Res. 1979;163(2): 195-205. [PubMed]
- Isralowitz R, Rawson R. Гендерные различия в распространенности употребления наркотиков среди подростков высокого риска в Израиле. Addict Behav. 2006;31(2): 355-8. [PubMed]
- Ицхак Й, Андерсон К.Л. Этанол-индуцированная поведенческая сенсибилизация у подростков и взрослых мышей: роль гена nNOS. Alcohol Clin Exp Res. 2008;32(10): 1839-48. [PubMed]
- Джексон-Льюис В., Вила М., Джалдетти Р., Гуган С., Либераторе Г., Лю Дж., О'Мэлли К.Л., Берк Р.Э., Прзедборски С. Смерть клеток развития в дофаминергических нейронах черной субстанции мышей. J Comp Neurol. 2000;424(3): 476-88. [PubMed]
- Johnson M, Day A, Ho C, Walker QD, Franics R, Kuhn CM. Андроген снижает выживаемость дофаминовых нейронов у крыс среднего мозга. J Эндокринология. 2009b Отправлено.
- Johnson M, Ho C, Day A, Walker QD, Franics R, Kuhn CM. Эстрогеновые рецепторы усиливают выживаемость дофаминовых нейронов у крыс среднего мозга. J Эндокринология. 2009a Отправлено.
- Джонстон Л.Д., Бахман Дж. Г., О'Мэлли П.М. Мониторинг будущего: продолжающееся исследование образа жизни и ценностей молодежи 2007
- Хуарес Дж., Барриос де Томази Е. Различия в алкогольных напитках во время принудительного и добровольного потребления у крыс. Алкоголь. 1999;19(1): 15-22. [PubMed]
- Каливас П.У., О'Брайен С. Наркомания как патология поэтапной нейропластичности. Neuropsychopharmacology. 2008;33(1): 166-80. [PubMed]
- Kalsbeek A, Voorn P, Buijs RM, Pool CW, Uylings HB. Развитие дофаминергической иннервации в префронтальной коре крысы. J Comp Neurol. 1988;269(1): 58-72. [PubMed]
- Кантак К.М., Гудрич С.М., Урибе В. Влияние секса, эстрального цикла и возраста наркозависимости на самообслуживание кокаина у крыс (Rattus norvegicus) Exp Clin Psychopharmacol. 2007;15(1): 37-47. [PubMed]
- Керстеттер К.А., Кантак К.М. Дифференциальные эффекты самоконтроля кокаина у подростков и взрослых крыс на обучение стимулам-наградам. Психофармакология (Berl) 2007;194(3): 403-11. [PubMed]
- Kirksey DF, Slotkin TA. Сопутствующая разработка систем поглощения [3H] -допамина и [3H] -5-гидрокситриптамина в областях мозга крыс. Br J Pharmacol. 1979;67(3): 387-91. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Kolbinger W, Trepel M, Beyer C, Pilgrim C, Reisert I. Влияние генетического пола на сексуальную дифференциацию диэнцефальных дофаминергических нейронов in vitro и in vivo. Brain Res. 1991;544(2): 349-52. [PubMed]
- Kolta MG, Scalzo FM, Ali SF, Holson RR. Онтогенез повышенной поведенческой реакции на амфетамин у крыс с амфетамином. Психофармакология (Berl) 1990;100(3): 377-82. [PubMed]
- Koob GF. Гедоническая валентность, допамин и мотивация. Мол Психиатрия. 1996;1(3): 186-9. [PubMed]
- Korenbrot CC, Huhtaniemi IT, Weiner RI. Препустное разделение как внешний признак развития пубертата у самцов крыс. Biol Reprod. 1977;17(2): 298-303. [PubMed]
- Кота Д, Мартин БР, Робинсон С.Э., Дамадж М.И. Никотиновая зависимость и вознаграждение различаются между подростками-подростками и взрослыми самцами. J фармакологической и экспериментальной терапии. 2007;322(1): 399-407. [PubMed]
- Kritzer MF. Селективная колокализация иммунореактивности для внутриклеточных рецепторов гонадальных гормонов и тирозингидроксилазы в брюшной тегментальной области, основной нигре и ретрорубральных полях у крысы. J Comp Neurol. 1997;379(2): 247-60. [PubMed]
- Kritzer MF. Эффекты острой и хронической гонадэктомии на интраназону катехоламинов коры головного мозга у взрослых самцов крыс: нечувствительность аксонов, иммунореактивных к допамин-бета-гидроксилазе, к гонадальным стероидам и дифференциальная чувствительность аксонов, иммунореактивных к тирозингидроксилазе, к яичникам и тестикулярным гормонам. J Comp Neurol. 2000;427(4): 617-33. [PubMed]
- Kritzer MF. Долгосрочная гонадэктомия влияет на плотность тирозингидроксилазы, но не допамин-бета-гидроксилаза-, холин-ацетилтрансфераза- или серотонин-иммунореактивных аксонов в медиальной префронтальной коре взрослых крыс-самцов. Cereb Cortex. 2003;13(3): 282-96. [PubMed]
- Kritzer MF, Adler A, Bethea CL. Гормон яичника влияет на плотность иммунореактивности для тирозингидроксилазы и серотонина в полости тела приматов. Neuroscience. 2003;122(3): 757-72. [PubMed]
- Kritzer MF, Brewer A, Montalmant F, Davenport M, Robinson JK. Эффекты гонадэктомии на эффективность в операционных задачах, измеряющих префронтальную кортикальную функцию у взрослых самцов крыс. Хорм Бехав. 2007;51(2): 183-94. [PubMed]
- Kritzer MF, Creutz LM. Региональные и половые различия в составных дофаминовых нейронах и иммунореактивность для внутриклеточных рецепторов эстрогена и андрогена в мезокортикальных проекциях у крыс. J Neurosci. 2008;28(38): 9525-35. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Kritzer MF, Kohama SG. Гормоны яичников влияют на морфологию, распределение и плотность иммунореактивных аксонов тирозингидроксилазы в дорсолатеральной префронтальной коре взрослых макак-резусов. J Comp Neurol. 1998;395(1): 1-17. [PubMed]
- Kritzer MF, McLaughlin PJ, Smirlis T, Robinson JK. Гонадэктомия нарушает прием T-лабиринта у взрослых самцов крыс. Хорм Бехав. 2001;39(2): 167-74. [PubMed]
- Kuhn CM, Walker QD, Kaplan KA, Li ST. Пол, стероиды и чувствительность к стимулятору. Ann NY Acad Sci. 2001;937: 188-201. [PubMed]
- Lancaster FE, Brown TD, Coker KL, Elliott JA, Wren SB. Половые различия в предпочтениях и предпочтениях в алкоголе возникают во время раннего постпубертатного периода. Alcohol Clin Exp Res. 1996;20(6): 1043-9. [PubMed]
- Ланкастер ИП, Шпигель К.С. Различия в половой принадлежности. Алкоголь. 1992;9(5): 415-20. [PubMed]
- Lauder JM, Bloom FE. Онтогенез моноаминовых нейронов в корулеусе локуса, ядра Рафа и субстанция нигры крысы. I. Клеточная дифференциация. J Comp Neurol. 1974;155(4): 469-81. [PubMed]
- Laviola G, Adriani W, Terranova ML, Gerra G. Психобиологические факторы риска уязвимости к психостимуляторам у подростков и моделей животных. Neurosci Biobehav Rev. 1999;23(7): 993-1010. [PubMed]
- Laviola G, Gioiosa L, Adriani W, Palanza P. Усиливающие эффекты, связанные с D-амфетамином, снижаются у мышей, подверженных пренатально эстрогенным эндокринным разрушителям. Brain Res Bull. 2005;65(3): 235-40. [PubMed]
- Laviola G, Macri S, Morley-Fletcher S, Adriani W. Восприятие риска у подростков-подростков: психобиологические детерминанты и раннее эпигенетическое влияние. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27(1-2): 19-31. [PubMed]
- Laviola G, Pascucci T, Pieretti S. Стритализация допамина в стриатале до D-амфетамина в периодонтальном периоде, но не у взрослых крыс. Pharmacol Biochem Behav. 2001;68(1): 115-24. [PubMed]
- Le Moal M, Саймон Х. Мезокортиколимическая дофаминергическая сеть: функциональные и регуляторные роли. Physiol Rev. 1991;71(1): 155-234. [PubMed]
- Lee VW, de Kretser DM, Hudson B, Wang C. Вариации уровней сывороточного FSH, LH и тестостерона у самцов крыс от рождения до половой зрелости. J Reprod Fertil. 1975;42(1): 121-6. [PubMed]
- Ленроот РК, Джидд Дж. Развитие мозга у детей и подростков: понимание анатомической магнитно-резонансной томографии. Neurosci Biobehav Rev. 2006;30(6): 718-29. [PubMed]
- Leranth C, Roth RH, Elsworth JD, Naftolin F, Horvath TL, Redmond DE., Jr. Эстроген необходим для поддержания нигростриатных дофаминовых нейронов у приматов: последствия для болезни Паркинсона и памяти. J Neurosci. 2000;20(23): 8604-9. [PubMed]
- Levesque D, Di Paolo T. Допамин-рецептор после необратимой блокады рецепторов: влияние хронического эстрадиола на овариэктомированных крыс. Mol Pharmacol. 1991;39(5): 659-65. [PubMed]
- Левин Э.Д., Лоуренс С.С., Петр А, Хортон К., Резвани А.Х., Сейдлер Ф.Ю., Слоткин Т.А. Подростки против самоподготовки никотина взрослого самца у самцов крыс: продолжительность эффекта и дифференциальный никотиновый рецептор коррелируют. Neurotoxicol Teratol. 2007;29(4): 458-65. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Левин Э.Д., Резвани А.Х., Монтойя Д., Роуз Дж. Э., Сварцвельдер Г.С. Самостоятельное самоуничижение никотина подросток, смоделированное у самок крыс. Психофармакология (Berl) 2003;169(2): 141-9. [PubMed]
- Li C, Frantz KJ. Аттенуированная инкубация кокаина, ищущего у самцов крыс, которые тренировались для самостоятельного введения кокаина во время периодонтальности. Психофармакология (Berl) 2009;204(4): 725-33. [PubMed]
- Lin MY, Walters DE. Авторецепторы Dopamine D2 у крыс поведенчески функциональны в 21, но не в возрасте 10. Психофармакология (Berl) 1994;114(2): 262-8. [PubMed]
- Long SF, Деннис Л.А., Рассел Р.К., Бенсон К.А., Уилсон М.К. Имплантация тестостерона снижает двигательные эффекты кокаина. Behav Pharmacol. 1994;5(1): 103-106. [PubMed]
- Lopez M, Simpson D, White N, Randall C. Возрастные и сексуальные различия в отношении алкоголя и никотина у мышей C57BL / 6J. Addict Biol. 2003;8(4): 419-27. [PubMed]
- Lynch WJ. Сексуальные различия в уязвимости к самоуправлению наркотиков. Exp Clin Psychopharmacol. 2006;14(1): 34-41. [PubMed]
- Lynch WJ. Приобретение и поддержание самоконтроля кокаина у крыс-подростков: влияние секса и горла гонад. Психофармакология (Berl) 2008;197(2): 237-46. [PubMed]
- Lynch WJ. Секс и яичниковые гормоны влияют на уязвимость и мотивацию никотина в подростковом возрасте у крыс. Фармакол Biochem Behav 2009
- Линч WJ, Рот МЭ, Кэрролл МЭ. Биологическая основа половых различий в злоупотреблении наркотиками: доклинические и клинические исследования. Психофармакология (Berl) 2002;164(2): 121-37. [PubMed]
- MacLusky NJ, Naftolin F. Сексуальная дифференциация центральной нервной системы. Наука. 1981;211(4488): 1294-302. [PubMed]
- Маринелли М, Рудик С.К., Ху ХТ, Белый Ф.Ю. Возбудимость дофаминовых нейронов: модуляция и физиологические последствия. ЦНН Neurol Disord Drug Targets. 2006;5(1): 79-97. [PubMed]
- Martin CA, Kelly TH, Rayens MK, Brogli B, Himelreich K, Brenzel A, Bingcang CM, Omar H. Поиск ощущений и симптомы разрушительного расстройства: связь с употреблением никотина, алкоголя и марихуаны в раннем и в подростковом возрасте. Psychol Rep. 2004;94(3 Pt 1): 1075-82. [PubMed]
- Martin CA, Kelly TH, Rayens MK, Brogli BR, Brenzel A, Smith WJ, Omar HA. В подростковом возрасте используются поиски сенсации, половое созревание и употребление никотина, алкоголя и марихуаны. J Am Acad Child Adolesc Психиатрия. 2002;41(12): 1495-502. [PubMed]
- Мэтьюз И.З., Маккормик С.М. Самцы и самцы крыс в позднем подростковом возрасте отличаются от взрослых вызванной амфетамином локомоторной активностью, но не в условном месте предпочитают амфетамин. Behav Pharmacol. 2007;18(7): 641-50. [PubMed]
- McArthur S, McHale E, Gillies GE. Размер и распределение дофаминергических популяций среднего мозга постоянно изменяются перинатальным воздействием глюкокортикоидов в зависимости от пола и времени. Neuropsychopharmacology. 2007;32(7): 1462-76. [PubMed]
- McBride WJ, Murphy JM, Ikemoto S. Локализация механизмов укрепления мозга: внутричерепное самоуправление и внутричерепные исследования по обучению мест. Behav Brain Res. 1999;101(2): 129-52. [PubMed]
- McCutcheon JE, Marinelli M. Возраст имеет значение. Eur J Neurosci. 2009;29(5): 997-1014. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- McDougall SA, Duke MA, Bolanos CA, Crawford CA. Онтогения поведенческой сенсибилизации у крысы: эффекты прямых и непрямых дофаминовых агонистов. Психофармакология (Berl) 1994;116(4): 483-90. [PubMed]
- McQuown SC, Dao JM, Belluzzi JD, Лесли FM. Возраст-зависимые эффекты низкодозного лечения никотином на кокаин-индуцированную поведенческую пластичность у крыс. Психофармакология (Berl) 2009
- Меко Г., Рубино А., Каравона Н., Валенте М. Сексуальная дисфункция при болезни Паркинсона. Паркинсонизм Relat Disord. 2008;14(6): 451-6. [PubMed]
- Мелло Н. К., Кнудсон И. М., Мендельсон И. Х. Влияние секса и менструального цикла на показатели прогрессивного соотношения самообеспечения кокаина у обезьян cynomolgus. Neuropsychopharmacology. 2007;32(9): 1956-66. [PubMed]
- Meng SZ, Ozawa Y, Itoh M, Takashima S. Развитие и возрастные изменения переносчика допамина и рецепторы дофамина D1 и D2 в базальных ганглиях человека. Brain Res. 1999;843(1-2): 136-44. [PubMed]
- Мейер Э.М., младший, Лийт Л.Д. Связанные с полом различия в физиологическом расположении амфетамина и его метаболитов у крысы. Proc West Pharmacol Soc. 1978;21: 313-6. [PubMed]
- Milesi-Halle A, Хендриксон НР, Лауренцана Э.М., Джентри ВБ, Оуэнс С.М. Сексуальная и дозависимость в фармакокинетике и фармакодинамике (+) - метамфетамина и его метаболита (+) - амфетамина у крыс. Toxicol Appl Pharmacol. 2005;209(3): 203-13. [PubMed]
- Монтегю DM, Lawler CP, Mailman RB, Gilmore JH. Регулирование развития рецептора дофамина D1 в человеческих каудатах и путаменах. Neuropsychopharmacology. 1999;21(5): 641-9. [PubMed]
- Мориссетт М, Бирон Д., Ди Паоло Т. Эффект эстрадиола и прогестерона на участках захвата дофамина крыс. Brain Res Bull. 1990;25(3): 419-22. [PubMed]
- Мориссетт М, Ди Паоло Т. Влияние хронических эстрадиола и прогестерона на лечение крыс с овариэктомией на участках поглощения дофамина мозга. J Neurochem. 1993;60(5): 1876-83. [PubMed]
- Мориссетт М, Ди Паоло Т. Сексуальные и эстральные вариации цикла участков полового члена дофамина крысы. Нейроэндокринология. 1993;58(1): 16-22. [PubMed]
- Мориссетт М, Ди Паоло Т. Влияние эстрадиола на полосатую допаминную активность женских гемипаркинских обезьян. J Neurosci Res. 2009;87(7): 1634-44. [PubMed]
- Morissette M, Le Saux M, D'Astous M, Jourdain S, Al Sweidi S, Morin N, Estrada-Camarena E, Mendez P, Garcia-Segura LM, Di Paolo T. Вклад альфа- и бета-рецепторов эстрогена в действие эстрадиол в головном мозге. J Steroid Biochem Mol Biol. 2008;108(3-5): 327-38. [PubMed]
- Morris JA, Jordan CL, Breedlove SM. Сексуальная дифференциация нервной системы позвоночных. Nat Neurosci. 2004;7(10): 1034-9. [PubMed]
- Манро К.А., Маккоул М.Е., Освальд Л.М., Вонг Д.Ф., Чжоу У, Брасич Дж., Кувабара Х, Кумар А., Александр М, Е. В., Ванд Г.С. Освобождение стриатального дофамина и семейная история алкоголизма. Alcohol Clin Exp Res. 2006;30(7): 1143-51. [PubMed]
- Munro CA, McCaul ME, Wong DF, Oswald LM, Zhou Y, Brasic J, Kuwabara H, Kumar A, Alexander M, Ye W, Wand GS. Различия в половых членах при выпуске полового дофамина у здоровых взрослых. Biol психиатрии. 2006;59(10): 966-74. [PubMed]
- Майерс Д.П., Андерсен А.Р. Подростковая зависимость. Оценка и идентификация. J Pediatr Health Care. 1991;5(2): 86-93. [PubMed]
- NHSDUH. Департамент здравоохранения и социальных служб Соединенных Штатов. Управление злоупотреблением психоактивными веществами и психическое здоровье. Управление прикладных исследований. Национальный опрос по вопросам потребления и использования наркотиков, 2007 2007
- Nolen-Hoeksema S. Гендерные различия в факторах риска и последствиях употребления алкоголя и проблем. Clin Psychol Rev. 2004;24(8): 981-1010. [PubMed]
- Nomura Y, Naitoh F, Segawa T. Региональные изменения содержания моноамина и поглощение мозга крысы во время постнатального развития. Brain Res. 1976;101(2): 305-15. [PubMed]
- О'Делл Л.Е., Брюинзил А.В., Гозланд С., Маркоу А., Кооб Г.Ф. Никотиновая абстиненция у подростков и взрослых крыс. Ann NY Acad Sci. 2004;1021: 167-74. [PubMed]
- О'Делл Л.Э., Брейнзил А.В., Смит Р.Т., Парсонс Л.Х., Мервес М.Л., Гольдбергер Б.А., Ричардсон Н.Н., Коуб Г.Ф., Марку А. Уменьшение выведения никотина у крыс-подростков: значение для уязвимости к зависимости. Психофармакология (Berl) 2006;186(4): 612-9. [PubMed]
- O'Dell LE, Torres OV, Natividad LA, Tejeda HA. Воздействие никотина у подростков дает менее эффективные показатели абстиненции по сравнению с воздействием никотина у взрослых самцов крыс. Neurotoxicol Teratol. 2007;29(1): 17-22. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Ojeda SR, Andrews WW, Advis JP, White SS. Последние достижения в эндокринологии полового созревания. Endocr Rev. 1980;1(3): 228-57. [PubMed]
- Охеда С.Р., Урбански Х.Ф., Ахмед К.Э. Начало женского полового созревания: исследования у крысы. Недавняя Prog Horm Res. 1986;42: 385-442. [PubMed]
- Oo TF, Холодилов Н., Бурк Р.Е. Регулирование естественной гибели клеток в дофаминергических нейронах субъединичной нигры с помощью нейротрофического фактора строповой глиальной клеточной линии in vivo. J Neurosci. 2003;23(12): 5141-8. [PubMed]
- Ovtscharoff W, Eusterschulte B, Zienecker R, Reisert I, Pilgrim C. Полные различия в плотности дофаминергических волокон и ГАМКергических нейронов в полосатом полости рта у беременных. J Comp Neurol. 1992;323(2): 299-304. [PubMed]
- Palmer RH, Young SE, Hopfer CJ, Corley RP, Stallings MC, Crowley TJ, Hewitt JK. Развитие эпидемиологии употребления и злоупотребления наркотиками в подростковом и юношеском возрасте: доказательство обобщенного риска. Наркотик Алкоголь. 2009;102(1-3): 78-87. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Pandolfo P, Vendruscolo LF, Sordi R, Takahashi RN. Предполагаемое каннабиноидное условное место в спонтанной гипертензивной крысе - животная модель расстройства гиперактивности дефицита внимания. Психофармакология (Berl) 2009;205(2): 319-26. [PubMed]
- Паредес Р.Г., Агмо А. Имеет ли дофамин физиологическую роль в борьбе с сексуальным поведением? Критический обзор доказательств. Prog Neurobiol. 2004;73(3): 179-226. [PubMed]
- Parylak SL, Caster JM, Walker QD, Kuhn CM. Гонадальные стероиды опосредуют противоположные изменения кокаин-индуцированной локомоции в подростковом возрасте у самцов и самцов крыс. Pharmacol Biochem Behav. 2008;89(3): 314-23. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Paus T, Keshavan M, Giedd JN. Почему многие психические расстройства возникают в подростковом возрасте? Nat Rev Neurosci. 2008;9(12): 947-57. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Peper JS, Brouwer RM, Schnack HG, van Baal GC, van Leeuwen M, van den Berg SM, Delemarre-Van de Waal HA, Boomsma DI, Kany RS, Hulshoff Pol HE. Сексуальные стероиды и структура мозга у половых мальчиков и девочек. Психонейроэндокринология. 2009;34(3): 332-42. [PubMed]
- Perkins KA, Donny E, Caggiula AR. Сексуальные различия в эффектах никотина и самоуправлении: обзор доказательств человека и животных. Nicotine Tob Res. 1999;1(4): 301-15. [PubMed]
- Перри Дж. Л., Андерсон М.М., Нельсон С.Э., Кэрролл М.Э. Приобретение внутривенного ввоза кокаина у взрослых и взрослых самцов крыс, селективно разведенных для потребления высоких и низких сахаринов. Physiol Behav. 2007;91(1): 126-33. [PubMed]
- Перри Дж. Л., Кэрролл М.Э. Роль импульсивного поведения в злоупотреблении наркотиками. Психофармакология (Berl) 2008;200(1): 1-26. [PubMed]
- Philpot RM, Badanich KA, Kirstein CL. Постановка кондиционирования: связанные с возрастом изменения в положительном и отвратительном эффекте алкоголя. Alcohol Clin Exp Res. 2003;27(4): 593-9. [PubMed]
- Питтс Д.К., Фримен А.С., Чиодо Л.А. Дотоламиновый онтогенез нейронов: электрофизиологические исследования. Synapse. 1990;6(4): 309-20. [PubMed]
- Porcher W, Heller A. Региональное развитие биосинтеза катехоламинов в мозге крысы. J Neurochem. 1972;19(8): 1917-30. [PubMed]
- Кеведо К.М., Беннинг С.Д., Гуннар М.Р., Дал Р.Р. Начало полового созревания: воздействие на психофизиологию оборонительной и аппетитной мотивации. Dev Psychopathol. 2009;21(1): 27-45. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Quinones-Jenab V. Почему женщины из Венеры и мужчины с Марса, когда они злоупотребляют кокаином? Brain Res. 2006;1126(1): 200-3. [PubMed]
- Rao PA, Molinoff PB, Joyce JN. Онтогенез дофамина D1 и D2-рецепторов подтипов в базальных ганглиях крыс: количественное авторадиографическое исследование. Brain Res Dev Brain Res. 1991;60(2): 161-77.
- Riccardi P, Zald D, Li R, Park S, Ansari MS, Dawant B, Anderson S, Woodward N, Schmidt D, Baldwin R, Kessler R. Полные различия в индуцированном амфетамином смещении [(18) F] fallypride в полосатом и экстерриториальные регионы: исследование ПЭТ. Am J Psychiatry. 2006;163(9): 1639-41. [PubMed]
- Rice D, Barone S., Jr Критические периоды уязвимости для развивающейся нервной системы: свидетельства людей и моделей животных. Environ Health Perspect. 2000;108 3: 511-33. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Ridenour TA, Lanza ST, Donny EC, Clark DB. Разные периоды времени для прогрессирования при вовлечении подростков. Addict Behav. 2006;31(6): 962-83. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Ромео РД. Половое созревание: период как организационного, так и активационного действия стероидных гормонов на развитие нейробактерий. J Neuroendocrinol. 2003;15(12): 1185-92. [PubMed]
- Romeo RD, Richardson HN, Sisk CL. Половое созревание и созревание мужского мозга и сексуального поведения: восстановление поведенческого потенциала. Neurosci Biobehav Rev. 2002;26(3): 381-91. [PubMed]
- Розенберг Д.Р., Льюис Д.А. Изменения дофаминергической иннервации префронтальной коры обезьяны во время позднего постнатального развития: иммуногистохимическое исследование тирозингидроксилазы. Biol психиатрии. 1994;36(4): 272-7. [PubMed]
- Розенберг Д.Р., Льюис Д.А. Послеродовое созревание дофаминергической иннервации префронтальной и моторной коры обезьян: иммуногистохимический анализ тирозингидроксилазы. J Comp Neurol. 1995;358(3): 383-400. [PubMed]
- Росс Х.Э., Глазер Ф.Б., Стяны С. Половые различия в распространенности психических расстройств у пациентов с алкогольными и наркотическими проблемами. Br J Addict. 1988;83(10): 1179-92. [PubMed]
- Sato SM, Schulz KM, Sisk CL, Wood RI. Подростки и андрогены, рецепторы и награды. Хорм Бехав. 2008;53(5): 647-58. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Schmidt PJ, Steinberg EM, Negro PP, Haq N, Gibson C, Rubinow DR. Фармакологически индуцированный гипогонадизм и сексуальная функция у здоровых молодых женщин и мужчин. Neuropsychopharmacology. 2009;34(3): 565-76. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Schramm-Sapyta NL, Pratt AR, Winder DG. Эффект воздействия периадолативного против взрослого кокаина на кокаин обусловлен предпочтение предпочтения и моторная сенсибилизация у мышей. Психофармакология (Berl) 2004;173(1-2): 41-8. [PubMed]
- Schramm-Sapyta NL, Walker QD, Caster JM, Levin ED, Kuhn CM. Подростки более уязвимы к наркомании, чем взрослые? Данные из моделей на животных. Психофармакология (Berl) 2009
- Schulz KM, Molenda-Figueira HA, Sisk CL. Назад в будущее: организационно-активирующая гипотеза, адаптированная к половому созреванию и юности. Хорм Бехав. 2009;55(5): 597-604. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Schulz KM, Sisk CL. Пубертальные гормоны, мозг подростков и созревание социального поведения: уроки сирийского хомяка. Mol Cell Endocrinol. 2006;254-255: 120-6. [PubMed]
- Schwandt ML, Barr CS, Suomi SJ, Higley JD. Возраст-зависимая вариация поведения после введения острой этанола у макак-подростков резус-мастурцов и макак (Macaca mulatta) Alcohol Clin Exp Res. 2007;31(2): 228-37. [PubMed]
- Schwandt ML, Higley JD, Suomi SJ, Heilig M, Barr CS. Быстрая толерантность и локомоторная сенсибилизация в макаках-резус-матерях с ретиновым макаком. Alcohol Clin Exp Res. 2008;32(7): 1217-28. [PubMed]
- См. RE, Elliott JC, Feltenstein MW. Роль спинного и брюшного полосатых путей в кокаиноподобном поведении после длительного воздержания у крыс. Психофармакология (Berl) 2007;194(3): 321-31. [PubMed]
- Симен П. Изображения в нейронауке. Развитие мозга, X: обрезка во время разработки. Am J Psychiatry. 1999;156(2): 168. [PubMed]
- Шахбази М, Моффетт А.М., Уильямс Б.Ф., Франц К.Ю. Взаимодействие с амфетамином в возрасте и по полу у крыс. Психофармакология (Berl) 2008;196(1): 71-81. [PubMed]
- Shram MJ, Funk D, Li Z, Le AD. Самоуправление никотином, реагирование на исчезновение и восстановление у взрослых и взрослых крыс-самцов: свидетельство против биологической уязвимости к наркомании никотина в подростковом возрасте. Neuropsychopharmacology. 2008;33(4): 739-48. [PubMed]
- Shram MJ, Le AD. Подростковые самцы крыс Wistar более отзывчивы, чем взрослые крысы, к обусловленным полезным эффектам внутривенно вводимого никотина в процедуре кондиционирования места. Behav Brain Res 2009
- Shram MJ, Li Z, Le AD. Возрастные различия в спонтанном приобретении никотинового самолечения у самцов крыс Wistar и Long-Evans. Психофармакология (Berl) 2008;197(1): 45-58. [PubMed]
- Shram MJ, Siu EC, Li Z, Tyndale RF, Le AD. Взаимодействие между возрастом и аверсивными эффектами отмены никотина в условиях осаждения мекамиламина и спонтанных состояний у самцов крыс Wistar. Психофармакология (Berl) 2008;198(2): 181-90. [PubMed]
- Sisk CL, Schulz KM, Zehr JL. Половое созревание: финишная школа социального поведения мужчин. Ann NY Acad Sci. 2003;1007: 189-98. [PubMed]
- Sisk CL, Zehr JL. Пубертальные гормоны организуют мозг и поведение подростков. Передний нейроэндокринол. 2005;26(3-4): 163-74. [PubMed]
- Софуоглу М, Бабб Д.А., Хацуками Д.К. Влияние лечения прогестероном на реакцию копченого кокаина у женщин. Pharmacol Biochem Behav. 2002;72(1-2): 431-5. [PubMed]
- Софуоглу М, Дудиш-Поульсен С., Нельсон Д., Пентел ПП, Хацуками Д.К. Различия между сексом и менструальным циклом в субъективном воздействии копченого кокаина у людей. Exp Clin Psychopharmacol. 1999;7(3): 274-83. [PubMed]
- Sofuoglu M, Mitchell E, Kosten TR. Влияние лечения прогестероном на ответы кокаина у мужчин и женщин, употребляющих кокаин. Pharmacol Biochem Behav. 2004;78(4): 699-705. [PubMed]
- Копье LP. Подростковый мозг и возрастные поведенческие проявления. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24(4): 417-63. [PubMed]
- Stamford JA. Разработка и старение системы дог- рамина крыс, не изучавшихся с помощью быстрой циклической вольтамперометрии. J Neurochem. 1989;52(5): 1582-9. [PubMed]
- Steinberg L, Albert D, Cauffman E, Banich M, Graham S, Woolard J. Возрастные различия в поиске ощущений и импульсивности, индексированные поведением и самоотдачей: данные для модели с двумя системами. Dev Psychol. 2008;44(6): 1764-78. [PubMed]
- Стайн Д.М., Грумбах М.М. Половое созревание: онтогенез, нейроэндокринология, физиология и расстройства в книге Уильямса по эндокринологии. Сондерс; 2008.
- Tarazi FI, Baldessarini RJ. Сравнительное постнатальное развитие рецепторов допамина D (1), D (2) и D (4) в переднем мозге крыс. Int J Dev Neurosci. 2000;18(1): 29-37. [PubMed]
- Тарази Ф.И., Томасини Е.К., Бальдессарини Р.Ю. Постнатальное развитие переносчиков допамина и серотонина в крысиных хвостато-путаменах и ядрах прилежащих септитов. Neurosci Lett. 1998;254(1): 21-4. [PubMed]
- Тарази Ф.И., Томасини Е.К., Бальдессарини Р.Ю. Постнатальное развитие дофаминовых D1-подобных рецепторов в кортикальных и стриатулимбических областях мозга крыс: авторадиографическое исследование. Dev Neurosci. 1999;21(1): 43-9. [PubMed]
- Teicher MH, Andersen SL, Hostetter JC., Jr. Свидетельство обрезания рецепторов допамина между подростковым возрастом и взрослым в полосатом теле, но не прилежащим ядром. Brain Res Dev Brain Res. 1995;89(2): 167-72.
- Teicher MH, Barber NI, Gelbard HA, Gallitano AL, Campbell A, Marsh E, Baldessarini RJ. Различия в развитии в реакции острого нигростриального и мезокортиколимического систем на галоперидол. Neuropsychopharmacology. 1993;9(2): 147-56. [PubMed]
- Tepper JM, Trent F, Nakamura S. Постнатальное развитие электрической активности нейронов нейронов нейронов крыс. Brain Res Dev Brain Res. 1990;54(1): 21-33.
- Terner JM, de Wit H. Менструальный цикл и ответы на наркотики от злоупотребления у людей. Наркотик Алкоголь. 2006;84(1): 1-13. [PubMed]
- Терри-МакЭлрат Ю.М., О'Мэлли П.М., Джонстон Л.Д. Сказать нет марихуане: почему американская молодежь сообщает, что бросает курить или воздерживается. J Стад алкогольных наркотиков. 2008;69(6): 796-805. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Tetrault JM, Desai RA, Becker WC, Fiellin DA, Concato J, Sullivan LE. Гендерное и немедицинское использование опиоидов по рецепту: результаты национального опроса в США. Зависимость. 2008;103(2): 258-68. [PubMed]
- Tirelli E, Laviola G, Adriani W. Онтогенез поведенческой сенсибилизации и предпочтения условных мест, вызванные психостимуляторами в лабораторных грызунах. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27(1-2): 163-78. [PubMed]
- Торрес О.В., Техеда Х.А., Нативидад Л.А., О'Делл Л.Э. Повышенная уязвимость к полезным эффектам никотина в подростковый период развития. Pharmacol Biochem Behav. 2008;90(4): 658-63. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Ценг К.Ю., О'Доннелл П. Постпубертатное возникновение префронтальных состояний коры головного мозга, вызванных коактивацией D1-NMDA. Cereb Cortex. 2005;15(1): 49-57. [PubMed]
- Tseng KY, O'Donnell P. Дофаминовая модуляция префронтальных кортикальных интернейронов изменяется в подростковом возрасте. Cereb Cortex. 2007;17(5): 1235-40. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Ujike H, Tsuchida K, Akiyama K, Fujiwara Y, Kuroda S. Онтогенез поведенческой сенсибилизации к кокаину. Pharmacol Biochem Behav. 1995;50(4): 613-7. [PubMed]
- Van Etten ML, Neumark YD, Anthony JC. Различия между мужчинами и женщинами на ранних стадиях заражения наркотиками. Зависимость. 1999;94(9): 1413-9. [PubMed]
- van Luijtelaar EL, Dirksen R, Vree TB, van Haaren F. Влияние острого и хронического введения кокаина на ЭЭГ и поведение у интактных и кастрированных самцов и интактных и овариэктомированных самок крыс. Brain Res Bull. 1996;40(1): 43-50. [PubMed]
- Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Поиск лекарств становится компульсивным после длительного самообслуживания кокаина. Наука. 2004;305(5686): 1017-9. [PubMed]
- Вастола Б.Ю., Дуглас Л.А., Варлинская Е.И., Копье Л.П. Никотин-обусловленное условное место предпочтение у подростков и взрослых крыс. Physiol Behav. 2002;77(1): 107-14. [PubMed]
- Vetter CS, Doremus-Fitzwater TL, Spear LP. Временной ход повышенного потребления этанола у подростков по сравнению с взрослыми крысами при непрерывных условиях добровольного доступа. Alcohol Clin Exp Res. 2007;31(7): 1159-68. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Вивиан Дж. А., Грин Х.Л., Юнг Ю. Е., Майеркси Л. С., Томас Б. В., Шиви Ц., Тобин Ю. Р., Надер М. А., Грант К. А.. Индукция и поддержание самолечения этанолом у обезьян cynomolgus (Macaca fascicularis): долгосрочная характеристика пола и индивидуальных различий. Alcohol Clin Exp Res. 2001;25(8): 1087-97. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F. Роль дофамина в лечении наркомании и наркомании. Нейрофармакология. 2009;56 1: 3-8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, Wong C. Сигналы кокаина и дофамина в дорсальном полосатом теле: механизм тяги в зависимости от кокаина. J Neurosci. 2006;26(24): 6583-8. [PubMed]
- Walker QD, Cabassa J, Kaplan KA, Li ST, Haroon J, Spohr HA, Kuhn CM. Сексуальные различия в стимулированном кокаином двигательном поведении: разрозненные эффекты гонадэктомии. Neuropsychopharmacology. 2001;25(1): 118-30. [PubMed]
- Walker QD, Kuhn CM. Кокаин увеличивает стимулированное высвобождение допамина больше в периоперационном периоде, чем взрослые крысы. Neurotoxicol Teratol. 2008;30(5): 412-8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Walker QD, Ray R, Kuhn CM. Сексуальные различия в нейрохимических эффектах дофаминергических препаратов в стриатуме крысы. Neuropsychopharmacology. 2006;31(6): 1193-202. [PubMed]
- Walker QD, Rooney MB, Wightman RM, Kuhn CM. Вывод и поглощение допамина больше у женщин, чем у полосатых крыс у мужчин, измеряемых быстрой циклической вольтамперометрией. Neuroscience. 2000;95(4): 1061-70. [PubMed]
- Walker QD, Schramm-Sapyta NL, Caster JM, Waller ST, Brooks MP, Kuhn CM. Локомоция, вызванная новизной, положительно связана с употреблением кокаина у крыс-подростков; тревога коррелирует у взрослых. Pharmacol Biochem Behav. 2009;91(3): 398-408. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Wallen K, Zehr JL. Гормоны и история: эволюция и развитие женской сексуальности приматов. J Sex Res. 2004;41(1): 101-12. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Ван Л, Питтс ДК. Онтогенез авторецепторов нейронов гипостициального дофамина: ионтофоретические исследования. J фармакологической и экспериментальной терапии. 1995;272(1): 164-76. [PubMed]
- Waylen A, Wolke D. Sex 'n' drugs 'n' rock 'n' roll: значение и социальные последствия пубертатного времени. Eur J Endocrinol. 2004;151 3: U151-9. [PubMed]
- West MJ, Slomianka L, Gundersen HJ. Беспристрастная стереологическая оценка общего числа нейронов в подразделениях гиппокампа крысы с использованием оптической фракционирующей аппаратуры. Anat. 1991;231(4): 482-97. [PubMed]
- White DA, Michaels CC, Holtzman SG. Периодориальные самцы, но не самки крыс имеют более высокую двигательную активность в ответ на морфин, чем взрослые крысы. Pharmacol Biochem Behav. 2008;89(2): 188-99. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Wiley JL, O'Connell MM, Tokarz ME, Wright MJ., Jr. Фармакологические эффекты острого и повторного введения дельта (9) -тетрагидроканнабинола у подростков и взрослых крыс. J фармакологической и экспериментальной терапии. 2007;320(3): 1097-105. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Wilmouth CE, Spear LP. Вывод из хронического никотина у подростков и взрослых крыс. Pharmacol Biochem Behav. 2006;85(3): 648-57. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Windle M, Spear LP, Fuligni AJ, Angold A, Brown JD, Pine D, Smith GT, Giedd J, Dahl RE. Переход к несовершеннолетнему и проблемному употреблению: процессы и механизмы развития между 10 и 15 годами. Педиатрия. 2008;121 4: S273-89. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Wood RI. Усиление аспектов андрогенов. Physiol Behav. 2004;83(2): 279-89. [PubMed]
- Wood RI. Анаболико-андрогенная стероидная зависимость? Понимание животных и людей. Передний нейроэндокринол. 2008;29(4): 490-506. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Вутен Г.Ф., Карри Л.Дж., Бовбьерг В.Э., Ли Дж.К., Патри Дж. Мужчины подвержены большему риску болезни Паркинсона, чем женщины? J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004;75(4): 637-9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Wooters TE, Dwoskin LP, Bardo MT. Возрастные и половые различия в локомоторном эффекте повторного метилфенидата у крыс, классифицированных как респонденты с высокой или низкой новизной. Психофармакология (Berl) 2006;188(1): 18-27. [PubMed]
- Xu C, Coffey LL, Reith ME. Транслокация допамина и связывание бета-карбометокси-2 бета-(3-фторфенил) тропана 4 (WIN 35,428), измеренного в идентичных условиях в синаптосомальных препаратах крысиного стриата. Ингибирование различными блокаторами. Biochem Pharmacol. 1995;49(3): 339-50. [PubMed]
- Yararbas G, Keser A, Kanit L, Pogun S. Предпочтение условного места, обусловленное никотином, у крыс: различия в поведении и роль рецепторов mGluR5. Нейрофармакология 2009
- Young SE, Corley RP, Stallings MC, Rhee SH, Crowley TJ, Hewitt JK. Использование, злоупотребление наркотиками и зависимость в подростковом возрасте: распространенность, профили симптомов и корреляты. Наркотик Алкоголь. 2002;68(3): 309-22. [PubMed]
- Захарова Е., Уэйд Д., Иценвассер С. Чувствительность к условно обусловленной кокаину зависит от пола и возраста. Pharmacol Biochem Behav. 2009;92(1): 131-4. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
- Zhang Y, Picetti R, Butelman ER, Schlussman SD, Ho A, Kreek MJ. Поведенческие и нейрохимические изменения, вызванные оксикодоном, различаются между подростковыми и взрослыми мышами. Neuropsychopharmacology. 2009;34(4): 912-22. [PubMed]
;