DeltaFosB в Nucleus Accumbens является критическим для усиления эффектов сексуальной награды. (2010)

КОММЕНТАРИИ: Delta FosB является маркером всех зависимостей, как поведенческих, так и химических. По мере того, как эта молекула увеличивается в цепи вознаграждения, растет и аддиктивное поведение. Это одна из молекул, участвующих в нейропластических изменениях. Этот эксперимент показывает, что он увеличивается с сексуальным опытом, так же как и с наркотической зависимостью. В эксперименте они использовали генную инженерию, чтобы повысить его уровень сверх «нормального». Это привело к усилению облегчения сексуальной активности. Мы считаем, что это происходит с порно наркоманией.

ПОЛНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Кувшины KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM.

Гены Brain Behav. 2010 Oct, 9 (7): 831-40 doi: 10.1111 / j.1601-183X.2010.00621.x. Epub 2010 Aug 16.

Кафедра анатомии и клеточной биологии, Школа медицины и стоматологии им. Шулиха, Университет Западного Онтарио, Лондон, Онтарио, Канада.

АБСТРАКТ НАЯ

Сексуальное поведение у самцов крыс является полезным и усиливающим. Однако мало известно о конкретных клеточных и молекулярных механизмах, опосредующих сексуальную награду или усиливающих эффект вознаграждения за последующее выражение сексуального поведения. Это исследование проверяет гипотезу о том, что ΔFosB, стабильно выраженная усеченная форма FosB, играет критически важную роль в усилении сексуального поведения и вызванного опытом облегчения сексуальной мотивации и производительности.

Было показано, что сексуальный опыт вызывает накопление ΔFosB в нескольких лимбических областях мозга, включая ядро ​​(NAc), медиальную префронтальную кору, вентральную тегментальную область и хвостатую путамену, но не медиальное преоптическое ядро.

Затем была измерена индукция c-Fos, направленная вниз (подавленная) мишень ΔFosB, у сексуально опытных и наивных животных. Количество индуцированных спариванием c-Fos-иммунореактивных клеток было значительно снижено у сексуально опытных животных по сравнению с сексуально наивным контролем.

Наконец, уровни ΔFosB и его активность в NAc манипулировали с помощью вирусного опосредованного переноса генов, чтобы изучить его потенциальную роль в опосредовании сексуального опыта и облегчении сексуального поведения, вызванного опытом. Животные с избыточной экспрессией ΔFosB продемонстрировали усиленное облегчение сексуальной активности с сексуальным опытом относительно контроля. Напротив, экспрессия ΔJunD, доминантного отрицательно-связывающего партнера ΔFosB, ослабляла сексуальное воздействие, стимулирующее сексуальное поведение и чахлое долгосрочное поддержание облегчения по сравнению с белками с зеленой флуоресценцией и сверхэкспрессирующими группами ΔFosB.

Вместе эти результаты подтверждают критическую роль выражения ΔFosB в NAc для усиления эффектов сексуального поведения и сексуального поведения, способствующего сексуальному поведению.

ВВЕДЕНИЕ

Сексуальное поведение является весьма полезным и усиливающим для мужчин грызунов (Coolen et al. 2004; Пфаус и др.. 2001). Более того, сексуальный опыт изменяет последующее сексуальное поведение и вознаграждение (Tenk и др.. 2009). При повторном совпадении сексуальное поведение облегчается или «усиливается», о чем свидетельствуют уменьшенные задержки, чтобы начать спаривание и облегчение сексуальной активности (бальфур и др.. 2004; Пфаус и др.. 2001). Однако лежащие в основе клеточные и молекулярные механизмы сексуального вознаграждения и подкрепления плохо изучены. Было показано, что сексуальное поведение и обусловленные сигналы, которые предсказывают спаривание, временно вызывают экспрессию немедленного раннего гена c-fos в мезолимбической системе самцов крыс (бальфур и др.. 2004; Пфаус и др.. 2001). Кроме того, недавно было продемонстрировано, что сексуальный опыт вызывает долговременную нейропластичность в мужской мезолимбической системе крыс (Frohmader и др.. 2009; Кувшины и др.. 2010). Кроме того, у самцов крыс сексуальный опыт, как было показано, вызывает ΔFosB, a Fos, в ядре accumbens (NAc) (Уоллес и др.. 2008). ΔFosB, усеченный вариант сращивания FosB, является уникальным членом семейства Fos из-за его большей стабильности (Carle и др.. 2007; Ulery-Reynolds и др.. 2008; Ulery и др.. 2006) и играет роль в усиленной мотивации и вознаграждении за наркотики от злоупотреблений и долгосрочную нейронную пластичность, опосредующую зависимость (Нестлер и др.. 2001). ΔFosB образует гетеромерный комплекс транскрипционных факторов (активаторный белок-1 (AP-1)) с белками Jun, предпочтительно JunD (Chen и др.. 1995; Hiroi и др.. 1998). Через индуцируемую чрезмерную экспрессию ΔFosB, прежде всего ограниченную полосатым ухом с использованием би-трансгенных мышей, фенотип поведенческого поведения, подобный наркомании, возникает, несмотря на отсутствие предшествующего воздействия лекарственного средства (McClung и др.. 2004). Этот поведенческий фенотип включает сенсибилизированный локомоторный ответ на кокаин (КЭЛЗ и др.. 1999), повышенное предпочтение кокаину (КЭЛЗ и др.. 1999) и морфина (Zachariou и др.. 2006), а также повышение самообеспечения кокаина (Colby и др.. 2003).

Подобно лекарственной награде, ΔFosB активируется естественным поощрительным поведением и опосредует выражение этих поведений. Чрезмерная экспрессия ΔFosB в NAc с использованием моделей грызунов увеличивает произвольный ход колес (Werme и др.. 2002), инструментальное реагирование на питание (Олоссон и др.. 2006), потребление сахарозы (Уоллес и др.. 2008), и облегчает мужчина (Уоллес и др.. 2008) и женщина (Брэдли и др.. 2005) сексуальное поведение. Таким образом, ΔFosB может участвовать в посредничестве эффектам естественного вознаграждения. Тего текущее исследование расширилось на предыдущие исследования, специально исследуя роль ΔFosB в NAc в долгосрочных результатах сексуального опыта при последующем спаривании и нейронной активации в мезолимбической системе.

  • Во-первых, было установлено, какие области мозга участвуют в схеме вознаграждения и сексуальном поведении, выражающем индуцированный сексом ΔFosB.
  • Затем эффект индуцированного сексом ΔFosB на индуцированную спариванием экспрессию c-Fos, направленную вниз по течению, подавленную ΔFosB (Renthal и др.. 2008).
  • Наконец, влияние манипулирования активностью ΔFosB в NAc (экспрессия и экспрессия гена доминирующего отрицательно-связывающего партнера) на сексуальное поведение и вызванное опытом облегчение сексуальной мотивации и производительности определялось с использованием технологии доставки вирусных векторов.
Перейти к:

МЕТОДЫ

Животные

Взрослые самцы крыс Sprague Dawley (200-225 граммов) были получены у Charles River Laboratories (Senneville, QC, Canada). Животные размещались в клетках из плексигласа с туннельной трубкой в ​​одинаковых половых пар на протяжении экспериментов. Комнату колонии регулировали температурой и поддерживали в темно-коричневом цикле 12 / 12 hh с питанием и водой вволю за исключением поведенческих испытаний. Самки стимулов (210-220 грамм) для сеансов спаривания получали подкожный имплантат, содержащий 5% эстрадиолбензоат и 95% холестерина после двусторонней овариэктомии при глубокой анестезии (0.35g ketamine / 0.052g Xylazine). Сексуальную восприимчивость индуцировали путем введения прогестерона 500 мкг в кунжутном массе 0.1 мл приблизительно за 4 за несколько часов до начала тестирования. Все процедуры были одобрены Комитетами по уходу и использованию животных Университета Западного Онтарио и соответствовали руководящим принципам CCAC, связанным с позвоночными животными в исследованиях.

Сексуальное поведение

Сопряженные сеансы произошли во время ранней темной фазы (между 2-6 часами после наступления темного периода) под тусклым красным освещением. До начала эксперимента животные были случайным образом разделены на группы. Во время сеансов спаривания крысам-самцам разрешалось спариваться с эякуляцией или 1-часом, а также регистрировались параметры полового поведения, в том числе: латентность монтирования (ML, время от введения самки до первого крепления), латентность затухания (IL, время от введения женский до первого сосуда с влагалищным проникновением), латентность эякуляции (EL, время от первого введения до эякуляции), интервал после эякуляции (PEI, время от эякуляции до первого последующего введения), количество вершин (M, тазовая выпячка без вагинального количество проникновений (IM, крепление, включая влагалищное проникновение) и эффективность копуляции (CE = IM / (M + IM)) (Agmo 1997). Число образцов и интродукций не было включено в анализ для животных, у которых не было эякуляции. Масштабы и задержки при введении - это параметры, указывающие на сексуальную мотивацию, в то время как латентность эякуляции, количество вершин и эффективность совокупления отражают сексуальную эффективность (Корпус 2002).

Эксперимент 1: выражение ΔFosB

Сексуально наивным мужским крысам разрешалось спариваться в чистых клетках для испытаний (60 × 45 × 50 см) для последовательных, ежедневных сеансов спаривания 5 или оставались сексуально наивными. Дополнительный стол 1 описывает поведенческую парадигму для экспериментальных групп: наивный без секса (NNS; n = 5), наивный пол (NS; n = 5), не испытывающий никакого пола (ENS; n = 5) и опытный пол (ES; n = 4). NS и ES животных умерщвляли через 1 час после эякуляции в последний день спаривания, чтобы исследовать экспрессию c-Fos, индуцированную спариванием. Животных NNS умерщвляли одновременно с ENS животными 24 часов после заключительного сеанса спаривания для изучения индуцированного сексом ΔFosB. Группы, подвергнутые сексуальному опыту, были сопоставлены для сексуального поведения перед последующим тестированием. Никаких существенных различий между группами для каких-либо поведенческих мер в рамках соответствующего сеанса спаривания и облегчения сексуального поведения, вызванного сексуальным поведением, не было выявлено обеими опытными группами (Дополнительный стол 2). Органы управления включали сексуально наивных мужчин, которым управляли одновременно с спаривающимися животными, обеспечивающими воздействие на женские запахи и вокализации без прямого контакта с женщиной.

Для жертвоприношения животных глубоко анестезировали с использованием пентобарбитала натрия (270mg / кг; ip) и перфузировали внутрисернично с помощью 50 мл 0.9% солевого раствора, а затем 500 мл 4% параформальдегида в фосфатном буфере 0.1 M (PB). Мозги удаляли и фиксировали для 1 h при комнатной температуре в том же фиксаторе, а затем погружали в 20% сахарозу и 0.01% азида натрия в 0.1 M PB и хранили при 4 ° C. Корональные срезы (35 мкм) разрезали замораживающим микротомом (H400R, Micron, Germany), собранным в четыре параллельные серии в криопротекторном растворе (30% сахарозы и 30% этиленгликоля в 0.1 M PB) и хранили при -20 ° C. Свободные плавающие секции интенсивно промывали фосфатным буферным раствором 0.1 M (PBS, pH 7.3-7.4) между инкубациями. Разделы подвергались воздействию 1% H2O2 для 10 min при комнатной температуре для разрушения эндогенных пероксидаз, затем блокируют в инкубационном растворе PBS +, который представляет собой PBS, содержащий 0.1% бычьего сывороточного альбумина (элемент каталога 005-000-121, Jackson ImmunoResearch Laboratories, West Grove, PA) и 0.4% Triton X -100 (элемент каталога BP151-500; Sigma-Aldrich) для 1 h. Затем секторы инкубировали в течение ночи при 4 ° C в поликлональном антителе кролика FosB (1: 5K, sc-48 Santa Cruz Biotechnology, Санта-Крус, Калифорния, США). Антитело pan-FosB было поднято против внутренней области, разделяемой FosB и ΔFosB. Клетки ΔFosB-IR были специфически ΔFosB-положительными, потому что в момент после стимула (24 часов) все обнаруживаемые индуцированные стимулом FosB деградировали (Perrotti и др.. 2004; Perrotti и др.. 2008). Кроме того, в этом эксперименте животные, спаривающиеся в последний день (NS, ES), умерщвляли 1 h после спаривания, таким образом, до экспрессии FosB. Вестерн-блот-анализ подтвердил обнаружение ΔFosB примерно на 37 кД. После первичной инкубации антител секцию инкубировали для 1 h в биотин-конъюгированном козлином антикроличьем IgG (1: 500 в PBS +, Vector Laboratories, Burlingame, CA, USA), а затем 1 h в пероксидазе авидин-биотин-хосерадид (элита ABC 1: 1K в PBS, Vector Laboratories, Burlingame, CA, USA). После этого секторы инкубации обрабатывались одним из следующих способов:

1. Одиночная пероксидаза

Разделы животных NNS и ENS использовались для анализа головного мозга, вызванного накоплениями ΔFosB, вызванными сексуальным опытом. После инкубации ABC пероксидазный комплекс визуализировали после обработки в течение 10 минут до раствора хромогена, содержащего тетрагидрохлорид 0.02% 3,3'-диаминобензидина (DAB, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO), усиленный сульфатом никеля 0.02% в 0.1 M PB с перекись водорода (0.015%). Разделы тщательно промывали в 0.1 M PB для прекращения реакции и устанавливали на кодированные стеклянные слайды Superfrost plus (Fisher, Pittsburgh, PA, USA) с 0.3% желатином в ddH20. После обезвоживания все слайды были покрыты с помощью DPX (дибутилфталат ксилол).

2. Двойная иммунофлюоресценция

Разделы всех четырех экспериментальных групп, содержащих NAc и mPFC, были использованы для анализа ΔFosB и c-Fos. После инкубации ABC секцию инкубировали для 10 мин с биотинилированным тирамидом (BT; 1: 250 в PBS + 0.003% H2O2 Набор для амплификации сигналов Tyramid, NEN Life Sciences, Бостон, Массачусетс) и для 30 мин с конъюгированным с Alexa 488 стрепавидином (1: 100, Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA). Затем срезы инкубировали в течение ночи с использованием поликлонального антитела кроликов, специфически распознающего c-Fos (1: 150, sc-52, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), а затем инкубацию с использованием 30 min с козьим анти-кроличьим конъюгированным антителом Cy3 (1: 200; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA, USA). После окрашивания секции тщательно промывали в 0.1 M PB, смонтировали на кодированных стеклянных слайдах с 0.3% желатином в ddH20 и покрытый оболочкой с водной монтажной средой (Gelvatol), содержащей антизатухающий агент 1,4-диазабицикло (2,2) октан (DABCO, 50 мг / мл, Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури). Иммуногистохимический контроль включал в себя отсутствие либо одного или обоих первичных антител, что приводило к отсутствию маркировки на соответствующей длине волны.

Анализ данных

Анализ мозга ΔFosB

Два экспериментатора, слепые к лечению, провели широкомасштабное сканирование мозга на кодированных слайдах. АФФ-иммунореактивные (-IR) клетки по всему мозгу были полуколичественно проанализированы с использованием шкалы, чтобы представить количество ΔFosB-положительных клеток, как указано в Таблица 1, Кроме того, на основе полуколичественных результатов количество клеток ΔFosB-IR подсчитывали, используя стандартные области анализа в областях мозга, вовлеченных в награду и сексуальное поведение, с использованием трубки для вытяжки камеры lucida, прикрепленной к микроскопу Leica DMRD (Leica Microsystems GmbH, Wetzlar , Германия): NAc (сердцевина (C) и оболочка (S), 400 × 600μm), проанализированная на трех рострально-каудальных уровнях (бальфур и др.. 2004); (VTA; 1000 × 800μm) анализировали на трех рострально-каудальных уровнях (бальфур и др.. 2004) и хвост VTA (Perrotti и др.. 2005); префронтальная кора (передняя область cinglulate (ACA), предлимбическая кору (PL), инфралимическая кора (IL), 600 × 800μm каждый); caudate putamen (CP; 800 × 800μm); и медиальное преоптическое ядро ​​(MPN; 400 × 600 мкм) (Дополнительные рисунки 1-3). На каждую субрегион подсчитывали два раздела и усредняли на одно животное для вычисления среднего значения группы. Сравнивали сексуально наивные и опытные средние группы клеток ΔFosB-IR для каждой подобласти, используя непарные t-тесты.

Таблица 1    

Резюме экспрессии ΔFosB у сексуально наивных и опытных животных
Анализ ΔFosB и c-Fos

Изображения были сняты с помощью охлаждаемой ПЗС-камеры (Microfire, Optronics), прикрепленной к микроскопу Leica (DM5000B, Leica Microsystems, Wetzlar, Германия) и программному обеспечению Neurolucida (MicroBrightfield Inc) с фиксированными настройками камеры для всех субъектов (с использованием целей 10x). Число клеток, экспрессирующих c-Fos-IR или ΔFosB-IR в стандартных областях анализа в ядре и оболочке NAc (400 × 600μm каждый; Дополнительный рисунок 1) и ACA mPFC (600 × 800μm; Дополнительный рисунок 3) были вручную подсчитаны наблюдателем, ослепленным экспериментальными группами, в разделах 2 на животных с использованием программного обеспечения Neurolucida (MBF Bioscience, Williston, VT) и усредненными для каждого животного. Средние значения групп c-Fos или ΔFosB-клеток сравнивались с использованием двухстороннего ANOVA (Факторы: сексуальный опыт и сексуальная активность) и Fisher LSD для пост-hoc-сравнений на уровне значимости 0.05.

Эксперимент 2: манипуляция с выражением ΔFosB

Вирусный перенос гена, переносимый вектором

Сексуально наивные самцы крыс Sprague Dawley были случайным образом разделены на группы до стереотаксической хирургии. Все животные получали двусторонние микроинъекции рекомбинантных аденоассоциированных вирусных (rAAV) векторов, кодирующих GFP (контроль, n = 12), дифосфат ΔFosB (n = 11) или доминантно-отрицательный связывающий партнер ΔFosB, называемый ΔJunD (n = 9) в NAc. ΔJunD уменьшает ΔFosB-опосредованную транскрипцию путем конкурентного гетеродимеризации с ΔFosB перед связыванием области AP-1 в промоторах гена (Winstanley и др.. 2007). Титр вируса определялся qPCR и оценивался в естественных условиях до начала исследования. Титрам был 1-2 × 1011 инфицированных частиц на мл. rAAV-векторы вводились в объеме 1.5 мкл / в течение 7 минут (координаты: AP + 1.5, ML +/- 1.2 от Bregma, DV -7.6 с поверхности черепа в соответствии с Paxinos и Watson, 1998) с использованием шприца Hamilton (5μL , Гарвардский аппарат, Холлистон, Массачусетс, США). Векторы не вызывают токсичности, превышающей контрольные вливания (Winstanley и др., 2007; для получения подробной информации о подготовке AAV см. Hommel и др., 2003). Поведенческие эксперименты начались через 3 недель после инъекций векторов, что позволило обеспечить оптимальную и стабильную вирусную инфекцию (Уоллес и др.. 2008). Трансгенная экспрессия в мышиных видах наблюдается в течение 10 дней и остается повышенной в течение по меньшей мере 6 месяцев (Winstanley и др.. 2007). В конце эксперимента животные транскрипционно перфузировали, а участки NAc были иммуно-обработаны для GFP (1: 20K, кроличье антитело против GFP, молекулярные зонды), используя реакцию ABC-пероксидазы-DAB (как описано выше) до гистологического проверьте места инъекции, используя GFP в качестве маркера (Дополнительный рисунок 4). ΔFosB и ΔJunD-векторы также содержат сегмент, экспрессирующий GFP, разделенный внутренним местом рибосомного входа, что позволяет проверять сайт инъекции визуализацией GFP у всех животных. Только животные с местами инъекций и распространения вируса, ограниченные NAc, были включены в статистический анализ. Распространение вируса обычно ограничивалось частью NAc и не распространялось рострально-каудально по всему ядру. Более того, распространение вируса в основном было ограничено либо оболочкой, либо ядром. Однако изменение участков инъекций и распространение в пределах NAc не влияло на воздействие на поведение. Наконец, инъекции GFP не влияли на сексуальное поведение или вызванное опытом облегчение сексуального поведения по сравнению с нехирургическими животными предыдущих исследований (бальфур и др.. 2004).

Сексуальное поведение

Спустя три недели после доставки вирусных векторов животные соединялись с одной эякуляцией (или в течение 1 часа) для последовательных ежедневных сеансов спаривания 4 для получения сексуального опыта (сеансы опыта) и впоследствии были проверены на долгосрочное выражение опыта, вызванного облегчением сексуального поведения 1 и 2 (сеансы 1 и 2) после сеанса окончательного опыта. Параметры сексуального поведения регистрировались во время всех сеансов спаривания, как описано выше. Статистические различия по всем параметрам во время каждой спаривающей сессии были сопоставлены внутри и между группами с использованием двухсторонних повторных измерений. ANOVAs (Факторы: сеанс лечения и спаривания) или односторонние ANOVA (латентность эякуляции, количество вершин и интродукций; фактор: лечение или спаривание сеанс), а затем тесты Fisher LSD или Newman-Keuls для пост-hoc-сравнений на уровне значимости 0.05. В частности, облегчающие эффекты сексуального опыта по параметрам спаривания сравнивались между сеансом опыта 1 (наивный) и сеансами опыта 2, 3 или 4 каждый, а также между экспериментальными группами в рамках каждой сессии опыта. Кроме того, для анализа эффектов лечения (вектора) на долгосрочное облегчение сексуального поведения параметры сопряжения сравнивались между сеансом опыта 4 и тестовой сессией 1 и 2 в каждой группе лечения и сравнивались между экспериментальными группами в течение каждой тестовой сессии.

Перейти к:

РЕЗУЛЬТАТЫ

Сексуальный опыт вызывает накопление ΔFosB

Первоначально было проведено полуколичественное исследование накопления ΔFosB по всему мозгу у мужчин с сексуальным опытом по сравнению с сексуально наивным контролем. Резюме общих результатов представлено в Таблица 1, Анализу ΔFosB-IR способствовало определение количества клеток ΔFosB-IR в нескольких лимбико-ассоциированных областях мозга с использованием стандартных областей анализа. Рисунок 1 демонстрирует репрезентативные изображения DAB-Ni, окрашивающие NAc сексуально наивных и опытных животных. Значительная регуляция ΔFosB была обнаружена в субрегионах mPFC (Рисунок 2A), Ядро NAc и оболочка (2B), хвоя putamen (2B) и VTA (2C). В NAc существенные различия существовали на всех рострально-каудальных уровнях в ядре и оболочке NAc, а данные, показанные в Рисунок 2 является средним по всем ростро-каудальным уровням. Напротив, значительного увеличения ΔFosB-IR в гипоталамическом медиальном преоптическом ядре (NNS: Avg 1.8 +/- 0.26; ENS: Avg 6.0 +/- 1.86).

Рисунок 1    

 

Репрезентативные изображения, показывающие ячейки ΔFosB-IR (черные) в NAc наивного без секса (A) и не испытывающие сексуальных (B) групп. aco: передняя комиссура. Шкала показывает 100 мкм.
Рисунок 2     

Количество клеток ΔFosB-IR в: A. infralimbic (IL), prelimbic (PL) и передних поясницах коры головного мозга (ACA) медиальной префронтальной коры; B. Ядро ядра и оболочка ядра и хвостовой путамен (CP); C. Ростральный, средний, хвостовой и хвост ...

Сексуальный опыт ослабляет спаривание c-Fos

Влияние сексуального опыта на уровни ΔFosB в NAc подтверждали с использованием методов флуоресцентного окрашивания. Кроме того, были проанализированы эффекты сексуального опыта на выражение c-Fos. Рисунок 3 демонстрирует репрезентативные изображения FOSB- (зеленых) и c-Fos (красных) -IR-клеток во всех экспериментальных группах (A, NNS, B, NS; C, ENS; D, ES). Сексуальный опыт значительно увеличил экспрессию ΔFosB в ядре NAc (Рисунок 4A: F1,15 = 12.0; p = 0.003) и оболочки (Рисунок 4C: F1,15 = 9.3; p = 0.008). Напротив, спаривание за 1 час до перфузии, не оказало влияния на экспрессию ΔFosB (Рисунок 4A, C) и не было обнаружено никакого взаимодействия между сексуальным опытом и спариванием непосредственно перед перфузией. Был общий эффект спаривания до перфузии на экспрессию c-Fos как в ядре NAc (Рисунок 4B: F1,15 = 27.4; p <0.001) и оболочка (Рисунок 4D: F1,15 = 39.4; р <0.001). Более того, общий эффект сексуального опыта был обнаружен в ядре NAc (Рисунок 4B: F1,15 = 6.1; p = 0.026) и оболочки (Рисунок 4D: F1,15 = 1.7; p = 0.211), и взаимодействие между сексуальным опытом и спариванием перед перфузией было обнаружено в ядре NAc (F1,15 = 6.5; p = 0.022), с трендом в оболочке (F1,15 = 1.7; p = 0.211; F1,15 = 3.4; p = 0.084). Послеоперационные анализы демонстрировали индуцированную спариванием экспрессию c-Fos в ядре и оболочке сексуально наивных мужчин (Рисунок 4B, D). Однако у мужчин с сексуальным опытом c-Fos не был значительно увеличен в ядре NAc (Рисунок 4B) и значительно ослаблены в оболочке (Рисунок 4D). Таким образом, сексуальный опыт привел к снижению индуцированной спариванием экспрессии c-Fos. Значения P для конкретных парных сравнений приведены в легендах фигур.

Рисунок 3     

Представительные изображения, показывающие ΔFosB (зеленый) и c-Fos (красный) в NAc для каждой экспериментальной группы. Шкала масштабирования показывает 100 мкм.
Рисунок 4     

Вызванный сексом ΔFosB и индуцированный спариванием c-Fos. Числа иммунореактивных клеток FOSB (Core, A; Shell, C; ACA, E) или c-Fos (Core, B; Shell, D; ACA, F) для каждой группы: NNS (n = 5), NS (n = 5), ENS (n = 5) или ES (n = 4). Данные выражаются ...

Влияние сексуального опыта на уровни c-Fos, вызванные спариванием, не ограничивалось NAc. Аналогичное затухание экспрессии c-Fos наблюдалось в ACA у сексуально опытных животных по сравнению с контролем сексуально наивных. Сексуальный опыт оказал значительное влияние на экспрессию ΔFosB в ACA (Рисунок 4E: F1,15 = 154.2; р <0.001). Спаривание до перфузии не влияло на экспрессию ΔFosB (Рисунок 4C), но значительно увеличилось c-Fos (Рисунок 4F: F1,15 = 203.4; p <0.001) в ACA. Более того, индуцированная спариванием экспрессия c-Fos в ACA была значительно снижена сексуальным опытом (Рисунок 4F: F1,15 = 15.8; p = 0.001). Было обнаружено двухстороннее взаимодействие между сексуальным опытом и спариванием до перфузии для экспрессии c-Fos (Рисунок 4F: F1,15 = 15.1; р <0.001). P-значения для конкретных парных сравнений указаны в подписях к рисункам. Наконец, не было значительного снижения индуцированной спариванием экспрессии c-Fos в медиальном преоптическом ядре (NS: Avg 63.5 +/- 4.0; ES: Avg 41.4 +/- 10.09), область, где опыт спаривания не вызывал значительного увеличение экспрессии ΔFosB, что указывает на то, что экспрессия c-Fos, индуцированная спариванием, не затрагивается во всех областях мозга.

ΔFosB в NAc опосредует усиление сексуального поведения

Чтобы исследовать потенциальный молекулярный механизм усиления сексуального поведения, как это продемонстрировано в результате облегчения сексуального поведения, вызванного опытом, были определены эффекты локальной манипуляции уровнями ΔFosB и его транскрипционной активностью. Сексуальный опыт в течение четырех последовательных сеансов опыта оказал значительное влияние на задержку монтажа (Рисунок 5A: F1,23 = 13.8; p = 0.001), латентность затухания (Рисунок 5B: F1,23 = 18.1; p <0.001) и латентность эякуляции (Рисунок 5C: GFP, F11,45 = 3.8; p = 0.006). Контрольные животные GFP отображали ожидаемое вызванное опытом облегчение сексуального поведения и отображали значительно более низкие задержки для первого монтирования, первого введения и эякуляции во время сеанса 4 по сравнению с сеансом опыта 1 (Рисунок 5A-C; см. легенду фигуры для p-значений). Это связанное с опытом облегчение сексуального поведения также наблюдалось в группе ΔFosB для латентных задержек и интродаций, но не было обнаружено существенной разницы в латентности эякуляции (Рисунок 5A-C). Напротив, животные ΔJunD проявляли задержанное облегчение; даже несмотря на то, что задержки для монтирования, интромиссии и эякуляции снижались при повторных сеансах спаривания, ни один из этих параметров не достигал статистической значимости при сравнении между сеансами опыта 1 и 4 (Рисунок 5A-C). Между групповыми сравнениями для каждого сеанса опыта показано, что ΔJunD имел значительно более длительные задержки для монтирования, интромирования и эякуляции во время сеансов опыта по сравнению с ΔFosB и GFP (Рисунок 5A-C). Кроме того, как сексуальный опыт, так и лечение оказали значительное влияние на эффективность копуляции (Рисунок 5F: сексуальный опыт, F1,12 = 22.5; р <0.001; лечение, F1,12 = 3.3; p = 0.049). Мужчины ΔFosB увеличили эффективность совокупления во время сеанса 4 по сравнению с сеансом опыта 1 (Рисунок 5F). Кроме того, у животных ΔFosB было значительно меньше монстров, предшествующих эякуляции во время сеанса 4, по сравнению с сеансом опыта 1 (Рисунок 5D: F10,43 = 4.1; p = 0.004), и что ΔJunD самцы имели значительно большее количество опор перед эякуляцией, что значительно уменьшало эффективность копуляции, чем любая из двух других групп (Рисунок 5D и F). Таким образом, животные GFP и ΔFosB демонстрировали облегчение возбуждения сексуального поведения и сексуальной активности, вызванное опытом, тогда как у животных AJunD этого не было.

Рисунок 5     

Сексуальное поведение GFP (n = 12), ΔFosB (n = 11) и ΔJunD (n = 9) животных: латентность монтирования (A), латентность задержки (B), латентность эякуляции (C), количество монстров (D), количество интромиссий (E) и эффективность копуляции (F). Данные выражаются ...

Чтобы проверить гипотезу о том, что экспрессия ΔFosB имеет решающее значение для долгосрочной экспрессии вызванного опытом облегчения сексуального поведения, животные были испытаны на неделе 1 (тестовая сессия 1) и 2 недель (тестовая сессия 2) после заключительного сеанса опыта. Действительно, облегченное сексуальное поведение поддерживалось как в GFP, так и в группах ΔFosB, поскольку ни один из поведенческих параметров не различался между сеансами тестирования 1 или 2 и заключительным сеансом 4, в группах GFP и ΔFosB (Рисунок 5A-C; за исключением латентности эякуляции и эффективности копуляции в тестовом сеансе 1 для животных ΔFosB). Значительные различия между животными ΔJunD и группами GFP или ΔFosB были обнаружены в обеих тестовых сессиях для всех параметров сексуального поведения (Рисунок 5A-F). Не было обнаружено различий между группами или внутри групп при сравнении количества интромиссий, PEI или процентов животных, которые эякулировали (100% мужчин во всех группах, эякулированных в течение последних четырех сеансов спаривания).

Перейти к:

ОБСУЖДЕНИЕ

Нынешнее исследование показало, что сексуальный опыт вызывает накопление ΔFosB в нескольких лимбикосодержащих областях головного мозга, включая ядро ​​NAC и оболочку, mPFC, VTA и хвостатую путамену. Кроме того, сексуальный опыт ослаблял индуцированную спариванием экспрессию c-Fos в NAc и ACA. Наконец, было показано, что ΔFosB в NAc играет решающую роль в опосредовании облегчения спаривания при приобретении сексуального опыта и долгосрочном выражении облегчения сексуального поведения, вызванного опытом. В частности, снижение ΔFosB-опосредованной транскрипции смягчило вызванное опытом облегчение сексуальной мотивации и производительности, в то время как избыточная экспрессия ΔFosB в NAc вызвала усиленное облегчение сексуального поведения с точки зрения увеличения сексуальной активности с меньшим опытом. Вместе полученные данные подтверждают гипотезу о том, что ΔFosB является критическим молекулярным медиатором для долговременной нейронной и поведенческой пластичности, вызванной сексуальным опытом.

Нынешние результаты расширяют предыдущие исследования, демонстрирующие ΔFosB, индуцированный сексом, у NAc у самцов крыс (Уоллес и др.. 2008) и женские хомяки (Хеджирование и др.. 2009). Уоллес и др. (2008) показал, что rAAV-ΔFosB чрезмерное выражение в NAc усиленное половое поведение у сексуально наивных животных во время первого сеанса спаривания, о чем свидетельствует меньшее количество интродукций к эякуляции и более короткие периоды после эякуляции, но они не влияют на мужчин,Уоллес и др.. 2008).

Напротив, настоящее исследование не продемонстрировало никаких эффектов чрезмерной экспрессии ΔFosB у сексуально наивных мужчин во время первого теста, а скорее во время и после приобретения сексуального опыта. Превосходные экспрессию ΔFosB продемонстрировали повышенную сексуальную эффективность (повышенную эффективность копуляции) по сравнению с животными GFP.

Кроме того, в настоящем исследовании была проверена роль ΔFosB путем блокирования ΔSosB-опосредованной транскрипции с использованием векторного вектора, экспрессирующего ΔJunD. Профилактика индуцированного опытом увеличения экспрессии ΔFosB тормозила вызванное опытом облегчение сексуальной мотивации (увеличение латентности роста и интромиссии), а также сексуальную эффективность (увеличение латентности эякуляции и количество верховых животных) и последующее долгосрочное выражение облегченного сексуального поведения.

Следовательно, эти данные являются первыми, указывающими на обязательную роль для ΔFosB в приобретении вызванного опытом облегчения сексуального поведения. Более того, эти данные показывают, что ΔFosB также критически участвует в долгосрочном выражении облегченного поведения, вызванного опытом. Мы предлагаем, чтобы это долгосрочное выражение облегченного поведения представляло собой форму памяти для естественного вознаграждения, поэтому ΔFosB в NAc является посредником наградной памяти. Сексуальный опыт также увеличил уровни ΔFosB в VTA и mPFC, области, вовлеченные в награду и память (бальфур и др.. 2004; Филлипс и др.. 2008). Будущие исследования необходимы для выяснения потенциального значения регуляции ΔFosB в этих областях для наградной памяти.

Экспрессия ΔFosB очень стабильна, поэтому она обладает большим потенциалом в качестве молекулярного медиатора постоянных адаптаций мозга после хронических возмущений (Нестлер и др.. 2001). Было показано, что ΔFosB постепенно увеличивает NAc по сравнению с несколькими инъекциями кокаина и сохраняется до нескольких недель (Надежда и др.. 1992; Надежда и др.. 1994). Эти изменения в экспрессии NAc ΔFosB связаны с повышением чувствительности лекарств и наркоманией (Чао и Нестлер 2004; Макклунг и Нестлер 2003; McClung и др.. 2004; Nestler 2004, 2005, 2008; Нестлер и др.. 2001; Zachariou и др.. 2006). Напротив, роль ΔFosB в опосредовании естественной награды была задумана. Недавние свидетельства всплыли, предполагая, что индукция ΔFosB в NAc участвует в естественной награде. Уровни ΔFosB аналогичным образом увеличиваются в NAc после приема сахарозы и запуска колес, Перевыражение ΔFosB в полосатом теле с использованием битрангенных мышей или вирусных векторов у крыс вызывает увеличение потребления сахарозы, повышенная мотивация к еде и увеличение количества спонтанных колес (Олоссон и др.. 2006; Уоллес и др.. 2008; Werme и др.. 2002). Текущие данные существенно добавляют к этим отчетам и еще больше поддерживают идею о том, что ΔFosB является критическим посредником для вознаграждения за укрепление и естественной наградной памяти.

ΔFosB может опосредовать искусственное усиление сексуального поведения путем индукции пластичности в мезолимбической системе. Действительно, сексуальный опыт вызывает ряд длительных изменений в мезолимбической системе (Брэдли и Мейзел 2001; Frohmader и др.. 2009; Кувшины и др.. 2010). t поведенческий уровень, сенсибилизированный локомоторный ответ на амфетамин и повышенную компенсацию амфетамина были показаны у сексуально опытных самцов крыс (Кувшины и др.. 2010); измененный локомоторный ответ на амфетамин также наблюдался у женщин-хомяков (Брэдли и Мейзел 2001). Кроме того, после периода абстиненции от сексуального опыта у самцов крыс было обнаружено увеличение числа дендритных шипов и сложности дендритных беседок (Кувшины и др.. 2010). Текущее исследование предполагает, что ΔFosB может быть специфическим молекулярным медиатором долгосрочных результатов сексуального опыта. В согласии, ΔFosB недавно было показано, что важно для индуцирования дендритных изменений позвоночника в ответ на хроническое введение кокаина (Dietz и др.. 2009; Лабиринт и др.. 2010).

Неясно, какой восходящий нейротрансмиттер (ы) отвечает за индуцирование ΔFosB в NAc, но DA был предложен в качестве кандидата (Най и др.. 1995). Практически все наркотики злоупотребления, включая кокаин, амфетамин, опиаты, каннабиноиды и этанол, а также естественные награды, увеличивают ΔFosB в NAc (Perrotti и др.. 2005; Уоллес и др.. 2008; Werme и др.. 2002). Оба препарата злоупотребления и естественные награды увеличивают концентрацию синаптического DA в NAc (Damsma и др.. 1992; Эрнандес и Хобель 1988a, b; Дженкинс и Беккер 2003). Индукция ΔFosB препаратами злоупотребления показана в клетках, содержащих рецептор DA, и индуцированный кокаином ΔFosB блокируется антагонистом рецептора D1 DAт (Най и др.. 1995). Следовательно, высвобождение DA высвобождается, чтобы стимулировать экспрессию ΔFosB и тем самым опосредовать нейропластичность, связанную с вознаграждением. Дальнейшая поддержка идеи о том, что уровни ΔFosB зависимы от DA, заключается в обнаружении того, что области головного мозга, где сексуальный опыт изменяет уровни ΔFosB, получают сильный дофаминергический вклад от VTA, включая медиальную префронтальную кору и базолатеральную амигдалу.

Однако, напротив, ΔFosB не увеличивается в медиальной преоптической области, хотя эта область получает дофаминергический вход, хотя и из источников гипоталамуса (Миллер и Лонштейн 2009). Необходимы дальнейшие исследования, чтобы проверить, зависит ли экспрессия ΔFosB от спаривания, а также влияние сексуального опыта на сексуальную мотивацию и эффективность зависят от действия DA. Роль DA в сексуальной награде у самцов крыс в настоящее время не совсем ясна (Агмо и Беренфельд 1990; Pfaus 2009). Существует множество доказательств того, что DA выделяется в NAc во время контакта с женщиной или спариванием (Damsma и др.. 1992) и DA нейроны активируются во время сексуального поведения (бальфур и др.. 2004). Однако системные инъекции антагониста DA-рецептора не препятствуют сексуальному вознаграждению, обусловленному условным предпочтением (Агмо и Беренфельд 1990), и гипотеза о том, что DA является критическим для искусственного подкрепления спаривания, не тестировалась.

Также неясно, каковы последующие медиаторы эффектов ΔFosB для сексуального поведения. Показано, что ΔFosB действует как активатор транскрипции и репрессор через зависимый от AP-1 механизм (Макклунг и Нестлер 2003; Peakman и др.. 2003). Были идентифицированы многочисленные гены-мишени, включая немедленный ранний ген c-fos (Надежда и др.. 1992; Надежда и др.. 1994; Морган и Карран 1989; Renthal и др.. 2008; Zhang и др.. 2006), cdk5 (затычка и др.. 2001), динорфин (Zachariou и др.. 2006), sirtuin-1 (Renthal и др.. 2009), Субъединицы NFκB (Анг и др.. 2001) Изи субъединицу GluR2 рецептора AMPA (КЭЛЗ и др.. 1999). Нынешние результаты показывают, что уровни c-Fos, индуцированные спариванием, снижались из-за сексуального опыта в областях мозга с увеличением ΔFosB (NAc и ACA). Подавление c-Fos проявляется в зависимости от периода после последнего спаривания и повторных сеансов спаривания, как и в предыдущих исследованиях, такое снижение c-Fos не было обнаружено у самцов крыс, протестированных в течение 1 недели после заключительного сеанса спаривания (бальфур и др.. 2004) или после сексуального опыта, состоящего только из одного сеанса спаривания (Лопес и Эттенберг 2002). Более того, текущий вывод согласуется с доказательством того, что ΔFosB подавляет ген c-fos после хронического воздействия амфетамина (Renthal и др.. 2008). В соответствии с этими выводами, после повторных инъекций кокаина по сравнению с острыми инъекциями препарата была снижена индукция нескольких немедленных ранних мРНК гена (c-fos, fosB, c-jun, junB и zif268)Надежда и др.. 1992; Надежда и др.. 1994), и индуцированный амфетамином c-fos был подавлен после отмены хронического введения амфетамина (Джабер и др.. 1995; Renthal и др.. 2008). Функциональная значимость понижающего регуляции экспрессии c-Fos после хронического лечения наркозависимости или сексуального опыта остается неясной, и было предложено стать важным гомеостатическим механизмом для регулирования чувствительности животного к повторному воздействию вознаграждения (Renthal и др.. 2008).

В заключение, текущее исследование демонстрирует, что ΔFosB в NAc играет неотъемлемую роль в сексуальной наградной памяти, поддерживая возможность того, что ΔFosB важен для общего усиления вознаграждения и памяти, Результаты текущего исследования еще более осмысливают наше понимание клеточных и молекулярных механизмов, которые опосредуют сексуальную награду и мотивацию, и добавьте в литературу, показывающую, что ΔFosB является важным игроком в развитии зависимости, демонстрируя роль ΔFosB в естественной награде армирование.

Перейти к:

Дополнительный материал

Supp Рис S1-S4 и таблица S1-S2

Перейти к:

Благодарности

Это исследование было поддержано грантами от канадских институтов исследований в области здравоохранения до ЛМК, Национального института психического здоровья в EJN и Совета естественных наук и инженерных исследований Канады в KKP и LMC.

Перейти к:

Ссылки

  • Agmo A. Мужское крысовое сексуальное поведение. Brain Res Brain Res Protoc. 1997;1: 203-209. [PubMed]
  • Agmo A, Berenfeld R. Усиление свойств эякуляции у мужской крысы: роль опиоидов и дофамина. Behav Neurosci. 1990;104: 177-182. [PubMed]
  • Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holland J, Schaeffer E, Nestler EJ. Индукция ядерного фактора-kappaB в ядре accumbens путем хронического введения кокаина. J Neurochem. 2001;79: 221-224. [PubMed]
  • Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Сексуальное поведение и связанные с сексом экологические сигналы активируют мезолимбическую систему у самцов крыс. Neuropsychopharmacology. 2004;29: 718-730. [PubMed]
  • Bibb JA, Chen J, Taylor JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, Yan Z, Sagawa ZK, Ouimet CC, Nairn AC, Nestler EJ, Greengard P. Последствия хронического воздействия кокаина регулируются белком нейронов Cdk5. Природа. 2001;410: 376-380. [PubMed]
  • Bradley KC, Haas AR, Meisel RL. Повреждения 6-Hydroxydopamine у ​​женщин-хомяков (Mesocricetus auratus) отменяют сенсибилизированные эффекты сексуального опыта при копулятивных взаимодействиях с самцами. Behav Neurosci. 2005;119: 224-232. [PubMed]
  • Bradley KC, Meisel RL. Индукция полового поведения c-Fos в ядре accumbens и стимулированная амфетамином локомоторная активность сенсибилизирована предыдущим сексуальным опытом у женщин сирийских хомяков. J Neurosci. 2001;21: 2123-2130. [PubMed]
  • Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. Протеазомозависимые и независимые механизмы дестабилизации FosB: идентификация доменов FosB degron и их влияние на стабильность DeltaFosB. Eur J Neurosci. 2007;25: 3009-3019. [PubMed]
  • Chao J, Nestler EJ. Молекулярная нейробиология наркомании. Annu Rev Med. 2004;55: 113-132. [PubMed]
  • Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, Nestler EJ. Регулирование дельта FosB и FosB-подобных белков путем электросудорожного захвата и лечения кокаином. Молекулярная фармакология. 1995;48: 880-889. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Струйная клеточная специфическая избыточная экспрессия DeltaFosB усиливает стимул для кокаина. J Neurosci. 2003;23: 2488-2493. [PubMed]
  • Coolen LM, Allard J, Truitt WA, Mckenna KE. Центральное регулирование эякуляции. Physiol Behav. 2004;83: 203-215. [PubMed]
  • Damsma G, Pfaus JG, Wenkstern D, Phillips AG, Fibiger HC. Сексуальное поведение увеличивает передачу дофамина в ядре accumbens и полосатое тело самцов крыс: сравнение с новизной и локомоцией. Behav Neurosci. 1992;106: 181-191. [PubMed]
  • Dietz DM, Maze I, Mechanic M, Vialou V, Dietz KC, Iniguez SD, Laplant Q, Russo SJ, Ferguson D, Nestler EJ. Существенная роль ΔFosB в кокаиновой регуляции дендритных шипов нейронов ядра accumbens. Общество неврологии Аннотация. 2009
  • Frohmader KS, кувшины KK, Balfour ME, Coolen LM. Смешивание удовольствий: обзор воздействия наркотиков на сексуальное поведение на животных и животных моделях. Хорм Бехав. 2009 В прессе.
  • Hedges VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. Сверхэкспрессия Delta FosB в ядре accumbens повышает сексуальную награду у женщин сирийских хомяков. Гены Brain Behav. 2009;8: 442-449. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Hernandez L, Hoebel BG. Кормление и гипоталамическая стимуляция увеличивают оборот допамина в прилежах. Physiol Behav. 1988a;44: 599-606. [PubMed]
  • Hernandez L, Hoebel BG. Вознаграждение за еду и кокаин увеличивают внеклеточный допамин в прилежащем ядре, измеряемый микродиализом. Life Sci. 1988b;42: 1705-1712. [PubMed]
  • Hiroi N, Marek GJ, Brown JR, Ye H, Saudou F, Vaidya VA, Duman RS, Greenberg ME, Nestler EJ. Существенная роль гена fosB в молекулярных, клеточных и поведенческих действиях хронических электросудорожных судорог. J Neurosci. 1998;18: 6952-6962. [PubMed]
  • Hommel JD, Sears RM, Georgescu D, Simmons DL, DiLeone RJ. Локальный генный нокдаун в мозге с использованием вирусно-опосредованной РНК-интерференции. Nat Med. 2003;9: 1539-1544. [PubMed]
  • Надежда Б, Косовский Б., Хайман С.Э., Нестлер Е.Ю. Регулирование немедленной ранней экспрессии генов и связывание AP-1 в ядре крысы при хроническом кокаине. Proc Natl Acad Sci US A. 1992;89: 5764-5768. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Индукция долговременного комплекса AP-1, состоящего из измененных Fos-подобных белков в головном мозге при хроническом кокаине и других хронических методах лечения. Neuron. 1994;13: 1235-1244. [PubMed]
  • Hull EM, Meisel RL, Sachs BD. Мужское сексуальное поведение. Хорм Бехав. 2002;1: 1-139.
  • Jaber M, Cador M, Dumartin B, Normand E, Stinus L, Bloch B. Острые и хронические лечения амфетамином по-разному регулируют уровни РНК нейропептидных мессенджеров и иммунореактивность Fos в половых нейронах крыс. Neuroscience. 1995;65: 1041-1050. [PubMed]
  • Jenkins WJ, Becker JB. Динамическое увеличение допамина во время спаривания у самки крысы. Eur J Neurosci. 2003;18: 1997-2001. [PubMed]
  • Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Выражение фактора транскрипции deltaFosB в мозге контролирует чувствительность к кокаину. Природа. 1999;401: 272-276. [PubMed]
  • Лопес Х.Х., Эттенберг А. Воздействие самок крыс вызывает различия в индукции c-fos между сексуально-наивными и опытными крысами-самцами. Brain Res. 2002;947: 57-66. [PubMed]
  • Maze I, Covington HE, 3rd, Dietz DM, LaPlant Q, Renthal W, Russo SJ, Mechanic M, Mouzon E, Neve RL, Haggarty SJ, Ren Y, Sampath SC, Hurd YL, Greengard P, Tarakhovsky A, Schaefer A, Nestler EJ. Существенная роль гистон-метилтрансферазы G9a в кокаино-индуцированной пластичности. Наука. 2010;327: 213-216. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • McClung CA, Nestler EJ. Регулирование экспрессии генов и вознаграждение кокаина CREB и DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003;6: 1208-1215. [PubMed]
  • McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: молекулярный переключатель для долговременной адаптации в мозге. Мозг Res Mol Brain Res. 2004;132: 146-154. [PubMed]
  • Миллер С.М., Lonstein JS. Допаминергические проекции к медиальной преоптической области послеродовых крыс. Neuroscience. 2009;159: 1384-1396. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Morgan JI, Curran T. Стимул-транскрипционная связь в нейронах: роль клеточных немедленных ранних генов. Тенденции Neurosci. 1989;12: 459-462. [PubMed]
  • Nestler EJ. Молекулярные механизмы наркомании. Нейрофармакология. 2004;47 Поставить 1: 24-32. [PubMed]
  • Nestler EJ. Нейробиология кокаиновой зависимости. Научно-практическая перспектива. 2005;3: 4-10. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Nestler EJ. Обзор. Транскрипционные механизмы зависимости: роль DeltaFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363: 3245-3255. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: устойчивый молекулярный переключатель для наркомании. Proc Natl Acad Sci US A. 2001;98: 11042-11046. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Фармакологические исследования регуляции хронической FOS-связанной антигенной индукции кокаином в стриатуме и ядре accumbens. J фармакологической и экспериментальной терапии. 1995;275: 1671-1680. [PubMed]
  • Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB в ядре accumbens регулирует усиленное питание инструментальное поведение и мотивацию. J Neurosci. 2006;26: 9196-9204. [PubMed]
  • Peakman MC, Colby C, Perrotti LI, Tekumalla P, Carle T, Ulery P, Chao J, Duman C, Steffen C, Monteggia L, Allen MR, Stock JL, Duman RS, McNeish JD, Barrot M, Self DW, Nestler EJ , Schaeffer E. Индуцибельная экспрессия доминантного отрицательного мутанта c-Jun у трансгенных мышей снижает чувствительность к кокаину. Brain Res. 2003;970: 73-86. [PubMed]
  • Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace DL, Self DW, Nestler EJ, Barrot M. DeltaFosB накапливается в популяции GABAergic клеток в заднем хвосте вентральной тегментальной области после лечения психостимулянтами. Eur J Neurosci. 2005;21: 2817-2824. [PubMed]
  • Перротти Л.И., Хадеиши Й, Ульри П.Г., Барро М., Монтеггия Л., Думан Р.С., Нестлер Е.Ю. Индукция дельтаFosB в структурах головного мозга, связанных с повреждением после хронического стресса. J Neurosci. 2004;24: 10594-10602. [PubMed]
  • Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Отличительные закономерности индукции DeltaFosB в головном мозге наркотиками. Synapse. 2008;62: 358-369. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Pfaus JG. Пути сексуального желания. J Sex Med. 2009;6: 1506-1533. [PubMed]
  • Pfaus JG, Kippin TE, Centeno S. Кондиционирование и сексуальное поведение: обзор. Хорм Бехав. 2001;40: 291-321. [PubMed]
  • Phillips AG, Vacca G, Ahn S. Перспективный взгляд на допамин, мотивацию и память. Pharmacol Biochem Behav. 2008;90: 236-249. [PubMed]
  • Кувшины К.К., Бальфур М.Е., Леман М.Н., Ричтанд Н.М., Ю.Л., Кулен Л.М. Нейропластичность в мезолимбической системе, вызванная естественным вознаграждением и последующим воздержанием воздаяния. Biol психиатрии. 2010;67: 872-879. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Renthal W, Carle TL, Maze I, Covington HE, 3rd, Truong HT, Alibhai I, Kumar A, Montgomery RL, Olson EN, Nestler EJ. Delta FosB опосредует эпигенетическую десенситизацию гена c-fos после хронического воздействия амфетамина. J Neurosci. 2008;28: 7344-7349. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Рентхал У, Кумар А, Сяо Г, Уилкинсон М, Ковингтон ОН, 3rd, Лабиринт I, Сикдер Д, Робинсон А.Д., ЛаПлант Q, Диц Дз, Руссо Сьюз, Виалу В., Чакраварти С., Кодадек Т.Дж., Стек А, Каббадж М, Nestler EJ. Геномный анализ регуляции хроматина кокаином показывает роль сиртуинов. Neuron. 2009;62: 335-348. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Tenk CM, Wilson H, Zhang Q, Pitchers KK, Coolen LM. Сексуальное вознаграждение у самцов крыс: влияние сексуального опыта на условные предпочтения, связанные с эякуляцией и интродукциями. Хорм Бехав. 2009;55: 93-97. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Ulery-Reynolds PG, Кастильо М.А., Vialou V, Russo SJ, Nestler EJ. Фосфорилирование DeltaFosB обеспечивает его устойчивость in vivo. Neuroscience. 2008
  • Ульри П.Г., Руденко Г., Нестлер Е.Ю. Регулирование стабильности DeltaFosB путем фосфорилирования. J Neurosci. 2006;26: 5131-5142. [PubMed]
  • Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Green TA, Kirk A, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolanos-Guzman CA. Влияние DeltaFosB в ядре упирается в естественное поведение, связанное с вознаграждением. J Neurosci. 2008;28: 10272-10277. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brene S. Delta FosB регулирует работу колеса. J Neurosci. 2002;22: 8133-8138. [PubMed]
  • Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DE, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone RJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW, Nestler EJ. Индукция DeltaFosB в орбитофронтальной коре опосредует толерантность кокаин-индуцированной когнитивной дисфункции. J Neurosci. 2007;27: 10497-10507. [PubMed]
  • Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. Существенная роль DeltaFosB в прилежании ядра при действии морфина. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [PubMed]
  • Чжан Дж, Чжан Л, Цзяо Х, Чжан Q, Чжан Д, Лу Д, Кац Дж. Л., Сюй М. c-Фос облегчает приобретение и исчезновение постоянных изменений, вызванных кокаином. J Neurosci. 2006;26: 13287-13296. [PubMed]