Нейрофармакология. 2016 Aug; 107: 122-30. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2016.03.002
Кувшины KK1, Ди Себастьяно А.Р.2, Coolen LM3.
Абстрактные
Естественные поощрения и психостимуляторы вызывают аналогичную нейронную пластичность в прилежащем ядре (NAc). Кроме того, сексуальный опыт самцов крыс вызывает повышенную двигательную активность и обусловленное предпочтение места (CPP), вызванное d-амфетамином (amph). Последнее зависит от периода воздержания от сексуального вознаграждения. В этом исследовании была протестирована роль активации mGluR5 в NAc для экспрессии спаривания и перекрестного сенсибилизирующего эффекта сексуального опыта. Во-первых, инфузия внутри NAc антагонистов mGluR5 MPEP (1 или 10 мкг / мкл) или MTEP (1 мкг / мкл) за 15 минут до спаривания в течение 4 ежедневных сеансов не оказывала влияния на половое поведение самцов крыс. Впоследствии эти опытные в сексуальной сфере мужчины были проверены на локомоторную активность, вызванную амфой, и ЦПД после одной недели воздержания от сексуального вознаграждения. Кроме того, были включены сексуально наивные мужчины, которые получали MPEP, MTEP или инфузии носителя перед 4 ежедневными сеансами лечения. Антагонизм NAc mGluR5 во время приобретения сексуального опыта не предотвращал перекрестной сенсибилизации локомоции или CPP. Вместо этого животные, не имевшие отношения к сексу, которые получали антагонисты NAc mGluR5 без спаривания, демонстрировали сенсибилизированные amph-индуцированные локомоторные реакции и усиление CPP наравне с самцами, имеющими опыт сексуальной жизни. Наконец, мы показали, что сексуальный опыт вызывает длительное подавление белка mGluR5 в NAc, в зависимости от воздержания от полового поведения. В совокупности эти находки предполагают, что активация mGluR5 в NAc не является существенной для экспрессии спаривания, но что вызванное опытом уменьшение белка mGluR5 может вносить вклад в перекрестную сенсибилизацию ответов amph через сексуальный опыт и воздержание.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: Амфетамин; Поведенческая сенсибилизация; Предпочтение условному месту; Глутамат; Вознаграждение; mGluR-белок
PMID: 26946431
DOI: 10.1016 / j.neuropharm.2016.03.002
ОБСУЖДЕНИЕ
Было показано, что наркотики злоупотребления и естественные награды, включая сексуальное поведение мужчин-крыс, не только активируют перекрывающиеся области мозга (Balfour и др., 2004, Frohmader и др., 2010b), но также используют аналогичные медиаторы и механизмы нейропластичности, чтобы вызвать нейропластичность, лежащую в основе поведенческие изменения (Pitchers et al., 2010a, 2012, 2013, 2014, Beloate и др., 2016). Введение психостимулятора вызывает острый рост внеклеточного глутамата в NAc (Del Arco et al., 1999, Gray et al., 1999, Reid and Berger, 1996), тогда как повторный кокаин вызывает снижение уровней базального глутамата (Baker et al., 2003, Madayag и др., 2007, McFarland и др., 2003).
Агонисты глутамата или mGluR5 активируют mGluR5 и вызывают выраженную и быструю десенсибилизацию mGluR5, включающую снижение регуляции mGluR5 (Dhami и Ferguson, 2006, Gereau и Heinemann, 1998). Повторный кокаин плюс расширенный период абстиненции (но не только после 1-дня) вызывает уменьшение экспрессии mGluR5 в полосатом теле, и в результате уменьшающаяся группа 1 mGluR-опосредованно увеличивает внеклеточный глутамат
Было высказано предположение о том, что пониженные уровни глутамата представляют собой компенсаторный ответ на повторное воздействие вознаграждения и что снижение активности mGluR5 будет ослаблять эффекты вызванного лекарством высвобождения глутамата, которые в противном случае могли бы давать сенсибилизированные ответы, стимулированные стимулом (Kalivas et al., 2009). Кажется, что сходство между опытом секса и повторяющимися психостимуляторами вызывает потенциально компенсирующее, зависящее от абстиненции снижение уровней mGluR5 в NAc. Более того, это снижение рецепторов mGluR5 с сексуальным опытом коррелирует во времени с сенсибилизированными ответами на психостимуляторы и сексуальные стимулы (Pitchers et al., 2010a, 2010b, 2012, 2013). В частности, влияние сексуального опыта на сенсибилизацию уровня амф-CPP и на уровни mGluR5 зависит от периода абстиненции и сохраняется при длительном воздержании (Pitchers et al., 2010a).
Напротив, влияние сексуального опыта на локомоторную сенсибилизацию не зависит от периода абстиненции и наблюдается в течение одного дня после полового опыта. Следовательно, сокращение белка mGluR5 может способствовать поддержанию восприимчивости к локомотору, вызванной сексом, но вряд ли является исходным причинным фактором. Дальнейшие исследования необходимы для дальнейшего изучения функционального значения понижающей регуляции экспрессии mGluR5 после сексуального опыта по активности рецепторов и уровням глутамата.
Глутаматергическая проекция от mPFC до NAc и mGluR5 были вовлечены в изучение восстановления и исчезновения лекарств Ghasemzadeh et al., 2009; Kalivas et al., 2005; Knackstedt et al., 2014). Было показано, что mGluR5 имеет решающее значение для кокаинэлерированных ответов с использованием мышей mGluR5 KO. Мышцы mGluR5 KO не управляют кокаином самостоятельно, и они не демонстрируют каких-либо кокаин-индуцированных изменений двигательной активности (Chiamulera et al., 2001). Системное введение антагониста mGluR5 MPEP уменьшает самообслуживание кокаином, морфином и никотином и последующее поведение, связанное с наркотиками (Aoki et al., 2004, Chiamulera et al., 2001, Kumaresan et al., 2009, Popik and Wrobel, 2002, Tessari et al., 2004). Более того, стимулируя mGluR5 в NAc, потенцированное индуцированное восстановление
Напротив, MPEP не влияет на развитие или экспрессию CPP (Herzig et al., 2005). Здесь мы не тестировали антагонизм mGluR5 во время экспрессии сенсибилизированной амфомидной локомоторной активности или amph вознаграждения. Нынешнее исследование демонстрирует, что антагонизм mGluR5 во время сексуального опыта не блокирует влияние сексуального опыта на ответы амфибий. А манипуляция рецепторной активностью во время тестирования амф-ответов, а не во время развития, лучше параллельна большинству экспериментов с наркотиками злоупотребления и может показать эффект у сексуально опытных животных.
Таким образом, наши результаты показывают, что антагонизм активности mGluR5 в NAc не нарушает сексуального поведения и не блокирует долгосрочные последствия сексуального опыта и абстиненции в отношении сенсибилизированных ответов амфибий. Тем не менее, введение антагониста mGluR5 в одиночку без сексуального поведения вызывает сенсибилизированную амфомированную локомоторную активность и улучшенную условную награду amph, имитирующую эффект сексуального опыта. Наконец, было показано, что сексуальный опыт, сопровождаемый длительным воздержанием от сексуального вознаграждения, вызвал значительное снижение уровня белка mGluR5 в NAc, что, в свою очередь, потенциально способствует кросс-сенсибилизирующим эффектам сексуального опыта и воздержания.
;