Благотворное воздействие высокоразвитой пищи на поведенческие и нейронные нарушения, вызванные ранним жизненным стрессом у самцов крыс (2015)

Перейти к:

Абстрактные

В этом исследовании изучалось влияние вкуснейшей пищи в подростковом возрасте на психоэмоциональные и нервные расстройства, вызванные ранним стрессом у самок крыс. Щенки Sprague-Dawley отделяли от плотины для 3 h ежедневно в течение первых двух недель рождения (MS) или оставляли без движения (NH). Половина женщин МС получали бесплатный доступ к шоколадным печеньям в дополнение к вволю чау из постнатального дня 28. Щенки подвергались поведенческим испытаниям во время юности. Проанализированы реакции плазматического кортикостерона на острое стрессовое, ΔFosB и уровни нейротрофического фактора мозга (BDNF) в областях головного мозга. Общее количество калорий и увеличение массы тела в течение всего экспериментального периода не отличались среди экспериментальных групп. Доступ к файлам cookie в подростковом возрасте и в молодости улучшал поведение, связанное с беспокойством / депрессией, по опыту MS. Экспрессия ΔFosB уменьшалась, но BDNF увеличивалась в ядре прилежащих женщин МС, а экспрессия ΔFosB была нормализована, а BDNF дополнительно увеличивалась после доступа к печенью. Кортикостероновый ответ на острый стресс был притуплен опытом MS, а доступ к печенью не улучшил его. Результаты показывают, что доступ к печенью в подростковом возрасте улучшает психоэмоциональные нарушения у женщин МС, а экспрессия ΔFosB и / или BDNF в ядре accumbens может играть роль в ее лежащих в основе нейронных механизмах.

Ключевые слова: Ранний стресс, Высокопривлекательная пища, Nucleus accumbens, Женский

Введение

Существует все больше доказательств того, что идентичные диетические манипуляции могут иметь разные реакции между полами. На молекулярном уровне было продемонстрировано, что существуют половые диморфные реакции транскриптома гиппокампа между самцами и самками крыс, подвергнутых той же диете 1, На уровне метаболизма / нейроэндокрина у самок крыс проявляются различные гипоталамические нейропептидные реакции на длительную диету с высоким содержанием жиров 2 и более высокая способность, чем мужчины, для компенсации высокого притока липидов 3, Краткосрочные взрослые самок с высоким содержанием жира уменьшили уровни мРНК глюкокортикоидного рецептора в гиппокампе, а их ось гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (HPA) реагирует по-разному от мужчин к последующему стрессу 4, 5, На поведенческом уровне кратковременное воздействие взрослых крыс на жирную диету уменьшает беспокойство и увеличивает уровень развития у мужчин, в то время как у женщин наблюдается противоположный эффект 6, Половое созревание является решающим периодом развития, характеризующимся повышенной эндокринной пластичностью и изменениями стрессовой реакции 7, Исследования показали, что пост-отлучение диеты с высоким содержанием жиров может изменить основную активность оси HPA и эндокринные реакции на острый стресс, воздействуя как на стрессовые, так и на метаболические медиаторы в половом диморфизме 8, 9. Ранее мы обнаружили, что длительное употребление очень вкусной пищи во время подросткового возраста увеличивает тревожное и депрессивное поведение у самцов крыс, но не у женщин-крысs 10, Длительное потребление диеты с высоким содержанием жира в кафетерии (содержание жира 32%) улучшало поведенческие невзгоды как у самцов, так и у самок крыс, которые были подвергнуты аналогичному протоколу материнской сепарации (МС), используемому в этом исследовании, с более благоприятными эффектами у мужчин 11, Поведенческие и нейроэндокринные невзгоды наблюдаются у наших женщин-крыс МС 12 по-видимому, отличались от таковых у мужчин-крыс МС 13, 14.

В нашем предыдущем исследовании продолжительный доступ к очень вкусной пище, умеренной жирной диете (~ 21% жира) 6, 15, в подростковом возрасте и в подростковом возрасте улучшились некоторые симптомы, связанные с тревожностью, и дисфункция оси HPA у мужчин-крыс МС 14, Исследования показали, что модуляция функции оси напряжения связана с позитивным эмоциональным поведением с помощью очень приятной диеты. То есть; было предложено использовать высокоподобную диету с высоким содержанием жира для снижения чувствительности к стрессу 16; люди, предлагаемые с вкусной едой, имели более приятные эмоции, такие как удовлетворение, наслаждение и желание 17 и потребление вкусной пищи уменьшали симпатические реакции после психологических и иммунологических стрессов 18, уровни гормона стресса после сдержанности 19 и тревожное поведение во время теста повышенного плюс лабиринт у крыс 20, Однако в этом исследовании умеренная жирная диета (~ 21% жира) в подростковом возрасте и молодости не улучшала дисфункцию оси HPA у женщин МС, хотя она улучшала не только тревожное, но и депрессионное поведение.

Чтобы исследовать нейронные механизмы, лежащие в основе психоэмоционального эффекта высокодоходного доступа к диете у наших женщин МС, мы рассмотрели уровни нейротрофического фактора мозга (BDNF) и ΔFosB в ядре accumbens (NAc). NAc, базальная структура переднего мозга, составляющая мезолимбический допаминергический путь, играет роль в вознаграждении, мотивации и усилении 21, Развитие анхедонии, основного симптома основного депрессивного расстройства, было приписано дисфункции пути вознаграждения, в котором NAc играет ключевую роль 22, 23, Нейроны NAc активируются в ответ на парадигму поведения 24, 25, и были замешаны в тревожных расстройствах 26, 27, Мезолимбическая дофаминергическая активность и индуцированная стрессом активация нейронов NAc затуплялись у наших крыс МС, которые проявляли тревожное и депрессивное поведение 13, 28, BDNF было предложено участвовать в гедоническом питании посредством модуляции мезолимбической системы допамина 29, 30, и воздействие приемлемой диеты увеличивало уровни BDNF и ΔFosB и связывание D1 рецептора допамина в NAc 16, 31, 32.

Материалы и методы

Животные

Были приобретены крысы Sprague-Dawley (Samtako Bio, Osan, Korea), и они были защищены в зоне, свободной от патогенов, с постоянным контролем температуры (22 ± 1 ℃), влажности (55%) и 12 / 12 hr свет / темнота (горит при 07: 00 AM). Доступны стандартные лабораторные продукты (Purina Rodent Chow, Purina Co., Seoul, Корея) и очищенная вода с фильтрованной мембраной вволю, Животные были ухаживаны в соответствии с Руководством по экспериментам на животных 2000 под редакцией Корейской академии медицинских наук, которая соответствует Руководству NIH по уходу и использованию лабораторных животных, пересмотренному 1996. Все эксперименты на животных были одобрены Комитетом по уходу и использованию лабораторных животных в Сеульском национальном университете.

Экспериментальный протокол

Нелюдимые самки и проверенные самцы-селекционеры использовались для разведения в лаборатории животного объекта, а щенки выращивали контролируемым образом, чтобы свести к минимуму и стандартизировать нежелательную экологическую стимуляцию из в утробе матери жизнь. Через двенадцать часов после подтверждения доставки [postnatal day (PND) 1], щенков манипулировали, как мы ранее описали 13, 14, 33 – 35. Каждый помет был назначен либо для группы разлучения с матерью (MS), либо для группы, не подвергающейся обработке (NH). Щенки MS были извлечены из их матки и домашней клетки и помещены вместе в новую клетку, подстеленную щепой (Aspen Shaving, Animal JS Bedding, Cheongyang, Korea) в течение 9:00 - 12:00 часов, а затем возвращены домой. клетка и плотина. Никакого дополнительного лечения для сохранения тепла щенкам в период отделения не предлагалось. MS выполнялась ежедневно с 1 по 14 PND, а затем детенышей оставляли с их матерью нетронутой до отъема на PND 22. Группа NH оставалась нетронутой до отъема, за исключением обычной чистки клетки, выполняемой дважды в неделю. В день отъема из каждого помета NH или MS случайным образом выбирали 2 детеныша NH и 4 детеныша MS и помещали вместе по 2 детеныша NH или 2 детеныша MS в каждую клетку. Две самки щенков РС, размещенные вместе, получили бесплатный доступ к очень вкусному корму (HPF) (печенье Oreo, Kraft Foods Global, Inc., Восточный Ганновер, Нью-Джерси, США), в дополнение к вволю чау из PND 28 (группа MS + HPF), а остальные самки MS 2 MS в каждом подстилке (группа MS) и щенки NH (группа NH) получали только стандартную чау. Формулы состава питательных веществ стандартного чау и печенья Oreo показаны в таблице Table1.1, Ежедневный прием пищи и увеличение веса были записаны в PND 29. Для оценки приема пищи 24 h было предложено предварительно приготовленное количество чау и печенья, а на следующий день оставшееся количество чау и печенья было взвешено и вычитано из стоимости, предоставленной в предыдущий день. Особое внимание было уделено утечке. Потребление калорий было рассчитано в соответствии с формулами состава питательных веществ для чау и печенья. Общее количество пищи, потребляемой щенками в каждой клетке, делилось на количество щенков в каждой клетке, и каждое рассчитанное значение считалось n = 1. Вода была свободно доступна для всех экспериментальных групп, а пищевые условия продолжались на протяжении всего экспериментального периода. Схема экспериментального протокола представлена ​​на рисунке Figure11.

Рисунок 1 

Экспериментальный протокол.
Таблица 1 

Содержание питательных веществ (%) в стандартной чау и печенье Oreo

Амбулаторная активность

NH, MS и MS + HPF (n = 8 из 4 разных пометов в каждой группе, общее количество щенков 24 из 8 разных пометов) были подвергнуты амбулаторному тесту на PND 54. На каждом испытании крыса помещали в центр камеры активности (длина 43.2 см, ширина 42.2 см и высота 30.5 см, MED Associates, VT, США), прозрачная акриловая камера, оборудованная двумя горизонтальными плоскостями Пары инфракрасных фотоэлементов-детекторов 16, помещенные в x, y размерность, разнесенная на 2.5 см друг от друга, и ее амбулаторная активность контролировалась компьютеризированной системой для 30 мин. Легкое состояние тестовой комнаты поддерживалось с той же интенсивностью с комнатами животных в условиях дневного света. Амбулаторную активность измеряли как общее количество прерываний луча в горизонтальном датчике в течение каждого последовательного сеанса 5. Показана дефекационная активность, вес фекальных боли, во время теста на передвижение каждой крысы. Проводилась дальнейшая аналитическая деятельность; т.е. передняя лапа и головной уход считались ростральным уходом, а тело, ноги и хвост / генитальный уход - как хвостовой уход 36, Операционную камеру очищали с помощью 70% этанола после каждого использования, чтобы устранить любые обонятельные сигналы ранее испытанной крысы.

Повышенный лабиринт плюс

Через два дня после теста на амбулаторную активность (PND 56) крысы подвергались оценке поведения в лабирине с повышенным плюсом, акриловом лабиринте с плюсовой формой с двумя противоположными открытыми плечами (длина 50 см и шириной 10 см) и двумя противоположными закрытыми (длина 50 см, ширина 10 см и высота 31 см), простирающаяся от центральной платформы (10 см x 10 см). Весь аппарат был поднят на 50 см над полом. Процедуру испытания выполняли, как описано выше 37, Каждая крыса была помещена в центр лабиринта на одно из открытых рук, а затем разрешала исследовать открытые или закрытые руки лабиринта в течение 5 мин. Было записано время, проведенное в разных руках. Четыре лапы должны были находиться внутри входной линии к каждой руке, что означало начало времени, проведенного в конкретной руке, а затем время окончания было записано, когда все четыре лапы снова оказались вне линии. Лабиринт очищали с помощью 70% этанола после каждого теста, чтобы предотвратить влияние ранее испытанной крысы.

Принудительный тест на плавание

Через три дня после теста с повышенным плюсом лабиринта (PND 59) крысы подвергали принудительному плаванию в соответствии с ранее описанным способом 38. Каждой крысе позволяли плавать в стеклянном цилиндре (высота 54 см и диаметр 24 см), наполненном водой, на глубине 40 см (23-25 ​​℃) в течение 5 минут, и сеансы испытаний записывались видеокамерой из сторона цилиндра. Продолжительность неподвижности крыс в воде измеряли по видеозаписям с помощью секундомера. Неподвижность определялась как состояние, при котором крысы совершали только движения, необходимые для удержания головы над поверхностью воды.

Крыс помещали в испытательную комнату по меньшей мере на 2 h перед каждым тестом, чтобы свести к минимуму нежелательные стрессовые эффекты, и все поведенческие оценки выполнялись между 9: 00 AM и 12: 00 PM дня, чтобы избежать влияния суточных различий. Поведенческие оценки были сделаны с наблюдателем слепой от лечения крыс.

Анализ плазматического кортикостерона

Через неделю после окончания поведенческих сессий крыс помещали в ограничительный бокс на 2 часа, в котором крысы могли двигать четырьмя конечностями, но не менять ориентацию тела. Кровь из хвоста собирали через 0, 30, 60 и 120 минут в течение периода сдерживания и центрифугировали при 2,000 об / мин в течение 20 минут. Образцы плазмы замораживали в жидком азоте и хранили при -80 ° C до использования для анализа. Уровни кортикостерона в плазме определяли радиоиммуноанализом с использованием 125I-маркированный комплект Coat-A-Count (Siemens, CA, США). Чувствительность анализа составляла 5.7ng / мл. Коэффициент вариации внутрипроцесса составлял 4-12.2%.

Вестерн-блот-анализ

Наивных по поведенческим тестам крыс (n = 6 из 3 разных пометов в каждой группе; всего 18 детенышей из 6 разных пометов) забивали на PND 62 для вестерн-блот-анализа уровней ΔFosB и BDNF в областях мозга. Забрюшинные жировые подушечки собирали во время умерщвления, и мозг удаляли сразу после декапитации. Образцы ткани прилежащего ядра (NAc) и гиппокампа быстро вскрывали на льду, замораживали в жидком азоте и хранили при -80 ° C до использования. Рассечение ткани NAc выполнялось тонким лезвием в соответствии с методом, использованным в наших предыдущих исследованиях. 28, 39; однако нельзя избежать возможного включения соседнего вентро-медиального стриатума. Ткани гомогенизировали в одном буфере для лизиса моющего средства (50 mM Tris, pH 8.0, 150 мМ NaCl, 1% Triton X-100, коктейль ингибитора протеазы и фосфатазы 0.5%), а затем центрифугировали при 13,000 g в течение 20 мин при 4oС. В супернатантах, перенесенных в новые пробирки, измеряли содержание белка с использованием набора для анализа белков (Biorad DC, Biorad, Inc., Hercules, CA), аликвотировали при концентрации 80 мкг / 20 мкл в буфере для лизиса и хранили при -80. ° C, в противном случае использовать в тот же день. Образцы смешивали с загрузочным буфером (100 мМ Трис, pH 6.8; 200 мМ дитиотреитол; 4% SDS; 20% глицерин; 0.2% бромфенолового синего) при разведении 1: 1, кипятили в течение 5 минут, быстро охлаждали на льду, а затем подвергали электрофорезу на 12% SDS-полиакриламидных трис-глициновых гелях. Белки, перенесенные на нитроцеллюлозные мембраны (Hybond-C, Amersham, Bucks, UK), обрабатывали 5% обезжиренным сухим молоком в 1X трис-буферном физиологическом растворе-Tween (10 мМ C4H11НЕТ3; 0.145 M NaCl; 0.2% SDS; 0.1% Tween 20) на ночь в 40Мембраны реагировали с поликлональными кроличьими анти-∆FosB (разведение 1: 1000; Santa Cruz Biotechnology, Даллас, Техас, США) или анти-BDNF (разведение 1: 500; Millipore, Темекула, Калифорния, США) и Связанные антитела детектировали с помощью хемилюминесценции в соответствии с инструкциями производителя (субстрат для вестерн-блоттинга Lumi-light; Roche, Индианаполис, Индиана, США) и количественно определяли с помощью системы анализа цифровых изображений (LAS-1000, Fuji film, Токио, Япония). Оцифрованные значения каждого образца были нормализованы к контролю нагрузки β-актина, а затем все значения были преобразованы в относительные значения к усредненному значению группы NH.

статистический анализ

Данные анализировались одно- или двухсторонним [данными кортикостерона; (обработка или состояние пищи, уровни 2 каждый) X-время (уровни 4)] анализ дисперсии (ANOVA) и предпланированные сравнения между группами выполнялись посредством Постфактум При необходимости проведите тест PLSD Фишера с использованием программного обеспечения StatView (Abacus, Беркли, Калифорния, США). Данные о массе тела и потреблении пищи были дополнительно проанализированы с помощью повторных измерений ANOVA с последующей поправкой Бонферрони для P корректировка значения. Уровень значимости был установлен на уровне P <0.05, и все значения были представлены как средние значения ± SEM.

Итоги

Прием пищи и увеличение массы тела

По-видимому, женщины МС были легче, чем возрастные NH-самки до PND 39, и разница в весе не наблюдалась после этого (рис. (Figure2A) .2А). Статистически значимые различия (P<0.05) между самками NH и MS наблюдались во время PND 32–39, за исключением PND 36 и 37. Приятный доступ к пище уменьшил разницу в весе по опыту MS, а статистическая значимость между NH и MS + HPF исчезла после PND 36. Повторяется. измерения ANOVA показали, что увеличение массы тела с течением времени различается между MS и MS + HPF [F(1,780) = 2.146; P= 0.0008], но не между NH и MS. Ежедневный прием чау-чау самцов МС не отличался от возрастных НМ женщин (рис. (Figure2B) .2Б). Доступ к файлам cookie подавлял ежедневное потребление пищи самками с РС, но ежедневное потребление калорий, как правило, увеличивалось за счет доступа к файлам cookie без статистической значимости. Анализ потребления калорий с помощью повторных измерений ANOVA не выявил влияния материнского разлучения и условий питания. Суммарное потребление калорий за весь экспериментальный период (PND 28 - 62) не различалось между экспериментальными группами (рис. (Figure2C) .2С). О 40% от общей калории, потребляемой женщинами MS + HPF, возникла из куки (3259.921 ± 211.657 ккал из чау, 2184.641 ± 186.077 ккал из печенья). Ретроперитонеальная жировая подушка МС-женщин на PND 62 не отличалась от женщин, соответствующих возрасту NH, и имела тенденцию к увеличению с доступом к печенью без статистической значимости (P= 0.0833, MS против MS + HPF) (рисунок (Figure22D).

Рисунок 2Рисунок 2Рисунок 2 

Увеличение веса тела (A), ежедневное потребление чау и калорий (B), общее потребление калорий (C) и масса затылочной жировой прокладки (D). NH; без обработки кормили только чау, МС; материнское разделение питается только чау, MS + HPF; материнское разделение кормили чау ...

Поведенческие оценки

Амбулаторную активность женщин NH, MS и MS + HPF измеряли в компьютеризированной камере активности на PND 54. Амбулаторные подсчеты женщин с MS во время первого (0-15 мин) и последующего сеанса (15-30 мин) были значительно снижены по сравнению с с самками NH; однако значительное снижение (P<0.05) относительно NH наблюдалась только во время более позднего сеанса в группе MS + HPF (рис. (Figure3A) .3А). Общее расстояние, пройденное во время первой сессии 15, было значительно уменьшено в MS (P<0.05), но не в MS + HPF по сравнению с NH (рис. (Figure3B) .3Б). Поведение в поведении и дефекация были оценены во время теста на амбулаторную активность (рисунок (Figure3C3CD). Опыт рассеянного склероза значительно повысил рост рострального груминга (P<0.05, NH против MS), а доступ к файлам cookie уменьшил его (P<0.05, МС против МС + HPF) (рисунок (Figure3C) .3С). Дефекционная активность МС женщин, как правило, увеличивалась по сравнению с NH без статистической значимости, а доступ к печенье значительно уменьшал ее (P<0.05, МС против МС + HPF) (рисунок (Figure33D).

Рисунок 3 

Тест амбулаторной активности, выполненный на PND 54. Амбулаторные подсчеты подсчитываются последовательно на каждой сессии 5. Были оценены поведение по уходу и дефекация в течение 30 мин теста на амбулаторную активность. Общий амбулаторный счет (A) и пройденный ...

Для дальнейшей оценки тревожноподобного поведения крыс подвергали испытанию на повышенный плюс лабиринт 2 дней после теста на амбулаторную активность (PND 56). Время, проведенное в открытых объятиях, значительно уменьшалось у женщин МС (P <0.05), но не в MS + HPF по сравнению с NH (рис. (Figure4A) .4А). Процент открытой руки не отличался среди экспериментальных групп (рис. (Figure4B) .4Б). Для оценки поведения, подобного депрессии, крысам подвергали испытанию 3 с принудительным плаванием через испытание после теста с повышенным плюсом лабиринта (PND 59). Продолжительность нечувствительности в течение 5 мин сеанса принудительного плавания была значительно увеличена у женщин МС (P <0.05) по сравнению с NH, а оценка неподвижности самок MS + HPF не отличалась от NH (рис. (Figure44С).

Рисунок 4 

Время, затрачиваемое и открытое оружие во время теста с повышенным плюсом лабиринта (A, B) и неподвижность во время принудительного плавания (C). Крыс подвергали испытанию с повышенным плюсом лабиринта PND 56 и принудительному плаванию на PND 59. NH; без обработки кормили только чау, ...

Плазменный уровень кортикостерона

Через неделю после испытания на плавание крысы получали стрессовое напряжение, а хвостовые кровяные клетки были собраны в 0, 30, 60 и 120 минимальных временных точках во время 2 h сеанса сдерживания и были использованы для анализа плазматического кортикостерона (рисунок (Figure5) .5). Уровни базального кортикостерона (временная точка 0) не отличались среди групп; однако стресс-индуцированные повышения уровня кортикостерона были ниже у женщин МС, чем у NH в 30 и 60 минимальных временных точках после начала стресса (P<0.05, NH против MS в каждый момент времени). Уровни кортикостерона в плазме MS + HPF не отличались от NH через 30 минут после начала стресса, но были ниже, чем NH через 60 минут (P <0.05; 394.29 ± 38.35 нг / мл в NH против 247.48 ± 24.57 нг / мл в MS + HPF). Анализ уровней кортикостерона, вызванных стрессом, с помощью двухфакторного дисперсионного анализа (ANOVA) выявил основные эффекты материнского разлучения [F(1,56) = 8.814, P= 0.0045] и время [F(3,56) = 9.335, P<0.0001] и не влияет на условия питания. Существенных взаимодействий между разлучением матери и временем или между условиями питания и временем не обнаружено.

Рисунок 5 

Уровни плазматического кортикостерона во время 2 h сеанса сдержанности. Крысы подвергались стрессовому стрессу после недели восстановления после принудительного плавания. Состояние кормления продолжалось в течение периода восстановления. Крыс помещали в ограничительную коробку ...

ΔFosB и BDNF вестерн-блоты

Уровни ΔFosB и BDNF в NAc были исследованы с помощью вестерн-блот-анализа (рисунок (Figure6) .6). ΔFosB был значительно снижен, но BDNF был увеличен у NAc женщин МС (P <0.05) по сравнению с NH (рис. (Figure6A6А и Б). Уровень ΔFosB в NAc самок с РС был нормализован с помощью доступа к файлам cookie; т.е. нет разницы между NH и MS + HPF, а уровень BDNF был дополнительно увеличен (P <0.05, МС по сравнению с МС + HPF). Уровни BDNF в гиппокампе самок с РС были заметно снижены по сравнению с NH (P <0.05), и он не был восстановлен с помощью доступа к файлам cookie (рис. (Figure66С).

Рисунок 6 

Вестерн-блот-анализ уровней ΔFosB и BDNF на уровнях NAc (A, B) и BDNF в гиппокампе (C). Крысы, которые наивны из поведенческих тестов, были принесены в жертву PND 62 для сбора образцов тканей для анализа вестерн-блоттинга. NH; ...

Обсуждение

Вкусный доступ к продуктам улучшал психоэмоциональное поведение женщин МС

В этом исследовании поведенческие оценки, представляющие беспокойство и депрессию, такие как амбулаторная активность, ростральная уборка и дефекация во время теста активности; пребывание открытых рук во время теста с повышенным плюсом лабиринта; неподвижность во время принудительного плавания, были улучшены у женщин МС с бесплатным доступом к печеньям Орео в подростковом возрасте и в подростковом возрасте. Реакция кортикостерона на острый стресс притуплялась у женщин МС, как сообщалось у мужчин МС 14, Затупленный ответ кортикостерона, по-видимому, является следствием опыта РС; т. е. опыт повторного стресса, поскольку реакция оси HPA на острую стресс-проблему, по-видимому, притупляется после опыта хронического повторного стресса 40, 41, Исследования показали, что воздействие высокочувствительной диеты с высоким содержанием жиров может изменить основную активность оси HPA и эндокринные реакции на острый стресс 9, улучшить стресс-ответы 17, 19 и уменьшают тревожное поведение 18, 20, Кроме того, свободный доступ к печеньям Oreo (~ 21% жирности, умеренная жирная диета) в подростковом возрасте и юности нормализует притупленную функцию оси HPA и улучшает поведение, напоминающее тревогу, у мужчин-крыс MS 14, То есть, вполне вероятно, что доступ к печенью подросткового возраста может улучшить притупленную функцию оси HPA по опыту РС, повторный стресс в ранней жизни и улучшить поведенческие невзгоды. Однако в этом исследовании доступ к печенью в подростковом возрасте и молодости не улучшал активность оси HPA, реагируя на острый стресс у женщин-крыс MS. Предполагается, что эффективность анксиолитической и / или антидепрессанты доступа к печеньям подросткового возраста у женщин-крыс МС не может быть связана с функцией оси HPA, хотя она была у мужчин-крыс МС. Мужские и женские крысы отличаются многочисленными нейроэндокринными и поведенческими параметрами, а уязвимость к стрессу зависит от пола 42, 43, Предыдущее исследование показало, что 7-дневной протокол с умеренной жировой диетой приводит к селективному мужскому преувеличенному высвобождению кортикостерона после острого стресса 6.

Доступный доступ к пище и нейрональной функции в NAc самки крыс

Настоящее исследование показало, что экспрессия ΔFosB снижается, а BDNF увеличивается у NAc у самок крыс по опыту MS. Сообщалось, что либо психологический, либо метаболический стресс увеличивает экспрессию ΔFosB в NAc 44–46, Исследования показали, что фактор транскрипции ΔFosB связан с экспрессией BDNF в нейронах NAc 32, 47–49, Взятый вместе, предполагается, что снижение ΔFosB и увеличение экспрессии BDNF в NAc может быть долгосрочным следствием стресса MS в раннем возрасте, возможно, модулируя функцию нейронов NAc. Предполагается, что нейрональная функция NAc модулируется поведенческой парадигмой напряжения 24, 25 и его дисфункция связана с депрессией и тревожными расстройствами 22, 23, 26, 27, Действительно, повышенная сигнализация BDNF в NAc сообщается в стресс-индуцированных моделях депрессии 50–52, и депрессивные эффекты, вызванные стрессом, затупляли у мышей, чрезмерно экспрессирующих ΔFosB в полосатом теле 53, Таким образом, вполне вероятно, что депрессия и / или тревожноподобное поведение женских крыс МС могут быть связаны с уменьшением ΔFosB и увеличением экспрессии BDNF в NAc.

В этом исследовании доступ к файлам cookie в подростковом периоде увеличивал выражения ΔFosB и BDNF у женщин-крыс MS. Этот результат согласуется с предыдущими сообщениями, показывающими, что воздействие приемлемой диеты приводит к увеличению уровня ΔFosB в NAc 31, и что диета с высоким содержанием жиров увеличивала уровни BDNF в NAc мыши, экспрессирующих ΔFosB 32, Учитывая предыдущий отчет, показывающий, что повышенная экспрессия ΔFosB в полосатом теле имеет стойкость к стрессовым депрессивным эффектам 53, делается вывод, что увеличение ΔFosB в NAc у наших женщин МС с доступом к печенью; т.е. нормализованный к его базальному уровню, мог бы способствовать антидепрессанту и / или анксиолитической эффективности доступа к печенью в подростковом возрасте. Однако неясно, связано ли увеличение уровня BDNF в NAc женщин МС с доступом к печенью в его антидепрессивном и анксиолитическом эффектах, так как повышенная сигнализация BDNF в NAc сообщалась в основном в депрессивных моделях 50–52, но редко в моделях антидепрессантов. Дальнейшие исследования оправданы.

Влияние MS и HPF на уровни BDNF гиппокампа

Снижение уровня BDNF в гиппокампе было зарегистрировано как у самцов, так и у самцов крыс, которые были подвергнуты аналогичному протоколу MS, используемому в этом исследовании 54, 55, Одновременно уровень BDNF снижался в гиппокампе у наших крыс-женщин MS по сравнению с контролем NH в этом исследовании. Нейрогенез гиппокампа был вовлечен в симптомы тревоги и депрессии 56, 57, и гиппокамп, как известно, участвует в регулировании обратной связи активности оси HPA. Напомнив, что активность HPA была притуплена у наших женщин МС, вполне вероятно, что снижение уровня BDNF в гиппокампе может быть замешано в тревоге и / или депрессивных расстройствах с помощью MS, возможно, в связи с затупленной активностью оси HPA. Соотношение между уровнем BDNF гиппокампа и активностью оси HPA у наших женщин МС было дополнительно подтверждено тем фактом, что доступ к печенью не улучшал их обоих в этом исследовании. Предыдущее исследование показало, что длительное потребление диеты с высоким содержанием жиров (32% жиров) увеличивает экспрессию BDNF в гиппокампе крыс мужских МС, подвергнутых аналогичному протоколу MS, который использовался в этом исследовании 58, Эффект доступа печенья в подростковом возрасте (~ 21% жира) на уровни гиппокампа BDNF у мужчин-крыс MS в настоящее время находится на стадии расследования.

Поведенческие эффекты содержания жира / сахара в печенье Oreo

В этом исследовании бесплатный доступ к печенью Oreo улучшал психоэмоциональные недуги у самок крыс с ранним жизненным стрессом. Печенье Oreo является шоколадным печеньем, не только высоким содержанием жира, но также высоким содержанием сахара, как показано в таблице Table1.1, В исследовании человека, употребление шоколада уменьшало отрицательное настроение по сравнению с питьевой водой, в то время как эффекты нейтрального и позитивного настроения не наблюдались 59, И улучшение настроения шоколада зависело от вкуса шоколада (молочный шоколад против простого шоколада), предполагая, что употребление сладкой вкусной пищи улучшает экспериментально индуцированное отрицательное настроение. Сообщалось, что жажда сахарозы увеличивается у депрессивных животных с хроническим слабым стрессом и приятным вкусом молочного шоколада, особенно у субъектов с подавленным настроением 60, Свободный выбор сахарозы и / или сала в дополнение к чау, все модулированные реакции оси стресса на острый стресс 61, Кроме того, кратковременное воздействие умеренной жирной диеты (20% кукурузного масла, сходное содержание жира с печеньями Орео) вызывало нейроэндокринные и поведенческие изменения в половом диморфизме 4–6, В совокупности делается вывод о том, что содержание сахара и жира в печенье Орео могло бы способствовать улучшению нейронных и поведенческих невзгод у женщин МС. Дальнейшие исследования заслуживают рассмотрения, если такое же количество жира или сахара, что и доступ к печенью Oreo, приведет к аналогичным улучшениям у женщин МС, наблюдаемых в этом исследовании.

Наконец, ретроперитонеальное жировое депо, как правило, было увеличено у женщин МС в результате доступа к печенью в этом исследовании. В дополнение к его влиянию модуляции на функцию оси напряжения, приемлемый доступ к пище заметно увеличивал циркулирующий уровень лептина и инсулина с увеличенным содержанием жира 15, 61, Было предложено ввести как лептин, так и инсулин в регуляторную функцию в системе мезо-лимбической награды, и особенно инсулин увеличил экспрессию переносчиков допамина в брюшной тегментальной области 62, 63, Как описано выше, система мезо-лимбической награды сильно связана с психо-эмоциональными расстройствами по отношению к функции оси напряжения 22–27, Таким образом, предполагается, что предварительная модуляция, если таковая имеется, в системе мезо-лимбической награды за счет увеличения лептина и / или инсулина с увеличенным жировым депо, играет роль в повышении настроения по приемлемому доступу к пище. Действительно, длительное потребление диеты с высоким содержанием жиров (содержание жира 32%) уменьшало тревожное поведение и повышало уровень лептина в плазме и инсулина с заметно увеличенным содержанием жира в крысах самки, которые подвергались аналогичному протоколу MS, используемому в этом исследовании 11, Тем не менее, пока неясно, связано ли улучшение поведения у наших женщин МС с доступом к печенью (умеренная жирная диета с содержанием жира ~ 21%) связано с увеличением содержания жира в депо, поскольку увеличение объема запеченного чугуна с помощью доступа к печенью не достигла статистической значимости, и, кроме того, ни циркулирующий лептин, ни инсулин не были измерены в текущем исследовании.

В заключение, дисфункции на оси HPA, нейроны NAc и гиппокамп, по-видимому, были связаны с психоэмоциональными невзгодами молодых женщин-крыс MS по опыту отделения матери в первые две недели рождения. Свободный доступ к высокоприменимым пищевым продуктам, умеренной жировой диетой, в подростковом возрасте и в молодости улучшал поведение, вызывающее беспокойство и депрессию у женщин МС, не влияя на увеличение массы тела, а функциональная модуляция в нейронах NAc может играть роль в ее лежащих в основе нейронных механизмах.

Благодарности

Авторы благодарны д-ру SB Yoo за помощь в статистическом анализе и д-р JY Lee с экспериментальными методами. Это исследование было поддержано грантами Национального исследовательского фонда (2013R1A1A3A04-006580) и Исследовательского центра исследования оромаксиллофациальной дисфункции для пожилых людей в Сеульском национальном университете (2014050477), финансируемого правительством Кореи (Министерство науки, ИКТ и планирование на будущее).

Рекомендации

1. Martin B, Pearson M, Brenneman R. et al. Сохраненные и дифференцированные эффекты потребления диетической энергии на транскриптомы гиппокампа у самок и мужчин. PLOS ONE. 2008; 3: e2398. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
2. Priego T, Sa'nchez J, Pico' C. et al. Связанные с сексом различия в системах лептина и грелина, связанных с индукцией гиперфагии при высоком содержании жировой диеты у крыс. Хорм Бехав. 2009; 55: 33-40. [PubMed]
3. Priego T, Sa'nchez J, Pico' C. et al. Сексуальная дифференциация генов, связанных с метаболизмом, в ответ на диету с высоким содержанием жиров. Ожирение. 2008; 16: 819-26. [PubMed]
4. Kitraki E, Soulis G, Gerozissis K. Ослабленный нейроэндокринный ответ на стресс после кратковременного обезжиренного рациона. Нейроэндокринология. 2004; 79: 338-45. [PubMed]
5. Soulis G, Kitraki E, Gerozissis K. Ранние нейроэндокринные изменения у самок крыс после диеты с умеренно обогащенным жиром. Cell Mol Neurobiol. 2005; 25: 869-80. [PubMed]
6. Soulis G, Papalexi E, Kittas C. et al. Раннее воздействие обогащенной жиром диеты на поведенческие реакции крыс самцов и женщин. Behav Neurosci. 2007; 121: 483-90. [PubMed]
7. Ромео Р.Д., МакЭвен Б.С. Стресс и мозг подростка. Ann NY Acad Sci. 2006; 1094: 202-14. [PubMed]
8. Букувалас Г., Антониу К., Папалекси Э. и др. Кормление с высоким содержанием жиров после отъема влияет на поведение крыс и гипоталамо-гипофизарную систему надпочечников в начале полового созревания сексуально диморфным образом. Неврология. 2008. 153: 373–82. [PubMed]
9. Boukouvalas G, Gerozissis K, Markaki E. et al. Высокожирный корм влияет на эндокринные отклики пубертатных крыс на острый стресс. Нейроэндокринология. 2010; 92: 235-45. [PubMed]
10. Jahng JW, Kim JY, Lee JY, Свободный доступ к пищу, пригодной для употребления в пищу во время подросткового возраста, увеличивает поведение, вызывающее беспокойство и депрессию у мужчин, но не у женщин. AChemS2013 Аннотация.
11. Maniam J, Morris MJ. Вкусная диета для кафетерий улучшает симптомы беспокойства и депрессии, вызванные неблагоприятной ранней средой. Психонейроэндокринология. 2010; 35: 717-28. [PubMed]
12. Yoo SB, Kim BT, Kim JY. и другие. Флуоксетин подросткового возраста увеличивает серотонинергическую активность на оси рэп-гиппокампа и улучшает депрессионное поведение у самок крыс, которые испытывали неонатальное разделение матерей. Психонейроэндокринология. 2013; 38: 777-88. [PubMed]
13. Lee JH, Kim HJ, Kim JG. и другие. Депрессивное поведение и снижение экспрессии переносчика обратного захвата серотонина у крыс, которые испытывали неонатальное разделение матерей. Neurosci Res. 2007; 58: 32-9. [PubMed]
14. Lee JH, Kim JY, Jahng JW. Высокодоходная пища во время подросткового возраста улучшает поведение, напоминающее тревогу, и дисфункцию оси HPA на опыте неонатальной материнской сепарации. Эндокринол Метаб (Сеул) 2014; 29: 169-78. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
15. le Fleur SE, Houshyar H, Roy M. et al. Выбор сала, но не общий сало калорий, подавляет реакции адренокортикотропина на сдержанность. Эндокринологии. 2005; 146: 2193-9. [PubMed]
16. Teegarden SL, Bale TL. Снижение диетического предпочтения приводит к увеличению эмоциональности и риску рецидива диеты. Biol Psychiatr. 2007; 61: 1021-9. [PubMed]
17. Desmet PM, Schifferstein HN. Источники положительных и отрицательных эмоций в опыте питания. Аппетит. 2008; 50: 290-301. [PubMed]
18. Buwalda B, Blom WA, Koolhaas JM. и другие. Поведенческие и физиологические реакции на стресс влияют на питание с высоким содержанием жиров у самцов крыс. Physiol Behav. 2001; 73: 371-7. [PubMed]
19. Pecoraro N, Reyes F, Gomez F. et al. Хронический стресс способствует приятному питанию, что снижает признаки стресса: эффект прямой и обратной связи от хронического стресса. Эндокринологии. 2004; 145: 3754-62. [PubMed]
20. Prasad A, Prasad C. Кратковременное потребление диеты, богатой жирами, уменьшает реакцию тревоги у взрослых самцов крыс. Physiol Behav. 1996; 60: 1039-142. [PubMed]
21. Salamone JD, Correa M. Мотивационные взгляды на подкрепление: последствия для понимания поведенческих функций дофамина ядра accumbens. Behav Brain Res. 2002; 137: 3-25. [PubMed]
22. Di Chiara G, Loddo P, Tanda G. Взаимные изменения в префронтальной и лимбической допаминовой реакции на отвратительные и полезные стимулы после хронического легкого стресса: последствия для психобиологии депрессии. Biol Psychiatr. 1999; 46: 1624-33. [PubMed]
23. Yadid G, Overstreet DH, Zangen A. Лимбийская дофаминергическая адаптация к стрессовому раздражителю в модели депрессии у крыс. Brain Res. 2001; 896: 43-7. [PubMed]
24. Imperato A, Angelucci L, Casolini P. и др. Повторные стрессовые переживания по-разному влияют на высвобождение лимбического дофамина во время и после стресса. Brain Res. 1992; 577: 194-9. [PubMed]
25. Saal D, Dong Y, Bonci A. et al. Препараты злоупотребления и стресса вызывают общую синаптическую адаптацию в дофаминовых нейронах. Neuron. 2003; 37: 577-82. [PubMed]
26. da Cunha IC, Lopes APF, Steffens SM. и другие. Микроинъекция антагониста рецептора AMPA в оболочку accumbens, но не в ядре accumbens, индуцирует анксиолиз в модели тревоги для животных. Behav Brain Res. 2008; 188: 91-9. [PubMed]
27. Кохенборгер I, Занатта Д., Берретта Л.М. и другие. Модуляция реакции страха / тревоги, но не прием пищи, после микроинъекций агониста аденорицептора в ядре прилегающей оболочки крыс с бесплатной кормлением. Нейрофармакология. 2012; 62: 427-35. [PubMed]
28. Jahng JW, Ryu V, Yoo SB. и другие. Мезолимбическая дофаминергическая активность, реагирующая на острый стресс, притупляется у крыс-подростков, у которых наблюдалось неонатальное разделение матерей. Neuroscience. 2010; 171: 144-52. [PubMed]
29. Cordeira JW, Frank L, Sena-Esteves M. et al. Мозговый нейротрофический фактор регулирует гедоническое питание, воздействуя на мезолимбическую систему допамина. J Neurosci. 2010; 30: 2533-41. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
30. Xu B, Goulding EH, Zang K. et al. Мозговый нейротрофический фактор регулирует энергетический баланс ниже меланокортина-4 рецептора. Nat Neurosci. 2003; 6: 736-42. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
31. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: устойчивый молекулярный переключатель для наркомании. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98: 11042-6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
32. Teegarden SL, Nestler EJ, Bale TL. Дельта FosB-опосредованные изменения в сигнале допамина нормализуются приемлемой диетой с высоким содержанием жиров. Biol Psychiatr. 2008; 64: 941-50. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
33. Ким Х.Дж., Ли Дж. Х., Чой Ш. и другие. Постепенное увеличение аргоидной NPY-мРНК и плазматического кортикостерона затупляется у крыс, переживших неонатальное разделение матери. Neuropeptides. 2005; 39: 587-94. [PubMed]
34. Ryu V, Lee JH, Yoo SB. и другие. Устойчивая гиперфагия у крыс-подростков, у которых наблюдалось неонатальное разделение матерей. Int J Obes. 2008; 32: 1355-62. [PubMed]
35. Ryu V, Yoo SB, Kang DW. и другие. Изоляция после отлучения способствует увеличению потребления пищи и увеличению массы тела у крыс, у которых наблюдалось неонатальное разделение матерей. Brain Res. 2009; 1295: 127-34. [PubMed]
36. Kalueff AV, Aldridge JW, LaPorte JL. и другие. Анализ микроструктуры микроорганизмов в нейроповеденческих экспериментах. Nat Protoc. 2007; 2: 2538-44. [PubMed]
37. Daniels WM, Питерсен CY, Carstens ME. и другие. Разделение матери у крыс приводит к тревожному поведению и притуплению ответа АКТГ и изменению уровней нейротрансмиттеров в ответ на последующий стресс. Metab Brain Dis. 2004; 19: 3-14. [PubMed]
38. Porsolt RD, Le Pichon M, Jalfre M. Depression: новая модель для животных, чувствительная к антидепрессантам. Природа. 1977; 266: 730-2. [PubMed]
39. Чой Юй, Ким Цзинь, Цзинь РП. и другие. Нарушение устной сенсорной эрекции к мозгу увеличивало тревожное и депрессивное поведение у крыс. Arch Oral Biol. 2013; 58: 1652-8. [PubMed]
40. Jahng JW, Yoo SB, Ryu V. et al. Гиперфагия и депрессивное поведение подростковой социальной изоляции у самок крыс. Int J Devl Neurosci. 2012; 30: 47-53. [PubMed]
41. Lee JY, Kim JY, Ryu V. et al. Бикукуллин улучшал хроническое, но не острое, вызванное стрессом подавление питания. Int J Pharmacol. 2015; 11: 335-42.
42. Фарадей М.М., О'Донохью В.А., Грюнберг Н.Е. Влияние никотина и стресса на передвижение у самцов и самок крыс Sprague-Dawley и Long-Evans. Pharmacol Biochem Behav. 2003. 74: 325–33. [PubMed]
43. Wigger A, Neumann ID. Периодическая материнская депривация вызывает гендерно-зависимые изменения в поведенческих и нейроэндокринных ответах на эмоциональный стресс у взрослых крыс. Physiol Behav. 1999; 66: 293-302. [PubMed]
44. Перротти Л.И., Хадеиши Ю., Ульри П.Г. и другие. Индукция дельтаFosB в структурах головного мозга, связанных с повреждением после хронического стресса. J Neurosci. 2004; 24: 10594-602. [PubMed]
45. Stamp JA, Mashoodh R, van Kampen JM. и другие. Ограничение пищи усиливает пиковые уровни кортикостерона, комокано-индуцированную локомоторную активность и экспрессию deltaFosB в ядре accumbens крысы. Brain Res. 2008; 1204: 94-101. [PubMed]
46. Vialou V, Cui H, Perello M. et al. Роль для ΔFosB в метаболических изменениях, связанных с ограничением калорий. Biol Psychiatr. 2011; 70: 204-7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
47. Benavides DR, Bibb JA. Роль Cdk5 в злоупотреблении наркотиками и пластичности. Ann NY Acad Sci. 2004; 1025: 335-44. [PubMed]
48. Bogush A, Pedrini S, Pelta-Heller J. et al. AKT и CDK5 / p35 опосредуют индуцированный мозгом нейротрофический фактор индукции DARPP-32 в колючих нейронах среднего размера in vitro. J Biol Chem. 2007; 282: 7352-9. [PubMed]
49. Svenningsson P, Nairn AC, Greengard P. DARPP-32 опосредует действия нескольких наркотических средств. AAPS J. 2005; 7: E353-60. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
50. Bessa JM, Morais M, Marques F. et al. Стресс-индуцированная анхедония связана с гипертрофией средних колючих нейронов ядра accumbens. Перевод психиатрии. 2013; 3: e266. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
51. Кришнан В., Хан М.Х., Грэм Д.Л. и другие. Молекулярная адаптация, лежащая в основе восприимчивости и устойчивости к социальному поражению в регионах награды мозга. Cell. 2007; 131: 391-404. [PubMed]
52. Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH. и другие. Компульсивное поведение, связанное с наркотиками, и рецидив. Факторы нейроадаптации, стресса и кондиционирования. Ann NY Acad Sci. 2001; 937: 1-26. [PubMed]
53. Donahue RJ, Muschamp JW, Russo SJ. и другие. Воздействие избыточной экспрессии стриатальных ΔFosB и кетамина на социальное поражение, индуцированное стрессом, анхедонию у мышей. Biol Psychiatry. 2014; 76: 550-8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
54. Hill RA, Klug M, Von Soly SK. и другие. Сексуальные нарушения в пространственной памяти и анхедонии в модели «два удара» крысы соответствуют изменениям в экспрессии и сигнале нейротрофического фактора мозга гиппокампа. Гиппокамп. 2014; 24 (10): 1197-211. [PubMed]
55. Липпманн М, Бресс А, Немерофф К.Б. и другие. Долгосрочные поведенческие и молекулярные изменения, связанные с разделением матерей у крыс. Eur J Neurosci. 2007; 25: 3091-8. [PubMed]
56. Hanson ND, Owens MJ, Nemeroff CB. Депрессия, антидепрессанты и нейрогенез: критическая переоценка. Neuropsychopharmacology. 2011; 36: 2589-602. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
57. Sahay A, Hen R. Взрослый гиппокампальный нейрогенез в депрессии. Nat Neurosci. 2007; 10: 1110-5. [PubMed]
58. Maniam J, Morris MJ. Добровольное осуществление и приемлемая диета с высоким содержанием жиров улучшают поведенческий профиль и стрессовые реакции у самцов крыс, подверженных раннему стрессу: роль гиппокампа. Психонейроэндокринология. 2010; 35: 1553-64. [PubMed]
59. Macht M, Muller J. Непосредственные эффекты шоколада на экспериментально индуцированные состояния настроения. Аппетит. 2007; 49: 667-74. [PubMed]
60. Willner P, Benton D, Brown E. et al. «Депрессия» увеличивает «тягу» к сладким наградам в моделях депрессии и тяги животных и человека. Психофармакологии. 1998; 136: 272-83. [PubMed]
61. Foster MT, Warne JP, Ginsberg AB. и другие. Восприимчивые продукты питания, стрессовые и энергетические магазины лечат кортикотропин-освобождающий фактор, адренокортикотропин и концентрации кортикостерона после сдержанности. Нейроэндокринология. 2009; 150: 2325-33. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
62. Figlewicz DP, Evans SB, Murphy J. et al. (Экспрессия рецепторов для инсулина и лептина в брюшной тегментальной области / субстанция нигра (VTA / SN) крысы. Мозг Res. 2003; 964: 107-15. [PubMed]
63. Figlewicz DP, Szot P, Chavez M. et al. Внутрижелудочковый инсулин увеличивает мРНК транспортера допамина в крысах VTA / Substia nigra. Brain Res. 1994; 644: 331-4. [PubMed]