DeltaFosB: Молекулярные Врата Мотивационных Процессов в Ядрах Accumbens? (2006)

Журнал неврологии, 15 ноября 2006, 26(46): 11809-11810; DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.4135-06.2006

Ядро accumbens (NAc) уже давно рассматривается как интерфейс между лимбическими и моторными системами (Mogenson и др., 1980) на основе его сходящихся глутаматергических входов от многих лимбических корковых структур, таких как префронтальная кора, и ее выходов в структуры, участвующие в управлении двигателем, такие как паллидум. NAc также получает основную дофаминергическую иннервацию от брюшной тегментальной области через мезолимбический путь, который тесно связан с процессами и зависимостью, связанными с наградами. Внутри NAc дофаминергические и глутаматергические входы могут взаимодействовать, чтобы контролировать целенаправленное инструментальное поведение (процессы ответа-результата), обусловленные естественными наградами (пища, вода, пол) или наркотики от злоупотреблений, и связанные с ними условные раздражители.

Повторное воздействие лекарственного средства вызывает длительные клеточные и молекулярные изменения в NAc, которые, как считается, способствуют длительному компульсивному поведению, связанному с наркоманией. Среди таких адаптаций большой интерес представляет индукция фактора транскрипции ΔFosB в динорфин-положительной среде колючих нейронов. ΔFosB является первым долговременным регулятором транскрипции, который, как показано, участвует в пластических процессах, связанных с переходом на наркоманию. Действительно, он модулирует полезный и мотивационный эффект кокаина и связан с толерантностью к воздействию опиатов. Однако на сегодняшний день мало что известно о роли ΔFosB в модуляции поведения, мотивированного естественными наградами.

В своей статье, недавно опубликованной в Журнал неврологии, Olausson et al. изящно решают этот вопрос, демонстрируя, что избыточная экспрессия ΔFosB потенцирует и соответственно увеличивает как приобретение инструментального кондиционирования, так и мотивацию к получению пищи.

Olausson et al. сначала проанализировали влияние повторных инъекций в условиях, которые, как известно, индуцировали ΔFosB, из пяти различных лекарств: кокаина, никотина, (+) - 3,4-метилендиоксиметамфетамина (MDMA) и амфетамина, при получении нажатия рычага для пищевых гранул в пищевых продуктах, лишенных крыс. За исключением MDMA, все предварительные обработки индуцировали поведенческую сенсибилизацию и все увеличивали как количество активных рычажных прессов, испускаемых крысами во время инструментального кондиционирования [Olausson et al. (2006), их Рис 1 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F1)] и мотивация получения пищи, измеренная увеличенной точкой разрыва на графике прогрессивного отношения (PR) [Olausson et al. (2006), 2B (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F2)]. Таким образом, лечение, которое, как известно, индуцирует ΔFosB в NAc, может усилить инструментальное реагирование на питание. Olausson et al. затем попытался продемонстрировать причинную связь между NAc-экспрессией ΔFosB и наблюдаемой повышенной мотивацией к пище. Для этого они использовали две модели искусственной индукции ΔFosB в NAc. Они впервые изучили трансгенных мышей NSE-tTA-TetOP-ΔFosB, которые сверхэкспрессируют белок только в диморфин-положительных нейронах полосатого комплекса, когда удаксицилин (молекулярный переключатель, подавляющий активность промотора TA) удаляется (Рис 1A). Эти мыши выражали ΔFosB не только в NAc, но и в дорсальном полосатом теле, который более активно участвует в обучении навыкам (Yin и др., 2004) (т. е. автоматические процессы стимулирования-реагирования, характеризующиеся нечувствительностью к девальвации вознаграждения). Таким образом, авторы индуцировали специфическую сверхэкспрессию ΔFosB в ядре NAc, используя вирус-опосредованный перенос гена у крыс. В обоих экспериментах искусственная экспрессия ΔFosB имитировала потенцирующий эффект повторного воздействия лекарственного средства как на приобретение инструментального ответа [Olausson et al. (2006), их рис. 3 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F3) и 5 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F5)] и мотивация к питанию [Olausson et al. (2006), их рис. 4A (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F4) и 7 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F7)] (Рис 1B). Однако он не изменял мотивацию получения пищи в соответствии с вволю что наблюдаемый фенотип выявляется только тогда, когда животное сталкивается с поведенческой проблемой, которая, как было показано, зависит от допаминергических нейронов, выступающих к NAc (Salamone и др., 1994).

 

Просмотреть увеличенную версию: 

• На этой странице
• В новом окне

• Скачать как слайд PowerPoint

Рисунок 1. 

Сверхэкспрессия ΔFosB в ядре accumbens увеличивает инструментальное реагирование на пищу у мышей и крыс: новые идеи для гипотетической гипотезы допамина? A, Экспериментальная модель. Контрольными животными (слева) являлись мышечные белки NSE-tTA-TetOP-ΔFosB, которым вводили доксициклин (Dox) или крысам, которым вводили LacZ-кДНК, содержащую вирус герпеса. Оба не выражали ΔFosB. Справа, мышиные мыши NTS-tTA-TetOP-ΔFosB, лишенные доксициклина, экспрессировали ΔFosB в полосатом комплексе, тогда как крысы, инъецированные в ядро ​​NAc с ΔFosB-кДНК, содержащей вирус герпеса, выражали ΔFosB конкретно в этой структуре. B, Резюме результатов. Когда им было предложено приобрести инструментальное кондиционирование (например, нажатие рычага для получения пищи) или во время PR, животные, сверхэкспрессирующие ΔFosB, демонстрировали увеличенный инструментальный ответ по сравнению с контрольными животными. BP, точка разрыва. C, Теоретическая перспектива. В нормальных условиях (слева) поведение, проявляемое животным, сталкивающимся с проблемой получения награды, контролируется как непредвиденностью между его действием и результатом, так и мотивационной ценностью вознаграждения. В пределах NAc допамин мог контролировать функциональное окно, через которое был бы выбран соответствующий поведенческий ответ на мотивационные сигналы. Когда ΔFosB сверхэкспрессируется (справа), это окно будет расширено, и это будет способствовать более сильному поведенческому отклику на одни и те же мотивационные стимулы.

Наблюдаемые эффекты не были связаны с увеличением неспецифической активности, потому что во всех экспериментах инструментальное реагирование как крыс, так и мышей было направлено только на активное манипулирование. Более того, маловероятно, что усиленное инструментальное реагирование, наблюдаемое в обоих экспериментах, было связано с обучением навыкам, индуцированным ΔFosB, потому что (1) оценки, отображаемые трансгенными мышами, сверхэкспрессирующими ΔFosB в PR, были чувствительны к девальвации подкрепления, вызванной насыщением, и (2) даже когда у крыс сверхэкспрессия ΔFosB следовала за инструментальной подготовкой, тем самым предотвращая любое взаимодействие между искусственной сверхэкспрессией и обучением, она увеличивала мотивацию к получению пищи во время последующего PR.

Эти результаты ясно показывают, что избыточная экспрессия ΔFosB в NAc усиливает инструментальное реагирование и увеличивает мотивацию для пищи (Рис 1B). Таким образом, ΔFosB является общим переключателем молекул, участвующим в модуляции мотивационных аспектов целенаправленного поведения. Понятно, что эта демонстрация является ключевым элементом в понимании процессов, связанных с вознаграждением, что, следовательно, предлагает интересные вопросы для дополнительных исследований.

Результаты Olausson et al. были основаны на индукции ΔFosB в NAc либо неконденсируемыми экспериментальными инъекциями препарата, либо искусственной сверхэкспрессией, а только направленным целенаправленным поведением к пище. Таким образом, следующим шагом будет рассмотрение роли ΔFosB в контексте компульсивного поиска наркотиков. Действительно, когда развивается наркомания, компульсивное поведение направлено исключительно на лекарство, тогда как естественные награды, такие как пища, игнорируются. Поэтому было бы очень важно определить, после развития компульсивного поиска наркотиков (Vanderschuren и Everitt, 2005), индуцируется ли ΔFosB в NAc или в более дорзальных частях полосатого тела, что связано с негибким поведением на основе привычки и связано ли это с усиленной или уменьшенной мотивацией для естественных наград. Вторая гипотеза, которая может быть учтена в будущих исследованиях, основана на демонстрации того, что различные субпопуляции нейронов NAc специфически реагируют на разные награды во время поведения операнта (Carelli и др., 2000). Поскольку маловероятно, что неконденсированные экспериментальные инъекции или искусственная избыточная экспрессия ΔFosB могут учитывать этот ответный нейронный ответ, специфическая для сети экспрессия ΔFosB может быть выгодно исследована. Действительно, если длительное введение лекарственного средства связано с специфической индукцией ΔFosB в подсети NAc, опосредующей мотивационные ответы для лекарств, ожидаемый усиленный поведенческий ответ на наркотики и только для лекарств в ущерб природным вознаграждениям, таким как еда. Поэтому, исходя из настоящих, захватывающих результатов, сейчас важно использовать современные модели навязчивых наркотиков для животных, основанные на хроническом самообслуживании. Таким образом, мы можем получить дополнительное представление о роли ΔFosB в развитии компульсивного поведения, связанного с наркотиками, в ущерб поиску естественных вознаграждений, которые, по-видимому, относительно девальвированы у наркоманов (Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам IVR).

На более теоретическом уровне эти результаты согласуются с гипотетической гипотезой функции допамина (Грейс, 2000). Можно предположить, что в пределах NAc ΔFosB может расширить функциональное окно управления дофамином целенаправленного поведенческого вывода в ответ на представление значимых раздражителей (Рис 1C). Таким образом, можно утверждать, что даже без повышения стоимости стимула один и тот же стимул может вызвать более высокий поведенческий ответ, когда ΔFosB искусственно сверхэкспрессируется.

• Copyright © 2006 Общество неврологии 0270-6474 / 06 / 2611809-02 $ 15.00 / 0