DeltaFosB: Устойчивый молекулярный переключатель для наркомании (2001)

КОММЕНТАРИИ: Как покажут более поздние исследования, DeltaFosB является обычным молекулярным переключателем как для наркотической, так и для поведенческой зависимости. Это фактор транскрипции, который означает, что он влияет на то, какие гены включены или выключены. Как сказано в другом месте, наркотики, вызывающие привыкание, только захватывают нормальные механизмы. Вот почему глупо предполагать, что поведенческих зависимостей не может быть.

ПОЛНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Proc Natl Acad Sci US A. 2001 Сентябрь 25; 98 (20): 11042-11046.

doi: 10.1073 / pnas.191352698.

Эрик Дж. Нестлер *, Мишель Барро и Дэвид У.

Отделение психиатрии и Центр базовой нейронауки, Юго-западный медицинский центр Университета Техаса, 5323 Бульвар Гарри Хайнса, Даллас, TX 75390-9070

Абстрактные

Долговечность некоторых из поведенческих аномалий, характеризующих наркоманию, предполагает, что регуляция экспрессии нейральных генов может быть вовлечена в процесс, при котором наркотики злоупотребляют причиной наркомании. яНеожиданные данные свидетельствуют о том, что фактор транскрипции ΔFosB представляет собой один из механизмов, посредством которого наркотики злоупотребляют производят относительно стабильные изменения в мозге, которые способствуют фенотипу зависимости. ΔFosB, член семейства транскрипционных факторов Fos, накапливается в подмножестве нейронов ядра accumbens и дорсального полосатого тела (области мозга, важных для наркомании) после многократного применения многих видов наркотических средств. Подобное накопление ΔFosB происходит после компульсивного бега, что предполагает, что ΔFosB может накапливаться в ответ на многие типы компульсивного поведения, Важно отметить, что ΔFosB сохраняется в нейронах в течение относительно длительных периодов времени из-за его чрезвычайной стабильности. Следовательно, ΔFosB представляет собой молекулярный механизм, который может инициировать и затем поддерживать изменения в экспрессии генов, которые сохраняются задолго до прекращения воздействия лекарственного средства, Исследования индуцибельных трансгенных мышей, которые сверхэкспрессируют либо ΔFosB, либо доминантный отрицательный ингибитор белка, дают прямое доказательство того, что ΔFosB вызывает повышенную чувствительность к поведенческим эффектам наркотических средств и, возможно, повышенному поведению в отношении наркотиков. Эта работа поддерживает мнение о том, что ΔFosB функционирует как тип устойчивого «молекулярного переключателя», который постепенно превращает острые реакции лекарственного средства в относительно стабильные адаптации, которые способствуют долговременной нейронной и поведенческой пластичности, лежащей в основе зависимости.

Исследование наркомании сосредоточено на понимании сложных способов, с помощью которых наркотики злоупотребляют мозгом, чтобы вызывать поведенческие аномалии, которые характеризуют зависимость. Одной из важнейших задач на местах является выявление относительно стабильных вызванных лекарственными средствами изменений в головном мозге для учета тех поведенческих аномалий, которые особенно долговечны. Например, у человека-наркомана может быть повышенный риск рецидива даже после лет воздержания.

Стабильность этих поведенческих аномалий привела к предположению, что они могут быть опосредованы, по крайней мере частично, путем изменения экспрессии генов (1-3). Согласно этой точке зрения, неоднократное воздействие наркотика злоупотребления неоднократно нарушает передачу при определенных синапсах мозга, которые чувствительны к препарату. Такие возмущения в конечном итоге сигнализируются через внутриклеточные каскады мессенджера в ядро, где они сначала инициируют, а затем сохраняют изменения в экспрессии конкретных генов. Первичным механизмом, посредством которого пути передачи сигнала влияют на экспрессию гена, является регуляция транскрипционных факторов, белков, которые связываются с регуляторными регионами генов и модифицируют их транскрипцию.

Таким образом, одной из целей исследования наркомании было определение факторов транскрипции, которые были изменены в областях мозга, вовлеченных в зависимость после хронического применения наркотических средств. За последнее десятилетие было выявлено несколько таких факторов транскрипции (1-6). Основное внимание в этом обзоре уделяется одному конкретному транскрипционному фактору, называемому ΔFosB.

Индукция ΔFosB препаратами злоупотребления

ΔFosB, кодируемый геном fosB, является членом семейства факторов транскрипции Fos, которые также включают c-Fos, FosB, Fra1 и Fra2 (7). Эти белки семейства Fos гетеродимеризуются с белками семейства Jun (c-Jun, JunB или JunD) с образованием активных транскрипционных факторов AP-1 (активатор-белок-1), которые связываются с сайтами AP-1 (консенсусная последовательность: TGAC / GTCA), присутствующая в промоторы определенных генов для регулирования их транскрипции.

Эти белки семейства Fos быстро и временно индуцируются в определенных областях головного мозга после острого введения многих лекарственных средств (рис. 1) (8-11). Выдающимися областями являются ядро accumbens и спинной стриатум, которые являются важными медиаторами поведенческих реакций на лекарства, в частности, их полезными и двигательно-активирующими эффектами (12, 13). Эти белки возвращаются к базальным уровням в течение нескольких часов после введения препарата.

Рисунок 1

Схема, показывающая постепенное накопление ΔFosB по сравнению с быстрой и переходной индукцией других белков семейства Fos в ответ на наркотики. (A) Авторадиограмма иллюстрирует дифференциальную индукцию этих различных белков путем острой стимуляции (1-2 hr после однократного воздействия препарата) по сравнению с хронической стимуляцией (1 через день после повторного воздействия препарата). (B) Несколько волн Fos-подобных белков (состоящих из изоформ c-Fos (52- и 58-kDa), изоформ FosB (46- и 50-kDa), ΔFosB (изоформа 33-kDa) и Fra1 или Fra2 ( 40 kDa)] индуцируются в ядрах accumbens и дорзальных полосатых нейронах путем острого введения препарата злоупотребления. Также индуцированы биохимически модифицированные изоформы ΔFosB (35-37 kDa); они также индуцируются (хотя и на низких уровнях) после острого введения препарата, но сохраняются в мозге в течение длительного времени из-за их стабильности. (C) При повторном (например, дважды в день) введении лекарственного средства каждый острый раздражитель вызывает низкий уровень стабильных изоформ AFosB, что обозначается нижним набором перекрывающихся линий, которые указывают на ΔFosB, индуцированный каждым острым стимулом. Результатом является постепенное увеличение общих уровней ΔFosB с повторными раздражителями в ходе хронического лечения, о чем свидетельствует увеличение ступенчатой линии на графике.

Слишком разные ответы наблюдаются после хронического применения наркотических средств (рис. 1), Биохимически модифицированные изоформы ΔFosB (молекулярная масса 35-37 kDa) накапливаются в одних и тех же областях мозга после повторного воздействия препарата, тогда как все остальные члены семейства Fos проявляют толерантность (то есть уменьшают индукцию по сравнению с начальным воздействием наркотиков). Такое накопление ΔFosB наблюдалось для кокаина, морфина, амфетамина, алкоголя, никотина и фенциклидинаe (11, 14-18). Имеются некоторые свидетельства того, что эта индукция является селективной для содержащего P-содержащих динорфина / вещества подмножеств средних колючих нейронов, расположенных в этих областях мозга (15, 17), хотя требуется большая работа, чтобы установить это с уверенностью. Изоформы 35-37-kDa ΔFosB димеризуются преимущественно с JunD, образуя активный и долговременный комплекс AP-1 в этих областях мозга (19, 20). Эти изоформы ΔFosB накапливаются при хроническом воздействии лекарств из-за их чрезвычайно длительных периодов полураспада (21) и, следовательно, сохраняются в нейронах как минимум через несколько недель после прекращения приема лекарственного средства. Интересно отметить, что эти изоформы ΔFosB являются высокостабильными продуктами немедленного раннего гена (fosB). Стабильность изоформ ΔFosB обеспечивает новый молекулярный механизм, посредством которого индуцированные лекарством изменения экспрессии генов могут сохраняться, несмотря на относительно длительные периоды отмены препарата.

Несмотря на то, что ядро accumbens играет важную роль в повышающих эффектах наркотических средств, оно, как полагают, функционирует нормально, регулируя реакции на естественные усилители, такие как еда, напитки, секс и социальные взаимодействия (12, 13). В результате возникает значительный интерес к возможной роли этого мозга в других компульсивном поведении (например, патологическое переедание, азартные игры, упражнения и т. Д.). По этой причине мы исследовали, регулируется ли ΔFosB на животной модели компульсивного бега. Действительно, стабильные изоформы 35-37-kDa ΔFosB индуцируются выборочно в ядрах accumbens у крыс, которые проявляют компульсивное поведение. †

Биохимическая идентичность стабильных изоформ ΔFosB

Как упоминалось выше, изоформы ΔFosB, которые накапливаются после хронического введения лекарственного средства злоупотребления или компульсивного бега, показывают молекулярную массу 35-37 кДа. Они могут быть дифференцированы от изоформы 33-kDa ΔFosB, которая индуцируется быстро, но временно после однократного воздействия препарата (рис. 1) (14, 19, 22). Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что изоформа 33-kDa является нативной формой белка, которая изменяется с образованием более стабильных продуктов 35- 37-kDa (19, 21). Однако природа биохимической модификации, которая преобразует неустойчивую изоформу 33-kDa в стабильные изоформы 35-37-kDa, оставалась неясной. Предполагалось, что фосфорилирование может быть ответственным (11). Например, индукция ΔFosB ослабляется у мышей, у которых отсутствует DARPP-32, белок, обогащенный стриатом (23, 24). Поскольку DARPP-32 регулирует каталитическую активность белковой фосфатазы-1 и протеинкиназы A (25, 26), потребность в этом белке для нормального накопления стабильных изоформ AFosB указывает на возможную роль фосфорилирования в выработке этих стабильных продуктов.

Роль ΔFosB в поведенческой пластичности для лекарств от злоупотреблений

Понимание роли ΔFosB в наркотической зависимости в значительной степени связано с изучением трансгенных мышей, в которых ΔFosB может индуцироваться выборочно в ядре accumbens и других полосатых областях взрослых животных (27, 28). Важно отметить, что эти мыши чрезмерно экспрессируют ΔFosB выборочно в спинномозговых нейронах с динорфином / веществом, содержащими P, где считается, что препараты индуцируют белок. Поведенческий фенотип мышей с избыточной экспрессией ΔFosB, которые во многом напоминают животных после хронического воздействия лекарственного средства, суммируется в таблице 1. Мыши показывают, дополненной ответы опорно-двигательного аппарата к кокаину после острого и хронического введения (28). Они также демонстрируют повышенную чувствительность к полезным эффектам кокаина и морфина в тестах на местное кондиционирование (11, 28) и будут самостоятельно вводить более низкие дозы кокаина, чем однопометники, которые не сверхэкспрессируют ΔFosB. Напротив, эти животные показывают нормальный условный локомотор сенсибилизация кокаина и нормальное пространственное обучение в водном лабиринте Морриса (28). TЭти данные показывают, что ΔFosB повышает чувствительность животного к кокаину и, возможно, другим наркотикам, вызывающим злоупотребление, и может представлять механизм относительно продолжительной сенсибилизации к наркотикам..

Таблица 1

Поведенческая пластичность, опосредованная ΔFosB в ядре accumbens-dorsalполосатое тело

Повышенная активация локомотора в ответ на острое и повторное введение кокаина.

Повышенные положительные ответы на кокаин и морфин в тестах на местное кондиционирование.

Повышенное самоуправление низкими дозами кокаина.

Повышенная мотивация кокаина в анализах прогрессивного отношения.

Повышенные анксиолитические реакции на алкоголь.

Повышенное компульсивное поведение.

На основании данных в рефералах. 28 и 29.^{† ‡ §¶}

Поведенческая пластичность, опосредованная ΔFosB в ядре accumbens-дорсальная полосатая

IКроме того, имеются предварительные доказательства того, что эффекты ΔFosB могут значительно выходить за пределы регулирования чувствительности к лекарственным средствам как таковой для более сложного поведения, связанного с процессом зависимости. Мыши, выражающие ΔFosB, работают более интенсивно, чтобы самостоятельно вводить кокаин в анализах самообложения прогрессивного отношения, suчто ΔFosB может сенсибилизировать животных к мотивационным мотивационным свойствам кокаина и тем самым привести к склонности к рецидиву после выведения лекарственного средстваl. ‡ мыши, экспрессирующие FOSB, также проявляют повышенные анксиолитические эффекты алкоголя, § фенотип, который был связан с увеличением потребления алкоголя у людей. Вместе эти ранние данные свидетельствуют о том, что ΔFosB, в дополнение к повышению чувствительности к наркотикам, приводит к качественным изменениям в поведении, которые способствуют поиску наркотиков. Таким образом, ΔFosB может функционировать как устойчивый «молекулярный переключатель», который помогает инициировать, а затем поддерживать важные аспекты зависимого состояния. Важным вопросом в ходе текущего исследования является вопрос о том, накапливает ли накопление ΔFosB во время воздействия лекарственного средства, стимулирующего поведение наркотиков, после продолжительных периодов отмены, даже после того, как уровни ΔFosB нормализовались (см. Ниже).

Для взрослых мышей, которые сверхэкспрессируют ΔFosB выборочно в ядре accumbens и дорсальном стриатуме, также демонстрируют больший компульсивный бег по сравнению с контрольными однопометниками. Эти наблюдения поднимают интересную возможность того, что накопление ΔFosB в этих нейронах служит более общей роли в формировании и поддержании памяти привычек и компульсивных поведения, возможно, путем усиления эффективности нейронных цепей, в которых функционируют эти нейроны.

ΔFosB накапливается в определенных областях мозга за пределами прилежащего ядра и дорсальной полосатой после хронического воздействия на кокаин. Выдающийся среди них регионы являются миндалевидной и медиальной префронтальной корой (15). Основная цель текущих исследований - понять вклад индукции ΔFosB в этих регионах к фенотипу зависимости.

Более ранняя работа на мышах с нокаутом fosB показала, что у этих животных не развивается сенсибилизация к локомоторным эффектам кокаина, что согласуется с данными о мышах с избыточной экспрессией ΔFosB, упомянутыми выше (22). Однако мутанты fosB показали повышенную чувствительность к острым эффектам кокаина, что не согласуется с другими данными. Однако интерпретация результатов с мутантами fosB осложняется тем фактом, что у этих животных отсутствует не только ΔFosB, но и полноразмерный FosB. Более того, у мутантов отсутствуют белки как в мозге, так и на самых ранних стадиях развития. Действительно, более поздняя работа поддерживает выводы мышей со сверхэкспрессией ΔFosB: индуцибельная сверхэкспрессия усеченного мутанта c-Jun, который действует как доминирующий отрицательный антагонист ΔFosB, избирательно в прилежащем ядре и спинном полосатом теле демонстрирует пониженную чувствительность к положительным эффектам кокаина. .¶ Эти результаты подчеркивают осторожность, которую необходимо использовать при интерпретации результатов, полученных от мышей с конститутивными мутациями, и иллюстрируют важность мышей с индуцибельными мутациями и мутациями, специфичными для каждого типа клеток, в исследованиях пластичности мозга взрослых.

Целевые гены для ΔFosB

Поскольку ΔFosB является транскрипционным фактором, предположительно, белок вызывает поведенческую пластичность посредством изменений в экспрессии других генов. ΔFosB генерируется путем альтернативного сплайсинга гена fosB и не имеет части С-терминальной области трансактивации, присутствующей в полноразмерном FosB. В результате первоначально было предложено, чтобы ΔFosB функционировал как транскрипционный репрессор (29). Однако работа в клеточной культуре ясно показала, что ΔFosB может либо побуждать, либо подавлять AP-1-опосредованная транскрипция в зависимости от конкретного используемого сайта AP-1 (21, 29-31). Full-FosB оказывает те же эффекты, что и ΔFosB на некоторых фрагментах промотора, но оказывает различное влияние на других. Дальнейшая работа необходима для понимания механизмов, лежащих в основе этих разнообразных действий ΔFosB и FosB.

Наша группа использовала два подхода для идентификации генов-мишеней для ΔFosB. Один из них - подход с генами-кандидатами. Первоначально мы рассматривали рецепторы глутамата α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолепропионовой кислоты (AMPA) в качестве предполагаемых мишеней, учитывая важную роль глутаматергической передачи в прилежащем ядре. На сегодняшний день исследования показали, что одна конкретная субъединица рецептора глутамата AMPA, GluR2, может быть настоящей мишенью для ΔFosB (рис. 2). Экспрессия GluR2, но не экспрессия других субъединиц рецептора AMPA, увеличивается в прилежащем ядре (но не в спинном полосатом теле) при сверхэкспрессии ΔFosB (28), а экспрессия доминантно-отрицательного мутанта ослабляет способность кокаина индуцировать белок. Кроме того, промотор гена GluR2 содержит консенсусный сайт AP-1, связывающий ΔFosB (28). Сверхэкспрессия GluR2 в прилежащем ядре за счет вирусно-опосредованного переноса генов увеличивает чувствительность животного к положительным эффектам кокаина, имитируя часть фенотипа, наблюдаемого у мышей, экспрессирующих ΔFosB (28). Индукция GluR2 может объяснять сниженную электрофизиологическую чувствительность нейронов прилежащего ядра к агонистам рецептора AMPA после хронического введения кокаина (32), поскольку рецепторы AMPA, содержащие GluR2, демонстрируют пониженную общую проводимость и пониженную проницаемость для Ca2 +. Сниженная реакция этих нейронов на возбуждающие сигналы может затем усилить реакцию на злоупотребление наркотиками. Однако способы, которыми дофаминергические и глутаматергические сигналы в прилежащем ядре регулируют аддиктивное поведение, остаются неизвестными; для этого потребуется уровень понимания нейронных цепей, который пока недоступен.

Рисунок 2

Субъединица рецептора глутамата AMPA, GluR2, является предполагаемой мишенью для ΔFosB. Показано, как ΔFosB-опосредованная индукция GluR2 может изменять физиологическую чувствительность нейронов прилежащего ядра и приводить к сенсибилизированным ответам на наркотики, вызывающие злоупотребление. Согласно этой схеме, наркотики, вызывающие злоупотребление, оказывают свое острое усиливающее действие за счет ингибирования нейронов прилежащего ядра. При многократном воздействии препараты индуцируют ΔFosB, который регулирует многочисленные гены-мишени, включая GluR2. Это увеличивает долю рецепторов AMPA (AMPA-R) на нейронах прилежащего ядра, которые содержат субъединицу GluR2, что вызывает снижение общего тока AMPA и тока Ca2 +. Эта пониженная возбудимость может сделать нейроны более чувствительными к острым тормозящим эффектам лекарств и тем самым к усиливающим эффектам лекарств..

Другой предполагаемой мишенью для ΔFosB является ген, кодирующий динорфин. Как было сказано ранее, динорфин экспрессируется в подмножестве сопутствующих спиновых нейронов ядра, которые показывают индукцию ΔFosB. Дынорфин, по-видимому, функционирует в цепи межклеточной обратной связи: его высвобождение ингибирует дофаминергические нейроны, которые иннервируют средние колючие нейроны, через κ опиоидные рецепторы, присутствующие на допаминергических нервных окончаниях в ядре accumbens, а также на клеточных телах и дендритах в брюшной тегментальной области (Рис. 3) (33-35). Эта идея согласуется с способностью агониста κ-рецептора при введении в любую из этих двух областей головного мозга для снижения уровня репарации лекарственного средстваd (35).

Recent работа показала, что ΔFosB уменьшает экспрессию динорфина ‖, что может способствовать усилению механизмов вознаграждения, наблюдаемых при индукции ΔFosB. Интересно, что другой транскрипционный фактор, регулируемый лекарством, CREB (связывающий белок cAMP-ответа) (2, 3) оказывает противоположный эффект: он индуцирует экспрессию динорфина в ядре accumbens и снижает полезные свойства кокаина и морфина (4). **

Bвызванная лекарственной активацией CREB быстро рассеивается после введения лекарственного средства, такая взаимная регуляция диморфина CREB и ΔFosB может объяснить взаимные поведенческие изменения, которые происходят на ранних и поздних стадиях отмены, с отрицательными эмоциональными симптомами и сниженной чувствительностью к лекарственным средствам, преобладающей на ранних стадиях изъятия и сенсибилизации к полезным и стимулирующим мотивационным эффектам лекарств, преобладающих в более поздние моменты времени.

Рисунок 3

Диорфин является предполагаемой мишенью для ΔFosB. Показано, что нейрона нейронов вентральной тегментальной области (VTA) допамина (DA), иннервирующего класс ядерный нейронов GABAergic (NAc), который выражает динорфин (DYN). Dynorphin служит механизмом обратной связи в этой схеме: динорфин, высвобожденный из терминалов нейронов NAc, действует на κ опиоидные рецепторы, расположенные на нервных окончаниях и клеточных телах нейронов DA, чтобы препятствовать их функционированию. ΔFosB, путем ингибирования экспрессии динорфина, может снизить регулирование этой петли обратной связи и повысить полезные свойства лекарств от злоупотреблений. Не показан обратный эффект CREB в этой системе: CREB усиливает экспрессию диморфина и тем самым ослабляет полезные свойства лекарств от злоупотреблений (4). ГАМК, γ-аминомасляная кислота; DR, дофаминовый рецептор; ИЛИ, опиоидный рецептор.

Второй подход, используемый для идентификации генов-мишеней для ΔFosB, включает анализ ДНК на микрочипах. Индуцируемая сверхэкспрессия ΔFosB увеличивает или снижает экспрессию многочисленных генов в прилежащем ядре (36). Хотя сейчас необходима значительная работа для проверки каждого из этих генов как физиологических мишеней ΔFosB и понимания их вклада в фенотип зависимости, одной важной мишенью, по-видимому, является Cdk5 (cyclin-зависимая киназа-5). Таким образом, Cdk5 был первоначально идентифицирован как ΔFosB-регулируемый с помощью микроматриц, а позже было показано, что он индуцируется в прилежащем ядре и спинном полосатом теле после хронического введения кокаина (37). ΔFosB активирует ген cdk5 через сайт AP-1, присутствующий в промоторе гена (36). Вместе эти данные подтверждают схему, в которой кокаин индуцирует экспрессию Cdk5 в этих областях мозга через ΔFosB. Индукция Cdk5, по-видимому, изменяет дофаминергическую передачу сигналов, по крайней мере частично, за счет повышенного фосфорилирования DARPP-32 (37), который превращается из ингибитора протеинфосфатазы-1 в ингибитор протеинкиназы A после его фосфорилирования с помощью Cdk5 (26).

Роль ΔFosB в опосредовании «постоянной» пластичности лекарств от злоупотреблений

Хотя сигнал ΔFosB относительно долговечен, он не является постоянным. ΔFosB постепенно разлагается и больше не может быть обнаружен в мозге после 1-2 месяцев отмены препарата, хотя определенные поведенческие аномалии сохраняются в течение гораздо более длительных периодов времени. Следовательно, ΔFosB per se, по-видимому, не может опосредовать эти полуперманентные поведенческие аномалии. Трудность в поиске молекулярных адаптаций, лежащих в основе чрезвычайно стабильных поведенческих изменений, связанных с наркоманией, аналогична проблемам, возникающим в области обучения и памяти. Несмотря на то, что существуют элегантные клеточные и молекулярные модели обучения и памяти, до сих пор не удалось идентифицировать молекулярные и клеточные адаптации, которые достаточно долговечны, чтобы учесть очень стабильные поведенческие воспоминания. Действительно, ΔFosB - это самая долгоживущая адаптация, которая, как известно, происходит в мозге взрослого человека не только в ответ на злоупотребление наркотиками, но и на любое другое возмущение (не связанное с повреждениями). Для объяснения этого несоответствия были выдвинуты два предложения, касающиеся как зависимости, так и обучения и памяти.

Одна из возможностей заключается в том, что более быстрые изменения экспрессии генов, такие как опосредованные через ΔFosB или другие факторы транскрипции (например, CREB), могут опосредовать более долгоживущие изменения морфологии нейронов и синаптической структуры. Например, увеличение плотности дендритных шипов (в частности, увеличение двуглавых шипов) сопровождает повышенная эффективность глутаматергических синапсов в пирамидальных нейронах гиппокампа при длительном потенцировании (38-40) и параллелирует повышенную поведенческую чувствительность к кокаину, опосредованному на уровне средних колючих нейронов ядра accumbens (41). Неизвестно, достаточно ли долговечны такие структурные изменения для учета очень стабильных изменений в поведении, хотя последние сохраняются, по крайней мере, за 1 месяц выхода препарата. Недавние данные свидетельствуют о том, что ΔFosB и его индукция Cdk5 являются одним из медиаторов индуцированных лекарственными средствами изменений синаптической структуры в ядре accumbens (рис. 4). ‡‡ Таким образом, инфузия ингибитора Cdk5 в ядро accumbens предотвращает способность повторного воздействия кокаина увеличить плотность дендритного позвоночника в этом регионе. Это согласуется с представлением о том, что Cdk5, обогащенный мозгом, регулирует нервную структуру и рост (см. Ссылки 36 и 37). Возможно, хотя и не доказано, что такие изменения в морфологии нейронов могут пережить сам сигнал ΔFosB.

Рисунок 4

Регулирование дендритной структуры наркотическими средствами. Показано расширение дендритного дерева нейрона после хронического воздействия наркотика, вызываемого злоупотреблением, как это наблюдалось с кокаином в прилежащем ядре и префронтальной коре (41). Области увеличения показывают увеличение дендритных шипов, которое, как предполагается, происходит в сочетании с активированными нервными окончаниями. Это увеличение плотности дендритных шипов может быть опосредовано посредством ΔFosB и последующей индукцией Cdk5 (см. Текст). Такие изменения в дендритной структуре, подобные тем, которые наблюдаются в некоторых моделях обучения (например, долгосрочное потенцирование), могут опосредовать долгоживущие сенсибилизированные реакции на наркотики, вызывающие злоупотребление, или сигналы окружающей среды. [Воспроизведено с разрешения исх. 3 (Copyright 2001, Macmillian Magazines Ltd.)].

Другая возможность заключается в том, что переходная индукция фактора транскрипции (например, ΔFosB, CREB) приводит к более постоянным изменениям экспрессии генов посредством модификации хроматитап. Считается, что эти и многие другие факторы транскрипции активируют или подавляют транскрипцию гена-мишени, способствуя соответственно ацетилированию или деацетилированию гистонов в окрестности гена (42). Хотя такое ацетилирование и деацетилирование гистонов, по-видимому, могут происходить очень быстро, возможно, что ΔFosB или CREB могут производить более длительные адаптации в ферментативном механизме, который контролирует ацетилирование гистонов. ΔFosB или CREB также могут способствовать более долгоживущим изменениям экспрессии генов, регулируя другие модификации хроматина (например, метилирование ДНК или гистонов), которые были вовлечены в постоянные изменения в транскрипции генов, которые происходят во время разработки (см. Ссылки 42 и 43) , Хотя эти возможности остаются спекулятивными, они могут обеспечить механизм, посредством которого переходные адаптации к наркотику злоупотребления (или некоторого другого возмущения) приводят к по существу поведенческим последствиям в течение всей жизни.

Рекомендации

↵
1. Nestler EJ,
2. Надежда Б.Т.,
3. Widnell KL

(1993) Нейрон 11: 995-1006.