КОММЕНТАРИИ: Объясняет различия между индуцированной стрессом индукцией дельтафосба и индукцией дельтафосба, которая сенсибилизирует прилежащее ядро
Biol психиатрии. 2012 Янв 1; 71 (1): 44-50. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.08.011. Epub 2011 Sep 29.
Muschamp JW, Немет КЛ, Robison AJ, Nestler EJ, Карлезон В.А. младший.
Источник
Департамент психиатрии, Гарвардская медицинская школа, больница Маклина, 115 Mill Street, Белмонт, Массачусетс, США.
Абстрактные
проверка данных
Повышенная экспрессия транскрипционного фактора ΔFosB сопровождает многократное воздействие наркотиков, особенно в областях мозга, связанных с вознаграждением и мотивацией (например, ядро accumbens [NAc]). Постоянные эффекты ΔFosB на гены-мишени могут играть важную роль в развитии и выражении поведенческих адаптаций, которые характеризуют зависимость. В этом исследовании рассматривается, как ΔFosB влияет на восприимчивость системы вознаграждения мозга к полезным и отвратительным лекарствам.
методы
Мы использовали парадигму внутричерепной самостимуляции (ICSS), чтобы оценить эффекты кокаина у трансгенных мышей с индуцибельной сверхэкспрессией FosB в полосатых областях (включая NAc и дорсальный стриатум). Мышей, имплантированных латеральными стимулирующими электродами для гипоталамуса, обучали с использованием процедуры «частота-частота» для ICSS, чтобы определить частоту, с которой стимуляция становится полезной (порог).
Итоги
Анализ доза-эффект эффектов кокаина показал, что мыши с избыточной экспрессией ΔFosB демонстрируют повышенную чувствительность к полезным (понижающим порог) эффектам лекарственного средства по сравнению с контрольными животными с подстилкой. Интересно, что мыши с избыточной экспрессией ΔFosB также были менее чувствительны к про-депрессивным (повышающим порог) эффектам U50488Каппа-опиоидный агонист, известный как вызывающий дисфорию и стрессоподобные эффекты у грызунов.
Выводы
Эти данные свидетельствуют о том, что индукция ΔFosB в полосатых областях имеет два важных поведенческих последствия - повышенную чувствительность к лекарственному вознаграждению и пониженную чувствительность к отвращению - производя сложный фенотип, который демонстрирует признаки уязвимости к зависимости, а также устойчивости к стрессу.
Ключевые слова: транскрипционный фактор, прилежащее ядро, вознаграждение за стимуляцию мозга, зависимость, устойчивость, стресс, модель, мышь
ВВЕДЕНИЕ
Воздействие наркотиков на злоупотребление вызывает выражение ФОС семейства транскрипционных факторов в нейронах ядра accumbens (NAc; 1), структура, вовлеченная в поиск наркотиков и другое мотивированное поведение (2–5). Хотя большинство белков семейства Fos временно экспрессируются после воздействия лекарственного средства, и этот эффект ослабляется при хроническом дозировании, ΔFosB, сплайс-вариант fosB ген, устойчив к деградации и накапливается при повторном воздействии лекарственного средства (6, 7). В настоящее время имеются значительные доказательства того, что постоянное повышение экспрессии ΔFosB в колючих нейронах NAc, содержащих динорфин / вещество P, является нейроадаптацией, которая приводит к повышенной чувствительности к наркотикам и уязвимости для развития поведения, характерного для зависимости (8, 9). Действительно, кокаин устанавливает предпочтительные условные предпочтения при более низких дозах у трансгенных мышей с индуцибельной клеточно-специфической сверхэкспрессией ΔFosB в этих нейронах, чем у контрольных мышей (10). Кроме того, мыши с избыточной экспрессией ΔFosB приобретают внутривенное самостоятельное введение кокаина в более низких дозах и затрачивают больше усилий (т.е. демонстрируют более высокие «контрольные точки») для инфузий кокаина в схемах подкрепления с прогрессивным соотношением (11). Вместе эти данные указывают на то, что повышенный ΔFosB в NAc повышает чувствительность к полезным эффектам кокаина.
Некоторые формы хронического стресса, в том числе повторный стресс из-за физической сдержанности или стресс из-за социального поражения, также вызывают ΔFosB в NAc и некоторых других областях мозга (12–14). Такая индукция наблюдается примерно одинаково в колючих нейронах, экспрессирующих динорфин / вещество P и энкефалин. Поскольку более высокие уровни ΔFosB в NAc также повышают чувствительность к естественным вознаграждениям (15–17), эти данные могут отражать компенсаторный ответ, который потенциально может компенсировать некоторые из неприятных (дисфорических) эффектов хронического стресса, Эта возможность подтверждается экспериментами, в которых мыши дикого типа, подвергшиеся хроническому стрессу социального поражения, демонстрируют сильную отрицательную корреляцию между уровнями ΔFosB в NAc и степенью, в которой мыши демонстрируют вредные поведенческие реакции на стресс. Эти данные дополняются экспериментами, в которых та же линия мышей со сверхэкспрессией FosB, которые демонстрируют повышенную чувствительность к кокаину, также демонстрируют меньшую восприимчивость к хроническому стрессу социального поражения (14). Таким образом, усиленная экспрессия ΔFosB в NAc, по-видимому, вызывает устойчивость к стрессу («устойчивость»).
Накапливается свидетельство того, что системы каппа-опиоидных рецепторов мозга (KOR) играют важную роль в мотивационных аспектах стресса. Введение агонистов KOR вызывает дисфорию у людей (18, 19) и широкий спектр депрессивных эффектов у грызунов (20–24). Важно, что агонисты KOR могут имитировать определенные аспекты стресса (25–28). Одним из механизмов, посредством которых это может происходить, является взаимодействие между стрессовым пептидным рилизинг-фактором кортикотропина (CRF) и динорфином, эндогенным лигандом для KOR (29): неблагоприятные эффекты стресса появляются из-за опосредованной рецептором CRF стимуляции высвобождения динорфина и последующей стимуляции KORs (30, 31). В поддержку этого механизма антагонисты KOR блокируют эффекты стресса (20, 25, 32–35). В совокупности эти результаты позволяют предположить, что исследования агонистов KOR могут дать существенную информацию о мозговых механизмах реагирования на стресс у грызунов.
Настоящие исследования были разработаны для более тщательной оценки того, как повышенная экспрессия ΔFosB влияет на чувствительность к полезным и отвращающим стимулам с помощью одного поведенческого анализа, который очень чувствителен к обоим: парадигме внутричерепной самостимуляции (ICSS). В этом тесте мыши самостоятельно вводят полезную электростимуляцию с помощью электродов, имплантированных в латеральный гипоталамус. Наркотики злоупотребления уменьшают количество стимуляции, которая поддерживает ответ («пороговые значения»), тогда как лечение, вызывающее ангедонию или дисфорию у людей (например, отмену лекарств, антипсихотические агенты, антиманиакальные агенты, агонисты каппа-опиоидных рецепторов [KOR], стресс) повысить пороги ICSS, указывая на то, что количества стимуляции, которые ранее поддерживали ответ, больше не эффективны в результате лечения (для обзора см. 36). Таким образом, ICSS чувствителен к манипуляциям, которые увеличивают вознаграждение, уменьшают вознаграждение или увеличивают отвращение. Использование единственного поведенческого анализа для оценки чувствительности к полезным и отвращающим стимулам особенно выгодно для трансгенных мышей, поскольку оно позволяет стандартизировать набор условий и параметров тестирования, снижая изменчивость между ответами в требованиях ответа и истории лечения, которые могут усложнить интерпретацию данных. Мы обнаружили, что мыши с повышенной экспрессией ΔFosB в колючих нейронах NAc и дорсального полосатого тела, экспрессирующих динорфин / вещество P, имеют повышенную чувствительность к полезным эффектам кокаина, сопровождающуюся пониженной чувствительностью к стрессоподобным (аверсивным) эффектам агониста KOR U50488создавая фенотип, который показывает признаки повышенной уязвимости к зависимости, но повышенной устойчивости к стрессу.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Животные
Всего индуцируемых 23 битрансгенных мышей-самцов, экспрессирующих ΔFosB (линия 11A), получали с использованием системы экспрессии генов, регулируемой тетрациклином (37). Самцов мышей, несущих трансгены NSE-tTA и TetOP-ΔFosB, выращивали на воде, содержащей доксициклин (DOX, 100 мкг / мл; Sigma, St. Louis MO). Эксперименты начались через восемь недель после удаления мышей 13 из DOX, чтобы обеспечить стабильное 7-кратное увеличение TetOp-опосредованной экспрессии FosB-трансгена в динорфин-позитивных нейронах полосатого тела (ΔFosB-ON; см. 10, 37, 38). Одиннадцать мышей оставались на DOX в течение экспериментов и составляли контрольную группу (контроль). Мыши были однопометниками, которые были подвергнуты обратному скрещиванию с фоном C57BL / 6 в течение по меньшей мере поколений 12 и содержались индивидуально с вволю доступ к еде и воде в цикле освещения 12 h (7: 00 AM до 7: 00 PM). Кроме того, мышей 9, несущих только трансген NSE-tTA, использовали в качестве второй контрольной группы; они были выращены в DOX, а затем удалены из DOX на ~ 8 недель перед дальнейшими экспериментами (OFF-DOX). Процедуры проводились в соответствии с Национальным институтом здоровья 1996 (NIH). Руководство по уходу и использованию лабораторных животных и с одобрения Институционального комитета по уходу и использованию животных в больнице McLean.
Иммуногистохимия
Сверхэкспрессия трансгена была подтверждена иммуногистохимией для FosB (Рис 1). Битрансгенных мышей умерщвляли и перфузировали с помощью фосфатно-солевого буфера 0.1 M и параформальдегида 4%. Затем мозг удаляли, постфиксировали и подвергали криозащите, как описано ранее (14, 38). Ткань разрезали на коронарной плоскости на срезы 30 мм, и срезы иммуноокрашивали с использованием антитела FosB (SC-48, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA). Окрашивание диаминобензидином использовали для визуализации FosB-позитивных клеток. Изображения получали с использованием контрастного микроскопа Zeiss Imager 1 и захватывали цифровым способом с использованием программного обеспечения Axiovison (Carl Zeiss USA, Peabody, MA).
Репрезентативные микрофотографии битрансгенных мышей, показывающие сверхэкспрессию ΔFosB. Ядерная маркировка для FosB ниже у контрольных мышей, получавших доксициклин (левая панель), чем у тех, которым не давали доксициклин (справа). ac = передний отдых; NAc ...
ИКСИ
Мышей (25 – 28 g) анестезировали внутрибрюшинной (IP) инъекцией смеси кетамин-ксилазин (80-10 мг / кг; Sigma) и имплантировали монополярными стимулирующими электродами, направленными стереотаксически в медиальный пучок переднего мозга (MFB; в мм). от bregma, AP: -1.9, ML: -0.8, DV: -4.8 ниже твердой мозговой оболочки, согласно атласу Паксино и Франклина, 2nd изд., 2001). После недельного периода выздоровления мышей обучали отвечать на стимуляцию мозга во время ежедневных часовых сеансов (39). Ток стимуляции был отрегулирован до минимального значения, которое поддерживало бы стабильный ответ (60 ± 6 ответов / мин) в течение 3 последовательных дней. Это значение считалось «минимальным током», и этот подход использовался ранее для выявления вызванных мутациями различий в базальной чувствительности к полезным эффектам стимуляции (40). После измерения минимального тока для каждой мыши его поддерживали постоянным. Затем мышам позволяли реагировать на одну из частот стимуляции 15, представленную в порядке убывания (журнал 0.0510 единичные шаги) в течение пятнадцати испытаний 50 sec. Испытаниям предшествовало второе простое число 5, где давалась неконтентная стимуляция, после чего следовал тайм-аут 5, в течение которого ответ не усиливался. Каждый набор испытаний 15 (или «проход») был представлен и отвечал во время каждого записанного испытания 50 sec. В течение недельного курса обучения 3 – 4 используемый диапазон частот был скорректирован таким образом, чтобы мыши стабильно реагировали на самые высокие частоты 6 – 7 в течение проходов 6 (мин. Обучения 90). Самая низкая частота, которая поддерживала ответы (порог ICSS или «тета-ноль»), была рассчитана с использованием линии наименьших квадратов анализа наилучшего соответствия (36, 41). Когда у животных наблюдали стабильные средние пороговые значения ICSS (± 10% в течение последовательных дней 5), измеряли влияние лекарственных препаратов на пороговое значение ICSS.
Наркотиков
Кокаин HCl и (±) -транс-–U50488 Метансульфаноат (Sigma) растворяли в 0.9% физиологическом растворе и вводили внутрибрюшинно в объеме 10 мл / кг. Мыши отвечали через проходы 3 непосредственно перед лекарственным лечением, а пороговые значения от второго и третьего проходов усредняли для получения базовых (пороговых и максимальных показателей ответа) параметров. Затем каждая мышь получала инъекцию лекарственного средства или носителя и тестировалась на 15 мин сразу после инъекций. Битрансгенным мышам давали дозы кокаина (0.625 – 10 мг / кг) или U50488 (0.03 – 5.5 мг / кг) в порядке возрастания. Мыши OFF-DOX получали только кокаин. Каждое лекарственное лечение следовало за тестом с носителем в предыдущий день, чтобы гарантировать, что мышь оправилась от предшествующего лечения и чтобы минимизировать обусловленные лекарственные эффекты. Был дан двухнедельный интервал между кокаином и U50488 эксперименты. Как указано выше, животные, которые не показали стабильного исходного ответа, были исключены. Групповые различия были проанализированы с использованием t-тест (минимальная текущая мера), ANOVA (влияние медикаментозного лечения на пороговую и максимальную частоту); существенные эффекты были проанализированы в дальнейшем с использованием Постфактум тесты (тест Даннетта). В каждом случае сравнения проводились на основе нулевой гипотезы о том, что средние значения в условиях, обработанных лекарственным средством, не будут отличаться от среднего значения в состоянии, обработанном носителем. Поскольку известно, что кокаин снижает пороговые значения вознаграждения в ICSS (42), сравнения с носителем были сделаны на основе гипотезы о том, что кокаин снизит пороги вознаграждения. И наоборот, поскольку было показано, что агонисты каппа повышают пороги вознаграждения в ICSS (23), сравнения были сделаны с транспортным средством на основе гипотезы, что U50488 аналогичным образом повысит пороги вознаграждения. Размещение электродов подтверждено гистологией (Рис 2).
Репрезентативная микрофотография изображает размещение стимулирующего электрода для ICSS (стрелка). LHA = боковая область гипоталамуса; FX = Fornix. Шкала бар = 250 мкм.
РЕЗУЛЬТАТЫ
ΔFosB сверхэкспрессия и минимальные текущие показатели
Все мыши быстро приобрели ICSS-поведение и отвечали с высокой частотой на стимуляцию MFB. Не было никаких групповых различий в минимальном пороге между мышами, сверхэкспрессирующими ΔFosB в стриатуме и NAc (ΔFosB-ON), и теми, которых поддерживали на DOX (контроль; t(22)= 0.26, не значимо [нс]) (Рис 3) Это указывает на то, что сама генетическая манипуляция не влияет на чувствительность к полезным эффектам латеральной стимуляции гипоталамуса в исходных условиях.
Индуцибельная сверхэкспрессия ΔFosB не влияет на минимальный ток, необходимый для поддержки ICSS. Диаграмма рассеяния показывает средний минимальный ток (столбцы), необходимый для поддержания надежного поведения ICSS (60 ± 6 ответов / мин) у отдельных мышей (закрашенные кружки) ...
Сверхэкспрессия ΔFosB и эффекты кокаина
Кокаин снизил средние пороговые значения ICSS во всех группах мышей, вызывая сдвиги влево в частотно-частотных функциях ICSS (Рис. 4A, B). Мыши ΔFosB-ON были более чувствительны к полезным эффектам кокаина: анализ ANOVA при повторных измерениях методом 2 по средним порогам ICSS выявил основные эффекты дозы кокаина (F(5,65)= 11.20, P<0.01) и лечение DOX (F(1,13)= 6.23, P<0.05), но без взаимодействия дозы × DOX (F(5,65)= 0.87, нс). Предварительно запланированные контрасты (тесты Даннетта) с обработкой физиологическим раствором в каждой группе показали, что мыши ΔFosB-ON (n= 8) показал значительное снижение порога ICSS при дозах ≥1.25 мг / кг, тогда как доза 10 мг / кг была необходима для получения значительного эффекта у контрольных (ON-DOX) мышей (Рис. 4C). Повторные измерения с помощью 2 ANOVA по максимальным показателям ответа выявили значительный основной эффект дозы кокаина (F(5,65)= 3.89, P<0.05). Предварительно запланированные контрасты с обработкой физиологическим раствором носителя в каждой группе показали, что кокаин вызывает эффект увеличения скорости при дозах ≥5 мг / кг у мышей ΔFosB-ON, без эффекта при любой дозе у контрольных мышейРис. 4D). Не было никакого основного эффекта от лечения DOX (F(1,13)= 1.56, нс), при этом не было взаимодействия доза × DOX (F(5,65)= 0.43, нс). Лечение DOX само по себе не влияло на реакцию на тестируемую дозу кокаина (10 мг / кг), поскольку контрольная группа и группа OFF-DOX не показали различий в пороговых значениях вознаграждения (Рис. 4C, вставка; t(14)= 0.27, нс) или максимальные показатели ответа (Рис. 4D, вставка; t(14)= 0.34, нс).
Индуцибельная избыточная экспрессия ΔFosB повышает чувствительность к полезным эффектам кокаина. (А, В) Частотно-частотные функции для отдельных репрезентативных мышей в каждой группе демонстрируют сдвиги влево в обеих группах, которые больше в FosB-ON ...
Сверхэкспрессия FosB и U50488 эффекты
Агонист КОР U50488 увеличенные средние пороговые значения ICSS у контрольных мышей, вызывающие сдвиги вправо в зависимости частоты от частоты в этой группе, тогда как мыши FosB-ON были нечувствительны к препарату (Рис. 5A, B). Повторные измерения с использованием метода 2 ANOVA на средних пороговых значениях ICSS продемонстрировали основные эффекты дозы препарата (F(6,60)= 3.45, P<0.01), лечение DOX (F(1,10)= 18.73, P<0.01), и значительное взаимодействие дозы × DOX (F(6,60)= 2.95, P Post hoc тестирование (тест Даннетта) показало, что по сравнению с физиологическим раствором U50488 (5.5 мг / кг) вызывал значительное повышение порогов ICSS у контрольных мышей (n= 4), но не оказывал влияния на мышей ΔFosB-ON (Рис. 5C). Кроме того, была значительная разница между группами в этой дозе. ANOVA повторных измерений 2-way по максимальным показателям ответа не выявило основных эффектов дозы (F(6,60)= 1.95, нс) или обработка DOX (F(1,10)= 4.66, нс [P= 0.06]), при этом не было взаимодействия доза × DOX (F(6,60)= 1.31, нс) (Рис. 5D). Эти данные указывают на то, что U50488 существенно не влияет на ответ в тестируемых условиях.
Индуцибельная избыточная экспрессия ΔFosB блокирует ангедонические эффекты U50488. (А, В) Частотно-частотные функции для отдельных репрезентативных мышей в каждой группе демонстрируют право ...
ОБСУЖДЕНИЕ
Мы показываем, что мыши с индуцибельной избыточной экспрессией ΔFosB в NAc и других полосатых областях более чувствительны к полезным эффектам кокаина и менее чувствительны к продепрессивным эффектам агониста KOR. U50488 по сравнению с нормальными мышами.
Эти данные согласуются с существующей литературой о роли ΔFosB в вознаграждении лекарств и стрессе и расширяют его несколькими важными способами. В предыдущей работе, посвященной влиянию сверхэкспрессии ΔFosB на вознаграждение за лекарства, использовались условия кондиционирования места или парадигмы самостоятельного введения лекарства (10, 11). Данные экспериментов ICSS дополняют эту работу, предоставляя в реальном времени показатель влияния лекарств на чувствительность схемы вознаграждения мозга. Исследования на мышах дикого типа показали, что фармакологические манипуляции могут увеличиваться (например, кокаин) или уменьшаться (например, U50488) полезное воздействие стимуляции MFB (24); Таким образом, ICSS обеспечивает способ количественной оценки гедонического состояния, когда животное находится под воздействием лекарственной терапии. Поскольку препараты, которые, как известно, являются полезными или отвратительными у людей, дают противоположные (то есть более низкие и более высокие пороги, соответственно) выходы в ICSS грызунов, парадигма может более надежно отделить эти состояния, чем может самостоятельное введение лекарств, где более низкие показатели самостоятельного введения могут указывают либо на сытость, либо на появление неприятных эффектов (36). Кроме того, ICSS позволяет избежать потенциальных трудностей, связанных с тем, что медикаментозное лечение может оказывать влияние на развитие и проявление выученных реакций в классических парадигмах кондиционирования, которые часто используются для изучения вознаграждения за лекарства (то есть, кондиционирования места).
Наши данные о пороге ICSS ясно указывают на то, что индукция ΔFosB усиливает полезные эффекты кокаина, поскольку препарат вызывает значительное снижение порогов ICSS при более низких дозах, чем в контролях подстилки, в которых избыточная экспрессия не индуцировалась. Тот факт, что мыши ΔFosB-ON также показали увеличение максимальной скорости ответа при высоких дозах кокаина, повышает вероятность того, что эффект сверхэкспрессии ΔFosB на пороги ICSS является артефактом повышенной двигательной активности или способности реагировать (43). Это маловероятно по нескольким причинам. Во-первых, наш метод анализа для измерения тета-0 использует линию наименьших квадратов, которая наилучшим образом подходит для оценки частоты, с которой стимуляция становится полезной. Поскольку алгоритм регрессии не учитывает экстремальные значения, он минимально чувствителен к вызванным лечением изменениям в возможностях ответа; напротив, изменения в одних только ответных возможностях могут вызвать артефактные сдвиги в пороговых значениях при использовании M-50, меры, аналогичной ED-50 в фармакологии (см. 36, 41, 44, 45). Во-вторых, увеличение максимальной скорости ответа выше базовых значений проявляется только при самых высоких дозах кокаина, в два раза превышающих те, при которых пороги ICSS у животных ΔFosB-ON значительно ниже, чем у контрольных. Наконец, если эффекты ΔFosB на пороговые значения ICSS были вызваны неспецифическими активирующими эффектами мутации, можно ожидать, что мыши также будут демонстрировать более высокую чувствительность к эффектам самой стимуляции MFB, что проявляется в виде более низкого среднего минимального тока для поддержки уровней 60 ± 6 ответов / мин или путем увеличения базовых максимальных показателей ответа после обработки носителем. Мы не нашли доказательств ни одного из этих эффектов. Вместе эти данные позволяют предположить, что избыточная экспрессия ΔFosB вызывает повышенную чувствительность как к полезным (при низких и высоких дозах), так и к стимулирующим (только при высоких дозах) эффектам кокаина. О подобном паттерне эффектов ранее сообщалось у мышей с мутацией, которая вызывает мании-подобные признаки (40).
Интересно отметить, что избыточная экспрессия ΔFosB устраняет повышающие пороговые значения про-депрессивные эффекты U50488. поскольку лечение агонистом KOR может имитировать определенные эффекты стресса (25–28), это открытие является предполагаемым признаком устойчивости; действительно, избыточная экспрессия ΔFosB была связана с устойчивостью к депрессивным эффектам хронического стресса из-за социального поражения на предпочтение сахарозы и социальное взаимодействие (14, 46).
Стресс повышает экспрессию динорфина (47, 48) и антагонисты KOR вызывают антидепрессантоподобные и антистрессоподобные эффекты (20, 32, 47, 49). Кроме того, аверсивный компонент активации оси гипоталамус-гипофиз-надпочечник, сопровождающий стресс, опосредуется динорфином, поскольку условное отвращение к сигналам, связанным со стрессом при плавании или рилизинг-фактором кортикотрофина, блокируется антагонистами KOR или нокаутом гена динорфина (30). Мыши, использованные в этих экспериментах, демонстрируют селективную сверхэкспрессию ΔFosB в нейронах динорфина полосатого тела., Это, в свою очередь, снижает экспрессию динорфина в этих нейронах (38), эффект, который можно ожидать, чтобы уменьшить базовую функцию систем KOR мозга. Кроме того, поскольку активация KOR ослабляет высвобождение дофамина (DA; 22, 50) передатчик, который, как известно, играет важную роль в поддержке ICSS (51–53), этот эффект также может частично объяснить, почему мыши с избыточной экспрессией ΔFosB проявляют повышенную чувствительность к вознаграждению кокаином. Тот факт, что у этих мышей ослаблен тонус динорфина вместе с нечувствительностью к продепрессивным эффектам экзогенных агонистов KOR, повышает вероятность того, что мутация производит более широкий набор нейроадаптатонов, которые способны компенсировать «анти-поощрительные» системы в головном мозге. (54).
Независимо от того, вызвано ли оно хроническим воздействием наркотиков или стрессом, индукция ΔFosB и динорфина может рассматриваться как противоположная нейроадаптация. ΔFosB, по-видимому, положительно влияет на чувствительность к различным фармакологическим и природным преимуществам (10, 11, 15). Однако система Dynorphin-KOR, по-видимому, индуцирует продепрессивные состояния, которые включают элементы ангедонии, дисфории и отвращения у людей и лабораторных животных. (19, 21, 35, 55).
В непатологических условиях эти адаптации могут компенсировать друг друга, что приводит к гомеостатической реакции, которая компенсирует внешние воздействия на гедонический тонус. В свете доказательств того, что возбудимость колючих нейронов средней NAc изменяется обратно пропорционально состоянию настроения (14, 56, 57), ΔFosB может оказывать защитное действие против стрессорных факторов, вызывающих дисфорию, путем снижения возбудимости этих клеток за счет усиления экспрессии GluR2. (10), который способствует образованию GluR2-содержащих, не проницаемых для кальция AMPA-рецепторов (рассмотрено в 58).
Напротив, агонисты динорфина или KOR могут ослаблять повышенные уровни DA, которые сопровождают воздействие наркотиков (59). Наркомания и депрессия у людей часто бывают сопутствующими и усугубляются жизненным стрессом (60–62). Напротив, фенотип мышей с избыточной экспрессией ΔFosB является одним из повышенного поиска лекарств, но устойчивостью к депрессивным эффектам стресса. Механизмы, лежащие в основе этой диссоциации, неясны, но это может быть связано с ограниченным характером избыточной экспрессии ΔFosB, проявляемой этими мышами. Повышенный стриатальный ΔFosB и последующее снижение динорфина - это только две из многочисленных нейроадаптаций, которые сопровождают воздействие препарата и стресс (63, 64). Таким образом, они вряд ли полностью воспроизведут набор изменений, которые приводят к сопутствующим симптомам зависимости и депрессии., Также важно подчеркнуть, что в этих исследованиях рассматриваются только эффекты ΔFosB, и что при нормальных обстоятельствах воздействие наркотиков и стресса вызывает более кратковременное увеличение экспрессии других белков семейства Fos, не изученных здесь, включая полноразмерный FosB (9).
Таким образом, мы использовали ICSS у трансгенных мышей со сверхэкспрессией ΔFosB, чтобы показать, что эта генетическая манипуляция усиливает полезные эффекты кокаина. Мы также обнаружили, что это придает устойчивость к прогрессирующим эффектам активации KOR U50588, Поскольку система dynorphin-KOR является ключевым медиатором аффективных последствий стресса, эти данные согласуются с гипотезой о том, что ΔFosB повышает чувствительность к вознаграждениям, одновременно снижая чувствительность к стрессорам. Таким образом, усиление экспрессии ΔFosB может при некоторых обстоятельствах способствовать устойчивости.
БЛАГОДАРНОСТЬ
Это исследование было поддержано Национальным институтом по борьбе со злоупотреблением наркотиками и Национальным институтом психического здоровья (DA026250 для JWM, MH51399 и DA008227 для EJN и MH063266 для WAC).
Сноски
Отказ от ответственности издателя: Это файл PDF из неотредактированной рукописи, который был принят для публикации. В качестве сервиса для наших клиентов мы предоставляем эту раннюю версию рукописи. Рукопись будет подвергаться копированию, набору и обзору полученного доказательства до его публикации в его окончательной форме. Обратите внимание, что во время производственного процесса могут быть обнаружены ошибки, которые могут повлиять на содержимое, и все юридические заявления об отказе от ответственности, которые применяются к журналу.
РАСКРЫТИЕ / КОНФЛИКТЫ ИНТЕРЕСОВ
За последние 3 годы доктор Карлезон получил компенсацию от HUYA Biosciences и Myneurolab.com. Он имеет несколько патентов и патентных заявок, которые не связаны с работой, описанной в этом отчете. Нет никаких личных финансовых активов, которые могут восприниматься как конфликт интересов. Доктор Нестлер является консультантом в психогенических и исследовательских лабораториях Merck. Доктор Мушамп, доктор Робисон и г-жа Немет не сообщают о биомедицинском финансовом интересе или потенциальных конфликтах интересов.
Ссылки
1. Надежда Б, Кософски Б, Хайман С.Е., Нестлер Э.Дж. Регуляция немедленной ранней экспрессии генов и связывания AP-1 в ядре крысы, прилежащем к хроническому кокаину. Proc Natl Acad Sci US A. 1992; 89: 5764 – 5768. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
2. Могенсон Г.Дж., Джонс Д.Л., Йим Ти. От мотивации к действию: функциональный интерфейс между лимбической системой и двигательной системой. Прог Нейробиол. 1980; 14: 69-97. [PubMed]
3. Carlezon WA, Jr, Thomas MJ. Биологические субстраты награды и отвращения: гипотеза активности ядра. Нейрофармакология. 2009; 56 Suppl 1: 122 – 132. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
4. Pennartz CM, Groenewegen HJ, Lopes da Silva FH. Ядро прилегает как комплекс функционально отличных нейронных ансамблей: интеграция поведенческих, электрофизиологических и анатомических данных. ProgNeurobiol. 1994; 42: 719-761. [PubMed]
5. Пирс RC, Vanderschuren LJ. Отказ от привычки: нервная основа укоренившегося поведения при кокаиновой зависимости. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35: 212 – 219. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
6. Хоуп Б.Т., Най Х.Е., Келз М.Б., Сам Д.В., Ядарола М.Дж., Накабеппу Й. и др. Индукция длительно действующего комплекса AP-1, состоящего из измененных Fos-подобных белков в мозге, путем хронического кокаина и других хронических процедур. Neuron. 1994; 13: 1235-1244. [PubMed]
7. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, et al. Регуляция дельта-FosB и FosB-подобных белков с помощью электросудорожного припадка и обработки кокаином. Мол Фармакол. 1995; 48: 880-889. [PubMed]
8. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. ΔFosB: молекулярный переключатель для долгосрочной адаптации в мозге. Молекулярные исследования мозга. 2004; 132: 146-154. [PubMed]
9. Нестлер Э.Дж. Транскрипционные механизмы зависимости: роль ΔFosB. Философские труды Королевского общества B: Биологические науки. 2008; 363: 3245-3255. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
10. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, et al. Экспрессия фактора транскрипции deltaFosB в мозге контролирует чувствительность к кокаину. Природа. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
11. Колби Ч.Р., Уислер К, Штеффен С, Нестлер Э.Дж., Сам Д.В. Сверхэкспрессия DeltaFosB по типу стриатальных клеток усиливает стимуляцию кокаина. J Neurosci. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]
12. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, et al. Индукция deltaFosB в структурах мозга, связанных с вознаграждением, после хронического стресса. J Neurosci. 2004; 24: 10594-10602. [PubMed]
13. Никулина Е.М., Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr. Длительное изменение в мезокортиколимбических структурах после повторного стресса социального поражения у крыс: временной ход мРНК мю-опиоидных рецепторов и иммунореактивность FosB / DeltaFosB. Eur J Neurosci. 2008; 27: 2272-2284. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
14. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington HE, Dietz DM, Ohnishi YN, et al. ΔFosB в цепях вознаграждения мозга обеспечивает устойчивость к стрессу и антидепрессантным реакциям. Природа Нейронауки. 2010; 13: 745-752. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
15. Уоллес Д.Л., Виалу В., Риос Л., Карл-Флоренс Т.Л., Чакраварти С., Кумар А. и др. Влияние FosB в Nucleus Accumbens на естественное поведение, связанное с вознаграждением. Журнал неврологии. 2008; 28: 10272-10277. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
16. Хеджес В.Л., Чакраварти С., Нестлер Е.Ю., Мейзель Р.Л. Сверхэкспрессия Delta FosB в прилежащем ядре усиливает сексуальное вознаграждение у самок сирийских хомяков. Гены Brain Behav. 2009; 8: 442-449. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
17. Кувшины К.К., Фромадер К.С., Виалу В., Музон Э., Нестлер Е.Дж., Леман М.Н. и др. DeltaFosB в прилежащем ядре имеет решающее значение для усиления эффектов сексуального вознаграждения. Гены Brain Behav. 2010; 9: 831-840. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
18. Пфайффер А., Брантль В., Герц А., Эмрих Х.М. Психотомимез опосредуется каппа-опиатными рецепторами. Наука. 1986; 233: 774-776. [PubMed]
19. Ваденберг М.Л. Обзор свойств спирадолина: сильнодействующего и селективного агониста каппа-опиоидных рецепторов. CNS Drug Rev. 2003; 9: 187 – 198. [PubMed]
20. Mague SD. Антидепрессантоподобные эффекты антагонистов каппа-опиоидных рецепторов в тесте принудительного плавания на крысах. Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 2003; 305: 323-330. [PubMed]
21. Тодтенкопф М.С., Маркус Дж.Ф., Портогезе П.С., Карлезон В.А., мл. Влияние лигандов каппа-опиоидных рецепторов на внутричерепную самостимуляцию у крыс. Психофармакология (Берл) 2004; 172: 463 – 470. [PubMed]
22. Carlezon WA, Jr, Beguin C, DiNieri JA, Baumann MH, Richards MR, Todtenkopf MS, et al. Депрессивно-подобные эффекты агониста каппа-опиоидного рецептора сальвинорина А на поведение и нейрохимию у крыс. J Pharmacol Exp Ther. 2006; 316: 440-447. [PubMed]
23. Томасевич Х., Тодтенкопф М., Чартофф Е., Коэн Б., Карлезонжр В. Каппа-опиоидный агонист U69,593 блокирует вызванное кокаином улучшение стимуляции мозга. Биологическая психиатрия. 2008; 64: 982-988. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
24. Диньери Я.А., Немет К.Л., Парсеян А., Карл Т., Гуревич В.В., Гуревич Е. и др. Измененная чувствительность к полезным и отвращающим лекарственным средствам у мышей с индуцибельным нарушением функции белка, связывающего ответный элемент цАМФ, в прилежащем ядре. J Neurosci. 2009; 29: 1855-1859. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
25. Маклафлин Дж.П., Мартон-Попович М., Чавкин С. Антагонизм каппа-опиоидных рецепторов и разрушение гена продинорфина блокируют вызванные стрессом поведенческие реакции. J Neurosci. 2003; 23: 5674-5683. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
26. McLaughlin JP, Land BB, Li S, Pintar JE, Chavkin C. Предварительная активация каппа-опиоидных рецепторов U50,488 имитирует повторный стресс принудительного плавания, чтобы усилить настройку предпочтения места кокаина. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 787-794. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
27. Маклафлин Дж. П., Ли С., Валдез Дж., Чавкин Т. А., Чавкин С. Социальное поражение. Стрессовые поведенческие реакции опосредованы эндогенной каппа-опиоидной системой. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 1241-1248. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
28. Кэри А.Н., Лайонс А.М., Шей К.Ф., Дантон О, Маклафлин Дж.П. Эндогенная каппа-опиоидная активация опосредует вызванный стрессом дефицит в обучении и памяти. J Neurosci. 2009; 29: 4293-4300. [PubMed]
29. Чавкин С., Джеймс И. Ф., Гольдштейн А. Динорфин является специфическим эндогенным лигандом каппа-опиоидного рецептора. Наука. 1982; 215: 413-415. [PubMed]
30. Лэнд Б.Б., Брухас М.Р., Лемос Дж.С., Сюй М., Мелиф Э.Дж., Чавкин С. Дисфорический компонент стресса кодируется активацией каппа-опиоидной системы динорфина. J Neurosci. 2008; 28: 407-414. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
31. Брухас М.Р., Шиндлер А.Г., Шанкар Х., Мессингер Д.И., Миятаке М., Лэнд Б.Б. и др. Селективная делеция p38α MAPK в серотонинергических нейронах обеспечивает устойчивость к стрессу в моделях депрессии и зависимости. Neuron. (В прессе) [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
32. Плиакас А.М., Карлсон Р.Р., Неве Р.Л., Конради С., Нестлер Э.Дж., Карлезон В.А., мл. J Neurosci. 2001; 21: 7397-7403. [PubMed]
33. Бердсли П.М., Говард Дж.Л., Шелтон К.Л., Кэрролл Ф.И. Дифференциальные эффекты нового антагониста каппа-опиоидных рецепторов, JDTic, на восстановление процесса поиска кокаина, вызванного стрессовыми воздействиями от ударов кокаина, и его антидепрессантоподобных эффектов у крыс. Психофармакология (Берл) 2005; 183: 118 – 126. [PubMed]
34. Кнолл А.Т., Мелони Э.Г., Томас Дж.Б., Кэрролл Ф.И., Карлезон В.А. Анксиолитические эффекты антагонистов κ-опиоидных рецепторов в моделях необразованного и усвоенного страха у крыс. Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 2007; 323: 838-845. [PubMed]
35. Кнолль А.Т., Карлезон В.А., младший Динорфин, стресс и депрессия. Brain Res. 2010; 1314: 56-73. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
36. Карлезон В.А., Чартов Е.Х. Внутричерепная самостимуляция (ICSS) у грызунов для изучения нейробиологии мотивации. Протоколы природы. 2007; 2: 2987-2995. [PubMed]
37. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE, et al. Трансгенные животные с индуцибельной, направленной экспрессией генов в мозге. Мол Фармакол. 1998; 54: 495-503. [PubMed]
38. Захариу В., Боланос К.А., Селли Д.Е., Теобальд Д., Кэссиди М.П., Келз М.Б. и др. Существенная роль ΔFosB в ядре прилежит в действии морфина. Природа Нейронауки. 2006; 9: 205-211. [PubMed]
39. Gilliss BCM, Pieper J, Carlezon W. Cocaine и SKF-82958 усиливают стимуляцию мозга у мышей Swiss-Webster. Психофармакологии. 2002; 163: 238-248. [PubMed]
40. Ройбал К., Теоболд Д., Грэм А., ДиНьери Дж. А., Руссо С. Дж., Кришнан В. и др. Манийоподобное поведение, вызванное нарушением ЧАСОВ. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104: 6406 – 6411. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
41. Miliaressis E, Rompre PP, Durivage A. Психофизический метод картирования поведенческих субстратов с использованием подвижного электрода. Brain Res Bull. 1982; 8: 693-701. [PubMed]
42. Мудрый РА. Зависимость от наркотиков и стимуляция мозга. Annu Rev Neurosci. 1996; 19: 319-340. [PubMed]
43. Либман Дж. Различение между вознаграждением и эффективностью: критический обзор методологии внутричерепной самостимуляции. Neurosci Biobehav Rev. 1983; 7: 45 – 72. [PubMed]
44. Miliaressis E, Rompre PP, Laviolette P, Philippe L, Coulombe D. Парадигма сдвига кривой в самостимуляции. Physiol Behav. 1986; 37: 85-91. [PubMed]
45. Ромпре П.П., Мудрый Р.А. Опиоидно-нейролептическое взаимодействие при самостимуляции ствола мозга. Brain Res. 1989; 477: 144-151. [PubMed]
46. Vialou V, Maze I, Renthal W, LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E, et al. Сывороточный фактор ответа способствует устойчивости к хроническому социальному стрессу за счет индукции DeltaFosB. J Neurosci. 2010; 30: 14585-14592. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
47. Шираяма Y, Исида Х, Ивата М, Хазама Г.И., Кавахара Р, Думан Р.С. Стресс увеличивает иммунореактивность динорфина в конечностях мозга, а антагонизм динорфина вызывает антидепрессантоподобные эффекты. J Neurochem. 2004; 90: 1258-1268. [PubMed]
48. Чартов Э.Х., Пападопулу М., Макдональд М.Л., Парсеян А., Поттер Д., Конради С. и др. Дезипрамин снижает экспрессию динорфина, активируемого стрессом, и фосфорилирование CREB в ткани NAc. Мол Фармакол. 2009; 75: 704-712. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
49. Ньютон С.С., Том Дж, Уоллес Т.Л., Шираяма Й., Шлезингер Л., Сакай Н. и др. Ингибирование белка, связывающего элемент ответа цАМФ, или динорфина в прилежащем ядре вызывает антидепрессантоподобный эффект. J Neurosci. 2002; 22: 10883-10890. [PubMed]
50. Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Противостоящие тонически активные эндогенные опиоидные системы модулируют мезолимбический дофаминергический путь. Proc Natl Acad Sci US A. 1992; 89: 2046 – 2050. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
51. Эрнандес Г., Шизгал П. Динамические изменения дофаминового тонуса при самостимуляции вентрального тегментального участка у крыс. Поведенческие исследования мозга. 2009; 198: 91-97. [PubMed]
52. Вы ZB, Чэнь YQ, Wise RA. Высвобождение дофамина и глутамата в прилежащем ядре и вентральном сегменте крысы после латеральной самостимуляции гипоталамуса. Neuroscience. 2001; 107: 629-639. [PubMed]
53. Эрнандес Дж, Хейнс Е, Раджаби Х, Стюарт Дж, Арванитогианнис А, Шизгал П. Предсказуемые и непредсказуемые награды приводят к аналогичным изменениям тона допамина. Поведенческая неврология. 2007; 121: 887-895. [PubMed]
54. Кооб Г.Ф., Ле Моал М. Зависимость и система умственного развития мозга. Annu Rev Psychol. 2008; 59: 29-53. [PubMed]
55. Уолш С.Л., Штамм Е.С., Абреу М.Е., Бигелоу Г.Е. Энадолин, селективный опиоидный агонист каппа: сравнение с буторфанолом и гидроморфоном у людей. Психофармакология (Берл) 2001; 157: 151 – 162. [PubMed]
56. Донг Y, Грин Т, Саал Д, Мари Х, Неве Р, Нестлер Э.Дж. и др. CREB модулирует возбудимость прилежащих ядерных нейронов. Nat Neurosci. 2006; 9: 475-477. [PubMed]
57. Ройтман М.Ф., Уилер Р.А., Тисинга П.Х., Ройтман Д.Д., Карелли Р.М. Нейронные ответы гедонического и прилежащего ядра на естественное вознаграждение регулируются аверсивным условием. Изучите Mem. 2010; 17: 539-546. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
58. Деркач В.А., О М.К., Гире Э.С., Содерлинг Т.Р. Регуляторные механизмы АМРА-рецепторов в синаптической пластичности. Nat Rev Neurosci. 2007; 8: 101-113. [PubMed]
59. Шиппенберг Т.С., Сапата А., Чефер В.И. Динорфин и патофизиология наркомании. Pharmacol Ther. 2007; 116: 306-321. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
60. Якобсен Л.К., Саутвик С.М., Костен Т.Р. Нарушения употребления психоактивных веществ у пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством: обзор литературы. Я J Психиатрия. 2001; 158: 1184-1190. [PubMed]
61. Swendsen J, Conway KP, Degenhardt L, Glantz M, Jin R, Merikangas KR, et al. Психические расстройства как факторы риска употребления психоактивных веществ, злоупотребления ими и зависимости: результаты 10-годового наблюдения за национальным обследованием сопутствующих заболеваний. Зависимость. 2010; 105: 1117-1128. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
62. Лю RT, Alloy LB. Генерация стресса при депрессии: систематический обзор эмпирической литературы и рекомендации для дальнейшего изучения. Clin Psychol Rev. 2010; 30: 582 – 593. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
63. Хайман С.Е., Маленка Р.К., Нестлер Э.Дж. Нейронные механизмы зависимости: роль обучения и памяти, связанных с вознаграждением. Annu Rev Neurosci. 2006; 29: 565-598. [PubMed]
64. McEwen BS, Gianaros PJ. Индуцированная стрессом и аллостазом пластичность мозга. Annu Rev Med. 2011; 62: 431-445. [PubMed]
;
