- ПОЛНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
- scicurious объяснение - За устойчивость к стрессу благодарим DeltaFosB
Nat Neurosci. 2010 June; 13(6): 745-752. Опубликован онлайн 2010 Май 16. DOI: 10.1038 / nn.2551
Винсент Виалу,1 Альфред Дж. Робинсон,1 * Quincey C. LaPlant,1 * Herb E. Covington, III,1 Дэвид М. Дитц,1 Йошинори Н. Ониши,1 Ezekiell Mouzon,1 Август Дж. Раш, III,2 Эмили Л. Уоттс,1 Динна Л. Уоллес,2, § Серджио Д. Инигес,3 Йоко Х. Ониши,1 Мишель А. Штайнер,4 Брэндон Уоррен,3 Вайшнав Кришнан,2 Рэйчел Л. Неве,5 Подкрот Ghose,2 Оливье Бертон,2, § Кэрол А. Тамминга,2 и Эрик Дж. Нестлер1
Информация об авторе ► Информация об авторских правах и лицензии ►
Окончательная редакция этой статьи издателя доступна по адресу Nat Neurosci
См. Другие статьи в PMC, которые цитата опубликованной статьи.
Абстрактные
В отличие от обширной литературы о стрессовых воздействиях на мозг относительно мало известно о молекулярных механизмах устойчивости, способности некоторых людей избегать вредных последствий стресса. ЧАСПокажем, что фактор транскрипции, ΔFosB, опосредует существенный механизм устойчивости у мышей. Индукция ΔFosB в ядре accumbens, ключевой области награды мозга, в ответ на хроническое стрессовое воздействие социального поражения является необходимым и достаточным для устойчивости. Индукция ΔFosB также необходима для способности стандартного антидепрессанта флуоксетина отменить поведенческую патологию, вызванную социальным поражением. ΔFosB производит эти эффекты посредством индукции субъединицы рецептора глутамата GluR2 AMPA, что снижает чувствительность нейронов ядра accumbens к глутамату и через другие синаптические белки, Вместе эти данные устанавливают новый молекулярный путь, лежащий в основе как устойчивости, так и антидепрессивного действия.
ВВЕДЕНИЕ
Люди, подвергшиеся сильному стрессу, демонстрируют очень разные ответы, а некоторые способны преодолеть кризис, в то время как другие развивают серьезную психопатологию, такую как депрессия или посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР). Способность справляться со стрессовыми ситуациями, т. Е. Сопротивляемостью, зависит от развития адекватной поведенческой и психологической адаптации к хроническому стрессу1,2, Психологические конструкции, способствующие устойчивости, включают в себя приверженность, терпение, оптимизм и чувство собственного достоинства, а также способность модулировать эмоции и развивать адаптивное социальное поведение. Эти черты влияют на схему вознаграждения мозга, которая, по-видимому, является решающим фактором, определяющим появление патологических и устойчивых фенотипов3,4, Нейробиологические корреляции уязвимости или резистентности к стрессу обнаруживают 2 у людей, но степень, в которой они являются причиной или следствием восприимчивости, остается неизвестной5.
Среди современных моделей грызунов депрессии и ПТСР хроническое стрессовое воздействие на социальное поражение - это основанный на нравственности подход, который вызывает долгосрочные физиологические6–8 и поведенческие9–11 изменения, включая социальное избегание, анхедонию и тревожные симптомы, включающие активацию нескольких нейронных цепей и нейрохимических систем12–15, Нормализация социального избегания путем хронического, но не острого лечения антидепрессантами делает его ценной моделью для изучения аспектов депрессии и ПТСР у людей11,16, Значительная доля (~ 30%) хронически побежденных мышей избегает большинства негативных поведенческих последствий поражения10, что позволяет проводить экспериментальные исследования упругости. Было показано, что индукция нескольких белков в ядре accumbens (NAc), ключевой области награды мозга, важна для проявления депрессивного поведения после поражения10,11,17,18, гораздо меньше известно о молекулярной основе упругости, опосредуемой этой областью мозга. Здесь мы рассмотрели этот вопрос, сосредоточив внимание на ΔFosB, фактор транскрипции семейства Fos, индуцированный в NAc наркотиками злоупотребления, естественные награды и несколько типов стресса19–21.
РЕЗУЛЬТАТЫ
ΔFosB в NAc способствует устойчивости к стрессу социального поражения
Самцы мышей C57BL / 6J были подвергнуты десяти последователям социальных поражений10,11, а затем разделены на восприимчивые и устойчивые группы населения на основе меры социального избегания (Рис. 1a), что коррелирует с несколькими другими депрессивными типами поведения10, Мы обнаружили увеличение ΔFosB, измеряемое иммуногистохимией, в NAc после хронического социального поражения (Рис. 1b, c), при этом эластичные мыши демонстрируют наибольшую индукцию ΔFosB как в субрегионах ядра и оболочки NAc (Рис. 1b, c). Более того, мы наблюдали сильную (p <0.01) корреляцию между уровнями ΔFosB и социальным взаимодействием (r = 0.80, оболочка NAc; r = 0.85, ядро NAc; r = 0.86, целая NAc), что позволяет предположить, что степень индукции ΔFosB в NAc может быть решающим фактором, определяющим, демонстрирует ли животное фенотип восприимчивости или устойчивости. Вестерн-блот-анализ срезов NAc, содержащих подобласти ядра и оболочки, подтвердил индукцию ΔFosB только у устойчивых мышей (см. Дополнительный рисунок 1).
Индукция ΔFosB в NAc путем социального поражения обеспечивает устойчивость
Чтобы проверить функциональные последствия индукции ΔFosB, мы использовали битрансгенных мышей, которые индуцируемо сверхэкспрессируют ΔFosB конкретно у взрослых NAc и дорсальной полосатой22, Эти мыши продемонстрировали снижение склонности к развитию социального избегания после четырех или десяти дней социального поражения (Рис. 1d), тем самым предполагая, что ΔFosB оказывает защитное действие против социального стресса. Напротив, мы использовали битрансгенных мышей, которые индуцивно сверхэкспрессируют ΔcJun, транскрипционно неактивный усеченный мутант cJun, который противодействует активности ΔFosB23,24, В отличие от мышей, сверхэкспрессирующих ΔFosB, мыши, сверхэкспрессирующие ΔcJun, более восприимчивы к хроническому социальному поражению, чем контрольные однопометники, и показывают максимальное поведение избегания после 4 дней поражения (Рис. 1e). Мыши ΔcJun также проявляли повышенную неподвижность в течение одного дня принудительного плавания, а также снижение предпочтения сахарозы, которые интерпретировались как повышенное депрессивное поведение (Дополнительный рисунок 2a, b). Однако избыточная экспрессия ΔFosB или ΔcJun не изменяла нескольких исходных показателей двигательной активности или тревожноподобного поведения (Дополнительный рисунок 2c-f). Вместе эти данные свидетельствуют о том, что снижение активности ΔFosB в NAc и дорзальной полосатой кости снижает положительные адаптивные ответы, как предполагается,7», К хроническому стрессу.
Уменьшенный ΔFosB в NAc способствует чувствительности к стрессу
Чтобы получить более глубокое представление о поведенческих действиях ΔFosB после хронического стресса, мы использовали длительный период социальной изоляции во время взрослой жизни, что вызывает депрессивные аномалии у мышей25 и является основным фактором риска для клинической депрессии. Мы наблюдали снижение уровней ΔFosB в NAc социально изолированных мышей (Рис. 2a, b). Мы также обнаружили, что изоляция делает мышей значительно более уязвимыми к социальному поражению и что эта уязвимость, вызванная изоляцией, полностью полностью инвертировалась с помощью вир- но-сверхэкспрессирующего ΔFosB выборочно в NAc (Рис. 2c). Напротив, блокада функции ΔFosB в NAc с помощью вирусной сверхэкспрессии ΔJunD у контрольных мышей, находящихся в группе, способствовала восприимчивости к социальному поражению (Рис. 2c). ΔJunD, как ΔcJun, является N-концевым усеченным мутантом, который действует как доминантно-отрицательный антагонист ΔFosB (Дополнительный рисунок 3)23, Эти данные непосредственно влияют на базальные уровни ΔFosB в NAc при стрессовой уязвимости.
Влияние социальной изоляции на ΔFosB и на восприимчивость к социальному поражению
Чтобы изучить клиническую значимость этих данных, уровни ΔFosB измеряли в посмертных образцах человеческого NAc, полученных от пациентов с депрессией и широко контролируемых контролях. Мы обнаружили снижение 50% уровня ΔFosB у пациентов с депрессией (Рис. 2d), поддерживая роль ΔFosB в депрессии человека. Депрессия людей, подвергшихся анализу, включала в себя людей как на антидепрессантах, так и вне их в момент их смерти (Дополнительный стол 1), и мы не обнаружили корреляции между уровнями ΔFosB и воздействием антидепрессантов. В свете нашего наблюдения, что лечение антидепрессантами увеличивает уровень ΔFosB в NAc мыши (см. Ниже), эти данные показывают, что отказ индуцировать ΔFosB в NAc может быть важным фактором, определяющим отсутствие антидепрессантов у людей.
ΔFosB в NAc опосредует действие антидепрессанта
Хроническая антидепрессантная терапия отменяет вызванное поражением социальное избегание, наблюдаемое у восприимчивых мышей11, Поэтому мы рассмотрели, может ли индукция ΔFosB в NAc быть механизмом не только для упругости, но и для антидепрессантов. Не побежденные контрольные мыши, получавшие флуоксетин в течение дней 20, не обнаружили изменений в социальном поведении, но проявили накопление ΔFosB в оболочке NAc (Рис. 3a, b) и ядра (Дополнительный рисунок 4). Флуоксетиновое лечение восприимчивых мышей изменило их социальное избегание (Рис. 3a), как сообщалось ранее, и дополнительно улучшенные уровни ΔFosB в NAc (Рис. 3b, Дополнительный рисунок 4).
Индукция ΔFosB в NAc опосредует антидепрессивный эффект флуоксетина
Чтобы непосредственно проверить участие такой индукции ΔFosB в поведенческих эффектах флуоксетина, мы виррелически сверхэкспрессируем только ΔJunD или GFP (как контроль) в NAc ранее побежденных мышей. Половину мышей в каждой группе затем обрабатывали в течение трех дополнительных недель флуоксетином или носителем. Как и ожидалось, флуоксетин-лечение мышей, сверхэкспрессирующих GFP в NAc, показало изменение социального избегания, вызванного хроническим социальным поражением. Напротив, сверхэкспрессия ΔJunD блокировала этот терапевтический эффект флуоксетина (Рис. 3c), поддерживая гипотезу о том, что индукция ΔFosB в NAc необходима для антидепрессивного действия. Кроме того, вирусная гиперэкспрессия ΔFosB в крысе NAc приводила к значительному антидепрессивному эффекту, измеряемому уменьшением времени неподвижности в день 2 принудительного плавания (Дополнительный рисунок 5a). Дальнейший анализ поведения во время этого теста показал увеличение ΔFosB как плавания, так и восхождения (Дополнительный рисунок 5b-d), особенности, связанные с изменениями серотонинергических и норадренергических механизмов26, Интересно, что крысы, сверхэкспрессирующие ΔFosB в NAc, показали снижение времени неподвижности в первый день теста, а также интерпретировали как про-мотивационный эффект (см. Интернет-методы и Дополнительный рисунок 5e-h).
Регулирование рецептора AMPA в NAc опосредует резистентность
ΔFosB регулирует транскрипцию многочисленных генов в NAc24,27, Один установленный ген-мишень представляет собой субъединицу рецептора глутамата AMPA GluR2: мыши, сверхэкспрессирующие ΔFosB в NAc, имеют повышенные уровни GluR2, не влияя на другие субъединицы глутаматного рецептора22, Эта селективная регуляция GluR2 в NAc была связана с усилением лекарственного и естественного вознаграждения22,28, Чтобы рассмотреть возможность того, что модуляция GluR2 также способствует провоспроизводительному действию ΔFosB, мы изучили выражение GluR2 в NAc после хронического социального поражения. У чувствительных мышей наблюдалось значительное снижение уровней GluR2 в этой области мозга по сравнению с контролем, в то время как устойчивые мыши проявляли повышенные уровни GluR2 (Рис. 4a). Хотя механизм, лежащий в основе подавления экспрессии GluR2 у восприимчивых мышей, остается неизвестным, индукция GluR2, наблюдаемая у устойчивых мышей, по-видимому, отражает прямое действие ΔFosB на ген GluR2, поскольку мы обнаружили увеличение связывания ΔFosB с промотором GluR2 с использованием иммунопреципитация хроматина (ChIP) (Рис. 4b), а количественная ПЦР (qPCR) выявила устойчивую индукцию уровней мРНК GluR2 в NAc резистентных мышей (Рис. 4c), что параллельна длительной индукции ΔFosB. Интересно, что GluR1 был противоположно отрегулирован после социального поражения: мы наблюдали увеличение экспрессии у восприимчивых мышей и снижение экспрессии у резистентных мышей (Рис. 4a). Однако в экспрессии мРНК GluR1 не наблюдалось соответствующих изменений, предполагая механизмы посттрансляции. Кроме того, хроническая флуоксетиновая терапия без побежденных мышей увеличила уровни GluR2 в NAc (Рис. 4d), и анализ человеческой ткани postmortem NAc у пациентов с депрессией выявил снижение уровней GluR2 по сравнению с контролем (Рис. 4e). Никаких изменений в уровнях GluR1 не обнаружено (Рис. 4e).
Про-эластичность, антидепрессант-эффект GluR2 в NAc
Присутствие GluR2 оказывает глубокое влияние на рецепторы AMPA: отсутствие рецепторов AMPA у GluR2 - это Ca2+-проницаемы и демонстрируют большую проводимость рецептора и сильные внутриреакторные токи по сравнению с рецепторами, содержащими GluR229, В дополнение к нашим биохимическим результатам мы, таким образом, проводили записи цельноклеточных клеточных зародышей средних колючих нейронов в NAc без побежденных мышей и после социального поражения как у упругих, так и восприимчивых животных. Взаимоотношения, связанные с АМРА-опосредованными возбуждающими постсинаптическими токами (ЭПК), выявили значительно большую внутреннюю ректификацию у восприимчивых мышей (Рис. 5a-c) по сравнению с контролем, что согласуется с увеличенным отношением GluR1: GluR2, наблюдаемым в этих условиях. Хотя степень ректификации в клетках, зарегистрированная у восприимчивых мышей, была переменной, мы наблюдали очень значительное изменение выпрямления по сравнению с контрольными и эластичными группами. Согласованность этого вывода указана тем фактом, что степень выпрямления всех клеток у восприимчивых мышей превышала среднее значение, наблюдаемое для контрольных клеток. Кроме того, мы обнаружили, что уровень исправления косвенно коррелирует с социальным уклонением (Рис. 5d), что указывает на то, что изменения отношения GluR1: GluR2 могут частично стимулировать это поведение. Чтобы подтвердить большую распространенность рецепторов, не обладающих GluR2 у восприимчивых мышей, мы инкубировали срезы у контрольных и восприимчивых мышей с 1-нафтилацетилспермином (NASPM), селективным блокатором GluR2-без рецепторов AMPA. Вызванные EPSC в нейронах, зарегистрированные у восприимчивых мышей (Рис. 5e-f) были значительно уменьшены NASPM, демонстрируя, что GluR2-отсутствие рецепторов AMPA вносит существенный вклад в глутаматергическую передачу у восприимчивых мышей, чем контрольные. Следует отметить, что эффект NASPM у восприимчивых мышей был меньше прогнозируемого с учетом большего изменения, наблюдаемого при ректификации. Однако это расхождение не является беспрецедентным30 и может быть результатом посттрансляционных модификаций или белково-белковых взаимодействий с участием GluR2 (см. обсуждение) или просто степени воздействия NASPM. Интенсивное индуцированное стрессом внутреннее выпрямление, наблюдаемое у восприимчивых мышей, отсутствовало у устойчивых мышей (Рис. 5a-d), что соответствует наблюдаемому уменьшению GluR1 и увеличению GluR2 в этих условиях. Однако мы не видели снижения внутренней ректификации у резистентных мышей по сравнению с контролем (см. Обсуждение).
Композиция рецептора AMPA дифференциально регулируется у восприимчивых и эластичных мышей
Антидепрессантные эффекты блокады рецепторов AMPA в NAc
Эти данные свидетельствуют о том, что повышенная функция рецептора AMPA (повышенное соотношение GluR1: GluR2) у NAc восприимчивых мышей способствует социальному избеганию, тогда как уменьшенная функция AMPA (снижение коэффициента GluR1: GluR2) способствует устойчивости. Чтобы проверить эту гипотезу, мы ввели антагонист рецептора AMPA NBQX непосредственно в NAc побежденных мышей непосредственно перед тестом на социальное избегание. NBQX увеличил время социального взаимодействия (Рис. 4f), демонстрируя, что блокада быстрого возбуждающего воздействия на NAc выступает против выражения этого вредного влияния хронического социального стресса. NBQX не изменял общую двигательную активность (Дополнительный рисунок 6). Кроме того, антидепрессант-эффект одного вливания NBQX на социальное уклонение был продолжительным, так как мыши, повторно протестированные через неделю, показали дальнейшее улучшение социального взаимодействия.
Затем мы вирально экспрессировали GluR2 выборочно в NAc восприимчивых мышей. Выражение GluR2 полностью изменило социальное избегание, вызванное хроническим социальным поражением (Рис. 4g), поддерживая мнение о том, что усиление GluR2 в NAc является ключевым механизмом устойчивости. Интересно, что эффект сверхэкспрессии GluR2 сохранялся, по крайней мере, через 10 дней после операции (Рис. 4g), когда вирус-опосредованное выражение GluR2 полностью рассеивается. Напротив, у устойчивых мышей избыточная экспрессия неотредактированной версии GluR2, GluR2Q, которая похожа на GluR1 в функциональных исследованиях, сделала мышей более восприимчивыми к социальному поражению (Рис. 4g), поддерживая мнение о том, что усиленная функция рецептора AMPA в NAc способствует восприимчивости.
SC1, еще одна цель ΔFosB, также является медиатором устойчивости
Чтобы идентифицировать дополнительные гены-мишени ΔFosB, которые способствуют устойчивости, мы сравнивали массивы массивов экспрессии генов, которые были получены из NAc из битрессенных мышей, сверхэкспрессирующих ΔFosB, и из мышей C57Bl / 6J 48 часов после хронического социального поражения, которое проявляло устойчивый или восприимчивый фенотип10,24. Рис. 6a показывает значительное (> 75%) перекрытие между генами, индуцированными в NAc как ΔFosB, так и сопротивляемостью. Среди этих генов (перечисленных в Дополнительный стол 2), мы выбрали для дальнейшего анализа SC1, исходя из величины его индукции как в упругости, так и при избыточной экспрессии ΔFosB. SC1, также известный как Sparc (секретируемый белок, кислотный, богатый цистеином), как 1 или hevin, представляет собой антиадгезивную матричную молекулу, которая высоко экспрессируется во взрослой мозге, где она локализуется в постсинаптической плотности и участвует в синаптическом пластичность31, Чтобы непосредственно оценить потенциальную роль SC1 в резистентности, мы вирусно переэкспонировали SC1 у NAc восприимчивых мышей. SC1 значительно изменил социальное избегание, вызванное хроническим социальным поражением (Рис. 6b). Сверхэкспрессия SC1 также оказывала эффект антидепрессанта в день 2 теста на принудительное плавание крысы (Рис. 6c и Дополнительный рисунок 7a-c), но не влияло на базальную локомоторную активность и поведение, связанное с тревожностью (Дополнительный рисунок 7d-g). Кроме того, мы обнаружили сильную тенденцию к снижению уровней SC1 в ткани postmortem NAc у пациентов с депрессией (Рис. 6d).
Про-эластичность, антидепрессантные эффекты SC1 в NAc
ОБСУЖДЕНИЕ
Результаты настоящего исследования дают первые свидетельства молекулярных адаптаций, происходящих в средних колючих нейронах NAc, которые лежат в основе устойчивых реакций на хронический стресс и которые способствуют терапевтическим эффектам хронического антидепрессантного лечения. Мы показываем, что базальные уровни ΔFosB в NAc определяют первоначальную уязвимость человека к стрессу социального поражения и что степень индукции ΔFosB в ответ на хронический стресс определяет восприимчивые и устойчивые ответы на этот стресс. Далее мы показываем, что успешное изменение патологических аномалий, индуцированных у восприимчивых животных путем хронического введения флуоксетина, требует индукции препарата ΔFosB в этой области мозга. Эти данные показывают, что индукция ΔFosB в NAc является необходимым и достаточным механизмом отказоустойчивости и антидепрессантов. Нахождение более низких уровней ΔFosB в NAc депрессивных людей подтверждает актуальность этих наблюдений на моделях мыши для клинической депрессии. ΔFosB регулирует функцию NAc, индуцируя или подавляя многочисленные гены-мишени24,27, Мы идентифицируем два из его целевых генов, субъединицу рецептора AMPA GluR2 и SC1, белок внеклеточного матрикса, и непосредственно имплицируем их в опосредовании устойчивости к стрессу социального поражения.
Такая роль провосприимчивости к ΔFosB в контексте хронического стресса интересна в свете большого количества доказательств участия ΔFosB в регулировании ответов на наркотики злоупотребления и естественные награды, такие как питание, секс и физические упражнения19, ΔFosB индуцируется в NAc лекарством и естественными наградами и увеличивает положительные ответы на эти стимулы. Таким образом, он участвует в качестве посредника в определенных аспектах наркомании. Настоящие выводы в моделях стресса дают принципиально новое представление о роли этого белка в регуляции сложного эмоционального поведения. В нормальных условиях ΔFosB выражается на самых высоких уровнях в NAc по сравнению со всеми другими областями мозга19, Мы выдвигаем гипотезу о том, что уровни ΔFosB в NAc играют важную роль в установлении уровня мотивации индивида и в ориентации мотивированного поведения в сторону выдающихся полезных стимулов. Удаление экологической стимуляции при длительной изоляции снижает базальные уровни ΔFosB в мышином NAc, ухудшая их мотивацию и увеличивая их уязвимость к хроническому социальному стрессу, как мы показываем здесь. Наблюдаемое снижение уровней ΔFosB в посмертном NAc депрессивных пациентов соответствует этой гипотезе и предполагает роль ΔFosB в ослабленной мотивации и вознаграждении, наблюдаемом у многих людей с депрессией. И наоборот, способность индуцировать ΔFosB в NAc в ответ на хронический стресс позволяет человеку повышать мотивацию и естественную награду, несмотря на продолжающийся стресс, гипотезу, согласующуюся с современными взглядами на резистентность у людей1,2, Далее мы выдвигаем гипотезу о том, что индукция ΔFosB в NAc хроническим воздействием наркотических средств, которая намного больше по величине, чем та, которая наблюдается со стрессом или естественными наградами19, приводит к патологической степени повышенной мотивации таким образом, что развращает схему вознаграждения в сторону более сильного стимулирования лекарственного средстваi.
Ясно, что конкретные особенности этой гипотезы требуют дальнейшего изучения. Ожидается, что индукция ΔFosB в NAc путем хронического стресса или флуоксетина может увеличить лекарственную награду. Действительно, коморбидность депрессии и наркомании хорошо установлена у людей, и кросс-сенсибилизация между наркотиками злоупотребления и стрессом была продемонстрирована у грызунов32–34, С другой стороны, депрессия и наркомания являются очень сложными, гетерогенными синдромами, и большинство людей с депрессией не имеют зависимости и наоборот, Кроме того, флуоксетин не оказывает явного влияния на реакцию лекарственного средства у животных и не является эффективным средством лечения наркозависимых, которые также не находятся в состоянии депрессии. В соответствии с этой сложностью мы обнаружили, что восприимчивые мыши, а не устойчивые мыши, в парадигме социального поражения демонстрируют усиленные реакции на наркотики злоупотребления10, Это говорит о том, что усиленная уязвимость восприимчивых мышей к наркотикам злоупотребляется посредством многих других адаптаций, индуцированных в NAc и других местах, как только один пример, BDNF, который индуцируется у восприимчивых, неэластичных мышей в NAc и усиливает механизмы лекарственного вознагражденияпосмотреть 10.
Интерпретация, что ΔFosB способствует аспектам зависимости, одновременно повышая устойчивость к стрессу, не удивительна, учитывая сложные отношения, наблюдаемые между ролью данного белка в NAc в моделях зависимости от депрессии. Некоторые белки (например, BDNF) способствуют реагированию на наркотики, злоупотребляющие и стрессовые, в то время как многие другие белки оказывают противоположное воздействие в этих двух условиях: например, CREB в NAc производит фенотип про-депрессии, но притупляет ответы на наркотики злоупотребления посмотреть 4,10.
Эти выводы подчеркивают необходимость дальнейших исследований в определении молекулярных основ сложного эмоционального поведения и важности использования максимально широкого диапазона поведенческих тестов в таких исследованиях. Результаты также указывают на то, что, как и следовало ожидать, только ΔFosB не может объяснить полные явления депрессии и наркомании, скорее, это ключевой регулятор NAc-зависимых механизмов вознаграждения и, следовательно, имеет важное значение для опосредования определенных аспектов обоих условий.
Однако основным предостережением этого обсуждения являются различные типы клеток в NAc, в которых ΔFosB индуцируется в моделях стресса и наркомании. Препараты злоупотребления и естественные награды вызывают ΔFosB прежде всего в подклассе средних колючих нейронов в NAc, которые выражают D1 дофаминовые рецепторы19,22, тогда как напряжение индуцирует ΔFosB примерно одинаково в пределах D1 и D2 содержащие рецептор средние колючие нейроны20, Эта дифференциальная индукция может иметь драматические функциональные последствия, поскольку способность ΔFosB повышать вознаграждение была показана для D1 класс нейронов19.
Идентификация GluR2 в качестве гена-мишени, участвующего в посредничестве с эффектом про-эластичности ΔFosB, проливает некоторый свет на эти соображения. Мы показываем, что восприимчивость у мышей и депрессия человека связаны с увеличением отношения GluR1: GluR2 в NAc, что говорит о повышенной возбудимости вторичных колючих нейронов в ответ на глутамат.
NAc получает глутаматергические входы из нескольких областей мозга, в частности префронтальной коры, миндалины и гиппокампа35, Такой глутаматергический вход модулирует валентность и значимость полезных и отвратительных стимулов и тем самым контролирует мотивированное поведение36–38, Недавние исследования согласуются с нашей гипотезой о том, что повышенная возбудимость NAc может способствовать стрессовой уязвимости. Принудительное напряжение плавания увеличивает синаптическую силу и функцию рецептора AMPA в NAc39, в то время как вливание глутамата в NAc уменьшает плавающее поведение в принудительном плавании, эффект про-депрессии40, В более общем плане, увеличение огня NAc кодирует отвратительные состояния на нескольких моделях животных41, Изменения в активности NAc наблюдались у пациентов с большой депрессией42 и в специальных силах солдаты, предварительно отобранные и обученные, чтобы быть устойчивыми перед лицом серьезной травмы43, Аналогичным образом, глубокая стимуляция мозга субгенной корызущей коры или NAc (основная цель субгенной коры головного мозга), вмешательство, направленное на снижение возбудимости стимулированной области мозга, облегчает депрессивные симптомы у пациентов, страдающих рефрактерной рефрактерностью3,44.
Как и модели стресса, повышенная глутаматергическая реакция в NAc также связана с наркоманией30,45–47, Это включает в себя увеличение GluR2 - отсутствие рецепторов AMPA в этой области мозга30,47, аналогично тому, что мы сообщаем здесь для чувствительности к стрессу. Вместе эти наблюдения повышают интересную возможность того, что усиленная глутаматергическая передача в NAc способствует уязвимости как при наркомании, так и депрессии. Противоположное изменение, то есть уменьшенное соотношение GluR1: GluR2, показанное здесь в NAc резистентных мышей, предполагает, что уменьшенная глутаматергическая функция может быть защищена от вредных последствий хронического стресса. Это согласуется с наблюдениями, что повышенная активность GluR2 или снижение активности GluR1 в NAc повышает вознаграждение и мотивацию28,37,48, Способность флуоксетина одинаково индуцировать экспрессию GluR2 в NAc повышает вероятность того, что снижение глутаматной иннервации этой области мозга может также способствовать антидепрессантам. Действительно, мы показываем здесь, что ингибирование функции рецептора AMPA в NAc дает мощный и долгоживущий антидепрессантный ответ.
Хотя изменения, которые мы демонстрируем в экспрессии рецептора AMPA у NAc восприимчивых мышей, согласуются с нашими электрофизиологическими наблюдениями, изменения, наблюдаемые в отказоустойчивости, являются более сложными. Мы не получили электрофизиологических данных о снижении отсутствия рецепторов AMPA, не обладающих GluR2, у NAc резистентных мышей по сравнению с контролем. Мы выдвигаем гипотезу о том, что ΔSosB-опосредованная индукция GluR2 в резистильности является лишь одним из многих адаптаций, которые происходят в NAc, которые влияют на глутаматергическую передачу, и что, хотя эта адаптация достаточна для того, чтобы обратить вспять чрезмерную функцию рецептора AMPA, наблюдаемую в восприимчивости, она не вызывает чистых изменений в противоположном направлении. Действительно, наши данные показывают сложную регуляцию глутаматергической передачи в NAc после хронического стресса социального поражения. Противоположные изменения экспрессии GluR1 в этой области мозга в отношении восприимчивости и устойчивости не наблюдаются на уровне мРНК, а также не снижаются уровни GluR2 в восприимчивости, наблюдаемой на уровне мРНК. Это согласуется с посттрансляционными изменениями, включая изменения в торговле рецепторами AMPA, также играет важную роль, как это наблюдается в моделях злоупотребления наркотиками30,47.
Комплексное регулирование глутаматергической передачи в NAc хроническим стрессом подчеркивается открытием SC1 в качестве другого гена-мишени для ΔFosB, который, как и индукция GluR2, опосредует устойчивость. SC1, как известно, регулирует синаптическую пластичность31, В результате его антиадгезионных свойств индукция SC1 в NAc может привести к более разрешительной среде для структурных изменений, которые сопровождают пластичность в глутаматергических синапсах, которые имеют решающее значение для устойчивости. Например, недавние данные показывают, что удаление внеклеточной матрицы допускает диффузию рецепторов AMPA и тем самым способствует синаптической пластичности49.
Таким образом, наши результаты подтверждают схему, согласно которой ΔFosB в NAc опосредует устойчивость в условиях хронического стресса отчасти, вызывая форму синаптической пластичности, которая противодействует сильному отрицательному ассоциативному обучению, происходящему у восприимчивых мышей. Например, было показано, что увеличение количества рецепторов AMPA в GluR2 в NAc, которое мы видим у восприимчивых мышей, усиливает реакцию на связанные с кокаином сигналы, которые способствуют тяге и рецидиву в моделях зависимости30,47, Напротив, увлажнение глутаматергического тона у устойчивых мышей, благодаря усилению GluR2 и, возможно, индукции SC1, может оказать существенный стимул, такой как новая мышь в парадигме социального поражения, менее способная активировать нейроны NAc и тем самым дать возможность направленное поведение, чтобы продолжить, несмотря на стресс. Наши генные массивы предполагают вероятное вовлечение многих дополнительных целей ΔFosB, способствующих устойчивости. Доминирующая роль, которую играет ΔFosB и ее цели в способности человека адаптироваться положительно к хроническому стрессу, открывает принципиально новые возможности для разработки новых антидепрессантов.
МЕТОДЫ
Методы и связанные с ними ссылки доступны в онлайн-версии http://www.nature.com/natureneuroscience/.
Дополнительный материал
Suppl
Нажмите здесь, чтобы посмотреть.(1024K, doc)
Нажмите здесь, чтобы посмотреть.(136K, pdf)
Благодарности
Эта работа была поддержана грантами Национального института психического здоровья и исследовательским альянсом с AstraZeneca. Мы благодарим доктора. P. McKinnon и H. Russell за щедрый подарок кДНК SC1. Мы также благодарим И.Мазе, д-р. Р. Остинг, С. Гаутрон и Д. Виалу за полезное обсуждение и комментарии к рукописи.
Сноски
Авторские вклады VV и EJN отвечали за общий дизайн исследования. QL и VV разработали, провели и проанализировали эксперименты РНК и ЧИП. AJ Robison разработал, провел и проанализировал электрофизиологические исследования. HEC и VV разработали и провели фармакологические эксперименты NBQX. QL, DMD, ELW и VV выполняли стереотаксические операции. YNO клонировал кДНК SC1 в вектор HSV. YHO выполнил анализ люциферазы AP1. QL, DMD, DW и VV разработали и провели эксперименты по социальной изоляции. VV, ELW и AJ Rush провели тесты социального поражения и иммуногистохимическую количественную оценку. SI, QL, BW и VV провели и проанализировали операцию на крысах и принудительный тест на плавание. EM и RN обеспечивали вирусные векторы для вирусного трансгенеза. MAS, VK и OB обучили VV социальному поражению и биохимическому анализу и обеспечили контроль качества данных о социальном поражении. SG и CAT предоставили человеческую посмертную ткань головного мозга. VV и EJN написал статью с помощью других авторов.
Информация об авторе Информация о перепечатках и разрешениях доступна в www.nature.com/reprints.
дополнительный Дополнительная информация связано с онлайн-версией www.nature.com/natureneuroscience/.
Рекомендации
1. McEwen BS. Физиология и нейробиология стресса и адаптации: центральная роль мозга. Physiol Rev. 2007; 87: 873-904. [PubMed]
2. Feder A, Nestler EJ, Charney DS. Психобиология и молекулярная генетика устойчивости. Nat Rev Neurosci. 2009; 10: 446-457. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
3. Ressler KJ, Mayberg HS. Ориентация ненормальных нейронных цепей при настроении и тревожных расстройствах: от лаборатории до клиники. Nat Neurosci. 2007; 10: 1116-1124. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
4. Кришнан V, Nestler EJ. Молекулярная нейробиология депрессии. Природа. 2008; 455: 894-902. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
5. Yehuda R, Flory JD, Southwick S, Charney DS. Разработка повестки дня для трансляционных исследований устойчивости и уязвимости после воздействия травмы. Ann NY Acad Sci. 2006; 1071: 379-396. [PubMed]
6. Tornatzky W, Miczek KA. Долгосрочное нарушение автономных циркадных ритмов после кратковременного прерывистого социального стресса. Physiol Behav. 1993; 53: 983-993. [PubMed]
7. Koolhaas JM, Meerlo P, De Boer SF, Strubbe JH, Bohus B. Временная динамика реакции стресса. Neurosci Biobehav Rev. 1997; 21: 775-782. [PubMed]
8. De Kloet ER. Гормоны и стресс мозга. Ann NY Acad Sci. 2004; 1018: 1-15. [PubMed]
9. Rygula R, et al. Анхедония и мотивационные дефициты у крыс: влияние хронического социального стресса. Behav Brain Res. 2005; 162: 127-134. [PubMed]
10. Кришнан V и др. Молекулярная адаптация, лежащая в основе восприимчивости и устойчивости к социальному поражению в регионах награды мозга. Cell. 2007; 131: 391-404. [PubMed]
11. Berton O, et al. Существенная роль BDNF в мезолимбическом пути допамина в стрессе социального поражения. Наука. 2006; 311: 864-868. [PubMed]
12. Tidey JW, Miczek KA. Приобретение самообслуживания кокаина после социального стресса: роль допэмина accumbens. Психофармакология (Berl) 1997; 130: 203-212. [PubMed]
13. Martinez M, Calvo-Torrent A, Herbert J. Сопоставление реакции мозга на социальный стресс у грызунов с выражением c-fos: обзор. Стресс. 2002; 5: 3-13. [PubMed]
14. Kollack-Walker S, Don C, Watson SJ, Akil H. Дифференциальное выражение мРНК c-fos в нейросхемах мужских хомячков, подвергнутых острой или хронической поражению. J Neuroendocrinol. 1999; 11: 547-559. [PubMed]
15. Becker C, et al. Усиление кортикальных внеклеточных уровней холецистокининоподобного материала в модели прогнозирования социального поражения у крысы. J Neurosci. 2001; 21: 262-269. [PubMed]
16. Rygula R, Abumaria N, Domenici E, Hiemke C, Fuchs E. Воздействие флуоксетина на поведенческие дефициты, вызванные хроническим социальным стрессом у крыс. Behav Brain Res. 2006; 174: 188-192. [PubMed]
17. Wilkinson MB, et al. Имипрамин лечение и отказоустойчивость проявляют аналогичную регуляцию хроматина в ядре мышц мыши в моделях депрессии. J Neurosci. 2009; 29: 7820-7832. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
18. Covington HE, 3rd, et al. Антидепрессивное действие ингибиторов гистондезацетилазы. J Neurosci. 2009; 22: 11451-11460. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
19. Nestler EJ. Обзор. Транскрипционные механизмы зависимости: роль DeltaFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3245-3255. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
20. Perrotti LI, et al. Индукция дельтаFosB в структурах головного мозга, связанных с повреждением после хронического стресса. J Neurosci. 2004; 24: 10594-10602. [PubMed]
21. Никулина Е.М., Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr. Длительное изменение в мезокортиколимбических структурах после повторного стресса социального поражения у крыс: временной ход мРНК мю-опиоидных рецепторов и иммунореактивность FosB / DeltaFosB. Eur J Neurosci. 2008; 27: 2272-2284. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
22. Kelz MB, et al. Выражение фактора транскрипции deltaFosB в мозге контролирует чувствительность к кокаину. Природа. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
23. Peakman MC, et al. Индуцибельная экспрессия доминантного негативного мутанта c-Jun у трансгенных мышей снижает чувствительность к кокаину. Brain Res. 2003; 970: 73-86. [PubMed]
24. McClung CA, Nestler EJ. Регулирование экспрессии генов и вознаграждение кокаина CREB и DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003; 6: 1208-1215. [PubMed]
25. Wallace DL, et al. CREB-регуляция возбудимости приступов ядра способствует опосредованию поведенческих расстройств, вызванных социальной изоляцией. Nat Neurosci. 2009; 12: 200-209. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
26. Detke MJ, Rickels M, Lucki I. Активное поведение в тестах на принудительное плавание крыс, дифференциально полученных серотонинергическими и норадренергическими антидепрессантами. Психофармакология (Berl) 1995; 121: 66-72. [PubMed]
27. Renthal W, et al. Геномный анализ регуляции хроматина кокаином показывает роль сиртуинов. Neuron. 2009; 62: 335-348. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
28. Todtenkopf MS, et al. Мозговая награда регулируется субъединицами рецептора AMPA в раковине accumbens ядра. J Neurosci. 2006; 26: 11665-11669. [PubMed]
29. Bredt DS, Nicoll RA. Передача рецепторов AMPA в возбуждающих синапсах. Neuron. 2003; 40: 361-379. [PubMed]
30. Конрад К.Л. и др. Формирование accumbens GluR2-отсутствие рецепторов AMPA обеспечивает инкубацию кокаиновой тяги. Природа. 2008; 454: 118-121. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
31. Lively S, Brown IR. Внеклеточный матричный белок SC1 / hevin локализуется в возбуждающих синапсах после эпилептического статуса в модели захвата лития и пилокарпина крысы. J Neurosci Res. 2008; 86: 2895-2905. [PubMed]
32. Никулина Е.М., Ковингтон ОН, 3rd, Ганшов Л., Хаммер Р.П., младший, Мицек К.А. Долгосрочная поведенческая и нейронная кросс-сенсибилизация к амфетамину, вызванная повторным кратким стрессом социального поражения: Фос в брюшной тегментальной области и миндалине. Neuroscience. 2004; 123: 857-865. [PubMed]
33. Koob GF. Роль систем стресса мозга в зависимости. Neuron. 2008; 59: 11-34. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
34. Хейни М, Маккари С, Ле Моал М, Саймон Х, Пьяцца П.В. Социальный стресс увеличивает приобретение самоконтроля кокаина у самцов и самцов крыс. Brain Res. 1995; 698: 46-52. [PubMed]
35. Sesack SR, Grace AA. Сеть награды Cortico-Basal Ganglia: микросхема. Neuropsychopharmacology. 2010; 35: 27-47. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
36. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Неуправляемая мотивация при наркомании: патология при передаче глутамата префронталь-апфбенса. Neuron. 2005; 45: 647-650. [PubMed]
37. Reynolds SM, Berridge KC. Мотивационные ансамбли глутамата в прилежащих ядрах: рострокаудальные градиенты оболочки страха и питания. Eur J Neurosci. 2003; 17: 2187-2200. [PubMed]
38. Grace AA, Floresco SB, Goto Y, Lodge DJ. Регулирование обжига допаминергических нейронов и контроль целенаправленного поведения. Тенденции Neurosci. 2007; 30: 220-227. [PubMed]
39. Campioni M, Xu M, McGehee DS. Стресс-индуцированные изменения в синаптической пластичности нуклеосовских актумов. J Neurophysiol. 2009 [PubMed]
40. Rada P, et al. Выделение глутамата в ядре accumbens участвует в поведенческой депрессии во время теста Porsolt swim. Neuroscience. 2003; 119: 557-565. [PubMed]
41. Ройтман М.Ф., Уилер Р.А., Карелли Р.М. Нейроны Nucleus accumbens врожденно настроены для полезных и отвратительных вкусовых стимулов, кодируют их предиктора и связаны с выходом двигателя. Neuron. 2005; 45: 587-597. [PubMed]
42. Tremblay LK, et al. Функциональные нейроанатомические субстраты измененной обработки вознаграждения при главном депрессивном расстройстве, выявляемом допаминергическим зондом. Психиатрия. 2005; 62: 1228-1236. [PubMed]
43. Vythilingam M, et al. Схема вознаграждения в противостоянии тяжелой травме: исследование ФОМИ уместных солдат специальных сил. Психиатрическая Рес. 2009; 172: 75-77. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
44. Schlaepfer TE, et al. Глубокое стимулирование мозга для вознаграждения схемы облегчает анхедонию в рефрактерной основной депрессии. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 368-377. [PubMed]
45. Черчилль Л., Свансон К. Дж., Урбина М., Каливас П. В. Повторный кокаин изменяет уровни субъединицы глутаматного рецептора в ядре accumbens и брюшной тегментальной области крыс, которые развивают поведенческую сенсибилизацию. J Neurochem. 1999; 72: 2397-2403. [PubMed]
46. Boudreau AC, Reimers JM, Milovanovic M, Wolf ME. Поверхностные AMPA-рецепторы клеток в прилежащем ядре крысы усиливаются во время вывода кокаина, но интернализуются после заражения кокаином в связи с измененной активацией митоген-активированных протеинкиназ. J Neurosci. 2007; 27: 10621-10635. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
47. Anderson SM, et al. CaMKII: биохимический мост, соединяющий системы дофамина и глутамата в кокаине. Nat Neurosci. 2008; 11: 344-353. [PubMed]
48. Taha SA, Fields HL. Ингибирование нейронов ядра accumbens кодирует стробирующий сигнал для поведения, направленного на вознаграждение. J Neurosci. 2006; 26: 217-222. [PubMed]
49. Frischknecht R, et al. Внеклеточная матрица мозга влияет на боковую подвижность АМРА-рецептора и кратковременную синаптическую пластичность. Nat Neurosci. 2009; 12: 897-904. [PubMed]
50. Chen J, et al. Трансгенные животные с индуцируемой, целевой экспрессией генов в мозге. Mol Pharmacol. 1998; 54: 495-503. [PubMed]
;
