Индукция DeltaFosB в орбитофронтальной коре потенцирует локомоторную сенсибилизацию, несмотря на ослабление когнитивной дисфункции, вызванной кокаином (2009)

КОММЕНТАРИИ: Исследование показывает, что причина DelatFosB изоферменты печени сенсибилизация и десенсибилизация (толерантность). 
 
Pharmacol Biochem Behav. 2009 Sep, 93 (3): 278-84. Epub 2008 Dec 16.
 
Winstanley CA, Green TA, Theobald DE, Renthal W, LaPlant Q, DiLeone RJ, Chakravarty S, Nestler EJ.

Источник

Департамент психиатрии, Юго-западный медицинский центр Техасского университета, 5323, бульвар Гарри Хайнс, Даллас, Техас, 75390-9070, Соединенные Штаты. [электронная почта защищена]

Абстрактные

Эффекты привыкание наркотики меняются с повторным использованием: многие люди становятся терпимыми к своим приятным эффектам, но также более чувствительны к негативным последствиям (например, тревога, паранойя и тяга к наркотикам). Понимание механизмов, лежащих в основе такой толерантности и сенсибилизации, может дать ценное представление о зависимости от наркотической зависимости и наркомания, Недавно мы показали, что хроническое введение кокаина снижает способность острой инъекции кокаина влиять на импульсивность у крыс. Тем не менее, животные становятся более импульсивными во время ухода от самообслуживания кокаина. Мы также показали, что хроническое введение кокаина увеличивает экспрессию транскрипционного фактора DeltaFosB в ортофронтальной коре (OFC). Подражание этому индуцированному лекарством возвышению в OFC DeltaFosB посредством передачи вируса, опосредованного переносом генов, имитирует эти поведенческие изменения: чрезмерная экспрессия DeltaFosB в OFC вызывает толерантность к последствиям острой кокаиновой инфекции, но сенсибилизирует крыс к когнитивным последствиям отмены, Здесь мы сообщаем новые данные, демонстрирующие, что увеличение DeltaFosB в OFC также сенсибилизирует животных к локомотор-стимулирующим свойствам кокаина. Анализ ткани прилежащего ядра, взятой у крыс, сверхэкспрессирующих DeltaFosB в OFC, и хронически обработанных физиологическим раствором или кокаином, не подтверждает гипотезу о том, что увеличение содержания DeltaFosB в OFC усиливает сенсибилизацию через прилежащее ядро. Эти данные предполагают, что как толерантность, так и сенсибилизация ко многим эффектам кокаина, хотя, казалось бы, противоположные процессы, могут быть индуцированы параллельно с помощью одного и того же биологического механизма в одной и той же области мозга, и что вызванные лекарственным средством изменения экспрессии генов в OFC играют важную роль. во многих аспектах наркомания.

1. Введение

Tон проявляет терпимость и сенсибилизацию, лежащие в основе современных теорий о наркомании, При рассмотрении критериев диагностического и статистического руководства (Американская психиатрическая ассоциация DSM IV) (1994) для расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ, одним из основных симптомов является то, что пользователь наркотиков становится терпимым к приятным эффектам препарата и требует большего количества лекарств для достижения того же "высоко". Тем не менее, толерантность не развивается с одинаковой быстротой ко всем эффектам препарата, что приводит к смертельным передозировкам, поскольку пользователи эскалации потребления наркотиков. Хронические потребители наркотиков также становятся чувствительными, а не терпимыми к другим аспектам опыта наркотиков. Несмотря на то, что удовольствие от приема наркотиков неуклонно уменьшается, желание принимать наркотики увеличивается, а наркоманы часто сенсибилизируют к негативным последствиям препарата (например, тревогу, паранойю), а также к способности парных сигналов, -кранирование и -выражение (Робинсон и Берридж, 1993). Понимая биологические механизмы, лежащие в основе сенсибилизации и толерантности к лекарственному средству, можно надеяться, что будут найдены способы обратить или подавить процесс зависимости.

В результате интенсивно исследовано явление локомоторной сенсибилизации, особенно в лабораторных грызунах (см. (Пирс и Каливас, 1997) для рассмотрения). Психостимуляторные препараты, такие как кокаин и амфетамин, повышают локомоторную активность. После повторного введения этот ответ становится сенсибилизированным, и животное становится значительно более гиперактивным после острого заражения наркотиками. В настоящее время хорошо известно, что локомоторная сенсибилизация crзависит от изменений дофаминергической и глутаматергической сигнализации в пределах ядра accumbens (NAc) (см. (Каливас и Стюарт, 1991; Карлер и др., 1994; Волк, 1998). Было также идентифицировано множество молекулярных сигнальных белков, которые могут способствовать выражению этой чувствительной моторной реакции. Одним из таких белков является транскрипционный фактор ΔFosB, который увеличивается в NAc и дорзальном полосатом теле после хронического, но не острого введения многих наркотических веществ (Nestler, 2008). Яncreasing уровни NAc ΔFosB увеличивает сенсибилизацию локомотора к кокаину, увеличивает предпочтение условного места на препарат, а также облегчает самообслуживание кокаина (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999). Поэтому представляется, что индукция ΔFosB в NAc облегчает развитие зависимого состояния.

Все чаще признается, что повторное воздействие наркотических средств влияет на когнитивные функции более высокого порядка, такие как принятие решений и контроль импульсов, и что это оказывает решающее влияние на рецидив наркотиков (Бечара, 2005; Гараван и Хестер, 2007; Jentsch и Taylor, 1999). Дефицит в импульсном контроле наблюдался у недавно воздержавшихся кокаиновых наркоманов, а также у пользователей других препаратов (например (Hanson и др., 2008; Lejuez et al., 2005; Moeller и др., 2005; Verdejo-Garcia и др., 2007). Высказывалось предположение, что эта импульсивность связана с гипоактивностью в ортофронтальной коре (ОФК), наблюдаемой в таких популяциях (Каливас и Волков, 2005; Роджерс и др., 1999; Schoenbaum и др., 2006; Волков и Фаулер, 2000). Недавно мы заметили, что повторное введение кокаина увеличивает уровни ΔFosB в пределах OFC и что имитация этой индукции путем вливания аденоассоциированного вируса (AAV), предназначенного для чрезмерного экспрессии ΔFosB в OFC (вирусный опосредованный перенос генов), активирует локальные ингибирующие цепи (Winstanley и др., 2007). Поэтому высокие уровни OFC ΔFosB могут теоретически вносить вклад в индуцированные лекарством изменения в импульсном контроле.

Недавно мы завершили серию исследований для проверки этой гипотезы и определения последствий острого и хронического введения кокаина по двум показателям импульсивности у крыс: уровень преждевременного (импульсивного) ответа на пятицикличную последовательность времени реакции ( 5CSRT) и выбор небольшого немедленного действия над более крупным отсроченным вознаграждением в задаче с дисконтированием с задержкой (Winstanley и др., 2007). Мы наблюдали, что острый кокаин усиливал импульсивное реагирование на 5CSRT, но уменьшал импульсивный выбор небольшого немедленного вознаграждения в парадигме с дисконтированием с задержкой, подражая эффектам амфетамина. Эта модель поведения - увеличение импульсивного действия, но снижение импульсивного выбора - интерпретируется как увеличение мотивации стимула к вознаграждению (Усланер и Робинсон, 2006). Однако после повторного введения кокаина крысы больше не проявляли таких выраженных изменений в импульсивности, как если бы они стали терпимыми к этим когнитивным эффектам препарата. Это резко контрастирует с сенсибилизированным локомоторным ответом на кокаин, наблюдаемый после хронического введения, о котором говорилось выше. Кроме того, чрезмерная экспрессия ΔFosB в OFC подражала эффектам хронического лечения кокаином: эффекты острого кокаина на эффективность как 5CSRT, так и задач, связанных с задержкой, были ослаблены у этих животных, как если бы они уже проявили толерантность к лекарствам ' последствия.

Однако при увеличении ΔFosB в OFC предотвращалось усиление импульсивности острого кокаина, эта же манипуляция на самом деле увеличивала импульсивность во время снятия от режима самообслуживания кокаина с длинным доступом (Winstanley и др., 2008). Таким образом, когнитивные характеристики этих животных были менее затронуты, когда кокаин был на борту, но они были более уязвимы к дефициту импульсного контроля во время снятия. Таким же образом увеличивая ΔFosB манипуляции в OFC, можно увеличить толерантность или чувствительность к аспектам эффектов кокаина. Здесь мы сообщаем новые дополнительные данные, свидетельствующие о том, что животные, которые проявляли притупленный ответ на острую кокаиновую пробу в тестах импульсивности после чрезмерной экспрессии ΔFosB в OFC, также были сенсибилизированы к локомоторным стимуляционным действиям кокаина. Таким образом, толерантность и сенсибилизация к различным аспектам эффектов кокаина наблюдались у одних и тех же субъектов. Учитывая выраженную роль NAc в опосредовании локомоторной сенсибилизации и отсутствие данных, подразумевающих OFC в моторной регуляции, мы предположили, что увеличение ΔFosB в OFC может усилить моторную реакцию на кокаин через функцию изменения в этой полосатой области. Поэтому мы провели отдельный эксперимент с использованием ПЦР в реальном времени, чтобы исследовать, влияет ли увеличение ΔFosB в OFC на экспрессию генов в NAc, что указывает на усиление локомоторной сенсибилизации.

Перейти к:

2. методы

Все эксперименты проводились в строгом соответствии с Руководством NIH по уходу и использованию лабораторных животных и были одобрены Комитетом по удержанию и использованию животных в Юго-Западном регионе Юго-Западного округа.

2.1. Предметы

Самцы длинных крыс Эванса (начальный вес: 275-300 g, Charles River, Kingston, RI) помещались в пары под обратным светом (свет от 21.00-09.00) в клинированной комнате колонии. Животные в поведенческом эксперименте (n= 84) были пищей, ограниченным 85% от их веса свободной кормления и поддерживались на 14 g крысиной чау в день. Вода была доступна вволю, Поведенческие тесты проводились между 09.00 и 19.00 пять дней в неделю. Животные, используемые для генерации мозговой ткани для экспериментов qPCR, имели свободный доступ как к пище, так и к воде (n= 16). Эти животные имели свободный доступ как к пище, так и к воде.

2.2. Хирургия

Крысы получали инъекции внутри-OFC либо AAV-GFP, AAV-ΔFosB, либо AAV-ΔJunD, используя стандартные стереотаксические методы, как описано (Winstanley и др., 2007). Крыс анестезировали кетамином (Ketaset, 100 мг / кг внутримышечной (им) инъекции) и ксилазин (10 мг / кг im, оба препарата от Henry Schein, Melville, NY). AAV были введены в OFC с использованием инжектора из нержавеющей стали 31 (Small Parts, Florida, USA), прикрепленного к микроинфузионному насосу Hamilton полиэтиленовой трубкой (Instech Solomon, Пенсильвания, США). Вирусные векторы вводили со скоростью 0.1 мкл / мин в соответствии со следующими координатами, взятыми из стереотаксического атласа (Паксинос и Ватсон, 1998): сайт 1 AP + 4.0, L ± 0.8, DV -3.4, 0.4 μl: сайт 2 AP + 3.7, L ± 2.0, DV -3.6, 0.6 μl: сайт 3 AP ± 3.2, L ± 2.6, DV -4.4, 0.6 мкл (см.Hommel и др., 2003) для получения подробной информации о подготовке AAV). Координата AP (переднезадней) была взята из bregma, L (латеральная) координата от средней линии и DV (дорсовентральная) координата от dura. Животным разрешалось в течение одной недели восстанавливаться после операции до того, как началось какое-либо поведенческое тестирование (эксперимент 1) или введение лекарственного средства (эксперимент 2).

2.3. Экспериментальная конструкция

Данные локомоторной сенсибилизации были получены у животных, которым была проведена серия поведенческих тестов для измерения когнитивных последствий хронического воздействия лекарственного средства, и эти данные были опубликованы ранее (Winstanley и др., 2007). Короче говоря, крысы обучались для выполнения задачи 5CSRT или задачи, связанной с задержкой. Затем их разделили на три группы, которые соответствовали базовым показателям. Адено-ассоциированный вирус (AAV2), экспрессирующий ΔFosB (Zachariou et al., 2006) избирательно вводили в ОФК одной группы с использованием стандартных стереотаксических хирургических методов (см. ниже), таким образом имитируя индукцию этого белка путем хронического введения кокаина. Вторая группа получала внутримышечные инфузии AAV-ΔJunD. Для контрольной группы использовали AAV-GFP (зеленый флуоресцентный белок). После того, как была установлена ​​стабильная послеоперационная базовая линия, последствия острого кокаина (0, 5, 10, 20 мг / кг ip) были определены по задаче. Чтобы оценить, влияет ли хроническое введение кокаина на когнитивные эффекты острого воздействия кокаина, животных затем сопоставляли как внутри, так и между их хирургическими группами на два равных набора. Одна группа обрабатывалась хронически физиологическим раствором, другая - кокаином (2 × 15 мг / кг) в течение 21 дней. Через две недели после прекращения лечения хроническими препаратами острые проблемы с кокаином были повторены по задаче. Через неделю была оценена локомоторная реакция на кокаин.

2.4. Локомоторный ответ на кокаин

Локомоторную активность оценивали в отдельных клетках (25 см × 45 см × 21 см) с использованием системы фотобумажной активности (PAS: San Diego Instruments, San Diego, CA). Активность в каждой клетке измеряли фотобумагами 7, пересекающими ширину клетки, 6 см друг от друга и 3 см от пола клетки. Данные были сопоставлены с ячейками 5 min с использованием программного обеспечения PAS (версия 2, San Diego Instruments, San Diego, CA). Через 30 мин животным вводили кокаин (15 мг / кг в / в) и активность локомотора контролировали еще на 60 мин.

2.5. Количественная оценка мРНК

Крысы получали внутри-OFC-инъекции AAV-GFP или AAV-ΔFosB, а затем 21 дважды в день инъекции солевого раствора или кокаина, точно так же, как описано для поведенческих экспериментов. Животных использовали 24 h после последней инъекции солевого раствора или кокаина. Крыс убивали обезглавливанием. Мозги быстро экстрагировали и получали двусторонние 1-миллиметровые 12-калибровочные удары NAc и немедленно замораживали и хранили при -80 ° C до выделения РНК. Удары от OFC также удаляли для анализа микрочипом ДНК, который подтвердил успешный вирус-опосредованный перенос гена в этой области (см. (Winstanley и др., 2007) для получения более подробных результатов). РНК экстрагировали из образцов NAc с использованием реагента RNA Stat-60 (Teltest, Houston, TX) в соответствии с инструкциями производителя. Загрязняющую ДНК удаляли обработкой ДНКазой (DNA-Free, каталог # 1906, Ambion, Austin TX). Очищенную РНК подвергали обратной транскрипции в кДНК (Superscript First Strand Synthesis, Catalog # 12371-019; Invitrogen). Транскрипты для генов, представляющих интерес, определяли количественно с использованием qPCR реального времени (SYBR Green, Applied Biosystems, Foster City, CA) на Stratagene (La Jolla, CA) Mx5000p 96-well-thermocycler. Все праймеры были синтезированы по индивидуальному заказу у Operon (Huntsville, AL; см. Таблица 1 для последовательностей) и подтверждены для линейности и специфичности перед экспериментами. Все данные ПЦР были нормализованы до уровней глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы (GAPDH), которая не была изменена обработкой кокаином в соответствии со следующей формулой: ΔCt =Ct(представляющий интерес ген) Ct (GAPDH). Затем были рассчитаны скорректированные уровни экспрессии для крыс AAV-ΔFosB и AAV-GFP, которые получали кокаин, и крыс AAV-ΔFosB, которые получали хронический физиологический раствор, были рассчитаны относительно контролей (группа AAV-GFP при хроническом физиологическом растворе) следующим образом: ΔΔCt = ΔCt - ΔCt (контрольная группа). В соответствии с рекомендуемой практикой в ​​этой области (Ливак и Шмиттген, 2001), уровни экспрессии относительно контролей затем вычисляли, используя следующее выражение: 2-ΔΔCt.

Таблица 1  

Таблица 1

Последовательность праймеров, используемых для количественного определения уровней кДНК с помощью ПЦР в реальном времени.

2.6. Наркотики

Кокаин HCl (Sigma, St. Louis, MO) растворяли в 0.9% физиологическом растворе в объеме 1 мл / кг и вводили через инъекцию ip. Дозы рассчитывали как соль.

2.7. Анализ данных

Все данные были проанализированы с использованием программного обеспечения SPSS (SPSS, Chicago, IL). Локомоторные данные были подвергнуты многофакторному ANOVA с хирургическим вмешательством (два уровня: GFP против ΔFosB или ΔJunD) и хроническое лечение (два уровня, хронический физиологический раствор и хронический кокаин) как между факторами субъектов, так и временной интервал как фактор внутри субъекта. Данные из экспериментов ПЦР в реальном времени анализировали однофакторным ANOVA с хирургическим вмешательством (два уровня: GFP против ΔFosB) и хроническим лечением (два уровня, хронический физиологический раствор и хронический кокаин) в качестве фиксированных факторов. Основные эффекты сопровождались независимыми образцами t- тесты, где это необходимо.

Перейти к:

3. Результаты

Experiment 1

Хроническое введение кокаина вызывает сенсибилизацию к гиперлокомоторным эффектам острого кокаина, который имитируется ΔFosB

Как и следовало ожидать, надежная сенсибилизация локомотора наблюдалась у контрольных животных после хронического воздействия кокаина, причем животные, хронически обработанные кокаином, проявляли повышенную гиперактивность в ответ на острое заражение кокаином (Рис. 1A, хроническое лечение: F1,34 = 4.325, p<0.045). Животные, сверхэкспрессирующие ΔJunD, доминантно-отрицательный мутант JunD, который действует как антагонист ΔFosB (Zachariou et al., 2006), в OFC были неотличимы от контрольных животных (Рис. 1C, GFP против ΔJunD, группа: F1, 56 = 1.509, NS). Однако животные, экспрессирующие ΔFosB в ОФК, которые получали повторные физиологические инъекции, оказались «предварительно сенсибилизированными»: они продемонстрировали усиленный локомоторный ответ на острый кокаин, который был неотличим от сенсибилизированного ответа их пациентов, обработанных хроническим кокаином (1B, GFP против операции ΔFosB × хроническое лечение: F1, 56 = 3.926, p<0.052; Только ΔFosB: хроническое лечение: F1,22 = 0.664, NS). Животные ΔFosB были немного гиперактивны в течение первого 15 мин, помещенных в локомоторные коробки (GFP против ΔFosB, операция: F1,56 = 4.229, p <0.04), но уровни двигательной активности были сравнимы с контрольными за 15 минут до введения кокаина (операция: F1, 56 = 0.138, NS).

Рис 1  

Рис 1

Локомоторная сенсибилизация кокаина. Острый кокаин вызывал больший рост локомоторной активности у контрольных животных, обработанных хронически кокаином по сравнению с физиологическим раствором (панель А). У животных, экспрессирующих ΔFosB (панель B), те, которым дали повторный физиологический раствор (Больше …)

Учитывая, что при назначении кокаина во время 5CSRT, те же самые животные проявляли относительно повышенную способность удержаться от преждевременных моторных реакций, эта гиперактивность проявляется специфично для амбулаторной локомоции, то есть типа движения, которое обычно регистрируется в исследованиях локомоторной сенсибилизации. Хотя усиленная активность в ответ на стимуляторные препараты может отражать анксиогенный профиль, чрезмерная экспрессия ΔFosB внутри-OFC не увеличивает тревожность, измеряемую с использованием лабиринта повышенного уровня или открытого поля (данные не показаны). Животных также хорошо приспосабливали к инъекциям ИП, а физиологические инъекции не изменяли их когнитивные характеристики (Winstanley и др., 2007), поэтому этот моторный эффект нельзя отнести к общему ответу на инъекцию IP. Таким образом, эти данные показывают, что индукция ΔFosB в OFC является достаточной (но не необходимой) для сенсибилизированного локомотора, реагирующего на кокаин, хотя ΔFosB в том же регионе вызывает толерантность к воздействию кокаина на мотивацию и импульсивность (Winstanley и др., 2007).

Experiment 2

Хроническое введение кокаина модулирует экспрессию гена в NAc

Если конкретная молекула в NAc способствовала предварительно сенсибилизированному ответу, наблюдаемому в группе, обработанной ААА-ΔFosB, тогда мы ожидаем увидеть подобный биохимический ответ у этих животных по сравнению с животными как в AAV-GFP, так и в Группы AAV-ΔFosB хронически обрабатывались кокаином. Кроме того, животные в группе AAV-GFP, обработанные физиологическим раствором, не должны показывать этот ответ, поскольку эти животные не чувствительны к кокаину. Такая картина результатов будет отражена в значительном взаимодействии с хирургическим вмешательством, поддерживаемом значительными независимыми образцами t-тест, сравнивающий средства групп AAV-GFP и AAV-ΔFosB, обработанных физиологическим раствором, плюс группы, обработанные кокаином AAV-ΔFosB и AAV-GFP. Основные эффекты лечения наркозависимости или хирургического вмешательства подтвердили бы, что хронический кокаин или избыточная экспрессия ΔFosB в OFC могут модулировать молекулу-мишень в NAc, но этого недостаточно для объяснения сенсибилизированного локомоторного ответа, наблюдаемого в группе, обработанной AAV-ΔFosB солевым раствором , Ткань из одного животного, получавшего внутримышечные инфузии AAV-GFP и повторные инъекции кокаина, не могла быть проанализирована из-за необычно низкого выхода РНК. В этом эксперименте мы сосредоточились на нескольких генах, которые были вовлечены в локомоторную сенсибилизацию кокаину (см. Обсуждение).

3.1. ΔFosB / FosB

Уровни мРНК FosB в NAc не изменялись ни при хронической лекарственной терапии (Рис. 2A, препарат: F1,14 = 1.179, ns) или выражение ΔFosB в OFC (операция: F1, 14 = 0.235, ns). Однако уровни ΔFosB были значительно выше у животных, получавших хронически кокаин в соответствии с предыдущими сообщениями (Chen et al., 1997); 2B, препарат: F1,14 = 7.140, p<0.022). Интересно, что количество мРНК ΔFosB в NAc животных, обработанных физиологическим раствором, было ниже у тех, у которых этот фактор транскрипции был сверхэкспрессирован в OFC (препарат: F1,14 = 9.362, p<0.011). Однако отсутствие взаимодействия лекарственное средство × хирургическое вмешательство указывает на то, что хроническое лечение кокаином имело одинаковый эффект в группах, получавших AAV-GFP и AAV-ΔFosB, пропорционально повышая уровни ΔFosB в одинаковой степени (препарат × хирургическое вмешательство: F1, 14 = 0.302, ns).

Рис 2  

Рис 2

Изменения мРНК внутри NAc животных, экспрессирующих GFP или ΔFosB в OFC, и хронически обрабатывали либо физиологическим раствором, либо кокаином. Данные указывают на изменение линейной складки в выражении в виде доли контрольных значений. Показанные данные: (Больше …)

3.2. Arc / CREB / PSD95

Не было доказательств увеличения экспрессии Arg (связанного с активностью связанного с цитоскелетом белка) 24 h после последнего воздействия лекарственного средства, а также увеличения ΔFosB на уровнях изменения OFC мРНК Arc в NAc (Рис. 2C, препарат: F1.14 = 1.416, ns; хирургия: F1,14 = 1.304, ns). Аналогично, никаких изменений не наблюдалось в экспрессии CREB (cAMP response element binding protein)Рис. 2D, препарат: F1,14 = 0.004, ns; хирургия: F1,14 = 0.053, ns). Тем не менее, хроническое введение кокаина значительно увеличивало уровни мРНК для PSD95 (постсинаптический белок плотности 95 кД) (Рис. 2E, препарат: F1,14 = 11.275, p <0.006), но это увеличение было одинаковым в группах AAV-GFP и AAV-ΔFosB (операция: F1, 14 = 0.680, ns; препарат × хирургия: F1,14 = 0.094, ns).

3.3. Ре2/ GABAB/ GluR1 / GluR2

Уровни мРНК для допамина D2 рецепторы увеличивались после хронического введения кокаина (Рис. 2F, препарат: F1,14 = 7.994, p<0.016), но на это увеличение не повлияла сверхэкспрессия ΔFosB в OFC (операция: F1, 14 = 0.524, ns; препарат × хирургия: F1,14 = 0.291, ns). уровни мРНК ГАМКB рецептор показал сходный профиль, при этом уровни возрастали на небольшое, но значительное количество после повторного воздействия кокаина независимо от вирусной манипуляции (Рис. 2G, препарат: F1,14 = 5.644, p <0.037; операция: F1, 14 = 0.000, ns; препарат × хирургия: F1,14 = 0.463, ns). Тем не менее, уровни субъединиц рецепторов глутамата AMPA GluR1 и GluR2 не были затронуты никакими манипуляциями, хотя была небольшая тенденция увеличения GluR2 после хронической обработки кокаина (Рис. 2H, GluR1: препарат: F1,14 = 0.285, ns; хирургия: F1, 14 = 0.323, ns; препарат × хирургия: F1,14 = 0.224, ns; Рис. 2I, GluR2: препарат: F1,14 = 3.399, p <0.092; операция: F1, 14 = 0.981, ns; препарат × хирургия: F1,14 = 0.449, ns).

Таким образом, хотя хроническая обработка кокаина изменяла уровни мРНК для ряда генов, протестированных в NAc, мы не наблюдали соответствующего увеличения экспрессии этих генов у крыс, обработанных физиологическим раствором, чрезмерно экспрессирующих ΔFosB в OFC. Эти данные свидетельствуют о том, что эти конкретные гены не участвуют в увеличенном локомоторном ответе, наблюдаемом в этой группе.

Перейти к:

4. обсуждение

Здесь мы показываем, что избыточное экспрессия ΔFosB у крыс, сенсибилизированных OFC, к локомоторным стимуляционным действиям кокаина, имитируя действия хронического введения кокаина. Ранее мы показали, что эффективность этих же животных в 5CSRT и парадигмах с задержкой-снижением менее подвержена влиянию острого кокаина и что подобный толерантный эффект наблюдается после повторного воздействия кокаина. Таким образом, сенсибилизация и толерантность к различным действиям кокаина могут наблюдаться у одних и тех же животных, причем обе адаптации, опосредованные через ту же молекулу, ΔFosB, действующие в одной и той же области мозга. Тот факт, что оба явления могут быть одновременно вызваны имитацией одного из действий кокаина в одном лобно-переносном локусе, подчеркивает важность областей коры в последствиях хронического потребления лекарств, Кроме того, эти данные свидетельствуют о том, что толерантность и сенсибилизация отражают два, казалось бы, контрастных, но тесно связанных аспекта ответа на наркотики.

Учитывая, что повышенная экспрессия ΔFosB в NAc критически связана с развитием локомоторной сенсибилизации, одна вероятная гипотеза заключалась бы в том, что чрезмерное экспрессирование ΔFosB в OFC предварительно сенсибилизирует животных к кокаину за счет увеличения уровней ΔFosB в NAc. Однако был найден обратный результат: уровни ΔFosB в NAc были значительно ниже у животных, экспрессирующих ΔFosB в OFC. Поведенческие последствия этого снижения NAc ΔFosB трудно интерпретировать, поскольку ингибирование действий ΔFosB посредством чрезмерной экспрессии ΔJunD в этом регионе уменьшает многие эффекты кокаина у мышей (Peakman и др., 2003). Существуют некоторые параллели между этими наблюдениями и данными, сделанными в отношении допаминовой системы. Например, частичное истощение дофамина в NAc может приводить к гиперактивности, так как может прямое применение агонистов допамина в этой области (Bachtell и др., 2005; Costall и др., 1984; Parkinson и др., 2002; Winstanley и др., 2005b). Аналогично, тот факт, что увеличение уровня коры головного мозга ΔFosB может уменьшать подкорковое выражение, напоминает хорошо установленный вывод о том, что увеличение префронтальной дофаминергической передачи часто сопровождается обратным снижением уровня половых дофаминов (Deutch и др., 1990; Митчелл и Граттон, 1992). Как такой механизм обратной связи может работать для внутриклеточных сигнальных молекул, в настоящее время неясен, но может отражать изменения в общей активности некоторых нейронных сетей, вызванные изменением транскрипции генов. Например, увеличение ΔFosB в OFC приводит к усилению локальной ингибирующей активности, о чем свидетельствует увеличение уровней ГАМКA рецептор, рецептор mGluR5 и вещество P, как обнаружено с помощью анализа микрочипов (Winstanley и др., 2007). Это изменение активности OFC может затем повлиять на активность в других областях мозга, что, в свою очередь, может привести к локальному изменению экспрессии ΔFosB. Являются ли уровни ΔFosB отражением относительных изменений активности допамина, является вопросом, который требует дальнейшего изучения.

Все животные показали значительное увеличение уровней мРНК ΔFosB в NAc после хронической терапии кокаином в соответствии с предыдущими сообщениями об увеличении уровней белка (Chen et al., 1997; Хоуп и др., 1992; Nye et al., 1995). Однако в недавнем докладе было обнаружено, что уровни мРНК ΔFosB уже не были значительно увеличены 24 h после хронической обработки амфетамином, хотя были отмечены значительные увеличения 3 h после окончательной инъекции (Alibhai и др., 2007). Это расхождение может быть связано с различием в используемом психостимуляторе (кокаин против амфетамина), но с учетом более короткого периода полувыведения кокаина было бы разумным ожидать, что его влияние на экспрессию гена нормализуется быстрее, чем у амфетамина, а не наоборот. Более правдоподобной причиной этих различных результатов является то, что животным в текущем исследовании вводили умеренную дозу препарата два раза в день в течение 21 дней по сравнению с одной высокой инъекцией дозы для дней 7 (Alibhai и др., 2007). Более расширенный режим лечения мог привести к более выраженным изменениям, наблюдаемым здесь.

Хотя изменения в экспрессии генов, наблюдаемые в пределах NAc после хронического кокаина, в целом согласуются с ранее сообщаемыми результатами, величина эффектов в текущем исследовании меньше. Одна из потенциальных причин этого заключается в том, что животные были принесены в жертву только 24 h после последней инъекции кокаина, тогда как в большинстве исследований использовалась ткань, полученная через две недели после последнего воздействия препарата. Исследования, изучающие время локомоторной сенсибилизации, показывают, что более выраженные изменения как поведения, так и экспрессии гена / белка наблюдаются в этот более поздний момент времени. Хотя мы сообщаем о небольшом увеличении мРНК для допамина D2 рецептора в NAc, общий консенсус заключается в том, что уровни экспрессии D2 или D1 рецептор не изменяются постоянно после развития локомоторной сенсибилизации, хотя оба возрастают и уменьшаются в D2 количество рецепторов было сообщено вскоре после окончания режима сенсибилизации (см. (Пирс и Каливас, 1997) для обсуждения). Наше наблюдение, что мРНК GluR1 и GluR2 не изменилось после хронического лечения кокаина в этот ранний момент времени, также соответствует предыдущему отчету (Fitzgerald и др., 1996), хотя увеличение мРНК GluR1 было обнаружено в более поздние моменты времени после прекращения лечения хроническим психостимулятором (Черчилль и др., 1999).

Однако мы наблюдали небольшое увеличение мРНК PSD95 в NAc у животных, обработанных хронически кокаином. PSD95 является молекулой лесов и является одним из основных белков в постсинаптической плотности возбуждающих синапсов. Он закрепляет несколько глутаматных рецепторов и связанных сигнальных белков в синапсе, и считается, что увеличение экспрессии PSD95 отражает увеличение синаптической активности и увеличение вставки и стабилизации глутаматных рецепторов в синапсах (van Zundert и др., 2004). Роль PSD95 в развитии локомоторной сенсибилизации была предложена ранее (Яо и др., 2004).

Увеличение дуговой экспрессии также связано с увеличением синаптической активности. Однако, хотя увеличение экспрессии дуги в NAc наблюдалось через 50 мин после инъекции амфетамином (Klebaur и др., 2002), наши данные показывают, что хроническое введение кокаина больше не регулирует дугу в NAc, хотя увеличение дуги наблюдалось 24 h после хронического дозирования антидепрессантами (Ларсен и др., 2007) и амфетамином (Ujike и др., 2002). Увеличение фосфорилирования CREB также наблюдается в NAc после острого введения кокаина и амфетамина (Kano et al., 1995; Konradi et al., 1994; Self et al., 1998), но, возможно, не удивительно, что после хронического введения кокаина не наблюдалось увеличения мРНК CREB. Считается, что передача сигналов через канал CREB более важна на начальных этапах приема лекарств, при этом факторы транскрипции, такие как ΔFosB, становятся доминирующими в прогрессировании наркомании (McClung и Nestler, 2003). Несмотря на то, что CREB был вовлечен в полезный эффект кокаина (Carlezon et al., 1998), не было сообщений о том, что увеличение экспрессии CREB влияет на сенсибилизацию локомотора, хотя вирусно-опосредованное увеличение эндогенного доминантного отрицательного антагониста CREB, индуцибельного раннего репрессорного белка цАМФ или ICER увеличивает гиперактивность, вызванную острой инъекцией амфетамина (Green et al., 2006).

Таким образом, хотя большинство вызванных наркотиками изменений, которые мы наблюдали, согласуются с предсказаниями из литературы, мы не обнаружили каких-либо изменений в экспрессии генов в NAc, которые могли бы объяснить сенсибилизированный локомоторный ответ на кокаин, наблюдаемый у обработанных наркотиками животных с внутри-OFC AAV-ΔFosB. Это повышает вероятность того, что увеличение ΔFosB в OFC может не влиять на сенсибилизацию двигателя через NAc, хотя многие другие гены, не изученные здесь, могут быть задействованы. Значительные данные свидетельствуют о том, что модуляция медиальной префронтальной коры (mPFC) может изменять полосатую активность и тем самым способствовать поведенческой сенсибилизации к психостимуляторам (Steketee, 2003; Steketee и Уолш, 2005), хотя меньше известно о роли более вентральных префронтальных областей, таких как ОФК. NAc получает некоторые прогнозы от OFC (Berendse et al., 1992). Однако в более позднем и подробном исследовании было выявлено очень мало прямых прогнозов OFC-NAc: разреженная маркировка самой боковой части оболочки NAc наблюдалась после инъекций антероградного индикатора в латеральную и вентролатеральную области OFC, а наиболее вентральные OFC область посылает минимальные проекции на ядро ​​NAc (Schilman и др., 2008). Центральный каудат-путамен получает гораздо более плотную иннервацию. В свете этих анатомических данных большинство тканей NAc, проанализированных в наших реакциях ПЦР, не были бы непосредственно иннервированы OFC, уменьшая вероятность того, что любые изменения в экспрессии генов будут успешно обнаружены.

OFC сильно проектирует области, которые сами сильно связаны с NAc, такие как mPFC, базолатеральная амигдала (BLA), хвоята и субталамическое ядро ​​(STN). Вопрос о том, могут ли изменения в OFC косвенно модулировать функционирование NAc через его влияние в этих областях, является открытым вопросом. Было показано, что активность в BLA изменяется после поражений OFC и что это значительно способствует дефициту в обратном обучении, вызванном повреждением OFC (Stalnaker et al., 2007), но любые эффекты в таких областях, как NAc, еще не сообщаются. Может быть более продуктивным сосредоточить внимание на других областях, более сильно связанных с OFC, и которые также сильно связаны с управлением двигателем. STN является особенно многообещающей целью, так как не только поражения STN и OFC оказывают аналогичные эффекты на импульсивность и павловское обучение (Баунез и Роббинс, 1997; Chudasama et al., 2003; Усланер и Робинсон, 2006; Winstanley и др., 2005a), но вызванная психостимуляром локомоторная сенсибилизация связана с увеличением экспрессии c-Fos в этой области (Uslaner и др., 2003). Будущие эксперименты, предназначенные для исследования того, как индуцированные лекарством изменения экспрессии генов в OFC влияют на функционирование нижестоящих областей, таких как STN, оправданы. OFC также посылает незначительную проекцию на брюшную тегментальную область (Geisler и др., 2007), регион, который, как известно, критически участвует в развитии локомоторной сенсибилизации. Возможно, что чрезмерное экспрессия ΔFosB в OFC может поэтому влиять на сенсибилизацию локомотора через этот путь.

Точный характер взаимосвязи между вызванными наркотиками изменениями когнитивной функции и локомоторной сенсибилизацией в настоящее время неясен, и мы до сих пор фокусировались на OFC. Учитывая эти данные, возможно, что изменения в экспрессии генов, связанные с развитием локомоторной сенсибилизации в других областях мозга, могут, наоборот, оказывать определенное влияние на когнитивный ответ на кокаин. Эксперименты, которые исследуют взаимодействие между кортикальными и подкорковыми областями после введения наркотических средств, могут пролить свет на то, как формируется и поддерживаться зависимое состояние, а также интерактивные роли, которые играют сенсибилизация и терпимость в этом процессе.

Перейти к:

Рекомендации

  • Alibhai IN, Green TA, Potashkin JA, Nestler EJ. Регулирование экспрессии мРНК fosB и DeltafosB: исследования in vivo и in vitro. Brain Res. 2007;1143: 22-33. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Американская психиатрическая ассоциация. Диагностическое и статистическое руководство IV ». Вашингтон: Американская психиатрическая ассоциация; 1994.
  • Bachtell RK, Whisler K, Karanian D, Self DW. Эффекты внутриутробного введения ракушечного введения агонистов допамина и антагонистов на поведение кокаина и кокаина в крысах. Психофармакология (Berl) 2005;183: 41-53. [PubMed]
  • Baunez C, Robbins TW. Двусторонние поражения субталамового ядра вызывают множественные дефициты в задачах внимания у крыс. Eur J Neurosci. 1997;9: 2086-99. [PubMed]
  • Бечара А. Принятие решений, контроль импульсов и потеря силы для противодействия наркотикам: нейрокогнитивная перспектива. Nat Neurosci. 2005;8: 1458-63. [PubMed]
  • Berendse HW, Galis-de Graaf Y, Groenewegen HJ. Топографическая организация и связь с брюшными полосатыми отделениями префронтальных кортикостриальных проекций у крыс. J Comp Neurol. 1992;316: 314-47. [PubMed]
  • Carlezon WA, Jr, et al. Регулирование вознаграждения кокаина CREB. Наука. 1998;282: 2272-5. [PubMed]
  • Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Хронические связанные с Fos антигены: стабильные варианты дельтаFosB, индуцированные в мозге хроническим лечением. J Neurosci. 1997;17: 4933-41. [PubMed]
  • Chudasama Y, et al. Диссоциативные аспекты работы на 5 выбор времени последовательной реакции времени после поражения дорзальной передней челюсти, инфралимической и орбитофронтальной коры в крысе: дифференциальные эффекты на селективность, импульсивность и компульсивность. Behav Brain Res. 2003;146: 105-19. [PubMed]
  • Черчилль Л., Свансон К. Дж., Урбина М., Каливас П. В. Повторный кокаин изменяет уровни субъединицы глутаматного рецептора в ядре accumbens и брюшной тегментальной области крыс, которые развивают поведенческую сенсибилизацию. J Neurochem. 1999;72: 2397-403. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Струйная клеточная специфическая избыточная экспрессия DeltaFosB усиливает стимул для кокаина. J Neurosci. 2003;23: 2488-93. [PubMed]
  • Costall B, Domeney AM, Naylor RJ. Локамоторная гиперактивность, вызванная дофаминовой инфузией в ядро ​​укусов мозга крысы: специфичность действия. Психофармакология (Berl) 1984;82: 174-180. [PubMed]
  • Deutch AY, Clark WA, Roth RH. Префронтальное истощение кортикального дофамина повышает чувствительность мезолимбических дофаминовых нейронов к стрессу. Brain Res. 1990;521: 311-5. [PubMed]
  • Фицджеральд Л.В., Ортис Дж., Хамедани А.Г., Нестлер Е.Ю. Препараты злоупотребления и стресса увеличивают экспрессию субъединиц субъединиц глутамата GluR1 и NMDAR1 в брюшной тегментальной области крысы: общие адаптации между кросс-сенсибилизирующими агентами. J Neurosci. 1996;16: 274-82. [PubMed]
  • Гараван Х, Хестер Р. Роль когнитивного контроля в зависимости от кокаина. Neuropsychol Rev. 2007;17: 337-45. [PubMed]
  • Geisler S, Derst C, Veh RW, Zahm DS. Глутаматергические афферентности брюшной тегментальной области у крысы. J Neurosci. 2007;27: 5730-43. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Green TA, et al. Индукция экспрессии ICER в ядре accumbens стрессом или амфетамином увеличивает поведенческие реакции на эмоциональные раздражители. J Neurosci. 2006;26: 8235-42. [PubMed]
  • Hanson KL, Luciana M, Sullwold K. Недостатки решений, связанные с вознаграждением, и повышенная импульсивность среди МДМА и других потребителей наркотиков. Наркотик Алкоголь. 2008
  • Hommel JD, Sears RM, Georgescu D, Simmons DL, DiLeone RJ. Локальный генный нокдаун в мозге с использованием вирусно-опосредованной РНК-интерференции. Nat Med. 2003;9: 1539-44. [PubMed]
  • Надежда Б, Косовский Б., Хайман С.Э., Нестлер Е.Ю. Регулирование немедленной ранней экспрессии генов и связывание AP-1 в ядре крысы при хроническом кокаине. Proc Natl Acad Sci US A. 1992;89: 5764-8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Jentsch JD, Taylor JR. Импульсивность, возникающая в результате лобовой боли при злоупотреблении наркотиками: последствия для контроля поведения посредством стимулов, связанных с вознаграждением. Психофармакологии. 1999;146: 373-90. [PubMed]
  • Kalivas PW, Stewart J. Передача допамина при инициировании и экспрессии вызванной лекарственным и стрессовым сенсибилизацией двигательной активности. Brain Res Brain Res Rev. 1991;16: 223-44. [PubMed]
  • Каливас П.В., Волков Н.Д. Нейронная основа зависимости: патология мотивации и выбора. Am J Psychiatry. 2005;162: 1403-13. [PubMed]
  • Kano T, Suzuki Y, Shibuya M, Kiuchi K, Hagiwara M. Cocaine-индуцированное фосфорилирование CREB и экспрессия c-Fos подавляются у мышей модели Parkinsonism. NeuroReport. 1995;6: 2197-200. [PubMed]
  • Karler R, Calder LD, Bedingfield JB. Поведенческая сенсибилизация кокаина и возбуждающие аминокислоты. Психофармакология (Berl) 1994;115: 305-10. [PubMed]
  • Kelz MB, et al. Выражение фактора транскрипции deltaFosB в мозге контролирует чувствительность к кокаину. Природа. 1999;401: 272-6. [PubMed]
  • Klebaur JE, et al. Способность амфетамина вызывать экспрессию мРНК дуги (Arg 3.1) в каудате, ядре accumbens и неокортексе модулируется экологическим контекстом. Brain Res. 2002;930: 30-6. [PubMed]
  • Konradi C, Cole RL, Heckers S, Hyman SE. Амфетамин регулирует экспрессию генов в стриатуме крысы через транскрипционный фактор CREB. J Neurosci. 1994;14: 5623-34. [PubMed]
  • Ларсен М.Х., Розенброк Х, Сэмс-Додд Ф., Миккельсен Д.Д. Экспрессия нейротрофического фактора, продуцируемого мозгом, мРНК белка с цитоскелетами, регулируемой по активности, и усиление нейрогенеза гиппокампа у взрослых у крыс после субхронического и хронического лечения с помощью ингибитора тройного моноаминового ингибитора повторного поглощения. Eur J Pharmacol. 2007;555: 115-21. [PubMed]
  • Lejuez CW, Борновалова М.А., Дочери С.Б., Кертин Ю.Ю. Различия в импульсивности и сексуальном рискованном поведении среди пользователей городских трещин / кокаина и пользователей героина. Наркотик Алкоголь. 2005;77: 169-75. [PubMed]
  • Ливак К.Ю., Шмиттген Т.Д. Методы. Том 25. Сан-Диего, Калифорния: 2001. Анализ данных относительной экспрессии генов с использованием количественной ПЦР в реальном времени и метода 2 (-Delta Delta C (T)); pp. 402-8.
  • McClung CA, Nestler EJ. Регулирование экспрессии генов и вознаграждение кокаина CREB и deltaFosB. Nat Neurosci. 2003;6: 1208-15. [PubMed]
  • Mitchell JB, Gratton A. Частичное дофаминное истощение префронтальной коры приводит к усилению высвобождения мезолимбического дофамина, вызванного многократным воздействием естественно усиливающих раздражителей. J Neurosci. 1992;12: 3609-18. [PubMed]
  • Moeller FG, et al. Уменьшенная целостность белого вещества переднего тела мозолистого человека связана с повышенной импульсивностью и сниженной дискриминацией у кокаинозависимых субъектов: изображение тензора диффузии. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 610-7. [PubMed]
  • Nestler EJ. Транскрипционные механизмы зависимости: роль deltaFosB. Philos Trans R Soc London, B Biol Sci. 2008;363: 3245-55. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Фармакологические исследования регуляции хронической FOS-связанной антигенной индукции кокаином в стриатуме и ядре accumbens. J фармакологической и экспериментальной терапии. 1995;275: 1671-80. [PubMed]
  • Parkinson JA, et al. Снижение допамина в нуклеусах упадки ухудшает как приобретение, так и эффективность аппетитного подхода к павловскому подходу: последствия для функции допамина мезоакбенса. Behav Brain Res. 2002;137: 149-63. [PubMed]
  • Paxinos G, Watson C. Мозг крысы в ​​стереотаксических координатах. Сидней: Академическая пресса; 1998.
  • Peakman MC, et al. Индуцибельная экспрессия доминантного негативного мутанта c-Jun у трансгенных мышей снижает чувствительность к кокаину. Brain Res. 2003;970: 73-86. [PubMed]
  • Pierce RC, Kalivas PW. Схематическая модель выражения поведенческой сенсибилизации к амфетаминоподобным психостимуляторам. Brain Res Brain Res Rev. 1997;25: 192-216. [PubMed]
  • Робинсон Т.Э., Берридж К. К.. Нейронная основа тяги к наркотикам: теория склонности к сенсибилизации. Brain Res Brain Res Rev. 1993;18: 247-91. [PubMed]
  • Rogers RD, et al. Диссоциативные дефициты в процессе принятия решений по изучению хронических лиц, злоупотребляющих амфетамином, лиц, злоупотребляющих опиатами, пациентов с очаговым повреждением префронтальной коры и нормальных добровольцев, истощенных триптофаном: данные для моноаминергических механизмов. Neuropsychopharmacology. 1999;20: 322-39. [PubMed]
  • Шильман Э.А., Уйлингс Х.Б., Галис-де Грааф Й, Джоэл Д., Гроненеген Х.Ж. Орбитальная кора в крысах топографически проецирует на центральные части комплекса хвостато-путамен. Neurosci Lett. 2008;432: 40-5. [PubMed]
  • Schoenbaum G, Roesch MR, Stalnaker TA. Орбитофронтальная кора, принятие решений и наркомания. Тенденции Neurosci. 2006;29: 116-24. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Self DW, et al. Вовлечение цАМФ-зависимой протеинкиназы в ядро ​​упирается в самообслуживание кокаина и рецидив кокаинового поведения. J Neurosci. 1998;18: 1848-59. [PubMed]
  • Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Schoenbaum G. Базолатеральные поражения миндалевидной железы отменяют орбитально-зависимые нарушения обратного хода. Neuron. 2007;54: 51-8. [PubMed]
  • Steketee JD. Нейромедиаторные системы медиального префронтального c006Frtex: потенциальная роль в сенсибилизации к психостимуляторам. Brain Res Brain Res Rev. 2003;41: 203-28. [PubMed]
  • Steketee JD, Уолш TJ. Повторные инъекции сульпирида в медиальную префронтальную кору стимулируют сенсибилизацию кокаина у крыс. Психофармакология (Berl) 2005;179: 753-60. [PubMed]
  • Ujike H, Takaki M, Kodama M, Kuroda S. Выражение гена, связанное с синаптогенезом, нейритогенезом и MAP-киназой в поведенческой сенсибилизации к психостимуляторам. Ann NY Acad Sci. 2002;965: 55-67. [PubMed]
  • Uslaner JM, Crombag HS, Ferguson SM, Robinson TE. Психомоторная активность, индуцированная кокаином, связана с ее способностью индуцировать экспрессию мРНК c-fos в субталамическом ядре: эффекты дозы и повторное лечение. Eur J Neurosci. 2003;17: 2180-6. [PubMed]
  • Усланнер Дж. М., Робинсон Т.Э. Субталамические поражения ядра усиливают импульсивное действие и уменьшают импульсивный выбор - посредничество благодаря усиленной мотивации стимула? Eur J Neurosci. 2006;24: 2345-54. [PubMed]
  • ван Цундерт Б, Йоши А, Константин-Патон М. Разделение и торговля рецепторами в глутаматных синапсах: предложение о развитии. Тенденции Neurosci. 2004;27: 428-37. [PubMed]
  • Verdejo-Garcia AJ, Perales JC, Perez-Garcia M. Познавательная импульсивность у лиц, злоупотребляющих полиомиелитом кокаина и героина. Addict Behav. 2007;32: 950-66. [PubMed]
  • Волков Н.Д., Фаулер Дж. Наркомания, болезнь принуждения и драйв: вовлечение орбитофронтальной коры. Cereb Cortex. 2000;10: 318-25. [PubMed]
  • Winstanley CA, et al. Повышенная импульсивность во время выхода из режима самообслуживания кокаина: роль DeltaFosB в ортофронтальной коре. Cereb Cortex. 2008 Jun 6; Электронная публикация перед печатью.
  • Winstanley CA, Baunez C, Theobald DE, Robbins TW. Поражения к субталамическому ядру уменьшают импульсивный выбор, но ухудшают самовосстановление у крыс: важность базальных ганглиев в обучении и импульсном контроле в Павлове. Eur J Neurosci. 2005a;21: 3107-16. [PubMed]
  • Winstanley CA, Theobald DE, Dalley JW, Robbins TW. Взаимодействия между серотонином и дофамином в контроле импульсивного выбора у крыс: терапевтические последствия для нарушений пульса. Neuropsychopharmacology. 2005b;30: 669-82. [PubMed]
  • Winstanley CA, et al. Индукция DeltaFosB в орбитофронтальной коре опосредует толерантность кокаин-индуцированной когнитивной дисфункции. J Neurosci. 2007;27: 10497-507. [PubMed]
  • Волк МЭ. Роль возбуждающих аминокислот в поведенческой сенсибилизации к психомоторным стимуляторам. Prog Neurobiol. 1998;54: 679-720. [PubMed]
  • Yao WD, et al. Идентификация PSD-95 в качестве регулятора опосредуемой дофамином синаптической и поведенческой пластичности. Neuron. 2004;41: 625-38. [PubMed]
  • Zachariou V, et al. Существенная роль DeltaFosB в прилежании ядра при действии морфина. Nat Neurosci. 2006;9: 205-11. [PubMed]