Индуцирование DeltaFosB в стриатальной среде Подвижные спинные нейроны в ответ на хронические фармакологические, эмоциональные и оптогенетические стимулы (2013)

Фактор транскрипции, ΔFosB, устойчиво и настойчиво индуцируется в полосатом теле несколькими хроническими раздражителями, такими как наркотики злоупотребления, антипсихотические препараты, природные награды и стресс. Тем не менее, в очень немногих исследованиях изучалась степень индукции ΔFosB в двух подсемействах стриарных средних колючих нейронов (MSN). Мы используем трансгенных мышей флуоресцентного репортера BAC для оценки индукции ΔFosB в дофаминовых рецепторах 1 (D1) обогащенных и дофаминовых рецепторов 2 (D2), обогащенных MSN в брюшной полосе, оболочке ядра (NAc) и ядрах и в дорсальной полосе (dStr ) после хронического воздействия нескольких наркотических средств, включая кокаин, этанол, Δ (9) -тетрагидроканнабинол и опиаты; антипсихотический препарат, галоперидол; ювенильное обогащение; употребление сахарозы; ограничение калорийности; антидепрессант ингибитора обратного захвата серотонина, флуоксетин; и социальное поражение. Наши результаты показывают, что хроническое воздействие многих стимулов индуцирует ΔFosB в выборочном образце подтипа MSN во всех трех полосатых областях. Чтобы исследовать опосредованную схемой индукцию ΔFosB в полосатом теле, мы используем оптогенетику для усиления активности в лимбических областях мозга, которые посылают синаптические входы в NAc; эти области включают вентральную тегментальную область и несколько глутаматергических афферентных областей: медиальную префронтальную кору, амигдалу и вентральный гиппокамп. Эти оптогенетические условия приводят к очень четким структурам индукции ΔFosB в подтипах MSN в ядре и оболочке NAc. Вместе эти данные устанавливают селективные закономерности индукции ΔFosB в стриатальных подтипах MSN в ответ на хронические стимулы и дают новое понимание механизмов уровня схемы индукции ΔFosB в полосатом теле.

ΔFosB дифференциально индуцируется в D1-MSN и D2-MSN после повторного воздействия на кокаин против галоперидола

Сначала мы исследовали индукцию ΔFosB в подтипах MSN в D1-GFP и D2-GFP мышей, использующих хронические состояния кокаина, которые, как было показано, предпочтительно индуцируют ΔFosB-белок в D1-MSNs (Moratalla et al., 1996). D1-GFP и D2-GFP BAC трансгенных мышей, которые экспрессируют усиленный зеленый флуоресцентный белок под геном D1 или D2-рецептора (Рис 1A), получали внутрибрюшинные инъекции кокаина (20 мг / кг) или физиологический раствор для 7 d, а мозг собирали 24 h после окончательной инъекции (Рис 1B). Затем мы проводили иммуногистохимию на срезах мозга с использованием антител против NeuN, GFP или FosB, а также отображали и подсчитывали клетки в ядре NAc, оболочке NAc и dStr (Рис 1A,C). В то время как антитело против FosB распознает полноразмерные FosB и ΔFosB, многочисленные исследования с использованием Вестерн-блоттинга или иммуногистохимии подтвердили, что ΔFosB является единственным детектируемым видом, присутствующим в момент времени удаления 24 h (например, Perrotti et al., 2008). Поэтому мы использовали 24 h или более длительный момент времени для сбора мозгов после всех условий в этом исследовании, чтобы убедиться, что мы только обнаруживаем ΔFosB. Поскольку стриатальные MSN содержат ~95% всех нейронов в полосатом теле, мы использовали иммунную маркировку NeuN для идентификации GFP^- нейронов, которые обогащены противоположным подтипом MSN (т. е. D2-MSN в D1-GFP мышей и D1-MSN в D2-GFP мышей). Мы нашли это D1-GFP мыши, обработанные кокаином, демонстрируют значительную индукцию ΔFosB в GFP⁺/ NeuN⁺ нейроны (D1-MSN) в ядре NAc, оболочке NAc и dStr, тогда как GFP^-/ NeuN⁺ клетки (D2-MSN) не показали значимой индукции ΔFosB во всех полосатых областях (Рис 1D): двухсторонняя ANOVA, NAc core: лекарственный × тип клетки F_(1,12) = 16.41, p <0.05, пост-тест Бонферрони: p <0.01; Оболочка NAc: лекарственное средство × тип клетки F_(1,12) = 12.41, p <0.05, пост-тест Бонферрони: p <0.001; dStr: препарат × тип клетки F_(1,12) = 12.07, p <0.05, пост-тест Бонферрони: p <0.01. В соответствии с этими выводами мы наблюдали в D2-GFP мышей нет значимой индукции ΔFosB в GFP⁺/ NeuN⁺ нейронов (D2-MSN), но значительная индукция ΔFosB в GFP^-/ NeuN⁺ (D1-MSN) во всех полосатых областях после лечения кокаином (Рис 1D): двухсторонняя ANOVA, NAc core: лекарственный × тип клетки F_(1,12) = 15.76, p <0.01, пост-тест Бонферрони: p <0.0001; Оболочка NAc: лекарство × тип клетки: F_(1,12) = 20.33, p <0.05, пост-тест Бонферрони: p <0.01; dStr: препарат × тип клетки: F_(1,12) = 35.96, p <0.01, пост-тест Бонферрони: p <0.001. Мы исследовали кинетику индукции ΔFosB в MSN после 1, 3 или 7 дней введения кокаина (20 мг / кг, внутрибрюшинно). Мы наблюдали значительную индукцию ΔFosB в D1-MSN после 3 или 7 дней лечения кокаином по сравнению с лечением физиологическим раствором во всех полосах тела (Рис 1F): представительный граф из dStr; двусторонний ANOVA, тип ячейки × день F_(2,13) = 17.87, p <0.01, пост-тест Бонферрони: p <0.01, p <0.001. Это согласуется с динамикой накопления ΔFosB в полосатом теле, наблюдаемой ранее при вестерн-блоттинге (Хоуп и др., 1994) и подтверждает селективную индукцию ΔFosB исключительно в D1-MSN во время курса воздействия кокаина.

Затем мы исследовали индукцию ΔFosB иммуногистохимией в подтипах MSN после хронического воздействия галоперидола (Рис 2). Предварительная работа косвенно указывала на то, что хронический галоперидол может индуцировать ΔFosB преимущественно в D2-MSN (Hiroi и Graybiel, 1996; Atkins и др., 1999), хотя это до сих пор не рассматривалось непосредственно. D1-GFP и D2-GFP мышей получали галоперидол (2 мг / кг) в питьевой воде, pH 6.0, тогда как D1-GFP и D2-GFP контрольные мыши получали регулярную питьевую воду, pH 6.0, для 21 d (3 недель) и мозг собирали в день 22 (Рис 2A). Как и в случае с кокаином, мы знаем, что вся FosB-подобная иммунореактивность в полосатом теле в этот момент времени представляет собой ΔFosB, а не полноразмерный FosB (Atkins и др., 1999). Мы нашли это D1-GFP мышей, получавших галоперидол, не наблюдалось значимой индукции ΔFosB в GFP⁺/ NeuN⁺ нейроны (D1-MSN) в ядре NAc, оболочке NAc или dStr; однако значительное увеличение ΔFosB наблюдалось в GFP^-/ NeuN⁺ нейронов (D2-MSN) во всех полосатых регионах (Рис 2B,C): двухсторонняя ANOVA, NAc core: drug × cell type: F_(1,10) = 23.29, p <0.05, пост-тест Бонферрони: p <0.01; Оболочка NAc: лекарство: лекарство × тип клетки: F_(1,10) = 30.14, p <0.05, пост-тест Бонферрони: p <0.01; dStr: препарат × тип клетки: F_(1,10) = 37.63, p <0.001, пост-тест Бонферрони: p <0.0001. Это было подтверждено исследованием D2-GFP мышей: мы наблюдали значительную индукцию ΔFosB в GFP⁺/ NeuN⁺ нейронов (D2-MSN) во всех трех полосатых областях, но никаких существенных изменений ΔFosB в GFP^-/ NeuN⁺ (D1-MSN) после лечения галоперидолом (Рис 2B,C): двухсторонняя ANOVA, NAc core: drug × cell type: F_(1,12) = 24.30, p <0.05, пост-тест Бонферрони: p <0.05; Оболочка NAc: лекарство × тип клетки: F_(1,12) = 26.07, p <0.01, пост-тест Бонферрони: p <0.001; dStr: препарат × тип клетки: F_(1,12) = 21.36, p <0.01, пост-тест Бонферрони: p <0.01. Учитывая, что мы наблюдали аналогичную картину индукции ΔFosB в D1-MSN при повторном воздействии кокаина в обоих D1-GFP (GFP⁺/ NeuN⁺) и расширение D2-GFP (GFP^-/ NeuN⁺) и повторным галоперидолом в D2-MSN в D1-GFP (GFP^-/ NeuN⁺) и расширение D2-GFP (GFP⁺/ NeuN⁺), оставшаяся часть наших экспериментов D2-GFP мышей, чтобы исследовать индукцию ΔFosB в D1-MSN (GFP^-/ NeuN⁺) и D2-MSN (GFP⁺/ NeuN⁺) после других хронических раздражителей.

  

Рисунок 2.

Хронический галоперидол селективно индуцирует ΔFosB в D2-MSN в полосатых регионах. A, Временной курс лечения 21 d галоперидола (2 мг / кг, в питьевой воде) или воды. B, Иммуногистохимия оболочки NAc D1-GFP и D2-GFP мышей после галоперидола ...

В качестве контроля мы изучили уровни экспрессии CREB в условиях кокаина и галоперидола, чтобы определить, можно ли обобщить наши результаты на другие факторы транскрипции (Рис 3). Мы не обнаружили существенной разницы в экспрессии CREB между контрольными и обработанными лекарственными средствами мышами. Кроме того, мы не обнаружили различий в уровнях CREB между D2-MSN и D1-MSN (Рис 3B,C).

  

Рисунок 3.

Хронический кокаин или галоперидол не индуцирует CREB в подтипах MSN. A, Иммуноокрашивание для CREB и GFP в полосатом D2-GFP мышей после хронического кокаина или хронического галоперидола (Рис 1 и and22 легенды для лечения наркозависимости). Шкала масштабирования, 50 мкм. ...

Отличительные особенности индукции ΔFosB в подтипах MSN наркотиками злоупотребления

Поскольку предыдущие исследования продемонстрировали, что другие наркотики могут сильно индуцировать ΔFosB в полосатых субрегионах (Perrotti et al., 2008), мы исследовали ΔFosB в подтипах MSN после хронического воздействия опиатов, EtOH или Δ (9) -THC. Сначала мы исследовали, индуцирует ли хроническое воздействие морфина ΔFosB в определенных подтипах MSN через полосатые области. D2-GFP мышей получили два подкожных имплантата ложной или морфиновой (25 мг) гранулы в дни 1 и 3, а мозг собирали в день 5 (Рис 4A), когда ΔFosB, но не FosB, индуцируется (Zachariou et al., 2006). В отличие от кокаина оба подтипа MSN продемонстрировали значительное (и приблизительно сопоставимое) увеличение ΔFosB в ядре NAc, NAc-оболочке и dStr в группе морфина по сравнению с контрольными контролями без индукции дифференцированного подтипа клеток ΔFosB, наблюдаемого во всех полосатых регионах (Рис 4A): двухсторонний ANOVA; Ядро NAc: лекарственное средство F_(1,14) = 75.01, p <0.0001, пост-тест Бонферрони: p <0.01 (D2-MSN), p <0.001 (D1-MSN); Оболочка NAc: препарат F_(1,14) = 62.87, p <0.0001, пост-тест Бонферрони: p <0.01 (D2-MSN), p <0.05 (D1-MSN); dStr: препарат F_(1,14) = 60.11, p <0.001, пост-тест Бонферрони: p <0.01 (D2-MSN), p <0.05 (D1-MSN).

  

Рисунок 4.

Препараты злоупотребления индуцируют ΔFosB в подтипах MSN в полосатых регионах. A, Хроническое лечение морфина (шарики 25 мг в дни 1 и 3) в D2-GFP мышей приводит к значительной индукции ΔFosB в обоих подтипах MSN в ядре NAc, оболочке NAc и dStr ...

Далее мы исследовали картину индукции ΔFosB в подтипах MSN после хронического воздействия EtOH. D2-GFP мышам дали тест на выбор из двух бутылок для 10% EtOH (бутылка A) и воды (бутылка B), тогда как D2-GFP контролирует полученную воду в обеих бутылках (бутылки A и B), для 10 d и мозг собирали в день 11 (Рис 4B). Мыши, которые получали флакон 10% EtOH, потребляли значительно больше EtOH по сравнению с водой, тогда как мыши, принимающие воду в обеих бутылках, не демонстрировали различий в потреблении жидкости (Рис 4B): предпочтение отдается бутылке Группа воды: 50.00 ± 4.551%, группа EtOH: 84.44 ± 8.511%; Ученики t тест p <0.05. Хроническое введение EtOH привело к значительной селективной индукции ΔFosB в D1-MSN в ядре NAc, оболочке NAc и dStr без изменения D2-MSN (Рис 4B): двухсторонняя ANOVA, NAc core: drug × cell type: F_(1,14) = 24.58, p <0.05, пост-тест Бонферрони: p <0.05; Оболочка NAc: лекарство × тип клетки: F_(1,14) = 36.51, p <0.01, пост-тест Бонферрони: p <0.01; dStr: препарат × тип клетки: F_(1,14) = 29.03, p <0.01, пост-тест Бонферрони: p <0.01.

D2-GFP мышей также обрабатывали Δ (9) -THC (10 мг / кг, ip) два раза в день для 7 d, а мозг собирали 24 h после последней инъекции. Подобно условиям кокаина и EtOH, мы наблюдали значительное увеличение ΔFosB избирательно в D1-MSN во всех полосатых областях у мышей, получавших хронический Δ (9) -THC (Рис 3E): двухсторонняя ANOVA, NAc core: лекарственный × тип клетки F_(1,8) = 26.37, p <0.01, пост-тест Бонферрони: p <0.01; Оболочка NAc: лекарство × тип клетки: F_(1,8) = 44.49, p <0.05, пост-тест Бонферрони: p <0.001; dStr: препарат × тип клетки F_(1,8) = 29.30, p <0.05, пост-тест Бонферрони: p <0.01.

Затем мы рассмотрели, наблюдается ли наблюдаемая закономерность индукции ΔFosB в подтипах MSN при введении кокаина или опиатов исследователем в условных парадигмах, в которых мышам волевое самоуправление лекарством. Первый, D2-GFP мышей обучали самостоятельно вводить кокаин (0.5 мг / кг / инфузия) в расписании FR1 для 2 ha day для 3 недель, а мозг собирали 24 h после последней инфузии (Рис 4D), когда известно, что ΔFosB, но не FosB, индуцируется (Ларсон и др., 2010). Мыши проводили значительно больше времени, нажимая активный или неактивный рычаг (Рис 4D; Ученики t тест p <0.01). Средняя суточная доза кокаина составляла 19.1 мг / кг внутривенно (Рис 4D), аналогично дозе внутрибрюшинной дозы 20 мг / кг, использованной выше (Рис 1). Как с неконфликтным воздействием кокаина (Рис 1), мы обнаружили, что самообслуживание кокаина вызывало значительную индукцию ΔFosB только у D1-MSN во всех полосатых областях по сравнению с солевым воздействием (Рис 4D): двухсторонняя ANOVA, NAc core: лекарственный × тип клетки F_(1,14) = 21.75, p <0.05, пост-тест Бонферрони: p <0.01; Оболочка NAc: лекарство × тип клетки: F_(1,14) = 26.52, p <0.01, пост-тест Бонферрони: p <0.01; dStr: препарат × тип клетки F_(1,14) = 33.68, p <0.001, пост-тест Бонферрони: p <0.001. Точно так же, как и в случае неконтролируемого воздействия опиатов (морфина) (Рис 4A), мы нашли это D2-GFP мышей, которые самостоятельно вводили героин (30 мкг / кг на инфузию), в расписании FR1 3 ha день для 2 недель, исследованных 24 h после последнего воздействия препарата, показали значительную индукцию ΔFosB как у D2-MSN, так и у D1-MSN во всех полосатых регионах (Рис 4E): двухсторонняя ANOVA, NAc core: препарат F_(1,12) = 68.88, p <0.001, пост-тест Бонферрони: p <0.01 (D2-MSN), p <0.05 (D1-MSN); Оболочка NAc: препарат F_(1,12) = 80.08, p <0.0001, пост-тест Бонферрони: p <0.01 (D2-MSN), p <0.001 (D1-MSN); dStr: препарат F_(1,12) = 63.36, p <0.001, пост-тест Бонферрони: p < 0.05 (D2-MSN), p <0.05 (D1-MSN). Средняя суточная доза героина составляла 0.459 мг / кг, и мыши проводили значительно больше времени, нажимая на активный рычаг, а не на неактивный (критерий Стьюдента). t тест p <0.05) (Рис 4E).

Экологическое обогащение и аппетитные стимулы индуцируют ΔFosB как у D1-MSN, так и у D2-MSN

Поскольку предыдущие исследования показали, что естественные вознаграждения вызывают ΔFosB в полосатых регионах (Werme и др., 2002; Teegarden и Bale, 2007; Уоллес и др., 2008; Solinas и др., 2009; Vialou et al., 2011), с индукцией с помощью колесика, избирательного для D1-MSN (Werme и др., 2002), мы исследовали, продемонстрировала ли индукция другими естественными наградами клеточную специфичность. Сначала мы использовали парадигму ювенильного обогащения, в которой D2-GFP мышей размещали в обогащенной среде от отъема (недели 3) в течение 4 недельного периода (Рис 5A). Ранее было показано, что этот подход индуцирует ΔFosB в мышином NAc и dStr (Solinas и др., 2009; Леманн и Геркенхам, 2011). По сравнению с обычными жилищными условиями обогащенная среда значительно увеличивала ΔFosB во всех полосатых областях, но не делала этого по типу клеток, с аналогичной индукцией, наблюдаемой в D1-MSN и D2-MSN (Рис 5A): двухсторонняя ANOVA, NAc core: окружающая среда F_(1,12) = 89.13, p <0.0001, пост-тест Бонферрони: p <0.0001 (D2-MSN), p <0.0001 (D1-MSN); Оболочка NAc: окружающая среда F_(1,12) = 80.50, p <0.0001, пост-тест Бонферрони: p <0.001 (D2-MSN), p <0.001 (D1-MSN); dStr: среда F_(1,12) = 56.42, p <0.01, пост-тест Бонферрони: p <0.05 (D2-MSN), p <0.05 (D1-MSN).

  

Рисунок 5.

Экологическое обогащение и аппетитные стимулы индуцируют ΔFosB в обоих подтипах MSN. A, D2-GFP мышей, которые размещались в обогащенной среде, начиная с P21 для недель 4, демонстрируют индукцию ΔFosB в обоих подтипах MSN по всем полосатым ...

Затем мы рассмотрели выражение ΔFosB в подтипах MSN после хронических аппетитных раздражителей. Сначала мы проверили влияние хронического употребления сахарозы, которое было ранее продемонстрировано для индуцирования ΔFosB у крыс NAc (Уоллес и др., 2008). D2-GFP мышам давали тест на выбор из двух бутылок для 10% сахарозы (бутылка A) и воды (бутылка B), тогда как D2-GFP контролирует полученную воду в обеих бутылках (бутылки A и B) для 10 d и мозг собирали в день 11 (Рис 5B). Мыши, которые получали 10% сахарозы, потребляли значительно больше сахарозы, тогда как мыши, принимающие воду в обеих бутылках, не демонстрировали разницы в потреблении жидкости (Рис 5B): предпочтение отдается бутылке А, воде: 50.00 ± 4.749%, сахарозе: 89.66 ± 4.473%; Ученики t тест p <0.001. Мы обнаружили, что хроническое потребление сахарозы индуцировало ΔFosB в ядре NAc, оболочке NAc и dStr, и что это происходило в обоих подтипах MSN (Рис 5B): двухсторонняя ANOVA, NAc core: лечение F_(1,12) = 76.15 p <0.0001, пост-тест Бонферрони: p <0.01 (D2-MSN), p <0.01 (D1-MSN); Оболочка NAc: лечение F_(1,12) = 63.35, p <0.001, пост-тест Бонферрони: p <0.05 (D2-MSN), p <0.01 (D1-MSN); dStr: лечение F_(1,12) = 63.36, p <0.001, пост-тест Бонферрони: p <0.01 (D2-MSN), p <0.05 (D1-MSN).

Наконец, мы исследовали экспрессию ΔFosB в подтипах MSN после ограничения калорий, потому что это состояние, которое увеличивает локомоторную активность и мотивационное состояние, ранее было показано, что повышает уровень ΔFosB в мышином NAc (Vialou et al., 2011). D2-GFP мыши прошли через протокол с ограничением калорий, в котором они получили 60% от вволю калорий ежедневно для 10 d и мозг собирали в день 11 (Рис 5C). Ограничение калорийности увеличивало уровни ΔFosB в ядре NAc и оболочке NAc, как показано ранее (Vialou et al., 2011), а также увеличенные уровни ΔFosB в dStr. Однако мы не наблюдали дифференциальной индукции в D1-MSN по сравнению с D2-MSN (Рис 5C): двухсторонняя ANOVA, NAc core: лечение F_(1,12) = 67.94 p <0.0001, пост-тест Бонферрони: p <0.01 (D2-MSN), p <0.01 (D1-MSN); Оболочка NAc: лечение F_(1,12) = 67.84, p <0.0001, пост-тест Бонферрони: p <0.001 (D2-MSN), p <0.01 (D1-MSN); dStr: лечение F_(1,12) = 82.70, p <0.0001, пост-тест Бонферрони: p <0.001 (D2-MSN), p <0.001 (D1-MSN).

Хронические нарушения социального поражения и антидепрессанты вызывают дифференциальную индукцию ΔFosB в подтипах MSN

Ранее мы продемонстрировали, что ΔFosB увеличивается в NAc мышей после хронического стресса социального поражения (Vialou et al., 2010). Хотя эта индукция наблюдалась у обеих восприимчивых мышей (те, которые проявляют вредные последствия стресса), а также у мышей, которые являются упругими (те, которые избегают большинства этих вредных эффектов), индукция ΔFosB была большей в упругой подгруппе и была показана непосредственно для оповещения о состоянии устойчивости. В настоящем исследовании мы обнаружили поразительную клеточную специфичность для индукции ΔFosB в этих двух фенотипических группах. D2-GFP мышей подвергали 10 d стресса социального поражения и разделяли на восприимчивые и устойчивые популяции на основе меры социального взаимодействия (Рис 6A), что сильно коррелирует с другими поведенческими симптомами (Кришнан и др., 2007). Мыши, которые развивали восприимчивое поведение после стресса социального поражения, показали значительную индукцию ΔFosB в D2-MSN в ядре NAc, оболочке NAc и dStr по сравнению с контрольными и эластичными мышами, без индукции, видимой в D1-MSN. В поразительном контрасте эластичные мыши демонстрировали значительную индукцию ΔFosB в D1-MSN во всех полосатых областях по сравнению с чувствительными и контрольными мышами, без индукции, видимой в D2-MSN (Рис 6A; двухсторонняя ANOVA, NAc core: group × cell type F_(1,20) = 20.11, p <0.05, пост-тест Бонферрони: D2-MSN / чувствительный p <0.05, D1-MSN / эластичный p <0.05; Оболочка NAc: группа × тип ячейки F_(1,20) = 27.79, p <0.01, пост-тест Бонферрони: D2-MSN / чувствительный p <0.001, D1-MSN / эластичный p <0.01; dStr: группа × тип ячейки F_(1,20) = 19.76, p <0.01, пост-тест Бонферрони: D2-MSN / чувствительный p <0.05, D1-MSN / эластичный p <0.01).

  

Рисунок 6.

Хронический стресс социального поражения и хронический флуоксетин вызывают индукцию ΔFosB в отдельных подтипах MSN в полосатом теле. A, D2-GFP которые подвержены 10-курсу социального стресса, показывают индукцию ΔFosB в D2-MSN во всех полосатых ...

Хроническое лечение антидепрессантом SSRI, флуоксетином, отменяет депрессионное поведение, проявляемое восприимчивыми мышами после хронического стресса социального поражения (Berton и др., 2006). Более того, такое лечение индуцирует ΔFosB в NAc как у восприимчивых, так и у контрольных мышей, и мы показали, что такая индукция необходима для благоприятных поведенческих эффектов флуоксетина (Vialou et al., 2010). Таким образом, мы исследовали клеточную специфичность индукции ΔFosB после введения хронического флуоксетина. D2-GFP мышей получали флуоксетин (20 мг / кг, ip) для 14 d, а мозг собирали в день 15 (Рис 6B). Мы наблюдали значительную индукцию ΔFosB в D1-MSN, но не у D2-MSN, у мышей, получавших флуоксетин, по сравнению с контрольными органами транспортного средства (Рис 6B; двухсторонняя ANOVA, NAc core: drug × cell type F_(1,10) = 14.59, p <0.05, пост-тест Бонферрони: p <0.01; Оболочка NAc: лекарство × тип клетки: F_(1,10) = 26.14, p <0.05, пост-тест Бонферрони: p <0.01; dStr: препарат × тип клетки F_(1,10) = 8.19, p <0.05, пост-тест Бонферрони: p <0.001).

В in vivo оптогенетическая манипуляция афферентными сегментами головного мозга NAc вызывает различные закономерности индукции ΔFosB в полосатых областях и подтипах MSN

Учитывая, что дофаминергические и глутаматергические афферентные входы в NAc могут способствовать поощрению поиска и изменения депрессии типа поведения (Tsai et al., 2009; Covington и др., 2010; Adamantidis и др., 2011; Виттен и др., 2011; Бритт и др., 2012; Lammel et al., 2012; Stuber et al., 2012; Chaudhury и др., 2013; Kumar et al., 2013; Tye et al., 2013), мы исследовали индукцию ΔFosB в стриатальных подтипах MSN после манипулирования активностью нескольких ключевых афферентных областей мозга. Мы вирально выражали ChR2 в каждой из нескольких областей и активировали их синим светом (473 нм), как описано ранее (Градинару и др., 2010; Ижар и др., 2011). Поскольку недавнее исследование продемонстрировало, что фазическая стимуляция синим светом после неселективной селекции экспрессии ChR2 в VTA приводила к тому же поведенческому фенотипу, что и селективная фазовая стимуляция ChR2 дофаминовых нейронов VTA (Chaudhury и др., 2013), мы выражали ChR2 с использованием AAV-hsyn-ChR2-EYFP в VTA D2-GFP мышей; контрольным мышам вводили AAV-hsyn-EYFP. Секции VTA были коиммуноминированы с тирозингидроксилазой и GFP для визуализации экспрессии ChR2-EYFP (Рис 7C). D2-GFP мышей, экспрессирующих только ChR2-EFYP или EYFP в VTA, получили 5 d 10 мин фазы синего света фазированной стимуляции VTA, как описано ранее (Koo et al., 2012; Chaudhury и др., 2013) (Рис 7A), а мозг был собран 24 h после последней стимуляции. Не было никакой десенсибилизации способности ChR2 активировать нейроны допамина VTA после стимуляции 5 d (Рис 7B). Мы обнаружили, что повторная фазированная стимуляция нейронов VTA, экспрессирующих ChR2-EYFP, увеличивает ΔFosB в обоих подтипах MSN в ядре NAc, но только в D1-MSN в оболочке NAc (Рис 7C; двухсторонняя ANOVA, NAc core: оптогенетические стимулы F_(1,16) = 51.97, p <0.0001, пост-тест Бонферрони: p <0.001; (оба подтипа MSN) Оболочка NAc: оптогенетические стимулы × тип клетки: F_(1,16) = 13.82, p <0.05, пост-тест Бонферрони: p <0.01). Мы не наблюдали индукции ΔFosB в dStr после фазовой стимуляции синим светом для экспрессии VTA ChR2-EYFP по сравнению с контролями EYFP. Эти результаты следует интерпретировать с осторожностью, так как мы не нацелены избирательно на дофаминовые нейроны VTA для оптической стимуляции, а недавние исследования продемонстрировали недопаминергические проекционные нейроны в VTA, а также значительную гетерогенность VTA, что может привести к различным поведенческим ответам в зависимости от возбуждения. параметры и субпопуляции пораженных нейронов (Tsai et al., 2009; Lammel et al., 2011, 2012; Виттен и др., 2011; Ким и др., 2012, 2013; Тан и соавт., 2012; van Zessen и др., 2012; Stamatakis и Stuber, 2012; Chaudhury и др., 2013; Tye et al., 2013).

  

Рисунок 7.

Оптогенетическая активация областей мозга, которые иннервируют NAc, вызывает различные закономерности индукции ΔFosB в подтипах MSN и полосатых областях. A, Оптогенетическая парадигма стимуляции для всех условий. Мозги были собраны 24 h после 5 d оптико-генетических ...

Затем мы использовали векторы AAV-CaMKII-ChR2-mCherry и AAV-CaMKII-mCherry для экспрессии ChR2-mCherry или mCherry в качестве контроля в mPFC, амигдале или vHippo D2-GFP мышей (Рис 7D-F). Экспрессия ChR2 и mCherry, опосредованная вирусом CaMKII-ChR2, ранее была продемонстрирована для колокализации с экспрессией CaMKII, которая преимущественно маркирует глутаматергические нейроны (Градинару и др., 2009; Warden и др., 2012). Мы активировали клетки, экспрессирующие ChR2 в этих регионах с синим светом 20 Гц для 10 min в день для 5 d, и мозг был собран 24 h после последней стимуляции (Рис 7A). Эта картина стимуляции вызвала обстрел ~27-33 Гц, в основном из-за наблюдаемого дуплетного пика. Никакая очевидная десенсибилизация ChR2 не произошла при стимуляции 5 d; однако мы наблюдали небольшое увеличение стрельбы от 1 до 5 d (32-33 Гц) стимуляции. Мы обнаружили, что оптогенетическая активация mPFC-нейронов приводила к индукции ΔFosB в D1-MSN в ядре NAc, тогда как индукция ΔFosB происходила в обоих подтипах MSN в оболочке NAc (Рис 7D; двухсторонняя ANOVA, NAc сердцевина: оптогенетические стимулы × тип клетки F_(1,14) = 10.31, p <0.05, пост-тест Бонферрони: p <0.01; Оболочка NAc: оптогенетические стимулы F_(1,14) = 57.17, p <0.001, пост-тест Бонферрони: p <0.05 (D2-MSN), p <0.01 (D1-MSN)). После активации mPFC изменений в уровнях ΔFosB в dStr не наблюдалось. Напротив, оптогенетическая активация нейронов миндалевидного тела индуцировала ΔFosB в обоих подтипах MSN в ядре NAc и избирательно в D1-MSN в оболочке NAc, без каких-либо изменений в dStr (Рис 7E; двухсторонняя ANOVA, NAc core: оптогенетические стимулы F_(1,10) = 78.92, p <0.0001, пост-тест Бонферрони: p <0.001 (D2-MSN), p <0.0001 (D1-MSN); Оболочка NAc: оптогенетические стимулы × тип клеток: F_(1,10) = 30.31, p <0.0001, пост-тест Бонферрони: p <0.0001). Наконец, оптогенетическая активация нейронов vHippo вызвала значительную индукцию ΔFosB только в D1-MSN как в ядре NAc, так и в оболочке NAc, при этом снова не наблюдалось никаких изменений в dStr (Рис 7F; двухсторонняя ANOVA, NAc сердцевина: оптогенетические стимулы × тип клетки F_(1,10) = 18.30, p <0.05, пост-тест Бонферрони: p <0.01; Оболочка NAc: оптогенетические стимулы × тип клеток: F_(1,10) = 22.69, p <0.05, пост-тест Бонферрони: p <0.01).

Авторы не заявляют никаких конкурирующих финансовых интересов.

1. Adamantidis AR, Tsai HC, Boutrel B, Zhang F, Stuber GD, Budygin EA, Touriño C, Bonci A, Deisseroth K, de Lecea L. Оптогенетический опрос дофаминергической модуляции множественных фаз поведения поощрения. J Neurosci. 2011; 31: 10829-10835. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2246-11.2011. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
2. Albin RL, Young AB, Penney JB. Функциональная анатомия нарушений базальных ганглиев. Тенденции Neurosci. 1989; 12: 366-375. doi: 10.1016 / 0166-2236 (89) 90074-X. [PubMed] [Крест Ref]
3. Аткинс Дж. Б., Хлан-Фурни Дж., Най Х. Э., Хирои Н., Карлезон В. А., мл., Нестлер Э. Дж. Регионоспецифическая индукция δFosB при повторном введении типичных и атипичных антипсихотических препаратов. Синапс. 1999. 33: 118–128. DOI: 10.1002 / (SICI) 1098-2396 (199908) 33: 2 <118 :: AID-SYN2> 3.0.CO% 3B2-L. [PubMed] [Крест Ref]
4. Bateup HS, Svenningsson P, Kuroiwa M, Gong S, Nishi A, Heintz N, Greengard P. Клеточная специфическая регуляция фосфорилирования DARPP-32 психостимуляторными и антипсихотическими препаратами. Nat Neurosci. 2008; 11: 932-939. doi: 10.1038 / nn.2153. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
5. Berton O, McClung CA, Dileone RJ, Krishnan V, Renthal W, Russo SJ, Graham D, Tsankova NM, Bolanos CA, Rios M, Monteggia LM, Self DW, Nestler EJ. Существенная роль BDNF в мезолимбическом пути допамина в стрессе социального поражения. Наука. 2006; 311: 864-868. doi: 10.1126 / наука.1120972. [PubMed] [Крест Ref]
6. Бертран-Гонсалес Дж., Бош С, Марото М, Матамалес М, Эрве Д., Валджент Э, Джираулт Дж. Противоположные схемы активации сигнализации в дофаминовых D1 и D2 рецептор-экспрессирующих полосатых нейронах в ответ на кокаин и галоперидол. J Neurosci. 2008; 28: 5671-5685. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1039-08.2008. [PubMed] [Крест Ref]
7. Britt JP, Benaliouad F, McDevitt RA, Stuber GD, Wise RA, Bonci A. Синаптический и поведенческий профиль множественных глутаматергических входов в ядро ​​accumbens. Neuron. 2012; 76: 790-803. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.09.040. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
8. Chan CS, Peterson JD, Gertler TS, Glajch KE, Quintana RE, Cui Q, Sebel LE, Plotkin JK, Heiman M, Heintz N, Greengard P, Surmeier DJ. Специфическая для стресса регуляция полового фенотипа у трансгенных мышей Drd2-eGFP BAC. J Neurosci. 2012; 32: 9124-9132. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0229-12.2012. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
9. Chaudhury D, Walsh JJ, Friedman AK, Juarez B, Ku SM, Koo JW, Ferguson D, Tsai HC, Pomeranz L, Christoffel DJ, Nectow AR, Ekstrand M, Domingos A, Mazei-Robison MS, Mouzon E, Lobo MK, Neve RL, Friedman JM, Russo SJ, Deisseroth K, et al. Быстрое регулирование поведения, связанного с депрессией, путем контроля над дофаминовыми нейронами среднего мозга. Природа. 2013; 493: 532-536. doi: 10.1038 / nature11713. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
10. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. ΔFosB усиливает стимул для кокаина. J Neurosci. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]
11. Covington HE, 3rd, Lobo MK, Maze I, Vialou V, Hyman JM, Zaman S, LaPlant Q, Mouzon E, Ghose S, Tamminga CA, Neve RL, Deisseroth K, Nestler EJ. Антидепрессивный эффект оптико-стимулирующей стимуляции медиальной префронтальной коры. J Neurosci. 2010; 30: 16082-16090. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1731-10.2010. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
12. Cui G, Jun SB, Jin X, Pham MD, Vogel SS, Lovinger DM, Costa RM. Параллельная активация стриатальных прямых и косвенных путей во время инициации действия. Природа. 2013; 494: 238-242. doi: 10.1038 / nature11846. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
13. Эноксон Т, Бертран-Гонсалес J, Кристи МЮ. Nucleus accumbens D2- и D1-рецептор, экспрессирующие средние колючие нейроны, избирательно активируются путем удаления морфина и острого морфина соответственно. Нейрофармакология. 2012; 62: 2463-2471. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2012.02.020. [PubMed] [Крест Ref]
14. Gerfen CR. Неоспитальная мозаика: множественные уровни отделочной организации в базальных ганглиях. Annu Rev Neurosci. 1992; 15: 285-320. doi: 10.1146 / annurev.ne.15.030192.001441. [PubMed] [Крест Ref]
15. Gittis AH, Kreitzer AC. Струйная микроциркуляция и нарушения движения. Тенденции Neurosci. 2012; 35: 557-564. doi: 10.1016 / j.tins.2012.06.008. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
16. Gong S, Zheng C, Doughty ML, Losos K, Didkovsky N, Schambra UB, Nowak NJ, Joyner A, Leblanc G, Hatten ME, Heintz N. Атрибут экспрессии генов центральной нервной системы на основе бактериальных искусственных хромосом. Природа. 2003; 425: 917-925. doi: 10.1038 / nature02033. [PubMed] [Крест Ref]
17. Градинару В., Могри М., Томпсон К.Р., Хендерсон Дж. М., Дейссерот К. Оптическая деконструкция паркинсонических нейронных схем. Наука. 2009; 324: 354-359. doi: 10.1126 / наука.1167093. [PubMed] [Крест Ref]
18. Gradinaru V, Zhang F, Ramakrishnan C, Mattis J, Prakash R, Diester I, Goshen I, Thompson KR, Deisseroth K. Молекулярные и клеточные подходы к диверсификации и расширению оптогенетики. Cell. 2010; 141: 154-165. doi: 10.1016 / j.cell.2010.02.037. [PubMed] [Крест Ref]
19. Graybiel AM. Базальные ганглии. Curr Biol. 2000; 10: R509-R511. doi: 10.1016 / S0960-9822 (00) 00593-5. [PubMed] [Крест Ref]
20. Green TA, Alibhai IN, Roybal CN, Winstanley CA, Theobald DE, Birnbaum SG, Graham AR, Unterberg S, Graham DL, Vialou V, Bass CE, Terwilliger EF, Bardo MT, Nestler EJ. Экологическое обогащение вызывает поведенческий фенотип, опосредуемый активностью связывания с активным звеном низкой циклической аденозинмонофосфатной активности (CREB) в ядре accumbens. Biol Psychiatry. 2010; 67: 28-35. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.06.022. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
21. Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC. ΔFosB дифференциально модулирует прямую и непрямую траекторию ядра. Proc Natl Acad Sci US A. 2013; 110: 1923-1928. doi: 10.1073 / pnas.1221742110. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
22. Guez-Barber D, Fanous S, Golden SA, Schrama R, Koya E, Stern AL, Bossert JM, Harvey BK, Picciotto MR, Hope BT. FACS идентифицирует уникальную коакин-индуцированную регуляцию генов в селективно активированных половых нейронах взрослых. J Neurosci. 2011; 31: 4251-4259. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.6195-10.2011. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
23. Heiman M, Schaefer A, Gong S, Peterson JD, Day M, Ramsey KE, Suárez-Farinas M, Schwarz C, Stephan DA, Surmeier DJ, Greengard P, Heintz N. Метод трансляционного профилирования для молекулярной характеристики типов клеток CNS , Cell. 2008; 135: 738-748. doi: 10.1016 / j.cell.2008.10.028. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
24. Hiroi N, Graybiel AM. Атипичное и типичное нейролептическое лечение вызывает различные программы экспрессии фактора транскрипции в полосатом теле. J Comp Neurol. 1996. 374: 70–83. DOI: 10.1002 / (SICI) 1096-9861 (19961007) 374: 1 <70 :: AID-CNE5> 3.0.CO% 3B2-K. [PubMed] [Крест Ref]
25. Hiroi N, Brown JR, Haile CN, Ye H, Greenberg ME, Nestler EJ. Мыши с мутантом FosB: потеря хронической кокаиновой индукции белков, связанных с Fos, и повышенная чувствительность к психомоторным и положительным эффектам кокаина. Proc Natl Acad Sci US A. 1997; 94: 10397–10402. DOI: 10.1073 / pnas.94.19.10397. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
26. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Индукция долговременного комплекса AP-1, состоящего из измененных фос-подобных белков в головном мозге при хроническом кокаине и других хронических методах лечения. Neuron. 1994; 13: 1235-1244. doi: 10.1016 / 0896-6273 (94) 90061-2. [PubMed] [Крест Ref]
27. Kalivas PW, Churchill L, Klitenick MA. ГАМК и энкефалиновую проекцию от ядровых приступов и вентрального паллида до брюшной тегментальной области. Neuroscience. 1993; 57: 1047-1060. doi: 10.1016 / 0306-4522 (93) 90048-K. [PubMed] [Крест Ref]
28. Kaplan GB, Leite-Morris KA, Fan W, Young AJ, Guy MD. Опиатная сенсибилизация индуцирует экспрессию FosB / ΔFosB в предлобной области коры головного мозга, полосатого и миндалевидного мозга. PLoS One. 2011; 6: e23574. doi: 10.1371 / journal.pone.0023574. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
29. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Выражение фактора транскрипции ΔFosB в головном мозге контролирует чувствительность к кокаину. Природа. 1999; 401: 272-276. doi: 10.1038 / 45790. [PubMed] [Крест Ref]
30. Ким К.М., Баратта М.В., Ян А, Ли Д, Боден Э.С., Фиорильо. Оптогенетическую мимикрию переходной активации дофаминовых нейронов естественным вознаграждением достаточно для усиления операнта. PLoS One. 2012; 7: e33612. doi: 10.1371 / journal.pone.0033612. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
31. Ким Т.И., Макколл Дж.Г., Юнг Й.Х., Хуан Х, Сиуда Э.Р., Ли Й, Песня J, Песня Ю.М., Пао Х.А., Ким Р.Х., Лу С, Ли СД, Песнь И.С., Шин Г., Аль-Хасани Р., Ким С., Tan MP, Huang Y, Omenetto FG, Rogers JA, et al. Инъекционная оптоэлектроника сотовой сетью с приложениями для беспроводной оптогенетики. Наука. 2013; 340: 211-216. doi: 10.1126 / наука.1232437. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
32. Koo JW, Mazei-Robison MS, Chaudhury D, Juarez B, LaPlant Q, Ferguson D, Feng J, Sun H, Scobie KN, Damez-Werno D, Crumiller M, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Mouzon E, Dietz DM, Lobo MK, Neve RL, Russo SJ, Han MH, Nestler EJ. BDNF - это отрицательный модулятор действия морфина. Наука. 2012; 338: 124-128. doi: 10.1126 / наука.1222265. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
33. Кришнан В., Хан М.Х., Грэм Д.Л., Бертон О., Рентхал В., Руссо С. Я., Лаплант В., Грэхем А., Люттер М., Лагас Д. Д., Гхос С., Рейстер Р., Таннус П., Грин Т.А., Неве Р.Л., Чакраварти С., Кумар А. , Eisch AJ, Self DW, Lee FS и др. Молекулярная адаптация, лежащая в основе восприимчивости и устойчивости к социальному поражению в регионах награды мозга. Cell. 2007; 131: 391-404. doi: 10.1016 / j.cell.2007.09.018. [PubMed] [Крест Ref]
34. Kumar S, Black SJ, Hultman R, Szabo ST, DeMaio KD, Du J, Katz BM, Feng G, Covington HE, 3rd, Dzirasa K. Кортильный контроль аффективных сетей. J Neurosci. 2013; 33: 1116-1129. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0092-12.2013. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
35. Lammel S, Ion DI, Roeper J, Malenka RC. Проекционная специфическая модуляция синапсов дофаминовых нейронов с помощью аверсивных и полезных стимулов. Neuron. 2011; 70: 855-862. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.03.025. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
36. Lammel S, Lim BK, Ran C, Huang KW, Betley MJ, Tye KM, Deisseroth K, Malenka RC. Специфический для входа контроль за вознаграждением и отвращением в области вентральной области. Природа. 2012; 491: 212-217. doi: 10.1038 / nature11527. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
37. Ларсон Э.Б., Аккентли Ф., Эдвардс С., Грэм Д.Л., Симмонс Д.Л., Алибхай И.Н., Нестлер Э.Дж., Я.В.Д. Строатальное регулирование ΔFosB, FosB и cFos во время самообслуживания и изъятия кокаина. J Neurochem. 2010; 115: 112-122. doi: 10.1111 / j.1471-4159.2010.06907.x. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
38. Lee KW, Kim Y, Kim AM, Helmin K, Nairn AC, Greengard P. Формирование коллайновского дендритного позвоночника в D1 и D2, содержащих дофаминовые рецепторы, спинные нейроны в ядре accumbens. Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103: 3399-3404. doi: 10.1073 / pnas.0511244103. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
39. Lehmann ML, Herkenham M. Экологическое обогащение придает стрессоустойчивость социальному поражению через интралимический кортико-зависимый нейроанатомический путь. J Neurosci. 2011; 31: 6159-6173. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0577-11.2011. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
40. Liu QR, Rubio FJ, Bossert JM, Marchant NJ, Fanous S, Hou X, Shaham Y, Hope BT. Обнаружение молекулярных изменений в активированных метамфетамином Fos-экспрессирующих нейронах из одной дорсальной полосатой крысы с использованием флуоресцентно-активированной клеточной сортировки (FACS) J Neurochem. 2013 doi: 10.1111 / jnc.12381. doi: 10.1111 / jnc.12381. Предварительная онлайн-публикация. Проверено июль 29, 2013. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
41. Lobo MK, Covington HE, 3rd, Chaudhury D, Friedman AK, Sun H, Damez-Werno D, Dietz DM, Zaman S, Koo JW, Kennedy PJ, Mouzon E, Mogri M, Neve RL, Deisseroth K, Han MH, Nestler EJ. Снижение типа BDNF по типу сотового типа имитирует оптогенетический контроль вознаграждения кокаина. Наука. 2010; 330: 385-390. doi: 10.1126 / наука.1188472. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
42. Lobo MK, Nestler EJ. Балансирующий стриатный акт при наркомании: разные роли прямых и косвенных путей средних колючих нейронов. Фронтальный нейроанат. 2011; 5: 41. doi: 10.3389 / fnana.2011.00041. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
43. Lobo MK, Karsten SL, Gray M, Geschwind DH, Yang XW. Профилирование FACS-массивов подтипов нейронов протиральных нейронов у молодых и взрослых мышей. Nat Neurosci. 2006; 9: 443-452. doi: 10.1038 / nn1654. [PubMed] [Крест Ref]
44. MacAskill AF, Little JP, Cassel JM, Carter AG. Субклеточная связь лежит в основе специфической передачи сигналов в ядре accumbens. Nat Neurosci. 2012; 15: 1624-1626. doi: 10.1038 / nn.3254. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
45. Maze I, Covington HE, 3rd, Dietz DM, LaPlant Q, Renthal W, Russo SJ, Mechanic M, Mouzon E, Neve RL, Haggarty SJ, Ren Y, Sampath SC, Hurd YL, Greengard P, Tarakhovsky A, Schaefer A, Nestler EJ. Существенная роль гистон-метилтрансферазы G9a в кокаино-индуцированной пластичности. Наука. 2010; 327: 213-216. doi: 10.1126 / наука.1179438. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
46. Mazei-Robison MS, Koo JW, Friedman AK, Lansink CS, Robison AJ, Vinish M, Krishnan V, Kim S, Siuta MA, Galli A, Niswender KD, Appasani R, Horvath MC, Neve RL, Worley PF, Snyder SH, Hurd YL, Cheer JF, Han MH, Russo SJ и др. Роль для передачи сигналов mTOR и активности нейронов в модификациях, индуцированных морфином, в доральных нейронах вентральной тегментальной области. Neuron. 2011; 72: 977-990. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.10.012. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
47. McClung CA, Nestler EJ. Регулирование экспрессии генов и вознаграждение кокаина CREB и ΔFosB. Nat Neurosci. 2003; 6: 1208-1215. doi: 10.1038 / nn1143. [PubMed] [Крест Ref]
48. МакДэйд Дж, Грэхем М.П., ​​Нейпир ТК. Сенсибилизация, индуцированная метамфетамином, дифференциально изменяет pCREB и ΔFosB по всей лимбической цепи мозга млекопитающих. Mol Pharmacol. 2006; 70: 2064-2074. doi: 10.1124 / mol.106.023051. [PubMed] [Крест Ref]
49. Moratalla R, Vallejo M, Elibol B, Graybiel AM. Дофаминовые рецепторы D1 влияют на индуцированную кокаином стойкую экспрессию fos-родственных белков в полосатом теле. Neuroreport. 1996; 8: 1-5. doi: 10.1097 / 00001756-199612200-00001. [PubMed] [Крест Ref]
50. Мюллер Д.Л., Унтервальд Э.М. D1-дофаминовые рецепторы модулируют индукцию δFosB в полосатом полости крысы после прерывистого введения морфина. J Pharmacol Exp Ther. 2005; 314: 148-154. doi: 10.1124 / jpet.105.083410. [PubMed] [Крест Ref]
51. Нараян С., Касс К.Э., Томас Э.А. Лечение хронического галоперидола приводит к уменьшению экспрессии генов, связанных с миелином / олигодендроцитом, в мозге мыши. J Neurosci Res. 2007; 85: 757-765. doi: 10.1002 / jnr.21161. [PubMed] [Крест Ref]
52. Наварро М., Каррера М.Р., Фратта В., Вальверде О., Косс Г, Фатторе Л., Чоуэн Я. А., Гомес Р., дель Арко И., Вильянуа М. А., Мальдонадо Р., Кооб Г. Ф., Родригес де Фонсека Ф. Функциональное взаимодействие между опиоидами и каннабиноидными рецепторами в наркомании. J Neurosci. 2001; 21: 5344-5350. [PubMed]
53. Nelson AB, Hang GB, Grueter BA, Pascoli V, Luscher C, Malenka RC, Kreitzer AC. Сравнение зависимых от полового члена поведения у диких и гемизиготных трансгенных мышей Drd1a и Drd2 BAC. J Neurosci. 2012; 32: 9119-9123. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0224-12.2012. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
54. Никола С.М. Ядро упирается как часть схемы выбора действия базальных ганглиев. Психофармакологии. 2007; 191: 521-550. doi: 10.1007 / s00213-006-0510-4. [PubMed] [Крест Ref]
55. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. ΔFosB в ядре accumbens регулирует усиленное питание инструментальное поведение и мотивацию. J Neurosci. 2006; 26: 9196-9204. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006. [PubMed] [Крест Ref]
56. Перротти Л.И., Хадеиши Й, Ульри П.Г., Барро М., Монтеггия Л., Думан Р.С., Нестлер Е.Ю. Индукция δFosB в структурах головного мозга, связанных с повреждением после хронического стресса. J Neurosci. 2004; 24: 10594-10602. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004. [PubMed] [Крест Ref]
57. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Отличительные закономерности индукции DeltaFosB в головном мозге наркотиками. Synapse. 2008; 62: 358-369. doi: 10.1002 / syn.20500. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
58. Renthal W, Carle TL, Maze I, Covington HE, 3rd, Truong HT, Alibhai I, Kumar A, Montgomery RL, Olson EN, Nestler EJ. ΔFosB опосредует эпигенетическую десенситизацию гена c-fos после хронического воздействия амфетамина. J Neurosci. 2008; 28: 7344-7349. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1043-08.2008. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
59. Рентхал У, Кумар А, Сяо Г, Уилкинсон М, Ковингтон ОН, 3rd, Лабиринт I, Сикдер Д, Робинсон А.Д., ЛаПлант Q, Диц Дз, Руссо Сьюз, Виалу В., Чакраварти С., Кодадек Т.Дж., Стек А, Каббадж М, Nestler EJ. Геномный анализ регуляции хроматина кокаином открывает новую роль для сиртуинов. Neuron. 2009; 62: 335-348. doi: 10.1016 / j.neuron.2009.03.026. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
60. Robison AJ, Nestler EJ. Транскрипционные и эпигенетические механизмы зависимости. Nat Rev Neurosci. 2011; 12: 623-637. doi: 10.1038 / nrn3111. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
61. Robison AJ, Vialou V, Mazei-Robison M, Feng J, Kourrich S, Collins M, Wee S, Koob G, Turecki G, Neve R, Thomas M, Nestler EJ. Поведенческие и структурные реакции на хронический кокаин нуждаются в прямой петле, включающей ΔFosB и кальций / кальмодулин-зависимую протеинкиназу II в оболочке оккумян. J Neurosci. 2013; 33: 4295-4307. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5192-12.2013. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
62. Smith RJ, Lobo MK, Spencer S, Kalivas PW. Кокаин-индуцированные адаптации в D1 и D2 ориентируют проекционные нейроны (дихотомия, не обязательно синонимичная с прямыми и косвенными путями) Curr Opin Neurobiol. 2013; 23: 546-552. doi: 10.1016 / j.conb.2013.01.026. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
63. Solinas M, Thiriet N, El Rawas R, Lardeux V, Jaber M. Экологическое обогащение на ранних этапах жизни снижает поведенческие, нейрохимические и молекулярные эффекты кокаина. Neuropsychopharmacology. 2009; 34: 1102-1111. doi: 10.1038 / npp.2008.51. [PubMed] [Крест Ref]
64. Sparta DR, Stamatakis AM, Phillips JL, Hovelsø N, van Zessen R, Stuber GD. Конструкция имплантируемых оптических волокон для долговременной оптико-электронной манипуляции нейронными цепями. Nat Protoc. 2012; 7: 12-23. doi: 10.1038 / nprot.2011.413. [PubMed] [Крест Ref]
65. Stamatakis AM, Stuber GD. Активация вклада латеральных вальвелей в вентральный средний мозг способствует поведенческому предотвращению. Nat Neurosci. 2012; 24: 1105-1107. doi: 10.1038 / nn.3145. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
66. Stuber GD, Britt JP, Bonci A. Оптогенетическая модуляция нейронных цепей, лежащих в основе поиска вознаграждений. Biol Psychiatry. 2012; 71: 1061-1067. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.11.010. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
67. Tan KR, Yvon C, Turiault M, Mirzabekov JJ, Doehner J, Labouèbe G, Deisseroth K, Tye KM, Lüscher C. GABA нейроны VTA приводят к условному отклонению от места. Neuron. 2012; 73: 1173-1183. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.02.015. [PubMed] [Крест Ref]
68. Teegarden SL, Bale TL. Снижение диетического предпочтения приводит к увеличению эмоциональности и риску рецидива диеты. Biol Psychiatry. 2007; 61: 1021-1029. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.09.032. [PubMed] [Крест Ref]
69. Tsai HC, Zhang F, Adamantidis A, Stuber GD, Bonci A, de Lecea L, Deisseroth K. Фазическое обжигание в дофаминергических нейронах достаточно для поведенческого кондиционирования. Наука. 2009; 324: 1080-1084. doi: 10.1126 / наука.1168878. [PubMed] [Крест Ref]
70. Tye KM, Mirzabekov JJ, Warden MR, Ferenczi EA, Tsai HC, Finkelstein J, Kim SY, Adhikari A, Thompson KR, Andalman AS, Gunaydin LA, Witten IB, Deisseroth K. Дофаминовые нейроны модулируют нейронное кодирование и выражение депрессии поведение. Природа. 2013; 493: 537-541. doi: 10.1038 / nature11740. [PubMed] [Крест Ref]
71. van Zessen R, Phillips JL, Budygin EA, Stuber GD. Активация нейронов VTA GABA нарушает потребление вознаграждения. Neuron. 2012; 73: 1184-1194. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.02.016. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
72. Vialou V, Robison AJ, Laplant QC, Covington HE, 3rd, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouzon E, Rush AJ, 3rd, Watts EL, Wallace DL, Iñiguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren BL, Krishnan V, Bolaños CA, Neve RL, Ghose S, Berton O, Tamminga CA, et al. ΔFosB в цепях вознаграждения мозга опосредует устойчивость к стрессам и антидепрессантам. Nat Neurosci. 2010; 13: 745-752. doi: 10.1038 / nn.2551. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
73. Vialou V, Cui H, Perello M, Mahgoub M, Yu HG, Rush AJ, Pranav H, Jung S, Yangisawa M, Zigman JM, Elmquist JK, Nestler EJ, Lutter M. Роль для ΔFosB в метаболических изменениях, вызванных калорийностью , Biol Psychiatry. 2011; 70: 204-207. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.11.027. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
74. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Green TA, Kirk A, Iñiguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolaños-Guzmán CA. Влияние DeltaFosB в ядре упирается в естественное поведение, связанное с вознаграждением. J Neurosci. 2008; 28: 10272-10277. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
75. Warden MR, Selimbeyoglu A, Mirzabekov JJ, Lo M, Thompson KR, Kim SY, Adhikari A, Tye KM, Frank LM, Deisseroth K. Префронтальная проекция нейронов коры головного мозга, которая контролирует реакцию на поведенческий вызов. Природа. 2012; 492: 428-432. doi: 10.1038 / nature11617. [PubMed] [Крест Ref]
76. Watabe-Uchida M, Zhu L, Ogawa SK, Vamanrao A, Uchida N. Отображение цельного мозга прямых входов в дофаминовые нейроны среднего мозга. Neuron. 2012; 74: 858-873. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.03.017. [PubMed] [Крест Ref]
77. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, Brené S. ΔFosB регулирует работу колеса. J Neurosci. 2002; 22: 8133-8138. [PubMed]
78. Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DE, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone RJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW, Nestler EJ. Индукция ΔFosB в орбитофронтальной коре опосредует толерантность к когнитивной дисфункции, вызванной кокаином. J Neurosci. 2007; 27: 10497-10507. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007. [PubMed] [Крест Ref]
79. Виттен И.Б., Штейнберг Е.Е., Ли С.Ю., Дэвидсон Т.Д., Залокоцкий К.А., Бродский М., Йижар О., Чо С.Л., Гонг С., Рамакришнан С., Штубер Г.Д., Тай КМ, Янак П.Ф., Дейссерот К. Рекомбинационные линии крыс: инструменты, методов и оптико-энцефалического применения к опосредованному допамином арматуре. Neuron. 2011; 72: 721-733. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.10.028. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
80. Yizhar O, Fenno LE, Davidson TJ, Mogri M, Deisseroth K. Оптогенетика в нейронных системах. Neuron. 2011; 71: 9-34. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.06.004. [PubMed] [Крест Ref]
81. Yoneyama N, Crabbe JC, Ford MM, Murillo A, Finn DA. Добровольное потребление этанола в интродуцированных штаммах 22. Алкоголь. 2008; 42: 149-160. doi: 10.1016 / j.alcohol.2007.12.006. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
82. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. Существенная роль DeltaFosB в прилежании ядра при действии морфина. Nat Neurosci. 2006; 9: 205-211. doi: 10.1038 / nn1636. [PubMed] [Крест Ref]