DeltaFosB опосредует эпигенетическую десенситизацию гена c-fos после хронического воздействия амфетамина (2008)

Абстрактные

Молекулярные механизмы, лежащие в основе перехода от рекреационного употребления наркотиков к хронической зависимости, плохо изучены. Одной из молекул, вовлеченных в этот процесс, является ΔFosB, фактор транскрипции, который накапливается в полосатом теле после повторного воздействия лекарственного средства и опосредует сенсибилизированные поведенческие реакции на психостимуляторы и другие наркотические средства. Нижестоящие транскрипционные механизмы, посредством которых ΔFosB регулирует поведение, вызванное лекарственными средствами, не полностью понятны. Ранее мы сообщали о механизмах ремоделирования хроматина, посредством которых ΔFosB активирует экспрессию определенных генов, однако механизмы, лежащие в основе репликации генов, опосредуемых ΔFosB, остаются неизвестными. Здесь мы идентифицируем с-FOS, немедленный ранний ген, быстро индуцированный в полосатом теле после воздействия психостимулятора, в качестве новой направленной вниз цели, которая подавляется ΔFosB. Мы показываем, что накопление ΔFosB в полосатом теле после хронического лечения амфетамином снижает чувствительность с-FOS индукции мРНК к последующей дозе препарата. ΔFosB десенсибилизирует с-FOS экспрессии путем набора гистондезацетилазы 1 (HDAC1) в с-FOS промотор гена, который, в свою очередь, деацетилирует окружающие гистоны и ослабляет активность генов. Соответственно, местный нокаут HDAC1 в полосатом мозге отменяет вызванную амфетамином десенсибилизацию с-FOS ген. В согласии, хронический амфетамин увеличивает гистоновую H3 метилирование на с-FOS промотор, модификация хроматина, также известная для подавления активности генов, а также уровни экспрессии гистроновой метилтрансферазы H3, KMT1A / SUV39H1. Это исследование показывает новый эпигенетический путь, через который ΔFosB опосредует различные транскрипционные программы и, в конечном счете, поведенческую пластичность для хронического воздействия амфетамина.

Ключевые слова: наркомания, амфетамин, стриатум, хроматин, модификация гистонов, регуляция генов

Введение

Повторное использование психостимуляторов, таких как амфетамин и кокаин, часто приводит к переходу от использования рекреационных наркотиков к хронически зависимому состоянию (). Один из механизмов, вовлеченных в этот процесс, включает в себя фактор транскрипции ΔFosB, высокостабильный продукт сращивания немедленного раннего гена fosB, который димеризуется с белками семейства Jun с образованием функциональных транскрипционных комплексов AP-1 (). ΔFosB накапливается несколько раз в полосатом теле после многократного контакта с наркотиками, и это накопление связано с повышением вознаграждения кокаина, скелетно-двигательной сенсибилизацией и самоуправлением (; ; ), которые вместе предлагают роль в нейронных механизмах, участвующих в переходе между рекреационным и наркоманией. Согласно этой гипотезе, ΔFosB функционирует в петле с положительной обратной связью, увеличивая поведение лекарственного средства, которое, в свою очередь, вызывает больше ΔFosB. Один из ключевых нерешенных вопросов заключается в том, как ΔFosB опосредует его влияние на поведение, связанное с наркотиками. Широкомасштабные исследования микрочипов на мышах, которые сверхэкспрессируют ΔFosB в полосатом теле, обеспечили первое понимание потенциальных нисходящих целей (). Это исследование показало, что ΔFosB может служить транскрипционным активатором или репрессором, в зависимости от гена-мишени. Однако в исследовании изучались транскрипты, регулируемые в условиях избыточной экспрессии, поэтому неясно, какие из этих генов являются прямыми физиологическими мишенями ΔFosB.

Недавно мы определили циклин-зависимую киназу 5 (cdk5) в качестве прямой мишени для эндогенного ΔFosB, что способствует Cdk5 транскрипция в стриатуме (). Однако механизмы, участвующие в подавлении ΔFosB генов-мишеней, остаются неуловимыми. Одним из привлекательных кандидатов является с-FOS, ген, который резко вызван острыми психостимуляторами, но только слабо после многократного воздействия (; ; ), когда уровни комплексов AP-1, содержащих ΔFosB и ΔFosB, являются высокими (, ). Поскольку с-FOS ген содержит AP-1-подобный сайт в его проксимальном промоторе (), это правдоподобный кандидат на опосредованную ΔFosB репрессию. Индукция с-FOS традиционно рассматривается как ранний маркер нейронной активации, поскольку он быстро и временно индуцируется в ответ на различные раздражители (). с-FOS ген также важен для поведенческих реакций на кокаин, поскольку мыши, не имеющие с-FOS в дофаминовых нейронах, содержащих рецептор D1, тип нейрональных клеток, где ΔFosB индуцируется психостимуляторами (), уменьшили поведенческую сенсибилизацию к кокаину (). Эти результаты привели нас к исследованию того, контролирует ли ΔFosB с-FOS гена после хронического воздействия амфетамина. Мы описываем здесь новый эпигенетический механизм, при котором накопление ΔFosB в ответ на хронический амфетамин питается обратно, чтобы десенсибилизировать с-FOS индукция к последующим дозам препарата. Это новое взаимодействие между ΔFosB и событиями ремоделирования хроматина на с-FOS промотор может быть важным гомеостатическим механизмом для регулирования чувствительности животного к повторному воздействию лекарственного средства.

Материалы и методы

Выделение и количественная оценка РНК

Замороженную ткань мозга оттаивали в TriZol (Invitrogen, Carlsbad, CA) и обрабатывали в соответствии с протоколом производителя. РНК очищали RNAesy Micro-колонками (Qiagen, Valencia, CA). Полную РНК транскрибировали с обратной транскрипцией с использованием Superscript III (Invitrogen). ПЦР в реальном времени затем запускали с использованием SYBR Green (ABI, Foster City, CA) и количественно определяли с использованием метода ΔΔCt. Увидеть Дополнительная таблица для полного списка праймеров.

Иммунопреципитация хроматина (ChIP)

Хроматин обрабатывали ультразвуком, а затем иммунопреципитировали (см. Дополнительные методы) с использованием ацетилированных гистоновых антител (Millipore, Billerica, MA), анти-HDAC1 или анти-H3K9me2 от Abcam (Cambridge, UK), анти-FosB (C-конец) (), анти-FosB (N-конец) (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, State) или контроль IgG кролика (Millipore). IP собирали с использованием гранул Protein A от Millipore. После промывания хроматин элюировали из гранул и обратно сшивали в присутствии протеиназы К. Затем ДНК очищали и количественно определяли с использованием ПЦР в реальном времени.

иммунопреципитация

Клетки PC12 трансфицировали V5-помеченным HDAC1 (), FosB или ΔFosB, как описано ранее (). Клеточные лизаты разделяли и инкубировали либо с неиммунными IgG (Sigma), либо с антителами против FosB (sc-48, Santa Cruz) в течение ночи при 4 ° C. Иммунопреципитацию проводили с гранулами белка (Sigma). Иммунопреципитированные белки проводили с SDS-PAGE и анализировали с помощью Вестерн-блоттинга с использованием пользовательского поликлонального антитела против FosB (N-конца) () и антитело против V5 (Abcam). Чтобы определить, являются ли HDAC1 и ΔFosB обязательными партнерами в естественных условиях, мы использовали повторные электросудорожные судороги для индуцирования высоких уровней белка ΔFosB (). Кортикулярную ткань отделяли от хронического (7-суточного) захвата или обработанных ложью крыс, лизировали и иммунопреципитировали, как описано выше, с антителами против HDAC1 (Abcam).

Микродиссекция лазерного захвата

Используя стереотаксическую хирургию, брюшные стриаты мышей были инфицированы адено-ассоциированным вирусом (AAV), экспрессирующим указанный ген или GFP на противоположных сторонах мозга. После обработки амфетамином замороженные мозги обрабатывали корональными средами толщиной 8 мкм и устанавливали на мембранные слайды (Lieca, Wetzlar, Germany). AAV-инфицированные области были подвергнуты лазерной резекции (Leica), чтобы исключить неинфицированные клетки и обработаны комплексом экстракции РНК PicoPure (MDS, Саннивейл, Калифорния). РНК амплифицировали с помощью набора RiboAmp HS (MDS) и обратной транскрипции, как описано выше. Увидеть Дополнительные методы Для получения полной информации.

Итоги

ΔFosB десенсибилизирует с-FOS Индукция мРНК в полосатом теле после хронического воздействия амфетамина

Чтобы выяснить, является ли десенсибилизация с-FOS Экспрессия мРНК представляет собой клеточную адаптацию, контролируемую ΔFosB, мы лечили крыс физиологическим раствором или острым или хроническим амфетамином и позволяли им выводить их в свою клетку для 1 до 10 дней. Затем крысам анализировали 1 hr после дозы солевого раствора или амфетамина. Как показано ранее (см. Введение), с-FOS мРНК индуцировали 4-fold в полосатом теле при остром введении амфетамина. Однако у крыс, ранее подвергшихся воздействию хронического амфетамина, выражение с-FOS в ответ на вызов от наркотиков значительно ослаблялось до 5 дней отмены препарата (Рисунок 1A), точка, в которой ΔFosB остается повышенной в этой области мозга (). Кроме того, у крыс, которые были изъяты из хронического амфетамина в течение 5 дней, мы обнаружили, что базальные с-FOS экспрессия мРНК была снижена ниже уровней, обнаруженных в контролируемых физиологическим раствором контролерах (Рисунок 1A). Важно отметить, что величина с-FOS индукция к амфетаминовой проблеме была значительно ослаблена в день 1 отмены по сравнению с физиологически обработанными животными. Вместе эти данные демонстрируют эффект хронического амфетамина как на базальном, так и на индуцированном с-FOS мРНК, хотя с двумя эффектами, имеющими сложный временной ход.

Рисунок 1  

ΔFosB десенсибилизирует с-FOS Индукция мРНК в полосатом теле после хронического воздействия амфетамина

Чтобы определить, может ли накопление ΔFosB после хронического амфетамина непосредственно способствовать десенситизации с-FOS мы впервые выполнили ChIP для ΔFosB на с-FOS гена в полосатом теле. Как показано в Рисунок 1B, с-FOS промотор имеет значительно больше ΔFosB, связанный после хронического воздействия амфетамина, эффект, наблюдаемый, по крайней мере, за 5 дней отмены препарата. Эти данные коррелируют заполнение ΔFosB на с-FOS промотор с кинетикой восстановленного с-FOS гена. Затем, чтобы непосредственно проверить, уменьшает ли ΔFosB с-FOS индукции в ответ на вызов амфетамина, мы использовали вектор AAV для сверхэкспрессии либо ΔFosB, либо GFP в качестве контроля, в полосатом теле. Затем мы изолировали зараженный стриатум лазерной микродиссекцией (Рисунок 1C) и выполняли qRT-PCR для с-FOS мРНК. Мы наблюдали значительно меньше с-FOS мРНК, индуцированной после острой дозы амфетамина в полосатой ткани, инфицированной AAV-ΔFosB, по сравнению с контралатеральной стороной, инфицированной AAV-GFP, тогда как уровни β-тубулина мРНК осталась неизменной (Рисунок 1D). Эти данные показывают, что с-FOS десенсибилизация опосредуется накоплением ΔFosB на его промоторе после хронического воздействия амфетамина.

ΔFosB рекрутирует HDAC1 на с-FOS промоутер для посредничества с-FOS репрессии генов

Изучить механизмы, с помощью которых ΔFosB опосредует с-FOS десенсибилизации, мы сосредоточились на момент времени, в который с-FOS был значительно репрессирован: 5 дней ухода от хронического амфетамина. Ключевой механизм, с-FOS активация в ответ на различные стимулы, включая кокаин (), представляет собой ацетилирование гистонов. Поэтому нам было интересно определить, является ли ацетилирование гистонов на с-FOS ген-промотор также индуцировался острым амфетамином, и было ли ослаблено повторное воздействие препарата на этот ответ. Действительно, острый амфетамин увеличивал ацетилирование гистона H4 на с-FOS промотор и после лечения хроническим амфетамином эта индукция больше не наблюдалась (Рисунок 2A). Ацетилирование H4 было специфическим, так как никакого эффекта не наблюдалось для H3 (не показано). Эти данные свидетельствуют о том, что снижение ацетилирования гистонов, связанное с более компактной и неактивной структурой хроматина (), способствует десенситизации с-FOS гена после хронического воздействия амфетамина. Чтобы непосредственно проверить эту гипотезу, мы лечили крыс хроническим амфетамином и после 5 дней отмены вводили ингибитор HDAC, бутират натрия или его носитель. Мы обнаружили, что натрий-бутират отменяет индуцированную амфетамином репрессию с-FOS выражение (Рисунок 2B), непосредственно поддерживая идею о том, что гипоацетилирование на с-FOS промотор является ключевым механизмом, лежащим в основе десенситизации гена.

Рисунок 2  

Набор HDAC1 опосредует действие ΔFosB на с-FOS

Чтобы понять, как ΔFosB ингибирует ацетилирование гистонов на с-FOS промотор, мы исследовали, взаимодействует ли ΔFosB с ферментами, которые уменьшают ацетилирование гистонов, а именно HDAC. Сначала мы исследовали HDAC1 и HDAC2, потому что эти ферменты образуют комплексы с различными факторами транскрипции для подавления экспрессии генов (). Поскольку в предварительных исследованиях ChIP было выявлено значительное связывание HDAC1 на с-FOS промотор (см. ниже), но не обнаруживаемый HDAC2 (не показан), мы провели совместные иммунопреципитационные эксперименты, чтобы определить, физически ли ΔFosB взаимодействует с HDAC1. Действительно, мы обнаружили, что иммунопреципитация ΔFosB также снижала HDAC1 в клетках PC12 (Рисунок 2D). Важно отметить, что это взаимодействие специфично для ΔFosB, как полноразмерный FosB, который не накапливается после введения хронического психостимулятора (), не взаимодействовал с HDAC1. Мы провели обратный эксперимент в естественных условиях путем индуцирования больших количеств ΔFosB с электросудорожными судорогами. В соответствии с данными нашей клеточной культуры иммунопреципитация антителом против HDAC1 вытащила ΔFosB из ткани головного мозга (Рисунок 2E).

Основываясь на этих выводах, что ΔFosB и HDAC1 физически взаимодействуют в пробирке и в естественных условиях, мы предположили, что после хронического амфетамина ΔFosB рекрутирует HDAC1 в с-FOS промотор гена. Действительно, ChIP полосатых лизатов обнаружил значительно более высокие уровни HDAC1 на с-FOS промотор после хронического воздействия амфетамина (Рисунок 2C), тогда как амфетамин не изменял связывание HDAC1 с β-актин промотор гена. Чтобы определить, достаточно ли HDAC1 для ослабления с-FOS индукции мы трансфицировали клетки HEK293T с помощью HDAC1 или GFP и стимулировали их сывороткой 5% (см. Дополнительные методы). Мы обнаружили, что индуцированные сывороткой с-FOS экспрессия была значительно притуплена в клетках, сверхэкспрессирующих HDAC1 (Рисунок 2F). Эти исследования были расширены в естественных условиях с использованием мыши с плавающей мышью HDAC1, инфицированных AAV-GFP на одной стороне их полосатого тела и AAV-CreGFP, для индукции локального нокаута hdac1 гена в контралатеральном стриатуме. AAV-CreGFP уменьшен Hdac1 Экспрессия мРНК в инфицированной ткани (выделенной с помощью лазерной микродиссекции) на> 75% по сравнению с контролями, инъецированными AAV-GFP, в то время как Hdac2 выражение оставалось неизменным (Рисунок 2G). Затем мышам лечили хроническим амфетамином с последующим выводом препарата в течение 5 дней. Мышей анализировали через 30 минут после амфетамина, а инфицированные полосатые области были микродиссифицированы. Мы обнаружили, что амфетамин вызвал значительно больше с-FOS мРНК в полосатой ткани, инфицированной AAV-CreGFP, по сравнению с AAV-GFP (Рисунок 2G), демонстрируя, что HDAC1 необходим для хронической репрессии, вызванной амфетамином с-FOS выражение. Эти данные свидетельствуют о том, что накопление ΔFosB у крыс после хронического лечения амфетамином приводит к большему связыванию ΔFosB с с-FOS промотор, вербовка HDAC1, меньшее количество ацетилирования гистонов и, в конечном счете, меньшую активность гена.

Гистонное метилирование повышается на с-FOS промотор после хронического воздействия амфетамина

Репрессия активности гена часто включает несколько эпигенетических модификаций, которые происходят параллельно (; ). Одной из наилучших характеристик гистонов, связанных с уменьшенной активностью гена, является метилирование гистона H3 в лизине 9 (H3K9). Эта модификация гистонов, обнаруженная на промоторных участках, связана с транскрипционной репрессией путем рекрутирования корепрессоров, таких как HP1 (белок гетерохроматина 1) (). Поэтому мы проанализировали, является ли гипоацетилирование с-FOS ген, наблюдаемый после хронического введения амфетамина, также связан с изменениями метилирования H3K9. В соответствии с этой гипотезой, ChIP, проведенный на полосатой ткани у крыс, получавших хронический амфетамин, показал, что диметилированный H3K9 (H3K9me2) был значительно увеличен на с-FOS промотор (Рисунок 3A), эффект, не наблюдаемый на β-актин промотор гена. Одним из ключевых ферментов, которые опосредуют метилирование H3K9, является KMT1A / SUV39H1, что ставит вопрос о том, регулируется ли экспрессия этого фермента хроническим воздействием амфетамина. Мы провели qRT-ПЦР на полосатом теле крыс, получавших хронический амфетамин, и наблюдали значительное усиление Kmt1a / Suv39h1 мРНК, тогда как отдельный фермент, модифицирующий хроматин, Hdac5, остался незатронутым (Рисунок 3B). Однако, в отличие от HDAC1, эксперименты с совместной иммунопреципитацией не выявили какого-либо обнаруживаемого взаимодействия между ΔFosB и KMT1A / SUV39H1, и мы не смогли идентифицировать значительное обогащение метилтрансферазы на с-FOS промотор ChIP (не показан). Несмотря на это, эти данные свидетельствуют о том, что усиление KMT1A / SUV39H1 может гиперметилировать H3 при с-FOS и способствуют сокращению механизмов с-FOS гена после хронического воздействия амфетамина.

Рисунок 3  

Гистонное метилирование после хронического воздействия амфетамина

Обсуждение

Это исследование выявило с-FOS в качестве нового гена-предшественника ΔFosB в полосатом теле после хронического введения амфетамина. Мы даем прямые доказательства того, что эндогенный ΔFosB связывается с с-FOS промоутер в естественных условиях, где ΔFosB рекрутирует HDAC1 для деацетилирования окружающих гистонов и снижает транскрипционную активность с-FOS ген. Как фармакологическое ингибирование HDAC, так и индуцируемый нокаут HDAC1 были достаточными для облегчения с-FOS десенсибилизация и повышение с-FOS экспрессию в полосатом теле с хроническими животными, обработанными амфетамином. Мы также обнаружили одновременное увеличение репрессивного метилирования гистонов при H3K9 на с-FOS промотор, адаптация, связанная с индуцированной амфетамином регуляцией гистоновой метилтрансферазы, KMT1A / SUV39H1. Вместе эти результаты дают принципиально новое представление о механизмах, с помощью которых ΔFosB подавляет активность определенных генов и иллюстрирует новое взаимодействие между двумя ключевыми путями, которые контролируют поведенческие реакции на психостимуляторы: ΔFosB индукция () и ремоделирование хроматина (). Наши результаты показывают, как эти два пути сходятся на с-FOS промотор после хронического воздействия амфетамина на изменение активности гена.

Сначала мы наблюдали десенсибилизацию с-FOS мРНК после хронического лечения кокаина через 15 лет назад (), но не было никакого механистического понимания того, как могут возникать такие глубокие различия в транскрипционных ответах между острым и хроническим воздействием лекарственного средства. В нашей попытке понять последующие действия ΔFosB мы пересмотрели контроль над с-FOS из-за этого дифференциального регулирования между острым и хроническим воздействием психостимуляторов. Поскольку ΔFosB повышается в несколько раз после хронического воздействия лекарственного средства, эта дифференциальная индукция с-FOS мРНК, а также сайт AP-1 в с-FOS проксимальный промотор, предложил потенциальную регуляторную роль для ΔFosB. Это также с-FOS ген - привлекательный кандидат, с помощью которого можно изучить репрессивное действие ΔFosB на экспрессию гена ().

Хронический амфетамин ослабляется с-FOS индукции мРНК или ее исходных уровней в полосатом теле в течение приблизительно 5 дней отмены препарата, временной курс, который согласуется с устойчивостью ΔFosB () и его заполнение на с-FOS промоутер. Хотя ΔFosB может быть обнаружен после еще более длительных периодов изъятия, он постепенно уменьшается со временем (; ) и может быть недостаточным для поддержания подавления с-FOS гена, значительно превышающего точку времени 5. Тем не менее, с-FOS десенсибилизация является сложной, с подавлением ее сгибания по амфетаминовой пробам максимальным в день отмены 1, но подавление ее основных уровней максимальным в 5-дни отмены. Наши данные ChIP показывают, что ΔFosB связан с с-FOS промотора в оба момента времени, что указывает на то, что дифференциальная активность с-FOS ген, наблюдаемый между 1 и 5 днями отмены, может быть вызван дополнительными регуляторами транскрипции, набираемыми на ген с очень сложным временем. Дальнейшие исследования необходимы для понимания подробных механизмов.

Поведенческая значимость ΔFosB-опосредованного с-FOS десенсибилизация может быть гомеостатикой, так как мыши, у которых отсутствуют с-FOS ген в дофаминовых нейронах, содержащих рецептор D1, демонстрирует снижение поведенческих реакций на кокаин (). Кроме того, ингибиторы HDAC, которые блокируют ΔSosB-опосредованную десенситизацию с-FOS, повышают чувствительность животного к поведенческим эффектам кокаина (; ). Эти данные показывают, что в то время как чистый эффект ΔFosB заключается в продвижении сенсибилизированных поведенческих реакций на психостимуляторы (; ), он также инициирует новую транскрипционную программу через с-FOS десенсибилизации, чтобы ограничить величину этих одинаковых поведений. Фактически ΔFosB титрует поведенческие реакции на психостимуляторы через сложную серию последующих транскрипционных событий, включающих индукцию или репрессию многочисленных генов-мишеней (), который в дополнение к гену, кодирующему c-Fos, как показано здесь, также включает субъединицу рецептора глутамата AMPA GluR2 (), серин-треонин-киназу Cdk5 () и опиоидный пептид динорфин (), среди прочих (). Некоторые из этих генов активируются ΔFosB (где ΔFosB рекрутирует транскрипционные коактиваторы) (), тогда как другие подавляются ΔFosB (где ΔFosB, как показано здесь, рекрутирует транскрипционные корепрессоры). Основные усилия будущих исследований - выявить факторы, которые определяют, активирует ли ΔFosB или подавляет ген-мишень, когда он связывается с промотором гена.

В совокупности наши результаты идентифицируют новый эпигенетический механизм, через который ΔFosB опосредует часть своих транскрипционных эффектов в полосатом теле после хронического воздействия амфетамина. Это исследование также дает важное новое понимание основных транскрипционных и эпигенетических механизмов в естественных условиях участвующих в десенситизации (то есть, толерантности) критического гена для психостимулятор-индуцированных поведенческих реакций.

 

Дополнительный материал

Благодарности

Эта работа была поддержана грантами от NIDA

Рекомендации

  • Bibb JA, Chen J, Taylor JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, Yan Z, Sagawa ZK, Ouimet CC, Nairn AC, Nestler EJ, Greengard P. Последствия хронического воздействия кокаина регулируются белком нейронов Cdk5. Природа. 2001; 410: 376-380. [PubMed]
  • Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. Протеазомозависимые и независимые механизмы дестабилизации FosB: идентификация доменов FosB degron и их влияние на стабильность DeltaFosB. Eur J Neurosci. 2007; 25: 3009-3019. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Струйная клеточная специфическая избыточная экспрессия DeltaFosB усиливает стимул для кокаина. J Neurosci. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]
  • Грозингер С.М., Шрайбер С.Л. Дезацетилазные ферменты: биологические функции и использование ингибиторов малых молекул. Chem Biol. 2002; 9: 3-16. [PubMed]
  • Надежда Б, Косовский Б., Хайман С.Э., Нестлер Е.Ю. Регулирование немедленной ранней экспрессии генов и связывание AP-1 в ядре крысы при хроническом кокаине. Proc Natl Acad Sci US A. 1992; 89: 5764-5768. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Индукция долговременного комплекса AP-1, состоящего из измененных Fos-подобных белков в головном мозге при хроническом кокаине и других хронических методах лечения. Neuron. 1994; 13: 1235-1244. [PubMed]
  • Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Нейронные механизмы зависимости: роль обучения, связанного с наградами, и памяти. Annu Rev Neurosci. 2006; 29: 565-598. [PubMed]
  • Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Выражение фактора транскрипции deltaFosB в мозге контролирует чувствительность к кокаину. Природа. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
  • Козаридес Т. Хроматин и их функции. Cell. 2007; 128: 693-705. [PubMed]
  • Кумар А., Чой Х.Х., Рентхал В., Цанкова Н.М., Теобальд Д.Э., Труонг Х.Т., Руссо С.Я., Лаплант В., Сасаки Т.С., Уистлер К.Н., Неве Р.Л., Self DW, Nestler EJ. Ремоделирование хроматина является ключевым механизмом, лежащим в основе кокаин-индуцированной пластичности в полосатом теле. Neuron. 2005; 48: 303-314. [PubMed]
  • McClung CA, Nestler EJ. Регулирование экспрессии генов и вознаграждение кокаина CREB и DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003; 6: 1208-1215. [PubMed]
  • McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: молекулярный переключатель для долговременной адаптации в мозге. Мозг Res Mol Brain Res. 2004; 132: 146-154. [PubMed]
  • Montgomery RL, Davis CA, Potthoff MJ, Haberland M, Fielitz J, Qi X, Hill JA, Richardson JA, Olson EN. Гистондеацетилазы 1 и 2 избыточно регулируют морфогенез сердца, рост и сократимость. Гены Dev. 2007; 21: 1790-1802. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Morgan JI, Curran T. Стимул-транскрипционная связь в нейронах: роль клеточных немедленных ранних генов. Тенденции Neurosci. 1989; 12: 459-462. [PubMed]
  • Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Фармакологические исследования регуляции хронической FOS-связанной антигенной индукции кокаином в стриатуме и ядре accumbens. J Pharmacol Exp Ther. 1995; 275: 1671-1680. [PubMed]
  • Персико А.М., Шиндлер К.В., О'Хара Б.Ф., Браннок М.Т., Уль Г.Р. Экспрессия фактора транскрипции мозга: эффекты острого и хронического амфетамина и инъекционного стресса. Brain Res Mol Brain Res. 1993; 20: 91–100. [PubMed]
  • Ренталь W, Лабиринт I, Кришнан V, Ковингтон, Х.У.XX, Xiao G, Кумар А., Руссо С.Ю., Грэм А., Цанкова Н., Киппин Т.Е., Керстеттер К.А., Неве Р.Л., Хаггарти С.Ю., Маккинси Т.А., Бассель-Дуби Р., Олсон EN, Nestler EJ. Гистондезацетилаза 3 эпигенетически контролирует поведенческие адаптации к хроническим эмоциональным раздражителям. Neuron. 5; 2007: 56-517. [PubMed]
  • Steiner H, Gerfen CR. Кокаин-индуцированная c-fos-посланная РНК обратно пропорциональна выражению диморфина в полосатом теле. J Neurosci. 1993; 13: 5066-5081. [PubMed]
  • Цанкова Н., Рентхал В., Кумар А., Нестлер Е.Ю. Эпигенетическая регуляция психических расстройств. Nat Rev Neurosci. 2007; 8: 355-367. [PubMed]
  • Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. Существенная роль DeltaFosB в прилежании ядра при действии морфина. Nat Neurosci. 2006; 9: 205-211. [PubMed]
  • Чжан Дж, Чжан Л, Цзяо Х, Чжан Q, Чжан Д, Лу Д, Кац Дж. Л., Сюй М. c-Фос облегчает приобретение и исчезновение постоянных изменений, вызванных кокаином. J Neurosci. 2006; 26: 13287-13296. [PubMed]