Дифференциальная экспрессия белков FosB и потенциальных генов-мишеней в области выбора мозга пациентов с зависимостью и депрессией (2016)

Паула А. Гаевски,
Густаво Турецкий,
Альфред Дж. Робинсон

Опубликовано: август 5, 2016

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355

Абстрактные

Хроническое воздействие стресса или злоупотребление наркотиками было связано с измененной экспрессией генов по всему телу, и считается, что изменения в экспрессии генов в отдельных областях мозга лежат в основе многих психических заболеваний, включая серьезные депрессивные расстройства и наркоманию. Доклинические модели этих нарушений предоставили доказательства механизмов этой измененной экспрессии генов, включая транскрипционные факторы, но доказательства, подтверждающие роль этих факторов у пациентов-людей, появляются медленно. Фактор транскрипции FosB индуцируется в префронтальной коре (PFC) и гиппокампе (HPC) грызунов в ответ на стресс или кокаин, и его экспрессия в этих регионах, как полагают, регулирует их «нисходящий» контроль над схемой вознаграждения, включая ядро аккумбенс (NAc). Здесь мы используем биохимию для изучения выражения FosB семейство транскрипционных факторов и их потенциальные генные мишени в посмертных образцах PFC и HPC от пациентов с депрессией и кокаиновыми наркоманами. Мы демонстрируем, что ΔFosB и другие изоформы FosB подавляются в HPC, но не PFC в мозге как депрессивных, так и зависимых лиц. Кроме того, мы показываем, что потенциальные транскрипционные мишени ΔFosB, включая GluA2, также подавляются в HPC, но не в PFC кокаиновых наркоманов. Таким образом, мы предоставляем первые доказательства FosB Экспрессия генов в человеческом HPC и PFC при этих психических расстройствах и в свете недавних результатов, демонстрирующих критическую роль HPC ΔFosB в моделях обучения и памяти у грызунов, эти данные позволяют предположить, что снижение ΔFosB в HPC может потенциально лежать в основе когнитивного дефицита, сопровождающего хроническое злоупотребление кокаином или депрессия.

Образец цитирования: Гаевский П.А., Турецкий Г., Робисон А.Я. (2016) Дифференциальная экспрессия белков FosB и потенциальных генов-мишеней в отдельных областях мозга пациентов с зависимостью и депрессией. PLOS ONE 11 (8): e0160355. DOI: 10.1371 / journal.pone.0160355

Редактор: Райан К. Бахтелл, Университет Колорадо, Боулдер, США

Получено: Февраль 29, 2016; Принято: Июль 18, 2016; Опубликовано: 5 августа 2016

Авторское право: © 2016 Gajewski et al. Это статья открытого доступа, распространяемая на условиях Лицензии Creative Commons Attribution, который допускает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что оригинал автора и источник зачисляются.

Доступность данных: Все соответствующие данные находятся в документе.

Финансирование: Автор PAG получил некоторую зарплатную поддержку от гранта автору AJR от Фонда Уайтхолла. Спонсоры не участвовали в разработке исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили, что не существует никаких конкурирующих интересов.

Введение

Молекулярные и контуровые механизмы психических заболеваний, таких как депрессия и зависимость, до конца не изучены, и эти знания имеют решающее значение для рациональной разработки новых и более эффективных методов лечения. Изменения в экспрессии генов в прилежащем ядре (NAc) и областях мозга, которые осуществляют нисходящий контроль над функцией NAc, такие как префронтальная кора (PFC) и гиппокамп (HPC), были вовлечены в патогенез зависимости и депрессии во многих исследованиях. как в модельных организмах, так и в мозге человека после смерти1–5]. Многие современные методы лечения депрессии действуют через хроническое усиление серотонинергической и / или дофаминергической передачи сигналов, и практически все наркотики злоупотребляют влиянием на передачу сигналов дофамина при NAc. Кроме того, зависимость и депрессия являются в высокой степени коморбидными: почти у одной трети пациентов с серьезными депрессивными расстройствами также наблюдаются расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ, и сопутствующая патология, приводящая к более высокому риску самоубийства и более высоким социальным и личным нарушениям [6, 7]. Взятые вместе, эти данные предполагают, что хронические дезадаптации в мезолимбическом контуре допамина и связанных структурах могут лежать в основе как зависимости, так и депрессии, и что изменения в экспрессии генов, вероятно, будут играть решающую роль в этих дезадаптациях.

Поскольку депрессия и зависимость развиваются со временем и могут быть связаны с хроническим воздействием стресса и / или злоупотреблением наркотиками [8, 9] и потому что типичные антидепрессанты, которые нацелены на серотонергическую и дофаминергическую передачу сигналов, требуют недель лечения, чтобы быть эффективными [10], представляется вероятным, что патогенез этих заболеваний и механизмы их лечения могут быть связаны с долгосрочный изменения в экспрессии генов. Такие изменения могут быть результатом эпигенетических модификаций структуры генов, и на самом деле возрастают свидетельства ключевой роли метилирования ДНК и модификаций гистонов как в зависимости, так и в депрессии [11–14]. Однако это не исключает потенциальной роли транскрипционных факторов в этих процессах, особенно стабильных транскрипционных факторов, индуцированных хронической активацией нейронов. Одним из таких факторов транскрипции является ΔFosB [1, 15, 16], вариант соединения, полученный из FosB ген. В отличие от полноразмерного белка FosB, ΔFosB удивительно стабилен по сравнению с другими продуктами ранних ранних генов (период полураспада в головном мозге до 8 дней [17]), в первую очередь из-за усечения двух дегронных доменов в c-конце [18], а также стабилизирующее фосфорилирование на Ser27 [19, 20]. ΔFosB индуцируется во всем мозге грызунов, включая NAc и родственные структуры, стрессом [21–23], антидепрессанты [22] и наркотики злоупотребления [24]. Кроме того, модели грызунов предполагают экспрессию ΔFosB в NAc при обеих зависимостях [20, 25] и депрессия [26, 27], а недавние исследования указывают на роль ΔFosB при этих заболеваниях в ПФУ [21] и HPC [28]. В NAc экспрессия ΔFosB способствует повышению психомоторной сенсибилизации к психостимуляторам у грызунов и вознаграждению за них [20, 25]. NAc ΔFosB также действует как фактор устойчивости в мышечной модели хронического социального поражения депрессии, и его экспрессия там необходима для функции антидепрессанта [26]. Напротив, экспрессия ΔFosB в PFC способствует восприимчивости к стрессу социального поражения у мышей [21], предполагая, что ΔFosB играет очень разные роли в цепи вознаграждения и областях мозга, которые его иннервируют. Наконец, ΔFosB индуцируется в дорсальной HPC мыши путем обучения, и его функция там необходима для нормального формирования пространственной памяти [28], предоставляя возможный механизм когнитивного дефицита, часто сопровождающего хроническое воздействие лекарств и / или депрессию [29–31].

Так как ΔFosB является фактором транскрипции, обычно предполагается, что он оказывает свои биологические эффекты посредством модуляции экспрессии выбранных генов-мишеней, и многие из этих генов-мишеней вовлечены в депрессию и зависимость. ΔFosB регулирует экспрессию множественных субъединиц рецепторов глутамата типа N-метил-D-аспартата (NMDA) α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA) - и [N-метил-D-аспартат (NMDA)]25, 26, 32], и эти рецепторы были непосредственно вовлечены в зависимость [33, 34], депрессия [35, 36] и антидепрессантная функция [36, 37]. ΔFosB также регулирует экспрессию сигнальных молекул, таких как кальций / кальмодулин-зависимая протеинкиназа II α (CaMKIIα), которая связана со многими психическими расстройствами [38], и мы показали, что эта регуляция экспрессии CaMKII у мышей приводит к психомоторной сенсибилизации к кокаину [20] и антидепрессантная функция [27]. Кроме того, ΔFosB регулирует экспрессию циклин-зависимой киназы 5 (cdk5) [39], который индуцируется в стриатуме воздействием психостимуляторов и стрессом [40–42] и регулирует психомоторные и мотивационные реакции на кокаин [43]. Таким образом, на моделях грызунов имеются убедительные доказательства того, что индукция ΔFosB в нескольких областях мозга стрессом, антидепрессантами и наркотиками может регулировать поведение, связанное с депрессией и зависимостью, путем модуляции экспрессии избранных генов-мишеней в отдельных областях мозга.

Хотя доклинические модели зависимости и депрессии были весьма плодотворными, важно подтвердить результаты, полученные на моделях на животных, данными исследований на людях, если мы планируем преобразовать потенциальные молекулярные механизмы в новые варианты лечения. Ранее нами было продемонстрировано, что ΔFosB активируется в NAc у людей с кокаиновой зависимостью [20] и снижается в NAc депрессивных людей [26]. Тем не менее, регулирование FosB Экспрессия генного продукта в HPC и PFC, критических регуляторах активации нейронов NAc, ранее не изучалась в мозге человека и не регулировала потенциальную экспрессию гена-мишени ΔFosB. Поэтому мы рассмотрели выражение FosB генные продукты, а также экспрессия потенциальных генов-мишеней ΔFosB в PFC и HPC пациентов, страдающих от серьезного депрессивного расстройства или кокаиновой зависимости.

Материалы и методы

Образцы человека

Посмертные ткани головного мозга человека были получены из банка мозга Дугласа Белла-Канада (Институт психического здоровья Дугласа, Монреаль, Квебек, Канада). Информацию об использовании вещества, касающуюся людей, употребляющих кокаин, пациентов с депрессией и соответствующих контролей, можно найти в Таблица 1, Сохранение тканей происходило в основном как описано [44]. Вкратце, после извлечения мозг помещают на влажный лед в пенопластовую коробку и направляют в помещения банка мозгов Douglas Bell-Canada. Полушария немедленно отделяются сагиттальным разрезом в середине мозга, ствола мозга и мозжечка. Кровеносные сосуды, шишковидная железа, сосудистое сплетение, половина мозжечка и половина ствола головного мозга, как правило, рассекаются от левого полушария, которое затем перед замораживанием разрезается коронкой на кусочки толщиной 1 см. Последняя половина мозжечка срезается на кусочки толщиной 1cm перед замораживанием. Ткани мгновенно замораживают в 2-метилбутане при -40 ° C в течение ~ 60 сек. Все замороженные ткани хранятся отдельно в полиэтиленовых пакетах при -80 ° C для длительного хранения. Конкретные области мозга иссекают из замороженных корональных срезов на пластине из нержавеющей стали с сухим льдом вокруг, чтобы контролировать температуру окружающей среды. Образцы ПФУ поступают из района Бродмана 8 / 9, а образцы HPC берутся из центральной массы образования гиппокампа (рис 1).

Скачать:

PPT

PowerPoint слайд

PNG

увеличенное изображение (1.61MB)

TIFF

исходное изображение (1.59MB)

Рис 1. Схема областей диссекции для образцов мозга человека.

Чертежи представляют передний (A) и задний (B) венечные срезы человеческого мозга, используемые для вскрытия образцов PFC, и (C) HPC. Красные прямоугольники выделяют участки рассечения. SFG: верхняя лобная извилина; MFG: средняя лобная извилина; ИГ: островковая извилина; FuG: веретенообразная извилина.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.g001

Скачать:

PPT

PowerPoint слайд

PNG

увеличенное изображение (529KB)

TIFF

исходное изображение (1.02MB)

Таблица 1. Зависимость от веществ, токсикология и применение антидепрессантов у людей, страдающих кокаином, пациентов с депрессией и контрольных групп.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.t001

Образцы мыши

Исследование следовало рекомендациям, описанным в Руководство по уходу и использованию лабораторных животных, восьмое издание (Институт лабораторных животных ресурсов, 2011). Перед любым испытанием все экспериментальные процедуры были одобрены Институциональным комитетом по уходу за животными и их использованию в Университете штата Мичиган. Если какое-либо животное демонстрирует отсутствие груминга, инфекции, серьезной потери веса или неподвижности, животное подвергается эвтаназии. Ни одно животное не требовало такой эвтаназии до экспериментальной конечной точки в текущем исследовании. После прибытия в учреждение самцов мышей C7BL / 57 6 в недельном возрасте (The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME, USA) помещали в группу с клеткой 4 на клетку в колонии с постоянной температурой (23 ° C) в течение по меньшей мере 3 за несколько дней до экспериментов в цикле свет / темнота 12 с ad libidum еда и вода. Мышам давали хронический (7 дни) или острый (однократная инъекция) кокаин (15 мг / кг) или стерильный физиологический раствор (0.9% солевой раствор) посредством внутрибрюшинной (ip) инъекции и умерщвляли смещением шейки через один час после последней инъекции. Ткань была собрана сразу (рис 2) или в различные моменты времени после жертвоприношения (рис 3).

Скачать:

PPT

PowerPoint слайд

PNG

увеличенное изображение (649KB)

TIFF

исходное изображение (878KB)

Рис 2. Сравнение белков FosB человека и мыши.

(A) Вестерн-блот белков гиппокампа с антителом FosB обнаруживает множественные дополнительные полосы в типичном образце HPC человека с кокаиновой зависимостью по сравнению с обработанной хроническим кокаином (15 мг / кг в течение дней 7) мышиной HPC. Новые полосы видны при 20 кДа, 23 кДа (белая стрелка) и 30 кДа (черная стрелка). (B) Графики корреляции и линейной регрессии экспрессии белка для каждой полосы в образцах человека с посмертным интервалом (время между смертью и замораживанием мозга) для каждого образца человека. Пунктирные линии представляют 95% доверительный интервал; ни один наклон линейной регрессии существенно не отличался от 0.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.g002

Скачать:

PPT

PowerPoint слайд

PNG

увеличенное изображение (214KB)

TIFF

исходное изображение (317KB)

Рис 3. Экспрессия белков FosB в мышиных HPC после продолжительных посмертных интервалов.

Мозг мышей, которым вводили острую инъекцию кокаина (15 мг / кг внутрибрюшинно), оставляли на месте для 0, 1 или 8 часов после жертвоприношения до сбора HPC. Вестерн-блоттинг показывает накопление полосы 23 кДа у животных 8 hr, но не показывает других полос, обнаруженных в образцах HPC человека.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.g003

Вестерн-блоттинг

Мозг мыши быстро экстрагировали на льду и затем нарезали на срезы 1 мм, а дорсальный гиппокамп удаляли с помощью пробойника 12 и немедленно замораживали на сухом льду. Образцы как человека, так и мыши были гомогенизированы путем обработки ультразвуком в модифицированном буфере RIPA (10 мМ трис-основание, 150 мМ хлорид натрия, 1 мМ EDTA, 0.1% додецилсульфат натрия, 1% тритон X-100, 1% дезоксихолат натрия, pH 7.4, ингибиторы протеазы и фосфатазы [Sigma Aldrich]). Концентрацию измеряли с использованием анализа белка DC (BioRad) и образцы геля нормализовали по общему белку. Белки разделяли на градиентных гелях 4 – 15% полиакриламид (Criterion System, BioRad), и Вестерн-блоттинг проводили с использованием хемилюминесценции (SuperSignal West Dura, Thermo Scientific). Общий белок анализировали с использованием Swift Membrane Stain (G Biosciences), а белки определяли количественно с использованием программного обеспечения ImageJ (NIH). Первичные антитела были использованы для выявления FosB изоформы (5G4; 1: 500; Cell Signaling, 2251), GluA2 / 3 (1: 1,000; Millipore, 07-598), CaMKIIα (1: 1,000; Millipore, 05-532), cdk5 (1: 1,000; Санта-Крус, sc-173), GAPDH (1: 20,000; Сотовая сигнализация, 21185).

Показатели

Все статистические анализы были выполнены с использованием программного пакета Prism 6 (GraphPad). Линейный регрессионный анализ был использован для определения того, является ли выражение FosB генные продукты коррелировали с посмертным интервалом. Наклон каждой линии линейной регрессии был проверен на существенное отличие от нуля. T-тесты Стьюдента использовались для всех парных сравнений между контрольной группой и людьми, зависимыми от кокаина (указано в результатах, где указано значение t). Односторонние ANOVA использовались для всех множественных сравнений между контролями, людьми с депрессией с антидепрессантами на борту или людьми с депрессией без антидепрессантов (указано в результатах, где указано значение F). За односторонним ANOVA последовал Tukey Постфактум тест. P <0.05 считалось значимым.

Итоги

Наши недавние исследования показывают, что три основных продукта FosB ген в мозге, полноразмерный FosB (~ 50 кДа), ΔFosB (~ 35 – 37 кДа) и Δ2ΔFosB (~ 25 кДа), дифференцированно индуцируются в областях, связанных с вознаграждением мозга мыши, в ответ на стресс и лечение антидепрессантами [22] и другие связанные с Fos антигены, вероятно, продуцируемые FosB ген также был обнаружен в мозге мыши [45–47]. Поэтому сначала мы попытались определить, выражает ли человеческий мозг паттерн FosB генные продукты, сходные с найденными в мозге мыши. Мы сравнили типичный образец HPC от наркомана кокаина человека (Таблица 2) HPC от мыши, которой давали хронический кокаин (15 мг / кг, внутрибрюшинно в течение дней 7). Все три основных FosB генные продукты были обнаружены как в тканях головного мозга мыши, так и человека, но в образце человека наблюдались дополнительные полосы по сравнению с мышью (Рис. 2A). Наиболее заметно полосы в ~ 30 кДа, ~ 23 кДа и ~ 20 кДа появились в образцах человека, но не наблюдались в образцах мыши. Мы постулировали, что эти полосы могут представлять протеолитические продукты, возникающие в результате деградации FosB или ΔFosB из-за увеличенного интервала после смерти (PMI) в наших образцах человека (Таблица 2). Тем не менее, не было найдено корреляции между интенсивностью этих новых полос и PMI (Рис. 2B) или между PMI и основными генными продуктами, FosB, ΔFosB и Δ2ΔFosB (Рис. 2B), т.е. ни одна из линий регрессии не имела наклона, значительно отличающегося от нуля. Таким образом, эти новые полосы могут не быть продуктами протеолитической деградации в результате продолжительного времени между смертью и замораживанием ткани.

Скачать:

PPT

PowerPoint слайд

PNG

увеличенное изображение (279KB)

TIFF

исходное изображение (504KB)

Таблица 2. Демография людей, употребляющих кокаин, пациентов с депрессией и соответствующих контрольных групп.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.t002

Для дальнейшего изучения этого мы дали мышам однократную инъекцию кокаина (15 мг / кг, внутрибрюшинно) или физиологический раствор и умерщвляли их смещением шейки матки через час. Мозги были тогда оставлены на месте в течение нуля, одного или восьми часов до взятия образцов. Мы отметили некоторые продукты разложения (рис 3), наиболее заметным из которых является ~ 23 кДа, но результирующая картина не имитирует то, что наблюдается в образцах человеческого HPC. Взятые вместе, эти данные показывают, что в мозге человека есть дополнительные антигены, связанные с Fos, которые могут представлять собой новый FosB генные продукты и вряд ли будут результатом протеолиза FosB или ΔFosB.

Затем мы попытались определить, связаны ли изменения кокаиновой зависимости, нелеченная депрессия или депрессия в сочетании с воздействием антидепрессантов. FosB генные продукты в человеческом HPC или PFC. Пациенты и контрольные субъекты были выбраны таким образом, чтобы не было значительных различий в среднем возрасте, поле, pH мозга или PMI (Таблица 1). В образцах от кокаин-зависимых пациентов вестерн-блот не выявил различий в экспрессии любой изоформы FosB в PFC по сравнению с контролем (Рис. 4A и 4B). Тем не менее, мы наблюдали заметное снижение HPC зависимых от кокаина людей в FosB полной длины (t(35) = 2.67, p = 0.012), ΔFosB (t(31) = 2.81, p = 0.009), а также во всех трех новых группах 30 кДа (t(34) = 2.71, p = 0.011), 23 кДа (t(15) = 2.7, p = 0.016) и 20 кДа (t(13) = 2.43, p = 0.031) и тенденция к уменьшению Δ2ΔFosB (t(29) = 2.03, p = 0.052). Аналогично, в образцах от пациентов, страдающих депрессией, не было различий в экспрессии какой-либо изоформы FosB в PFC, в то время как HPC показал уменьшение в FosB полной длины (F (2,35) = 1.98, p = 0.048) и ΔFosB ( F (2,30) = 1.38, p = 0.027), а также в полосе 23 кДа (F (2,21) = 2.05, p = 0.022) и полосе 20 кДа (F (2,18) = 0.97, p = 0.028) (Рис. 4C и 4D). Эти данные показывают, что FosB Экспрессия генов в HPC снижается при множественных психиатрических состояниях, тогда как экспрессия PFC остается неизменной.

Скачать:

PPT

PowerPoint слайд

PNG

увеличенное изображение (1.19MB)

TIFF

исходное изображение (1.98MB)

Рис 4. Экспрессия белков FosB в HPC и PFC у пациентов с кокаиновой зависимостью и депрессией.

(A) Вестерн-блоттинг белков FosB из HPC и PFC людей, страдающих кокаиновой зависимостью (Coc) и контроля (Con). (B) Количественный анализ показывает кокаин-зависимое снижение многих белков FosB в HPC, но не в PFC (*: p <0.05, #: p = 0.05). (C) Вестерн-блоттинг белков FosB из HPC и PFC пациентов с депрессией, не принимающих (Dep) или принимающих антидепрессанты (Dep + AD) и контроли (Con). (D) Количественный анализ показывает зависимое от депрессии снижение некоторых белков FosB в HPC, но не в PFC (*: p <0.05). Планки погрешностей указывают среднее значение +/- SEM.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.g004

Прямых доказательств того, что генные мишени регуляции транскрипции ΔFosB в ГПЦ скудны, только циклин-зависимая протеинкиназа 5 (cdk5) является подтвержденной мишенью после электросудорожной стимуляции у мышей [39]. Однако многие другие гены являются известными мишенями для регуляции транскрипции ΔFosB в других областях мозга, особенно в NAc. Они включают ряд генов, необходимых для функционирования клеток гиппокампа и синаптической пластичности, таких как GluA2 [48] и CaMKII [20]. Поэтому мы использовали Вестерн-блот для оценки уровней потенциальных целевых генов ΔFosB у HPC и PFC у пациентов с кокаин-зависимой и депрессивной депрессией. Мы не обнаружили существенных различий в уровнях белков генов-кандидатов в PFC у кокаин-зависимых людей, в то время как HPC показала значительное снижение GluA2 (t (34) = 2.31, p = 0.027) и сильную тенденцию к снижению Выражение уровней CaMKII (t (35) = 1.99, p = 0.053), в то время как cdk5 остался неизменным (Рис. 5A и 5B). В PFC и HPC у пациентов с депрессией не было изменений в экспрессии генов-мишеней ΔFosB (Рис. 5C и 5D). Эти данные предполагают, что ΔFosB может регулировать экспрессию потенциальных генов-мишеней в HPC человека, и эта регуляция может быть специфической для области мозга и заболевания.

Скачать:

PPT

PowerPoint слайд

PNG

увеличенное изображение (546KB)

TIFF

исходное изображение (1.01MB)

Рис 5. Экспрессия возможных белков-мишеней гена FosB в HPC и PFC у пациентов с кокаиновой зависимостью и депрессией.

(A) Вестерн-блоттинг потенциальных белков-мишеней для гена ΔFosB из HPC и PFC людей, злоупотребляющих кокаином (Coc) и контрольной группы (Con). (B) Количественный анализ показывает зависимое от кокаина снижение всех GluA2 и CaMKII в HPC, но не PFC (*: p <0.05, #: p = 0.05). (C) Вестерн-блоттинг потенциальных белков-мишеней для гена ΔFosB из HPC и PFC пациентов с депрессией, не принимающих (Dep) или принимающих антидепрессанты (Dep + AD) и контроли (Con). (D) Количественный анализ не выявил изменений, связанных с депрессией. Планки погрешностей указывают среднее значение +/- SEM.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.g005

Обсуждение

Здесь мы представляем первый сборник FosB анализ генного продукта и белка-мишени ΔFosB в гиппокампе и префронтальной коре кокаиновых наркоманов и пациентов с депрессией. Известно, что эти области мозга играют ключевую роль в патофизиологии этих заболеваний, и использование посмертных образцов человека позволяет нам: 1) определить, повторяются ли молекулярные изменения, обнаруженные в хорошо изученных моделях этих заболеваний у грызунов, у людей ; 2) определить новые пути для изучения на моделях грызунов для потенциального терапевтического вмешательства. Наш анализ был сосредоточен на выражении FosB генные продукты, так как их экспрессия в этих регионах предположительно играет роль в депрессии и индуцируется воздействием кокаина в моделях грызунов [21, 22, 24]. При первоначальном исследовании уровней белка FosB в наших образцах на людях было ясно, что наше антитело к FosB обнаружило больше полос, чем было ранее зарегистрировано в образцах мозга грызунов нашей группой и многими другими [1, 22]. Поскольку человеческий мозг замерзает через несколько часов после смерти, в то время как образцы мыши извлекаются и замораживаются в течение двух минут после жертвоприношения, мы оставили мозг мыши на месте после жертвы до восьми часов, чтобы определить, появятся ли подобные полосы. Однако, поскольку мы не наблюдали ту же картину белков FosB, обнаруженных в образцах человека, и поскольку мы также не обнаружили корреляции между длиной PMI и уровнями различных полос в образцах человека, мы пришли к выводу, что многие из полос в образцы человеческого мозга вряд ли будут результатом протеолитической деградации более крупных изоформ FosB. Хотя мы не можем исключить различия в протеолитическом механизме между видами, мы предположили бы, что некоторые из человеческих полос могут быть результатом дифференциального сплайсинга мРНК FosB, и будущие исследования нашей группы рассмотрят этот вопрос.

Предыдущие результаты исследований на грызунах показали увеличение изоформ FosB в HPC и PFC после хронического кокаина [24]. Тем не менее, из нашей когорты лиц, зависимых от кокаина, мы обнаружили снижение всех изоформ FosB в ГПЦ без изменений в ПФК по сравнению с контрольными индивидуумами. Мы полагаем, что это может быть связано с внутренними различиями между исследованиями на грызунах и случаями человеческой зависимости. Исследования зависимости от кокаина длятся лишь небольшую часть жизни грызунов, и до настоящего времени никакие исследования индукции ΔFosB не выходили за рамки 14 дней непрерывного воздействия кокаина [1, 20]. Люди, употребляющие кокаин, могут быть наркоманами в течение более длительных периодов времени, что может вызывать гомеостатические эффекты, вызывающие FosB ген, который должен быть репрессирован в HPC. Более того, многие исследования показали, что длительная зависимость от психостимуляторов сопровождается снижением когнитивной функции [9, 49]. Наша недавняя работа демонстрирует, что HPC ΔFosB играет критическую роль в обучении [28], и, следовательно, снижение HPC FosB Показанная здесь экспрессия генов у наркоманов кокаина может представлять собой механизм снижения когнитивных функций при психостимулирующей зависимости. С уменьшением выраженности FosB ген в HPC, мы также наблюдали снижение уровней белка кандидатов в гены-кандидаты ΔFosB GluA2 и CaMKII, и обе эти молекулы также имеют решающее значение для функции HPC и обучения [50] и ранее были связаны с зависимостью [38, 51].

В HPC у пациентов с депрессией мы наблюдали уменьшение количества белков FosB в зависимости от того, принимали ли пациенты антидепрессанты. Это может указывать на то, что антидепрессанты оказывают различное влияние на сплайсинг или стабильность FosB генные продукты, хотя наши предыдущие исследования на грызунах не выявили таких различий [22]. Однако не было различий в экспрессии потенциальных генов-мишеней ни в HPC, ни в PFC этих пациентов. Хотя большая депрессия часто сопровождается когнитивными проблемами [52], вероятно, что HPC ΔFosB - не единственный фактор, измененный в ответ на депрессию. В то время как у кокаиновых наркоманов наблюдаются изменения HPC ΔFosB и экспрессии целевого гена, депрессия может приводить к различным компенсаторным механизмам, которые предотвращают снижение экспрессии GluA2 или CaMKII. Таким образом, будущие исследования позволят выяснить, происходят ли изменения в экспрессии гена HPC при депрессии и зависимости от подобных механизмов.

Крайне важно отметить, что популяции людей, использованные для этого исследования, не имеют однородности доклинических моделей грызунов или приматов. Например, пятеро пациентов с депрессией страдали алкоголизмом, а двое имели опиаты на борту на момент смерти. Точно так же шесть из зависимых от кокаина людей использовали антидепрессанты за три месяца до смерти. Хотя это не удивительно, так как депрессия и зависимость имеют высокий уровень сопутствующей патологии [6, 7], это затрудняет интерпретацию результатов. Мы не наблюдаем существенных различий в каких-либо биохимических показателях между кокаинзависимыми субъектами, у которых на борту были антидепрессанты, и теми, кто этого не делал, а также мы не наблюдаем различий между пациентами с депрессией, у которых была зависимость от психоактивных веществ, и теми, кто этого не делал (данные не показаны). ). Однако это исключает дублирование или синергетическое влияние депрессии и зависимости на наши показатели. Напротив, поскольку мы наблюдаем аналогичное снижение экспрессии изоформы HPC FosB с депрессией и зависимостью, возможно, что снижение HPC FosB Экспрессия генов является общим механизмом между двумя состояниями и может способствовать сопутствующей патологии. Изучение этой гипотезы потребует гораздо больших групп людей и дополнительных доклинических исследований.

В заключение мы находим, что несколько FosB генные продукты подавляются в HPC, но не в PFC, людей, страдающих зависимостью и депрессией. Хотя мы не можем установить этиологическую связь между этим явлением и болезненными состояниями, возможно, что снижение HPC ΔFosB и / или других изоформ FosB может частично лежать в основе когнитивного дефицита, связанного с депрессией и зависимостью, или способствовать сопутствующей патологии этих психиатрических больных. расстройства.

Благодарности

Авторы хотели бы поблагодарить Кеннета Муна за отличную техническую помощь.

Авторские вклады

Задуманы и разработаны эксперименты: AJR PAG.
Выполнены эксперименты: AJR GT PAG.
Проанализированы данные: PAG AJR.
Предоставленные реагенты / материалы / инструменты анализа: GT.
Написал бумагу: PAG AJR.

Рекомендации

1. Робисон AJ, Нестлер EJ. Транскрипционные и эпигенетические механизмы зависимости. Nat Rev Neurosci. 2011; 12 (11): 623-37. Epub 2011 / 10 / 13. doi: 10.1038 / nrn3111 nrn3111 [pii]. PMID: 21989194; PubMed Central PMCID: PMC3272277.
- Просмотр статей
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
2. Фасс Д.М., Шредер Ф.А., Перлис Р.Х., Хаггарти С.Дж. Эпигенетические механизмы при расстройствах настроения: таргетная нейропластичность. Neuroscience. 2014; 264: 112-30. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2013.01.041 pmid: 23376737; PubMed Central PMCID: PMC3830721.
Просмотр статей
PubMed / NCBI
Google Scholar
Просмотр статей
PubMed / NCBI
Google Scholar
Просмотр статей
PubMed / NCBI
Google Scholar
Просмотр статей
PubMed / NCBI
Google Scholar
Просмотр статей
PubMed / NCBI
Google Scholar
3. Menard C, Hodes GE, Russo SJ. Патогенез депрессии: выводы из исследований человека и грызунов. Neuroscience. 2015. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2015.05.053 pmid: 26037806.
Просмотр статей
PubMed / NCBI
Google Scholar
Просмотр статей
PubMed / NCBI
Google Scholar
Просмотр статей
PubMed / NCBI
Google Scholar
Просмотр статей
PubMed / NCBI
Google Scholar
Просмотр статей
PubMed / NCBI
Google Scholar
Просмотр статей
PubMed / NCBI
Google Scholar
Просмотр статей
PubMed / NCBI
Google Scholar
Просмотр статей
PubMed / NCBI
Google Scholar
Просмотр статей
PubMed / NCBI
Google Scholar
Просмотр статей
PubMed / NCBI
Google Scholar
Просмотр статей
PubMed / NCBI
Google Scholar
Просмотр статей
PubMed / NCBI
Google Scholar
Просмотр статей
PubMed / NCBI
Google Scholar
Просмотр статей
PubMed / NCBI
Google Scholar
Просмотр статей
PubMed / NCBI
Google Scholar
Просмотр статей
PubMed / NCBI
Google Scholar
Просмотр статей
PubMed / NCBI
Google Scholar
Просмотр статей
PubMed / NCBI
Google Scholar
Просмотр статей
PubMed / NCBI
Google Scholar
Просмотр статей
PubMed / NCBI
Google Scholar
Просмотр статей
PubMed / NCBI
Google Scholar
Просмотр статей
PubMed / NCBI
Google Scholar
Просмотр статей
PubMed / NCBI
Google Scholar
Просмотр статей
PubMed / NCBI
Google Scholar
Просмотр статей
PubMed / NCBI
Google Scholar
Просмотр статей
PubMed / NCBI
Google Scholar
Просмотр статей
PubMed / NCBI
Google Scholar
Просмотр статей
PubMed / NCBI
Google Scholar
Просмотр статей
PubMed / NCBI
Google Scholar
Просмотр статей
PubMed / NCBI
Google Scholar
Просмотр статей
PubMed / NCBI
Google Scholar
Просмотр статей
PubMed / NCBI
Google Scholar
Просмотр статей
PubMed / NCBI
Google Scholar
Просмотр статей
PubMed / NCBI
Google Scholar
Просмотр статей
PubMed / NCBI
Google Scholar
Просмотр статей
PubMed / NCBI
Google Scholar
Просмотр статей
PubMed / NCBI
Google Scholar
Просмотр статей
PubMed / NCBI
Google Scholar
Просмотр статей
PubMed / NCBI
Google Scholar
Просмотр статей
PubMed / NCBI
Google Scholar
Просмотр статей
PubMed / NCBI
Google Scholar
Просмотр статей
PubMed / NCBI
Google Scholar
Просмотр статей
PubMed / NCBI
Google Scholar
Просмотр статей
PubMed / NCBI
Google Scholar
Просмотр статей
PubMed / NCBI
Google Scholar
4. Keralapurath MM, Briggs SB, Wagner JJ. Самостоятельное введение кокаина вызывает изменения синаптической передачи и пластичности в вентральном гиппокампе. Биология наркомании. 2015. doi: 10.1111 / adb.12345 pmid: 26692207.
5. Loureiro M, Kramar C, Renard J, Rosen LG, Laviolette SR. Передача каннабиноидов в гиппокампе активирует нейроны Accumbens Nucleus и модулирует эмоциональную значимость, связанную с вознаграждением и отвращением. Биологическая психиатрия. 2015. doi: 10.1016 / j.biopsych.2015.10.016 pmid: 26681496.
6. Davis L, Uezato A, Newell JM, Frazier E. Серьезные депрессии и сопутствующие расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ. Современное мнение в психиатрии. 2008; 21 (1): 14-8. doi: 10.1097 / YCO.0b013e3282f32408 pmid: 18281835.
7. Коморбидность: наркомания и другие психические заболевания. В кн .: Службы USDoHaH, редактор: Национальный институт по борьбе со злоупотреблением наркотиками; 2010.
8. Тафет Г.Е., Nemeroff CB. Связи между стрессом и депрессией: психонейроэндокринологическое, генетическое и экологическое взаимодействие. Журнал нейропсихиатрии и клинических нейронаук. 2015: appineuropsych15030053. doi: 10.1176 / appi.neuropsych.15030053 pmid: 26548654.
9. Кадет Дж. Л., Бисаньо В. Нейропсихологические последствия хронического употребления наркотиков: отношение к подходам к лечению. Границы в психиатрии. 2015; 6: 189. doi: 10.3389 / fpsyt.2015.00189 pmid: 26834649; PubMed Central PMCID: PMC4713863.
10. Блиер П. Фармакология предполагаемых ранних антидепрессантов. Eur Нейропсихофармакол. 2003; 13 (2): 57-66. PMID: 12650947. doi: 10.1016 / s0924-977x (02) 00173-6
11. Januar V, Ancelin ML, Ritchie K, Saffery R, Ryan J. Метилирование промотора BDNF и генетическая изменчивость при поздней депрессии. Трансляционная психиатрия. 2015; 5: e619. doi: 10.1038 / tp.2015.114 pmid: 26285129; PubMed Central PMCID: PMCPMC4564567.
12. Covington HE 3rd, Maze I, LaPlant QC, Vialou VF, Ohnishi YN, Berton O, et al. Антидепрессантное действие ингибиторов гистондеацетилазы. J Neurosci. 2009; 29 (37): 11451-60. Epub 2009 / 09 / 18. 29 / 37 / 11451 [pii] doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1758-09.2009 pmid: 19759294; PubMed Central PMCID: PMC2775805.
13. Maze I, Covington HE 3rd, Dietz DM, LaPlant Q, Renthal W, Russo SJ, et al. Существенная роль гистонметилтрансферазы G9a в кокаин-индуцированной пластичности. Наука. 2010; 327 (5962): 213-6. Epub 2010 / 01 / 09. 327 / 5962 / 213 [pii] doi: 10.1126 / science.1179438 pmid: 20056891; PubMed Central PMCID: PMC2820240.
14. Massart R, Barnea R, Dikshtein Y, Suderman M, Meir O, Hallett M, et al. Роль метилирования ДНК в ядре прилежит в инкубации тяги кокаина. Журнал неврологии: официальный журнал Общества нейробиологии. 2015; 35 (21): 8042-58. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3053-14.2015 pmid: 26019323.
15. Оборка JK. Молекулярная нейробиология зависимости: в чем суть (Delta) FosB? Американский журнал злоупотребления наркотиками и алкоголем. 2014. 40 (6): 428–37. DOI: 10.3109 / 00952990.2014.933840 pmid: 25083822.
16. Нестлер Э.Дж. FosB: транскрипционный регулятор стресса и антидепрессантов. Eur J Pharmacol. 2014. doi: 10.1016 / j.ejphar.2014.10.034 pmid: 25446562.
17. Улери-Рейнольдс П.Г., Кастильо М.А., Виалу В., Руссо С.Ю., Нестлер Е.Ю. Фосфорилирование DeltaFosB опосредует его стабильность in vivo. Neuroscience. 2009; 158 (2): 369-72. Epub 2008 / 12 / 02. S0306-4522 (08) 01596-0 [pii] doi: 10.1016 / j.neuroscience.2008.10.059 pmid: 19041372; PubMed Central PMCID: PMC2734485.
18. Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, et al. Протеасом-зависимые и -независимые механизмы для дестабилизации FosB: идентификация дегронных доменов FosB и последствия для стабильности DeltaFosB. Eur J Neurosci. 2007; 25 (10): 3009-19. Epub 2007 / 06 / 15. EJN5575 [pii] doi: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x pmid: 17561814.
19. Улеры П.Г., Руденко Г.Г., Нестлер Е.Ю. Регуляция стабильности DeltaFosB путем фосфорилирования. J Neurosci. 2006; 26 (19): 5131-42. Epub 2006 / 05 / 12. 26 / 19 / 5131 [pii] doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006 pmid: 16687504.
20. Robison AJ, Vialou V, Mazei-Robison M, Feng J, Kourrich S, Collins M, et al. Поведенческие и структурные реакции на хронический кокаин требуют петли прямой связи с участием DeltaFosB и кальций / кальмодулин-зависимой протеинкиназы II в оболочке Nucleus Accumbens. J Neurosci. 2013; 33 (10): 4295-307. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5192-12.2013 pmid: 23467346.
21. Vialou V, Bagot RC, Cahill ME, Ferguson D, Robison AJ, Dietz DM, et al. Префронтальный кортикальный контур для поведения, связанного с депрессией и тревогой, опосредованного холецистокинином: роль DeltaFosB. J Neurosci. 2014; 34 (11): 3878-87. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1787-13.2014 pmid: 24623766; PubMed Central PMCID: PMC3951691.
22. Vialou V, Thibault M, Kaska S, Cooper S, Gajewski P, Eagle A и др. Дифференциальная индукция изоформ FosB по всему мозгу флуоксетином и хроническим стрессом. Нейрофармакология. 2015; 99: 28-37. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2015.07.005 pmid: 26164345.
23. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, et al. Индукция deltaFosB в структурах мозга, связанных с вознаграждением, после хронического стресса. J Neurosci. 2004; 24 (47): 10594-602. Epub 2004 / 11 / 27. 24 / 47 / 10594 [pii] doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004 pmid: 15564575.
24. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, et al. Четкие закономерности индукции DeltaFosB в мозге наркотиками. Synapse. 2008; 62 (5): 358-69. Epub 2008 / 02 / 23. doi: 10.1002 / syn.20500 pmid: 18293355; PubMed Central PMCID: PMC2667282.
25. Келц М.Б., Чен Дж., Карлезон В.А. младший, Уислер К., Гилден Л., Бекман А.М. и др. Экспрессия фактора транскрипции deltaFosB в мозге контролирует чувствительность к кокаину. Природа. 1999; 401 (6750): 272-6. Epub 1999 / 09 / 28. doi: 10.1038 / 45790. pmid: 10499584.
26. Vialou V, Robison AJ, Laplant QC, Covington HE 3rd, Dietz DM, Ohnishi YN, et al. DeltaFosB в цепях вознаграждения мозга обеспечивает устойчивость к стрессам и антидепрессантным реакциям. Nat Neurosci. 2010; 13 (6): 745-52. Epub 2010 / 05 / 18. nn.2551 [pii] doi: 10.1038 / nn.2551 pmid: 20473292; PubMed Central PMCID: PMC2895556.
27. Robison AJ, Vialou V, Sun HS, Labonte B, S AG, Dias C, et al. Флуоксетин эпигенетически изменяет промотор CaMKIIalpha в Nucleus Accumbens, чтобы регулировать эффекты связывания DeltaFosB и антидепрессанты. Neuropsychopharmacology. 2013. doi: 10.1038 / npp.2013.319 pmid: 24240473.
28. Игл А.Л., Гаевский П.А., Ян М, Кехнер М.Э., Аль Масраф Б.С., Кеннеди П.Дж. и др. Зависимая от опыта индукция обучения гиппокампа DeltaFosB Controls. J Neurosci. 2015; 35 (40): 13773-83. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2083-15.2015 pmid: 26446228.
29. Папакостас Г.И., Калпеппер Л. Понимание и управление познанием у пациента с депрессией. J Clin Психиатрия. 2015; 76 (4): 418-25. doi: 10.4088 / JCP.13086ah1c pmid: 25919832.
30. Эванс В.С., Айверсон Г.Л., Ятам Л.Н., Лам Р.В. Взаимосвязь между нейрокогнитивным и психосоциальным функционированием при большом депрессивном расстройстве: систематический обзор. J Clin Психиатрия. 2014; 75 (12): 1359-70. doi: 10.4088 / JCP.13r08939 pmid: 25551235.
31. Wood S, Sage JR, Shuman T, Anagnostaras SG. Психостимуляторы и познание: континуум поведенческой и когнитивной активации. Pharmacol Rev. 2014; 66 (1): 193 – 221. doi: 10.1124 / pr.112.007054 pmid: 24344115; PubMed Central PMCID: PMC3880463.
32. Hiroi N, Marek GJ, Brown JR, Ye H, Saudou F, Vaidya VA, et al. Существенная роль гена fosB в молекулярных, клеточных и поведенческих действиях хронических электросудорожных припадков. J Neurosci. 1998; 18 (17): 6952-62. Epub 1998 / 08 / 26. PMID: 9712664.
33. Pierce RC, Wolf ME. Психостимулятор-индуцированные нейроадаптации в ядре прилежащей передачи рецептора AMPA. Перспективы Cold Spring Harbor в медицине. 2013; 3 (2): a012021. doi: 10.1101 / cshperspect.a012021 pmid: 23232118; PubMed Central PMCID: PMC3552338.
34. Люшер С. Вызванная кокаином синаптическая пластичность возбуждающей передачи в вентральной области. Перспективы Cold Spring Harbor в медицине. 2013; 3 (5): a012013. doi: 10.1101 / cshperspect.a012013 pmid: 23637310; PubMed Central PMCID: PMC3633178.
35. Graybeal C, Kiselycznyk C, Холмс А. Стресс-индуцированный дефицит в познании и эмоциональности: роль глутамата. Curr Top Behav Neurosci. 2012; 12: 189-207. doi: 10.1007 / 7854_2011_193 pmid: 22261703; PubMed Central PMCID: PMC3877736.
36. Думан Р.С. Патофизиология депрессии и инновационные методы лечения: ремоделирование глутаматергических синаптических связей. Диалог Клин Нейроси. 2014; 16 (1): 11-27. PMID: 24733968; PubMed Central PMCID: PMC3984887.
37. Зарате С, Думан Р.С., Лю Дж., Сартори С., Кироз Дж, Мерк Х. Новые парадигмы депрессии, устойчивой к лечению. Ann NY Acad Sci. 2013; 1292: 21-31. doi: 10.1111 / nyas.12223 pmid: 23876043; PubMed Central PMCID: PMC3936783.
38. Робисон А.Дж. Возникающая роль CaMKII в нервно-психических заболеваниях. Тенденции Neurosci. 2014; 37 (11): 653-62. doi: 10.1016 / j.tins.2014.07.001 pmid: 25087161.
39. Chen J, Zhang Y, Kelz MB, Steffen C, Ang ES, Zeng L, et al. Индукция циклинзависимой киназы 5 в гиппокампе путем хронических электросудорожных припадков: роль Дельта ФосБ. J Neurosci. 2000; 20 (24): 8965-71. Epub 2000 / 01 / 11. 20 / 24 / 8965 [pii]. PMID: 11124971.
40. Млевский Е.С., Крапачер Ф.А., Феррерас С., Паглини Г. Преходящая повышенная экспрессия активатора Cdk5 p25 после острого и хронического введения d-амфетамина Ann NY Acad Sci. 2008; 1139: 89-102. doi: 10.1196 / annals.1432.039 pmid: 18991853.
41. Биньянте Э.А., Родригес Мансанарес П.А., Млевски Э.С., Бертотто М.Е., Буссолино Д.Ф., Паглини Г. и др. Вовлечение перегородки Cdk5 в возникновение чрезмерной тревоги, вызванной стрессом. Европейская нейропсихофармакология: журнал Европейского колледжа нейропсихофармакологии. 2008; 18 (8): 578-88. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.02.007 pmid: 18406108.
42. Seiwell AP, Reveron ME, Duvauchelle CL. Повышенная прилежащая экспрессия Cdk5 у крыс после короткого доступа к самостоятельно вводимому кокаину, но не после сеансов длительного доступа. Neurosci Lett. 2007; 417 (1): 100-5. doi: 10.1016 / j.neulet.2007.02.043 pmid: 17339080; PubMed Central PMCID: PMC1876973.
43. Тейлор Дж. Р., Линч В. Дж., Санчес Х., Олауссон П., Нестлер Э. Дж., Бибб Дж. А. Ингибирование Cdk5 в прилежащем ядре усиливает локомоторно-активирующее и стимулирующее-мотивационное действие кокаина. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104 (10): 4147 – 52. Epub 2007 / 03 / 16. 0610288104 [pii] doi: 10.1073 / pnas.0610288104 pmid: 17360491; PubMed Central PMCID: PMC1820723.
44. Quirion R, Robitaille Y, Martial J, Chabot JG, Lemoine P, Pilapil C, et al. Авторадиография рецепторов головного мозга человека с использованием срезов целого полушария: общий метод, сводящий к минимуму артефакты тканей. Synapse. 1987; 1 (5): 446-54. Epub 1987 / 01 / 01. doi: 10.1002 / syn.890010508 pmid: 2850625.
45. Хоуп Б.Т., Най Х.Е., Келз М.Б., Сам Д.В., Ядарола М.Дж., Накабеппу Й. и др. Индукция длительно действующего комплекса AP-1, состоящего из измененных Fos-подобных белков в мозге, путем хронического кокаина и других хронических процедур. Neuron. 1994; 13 (5): 1235-44. Epub 1994 / 11 / 01. 0896-6273 (94) 90061-2 [pii]. PMID: 7946359. doi: 10.1016 / 0896-6273 (94) 90061-2
46. Най Х.Е., Хоуп Б.Т., Келз М.Б., Ядарола М., Нестлер Э.Дж. Фармакологические исследования регуляции индукции хронического связанного с FOS антигена кокаином в стриатуме и прилежащем ядре. J Pharmacol Exp Ther. 1995; 275 (3): 1671-80. Epub 1995 / 12 / 01. PMID: 8531143.
47. Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Хронические антигены, связанные с Fos: стабильные варианты deltaFosB, индуцированные в мозге хроническим лечением. J Neurosci. 1997; 17 (13): 4933-41. Epub 1997 / 07 / 01. PMID: 9185531.
48. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, et al. Экспрессия фактора транскрипции & Delta; FosB в мозге контролирует чувствительность к кокаину. Природа. 1999; 401 (6750): 272-6. http://www.nature.com/nature/journal/v401/n6750/suppinfo/401272a0_S1.html, PMID: 10499584
49. Бухта WC, Riegel AC. Хронический кокаин нарушает мезокортикальные механизмы обучения. Brain Res. 2015; 1628 (Pt A): 88 – 103. doi: 10.1016 / j.brainres.2015.02.003 pmid: 25704202; PubMed Central PMCID: PMC4739740.
50. Shonesy BC, Jalan-Sakrikar N, Cavener VS, Colbran RJ. CaMKII: молекулярный субстрат для синаптической пластичности и памяти. Прогресс в молекулярной биологии и трансляционных науках. 2014; 122: 61-87. doi: 10.1016 / B978-0-12-420170-5.00003 – 9 pmid: 24484698.
51. Loweth JA, Tseng KY, Wolf ME. Адаптация в передаче рецептора AMPA в прилежащем ядре, способствующая инкубации тяги кокаина. Нейрофармакология. 2014; 76 Pt B: 287 – 300. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2013.04.061 pmid: 23727437; PubMed Central PMCID: PMC3836860.
52. Калпеппер Л. Влияние нелеченного крупного депрессивного расстройства на когнитивные функции и повседневную функцию. J Clin Психиатрия. 2015; 76 (7): e901. doi: 10.4088 / JCP.13086tx4c pmid: 26231021.