Наркомания как патология ступенчатой ​​нейропластичности (2007)

1. ¹Отделения нейронауки, Медицинский университет Южной Каролины, Чарлстон, Южная Каролина, США
2. ²Отделение психиатрии, Филадельфия В.А. Медицинский центр, Пенсильванский университет, Филадельфия, Пенсильвания, США

Корреспонденция: д-р П. Каливас, кафедры нейронауки, Медицинский университет Южной Каролины, 173 Ashley Ave, BSB 410, Чарлстон, SC 29425, США. Tel: + 1 843 792 4400; Факс: + 1 843 792 4423; Эл. адрес: [электронная почта защищена]

Абстрактные

НЕЙРОПЛАСТИЧНОСТЬ И ЭТАПЫ ПРИКЛЮЧЕНИЯ

Для этого обзора нейропластичность будет оперативно анализироваться на две категории: во-первых, относительно временные изменения в функции нейронов, которые продолжаются в течение часов до недели воздержания от наркотиков, а во-вторых, относительно стабильные изменения, продолжающиеся с недель, до относительно постоянных изменений. Переходная нейропластика соответствует необходимым изменениям, которые предшествуют развитию нового поведения, тогда как стабильная нейропластичность соответствует стабильной информации, которая извлекается для руководства процессом обучения. Для зависимости, эти этапы, как правило, описываются как развивающаяся зависимость (т.е. обучение стать зависимым) и относительное стабильное состояние высокой уязвимости к рецидиву после прекращения приема наркотиков. Развитие наркомании обычно достигается за счет многократного социального использования препарата и включает в себя многие относительно короткоживущие изменения в химии и физиологии мозга, основанные главным образом на молекулярной фармакологии самого препарата (Nestler, 2005). В Рисунок 1a, этот этап называется социальным использованием. Второй этап вызван повторными оскорблениями лекарств и основан на длительных изменениях синаптической физиологии мозговых цепей, регулирующих когнитивные и эмоциональные реакции на важные экологические стимулы. Это проиллюстрировано в Рисунок 1a как две фазы рецидива. Первая фаза рецидива определяется как регулируемый рецидив, второй - как компульсивный рецидив. Регулируемый рецидив относится к относительно декларативному процессу принятия решений, согласно которому наркоман сознательно решает рецидив. Например, человек может сделать выбор между тем, чтобы помочь ребенку с домашним заданием или выпить бокал вина. На этом этапе наркоман часто делает социально подходящий выбор. При компульсивном рецидиве наркоман не делает сознательного выбора. Например, хотя помощь их ребенку в выполнении домашних заданий могла быть предметом обсуждения на вечер, подверженность различным экологическим симптомам или стрессовым факторам, которые человек ассоциировал с повторным употреблением наркотиков, активирует поиск наркотиков, и сознательное решение никогда не принимается, человек автоматически рецидивы.

Очевидно, что компульсивный рецидив является более тяжелой фазой, которая, как мы увидим, содержит потенциальные невропатологические мишени для развития фармакотерапевтических вмешательств. Как показано в Рисунок 1, мы предложим к концу этого обзора, что, основываясь на невропатологии компульсивного рецидива, являющейся формой стабильной нейропластичности, основная роль психофармакологии в лечении наркомании заключается в разработке лекарств, которые способствуют регуляции чрезмерного рецидива. Другими словами, среди наиболее ценных фармакотерапий будут те, которые способствуют активному принятию решений, позволяя наркоману выбирать не принимать препарат. Напротив, переход от регулируемого рецидива к социальному использованию или абстиненции лучше всего рассматривать с сочетанием фармакологии и поведенческих вмешательств, которые укрепляют и поддерживают правильные решения (Centonze и др., 2005 ). Например, поведенческие вмешательства могут варьироваться от классических подходов, таких как обучение вымиранию и когнитивная поведенческая терапия, поиск устойчивой работы или воссоединение с близкими.

Стадии наркомании и этапы обучения нормальному вознаграждению

Рисунок 1b попытки сопоставить наше нынешнее понимание биологической наградной памяти и процессов обучения на этапах зависимости (Kelley, 2004; LaLumiere и Kalivas, 2006). Таким образом, приобретение воспоминаний и разработка адаптивных поведенческих реакций на важные стимулы упоминается как приобретение и соответствует использованию социальных наркотиков. Совпадением с регулируемым рецидивом является поиск декларативных воспоминаний, то есть воспоминаний, которые вербализованы и используются в сознательном принятии решений. Наконец, компульсивный рецидив можно считать эквивалентным привычным или процедурным воспоминаниям. Извлечение процедурных воспоминаний не является вербализированным и направляет бессознательное выполнение адаптивного поведения двигателя. Эти поведения хорошо изучены и работают наиболее эффективно без принятия решений (например, на велосипеде или открытия двери холодильника, когда они голодны).

За последнее десятилетие мы достигли больших успехов в понимании основных схем мозга и нейротрансмиттеров, играющих ключевые роли в том, как приобретаются мотивирующие воспоминания, и изученное поведение выполнено. Интересно, что большая часть этих знаний прошла через итеративный процесс открытия между исследователями, изучающими механизмы нормального мотивированного обучения, и теми, кто изучает наркоманию как патологию в нормальном обучении. Рисунок 1b иллюстрирует, как ключевые схемы мозга и соответствующие нейротрансмиттеры отображаются на стадиях зависимости. Таким образом, научиться пристраститься к социальному употреблению наркотиков критически связано с дофаминовыми клетками в брюшной тегментальной области (VTA), которые высвобождают допамин в префронтальную кору (PFC), миндалину и ядро ​​accumbens (NA) (NA)Берридж и Робинсон, 1998; Kelley, 2004; Шульц, 2004; Мудрый, 2004; Джонс и Бончи, 2005). Одна разумная последовательность, поддерживаемая животными моделями, заключается в том, что по мере того, как поиск наркотиков становится хорошо изученным, возникает зависимость поведения от глутаматергических прогнозов от ПФУ до НС (Пирс и Каливас, 1997; Кардинал и Эверитт, 2004; Волк и др., 2004 ). Таким образом, регулируемый рецидив сильно зависит от поиска связанных с наркотиками воспоминаний и интеграции этих декларативных воспоминаний с помощью глутаматергических прогнозов от ПФУ до НС. В то время как глутамат продолжает играть доминирующую роль в компульсивном рецидиве в этой модели, глутаматергическая схема переходит от более декларативных, исполнительных префронтальных схем к схемам привычек с участием классических генераторов кортико-стриато-таламических двигателей и процедурных воспоминаний, которые приводят к бессознательному взаимодействию хорошо обученное поведение (Барнс и др., 2005 ; Эверитт и Роббинс, 2005).

Остальная часть этого обзора включает в себя более глубокое раскрытие нейропластичности, лежащую в основе этапов наркомании, и интеграцию этой нейропластичности в перспективы развития новых лекарств для переходящих наркоманов от компульсивного к регулируемому рецидиву.

ПРИОБРЕТЕНИЕ ПРИКЛЮЧЕНИЯ ЧЕРЕЗ ПОВТОРНОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ НАРКОТИКОВ

Как указано в Рисунок 1, повторное употребление наркотиков (употребление социальных наркотиков) включает повторное высвобождение допамина из клеток в VTA в PFC, полосатый комплекс (включая NA) и амигдалу. Эта схема иллюстрируется Рисунок 2a, Схожий с мотивационно релевантными биологическими стимулами, все наркотические вещества усиливают выделение дофамина в этой цепи, хотя и с помощью различных молекулярных механизмов действия (Jay, 2003; Kelley, 2004; Nestler, 2005). Эта связь между увеличенной передачей дофамина и обучением для получения вознаграждения привела к пониманию того, что релиз допамина является ключевым событием для облегчения обучения. Таким образом, многие исследования показывают, что ингибирование передачи дофамина снижает мотивацию и обучение, тогда как стимулирование допамина обычно способствует приобретению ученого поведения. Выпуск допамина был призван усилить событие с ощущением, создавая внутренний смысл, что это относительно важное событие, требующее развития поведенческого ответа (Берридж и Робинсон, 1998). Существуют важные различия между дофамином, выделяемым аддиктивными препаратами vs мотивационно релевантные экологические стимулы, и эти различия считаются критическими для развития регулируемого и компульсивного наркозависимости.

Рисунок 2b иллюстрирует два основных различия между высвобождением дофамина после мотивационных биологических стимулов vs после контакта с наркотиком. Во-первых, высвобождение допамина с помощью аддиктивных лекарств имеет большую амплитуду и продолжительность, чем может быть достигнуто с помощью физиологических механизмов. Проще говоря, фармакология лекарственных средств стимулирует высвобождение дофамина за пределы физиологических пределов путем преодоления нормальных гомеостатических механизмов контроля высвобождения дофамина. Например, психостимуляторы, подобные амфетамину, ингибируют элиминацию дофамина из синапсов и в некоторых случаях способствуют высвобождению пресинаптического дофамина (Seiden и др., 1993 ), тогда как другие препараты, такие как никотин или опиоиды, влияют на регулирование обратной связи дофаминовых клеток, вызывая увеличение активности дофаминовых клеток. Таким образом, никотин способствует передаче возбуждающего глутамата в VTA, тогда как опиоиды снижают ингибирующее высвобождение ГАМК на дофаминовые нейроны (Надер и ван дер Кой, 1997; Лавиолетт и ван дер Кой, 2004; Пирс и Кумареш, 2006). Y would 30 30 would 30 would 30 would 30 wouldy 30y ally would 30 would ally 30y would 30 all all all Рисунок 2b между вызванным лекарством высвобождением дофамина и продуцируемым биологическими стимулами, заключается в том, что толерантность развивается до высвобождения допамина с помощью биологических стимулов, тогда как наркотические вещества вызывают допамин каждый раз при приеме препарата. У хронических пользователей повышенное дозирование требуется из-за толерантности, но с достаточной дозой надежно увеличивается допамин. Исключением из этого является выпивка с амфифаминоподобными психостимуляторами, которые могут вызывать кратковременные истощения допамина и хронических стимуляторов, которые сообщили о крайней нечувствительности или толерантности к активирующим эффектам препарата через пока неизвестные механизмы (Мартинес и др., 2007 ). Таким образом, для биологических наград, как только человек научился наиболее эффективному поведению для получения награды, выпуск допамина для облегчения дальнейшего обучения не требуется и не происходит (Deutch and Roth, 1990; Шульц, 2004). Однако важно отметить, что допамин продолжает сигнализировать о прибытии награды условными раздражителями (Шульц, 1998). Например, в то время как доставка продовольственного вознаграждения в ответ на условный сигнал может больше не активировать передачу допамина у обученного животного, появление кий, ранее связанного с доставкой пищи, увеличит обжига дофаминовых клеток, предположительно, готовя животное инициировать адаптивное питание -выходная реакция. Таким образом, в пределах физиологических параметров допамин выполняет две функции (1), чтобы облегчить начальное изучение адаптивного ответа на важные стимулы и (2), чтобы дать ссылку на информацию, необходимую для выполнения адаптивного поведенческого ответа, когда экологические обстоятельства предсказывают, что питание неминуемый. Напротив, каждая администрация лекарственной награды связана с большим выпуском допамина, который, как можно ожидать, будет способствовать новому обучению (т. Е. Новым ассоциациям между наркотиками и окружающей средой) или усилить предыдущее обучение, а также дать ссылку на наркомана на совершить поведение, связанное с наркотиками (т.е. рецидив). В моделях на животных сигналы могут также усиливать реакцию на стимуляторы, таким образом, создавая сенсибилизированный ответ на данную дозу стимулятора. Таким образом, повторное использование наркотических средств способствует увеличению ассоциаций между препаратом и жизненными событиями, тогда как биологически важные стимулы этого не делают. Это может объяснять, почему повторное использование препарата вызывает поведение, связанное с наркотиками, посягать на все грани повседневной жизни, поскольку человек становится более зависимым.

Как указано выше, различные наркотики злоупотребляют высвобождением допамина через различные молекулярные механизмы. Одним из действий этанола является активация эндогенной опиоидной системы, так что, если опиатные рецепторы блокируются антагонистом, таким как налтрексон, вызванное алкоголем увеличение допамина не происходит и вознаграждение блокируется (Гонсалес и Вайс, 1998). Таким образом, поведенческие проявления пластичности у людей, употребляющих наркотики, могут различаться в зависимости от препарата. Например, у героиновых наркоманов повторное употребление наркотиков вызывает выраженную толерантность с обусловленными сигналами, вызывающими противоположные реакции или отталкивающиеся ответы (например,О'Брайен, 1975; O'Brien и др., 1977 ). Рецепты наркотиков у кокаиновых наркоманов производят кокаиновую тягу и лимбическую активацию (Чилдресс и др., 1999 ) с соответствующим условным высвобождением допамина (Volkow и др., 2006 ). В целом, у людей, страдающих наркоманией, толерантность - это нейроадаптация, которая чаще всего наблюдается даже у кокаиновых наркоманов (O'Brien и др., 2006 ). Это приводит к увеличению дозы самостоятельно вводимых препаратов для достижения первоначально полученных лекарств.

Допамин-индуцированная нейропластичность, лежащая в основе развития регулируемого и компульсивного рецидива

Каскад сигнализации D1 и дельта-FosB

Выделение допамина с помощью важных стимулов или наркотических веществ вызывает изменения в том, как нейроны интегрируют возбуждающую и тормозную нейротрансмиссию. Эффекты активации рецептора допамина являются сложными и существуют различия между активацией D1-подобных vs D2-подобных рецепторов в зависимости от наличия пред- и постсинаптических локализаций в локальной схеме данного ядра. Существует ряд отличных обзоров, описывающих текущее состояние знаний по сигналу допамина, поскольку оно относится к зависимости и мотивированному обучению (Берк и Хайман, 2000; Nicola и др., 2000 ; Эль-Ганди, 2007). Для наших целей, Рисунок 3 иллюстрирует некоторые ключевые события, ускоренные непосредственно активацией рецептора D1, которые считаются важными предшественниками для разработки устойчивых изменений в физиологии нейронов, которые лежат в основе установления адаптивного поведения для мотивационно релевантных событий, а также неадекватного поведения, связанного с наркотиками. Важно отметить, что этот сигнальный каскад включает изменения транскрипции гена и ремоделирования хроматина, которые, как полагают, лежат в основе перехода от социального использования к регулируемому и компульсивному рецидиву. Таким образом, стимуляция рецепторов D1 в полосатом теле и коре увеличивает cAMP, cAMP-зависимую протеинкиназу (PKA) и cAMP-связывающий белок (CREB), который способствует транскрипции многих генов, вовлеченных в зависимость, таких как cfos, deltaFosB, Гомер и препродинорфин (Херд и Херкенхем, 1993; Нестлер и др., 2001 ; McClung и Nestler, 2003; Бенавидес и Бибб, 2004). Важно отметить, что повышение CREB в NA и, в меньшей степени, VTA было связано с уменьшением артерий, вызванных лекарственными средствами (Carlezon и др., 1998 ; Nestler, 2005). Хотя не все привыкание к наркотикам, как представляется, увеличивают CREB в accumbens (Пандей и др., 2004 ), чрезмерная экспрессия CREB в accumbens ингибирует положительные эффекты психостимуляторов, му опиоидов и биологических наград, тогда как сверхэкспрессия доминантно-негативного мутанта CREB способствует вознаграждению за лекарство (ссориться и др., 2002 ; Lu и др., 2003 ; McClung и Nestler, 2003). Интересно, что некоторые исследования показывают, что CREB необходим для полезных эффектов наркотических средств и биологического подкрепления (Jin и др., 2005 ; Уолтерс и др., 2005 ; Чой и др., 2006 ), что создает вероятность того, что в то время как острое регулирование CREB требуется для мотивированного поведения, повторное усиление CREB вызывает толерантность к усиливающим эффектам поощрительных стимулов. Определенные гены, регулируемые CREB, такие как препродинорфин, NAC-1 и Гомер, несомненно, способствуют компенсаторному эффекту, увеличивая CREB, чтобы снизить ценность лекарственной награды. Например, повышенный динорфин ингибирует активность дофаминовых клеток и высвобождение пресинаптического дофамина (Carlezon и др., 1998 ; Менеджеры и др., 2000 ; Хайман и др., 2006 ), и вирусная избыточная экспрессия NAC-1 или Homer1c в accumbens препятствует развитию сенсибилизированных моторных поведений повторным кокаином (Mackler и др., 2000 ; Szumlinski и др., 2006 ). Важно отметить, что два из этих белков, препродинорфин и NAC-1 демонстрируют устойчивую регуляцию абстиненции, что указывает на длительное компенсационное торможение лекарственной награды (Херд и Херкенхем, 1993; шах и др., 1997 ). К сожалению, как подробно обсуждается ниже, девальвация вознаграждения за лекарства может также распространяться на биологические награды.

Из генов, регулируемых CREB, увеличение регулятора транскрипции deltaFosB оказалось особенно интересным (Нестлер и др., 2001 ). Увеличение количества регуляторов транскрипции и немедленных ранних генов с помощью аддиктивных лекарств или биологических мотивационных стимулов, таких как cfos, Arc, Homer1a и narp, уменьшается после многократного воздействия. Напротив, deltaFosB накапливается в допамин-концевых полях в коре и стриатуме (Нестлер и др., 2001 ; McClung и Nestler, 2003). Это накопление происходит в ответ на хроническое введение всех тестируемых на сегодняшний день наркотиков, а также в ответ на повторяющиеся биологически мотивирующие стимулы. Таким образом, накопление deltaFosB, вероятно, имеет решающее значение для обучения и развития мотивированного поведения в целом. В случае употребляющих наркотики фармакологическое или генетическое нарушение этого каскада препятствует развитию определенных форм связанной с зависимостью поведенческой пластичности, таких как сенсибилизированное двигательное поведение (Нестлер и др., 2001 ; McClung и Nestler, 2003). Подобно генам, регулируемым CREB, некоторые из генов, непосредственно регулируемых deltaFosB, могут быть компенсационными и служить для ограничения подкрепления наркотиков и, возможно, для поиска наркотиков (Nestler, 2005). Таким образом, индукция Cdk5 фосфорилирует дофамин-регулируемую фосфатазу DARPP-32, тем самым предотвращая ее фосфорилирование и активацию PKA (Бенавидес и Бибб, 2004). Тем не менее, индукция других генов deltaFosB, вероятно, способствует лекарственной награде, и большинство исследований показывают, что чрезмерная экспрессия deltaFosB увеличивает вознаграждение за лекарство (КЭЛЗ и др., 1999 ; Colby и др., 2003 ; Zachariou и др., 2006 ). Примерами регуляции гена deltaFosB, которые будут способствовать распространению лекарств, являются индукция GluR2 в оболочке accumbens (Todtenkopf и др., 2006 ) и подавление экспрессии динорфина (Zachariou и др., 2006 ). Важно отметить, что индукция deltaFosB и продуктов генов, которые она регулирует, по-видимому, является относительно временной и нормализуется во время абстиненции. Поэтому, хотя и важно для приобретения поведения, связанного с наркотиками, сам дельтаФосБ не является примером стабильной лекарственной нейропластичности, непосредственно опосредующей выполнение регулируемого или компульсивного рецидива. Действительно, именно переходный характер экспрессии deltaFosB делает его идеальным кандидатом на белок, опосредующий переход от социального использования к рецидивирующему употреблению наркотиков (Нестлер и др., 2001 ). Соответственно, в то время как деформированная экспрессия гена deltaFosB является временной, нейропластичность, регулируемая этими генами, может быть чрезвычайно стабильной во время абстиненции. Например, длительное увеличение плотности дендритного позвоночника было зарегистрировано в прилежащих колючих клетках во время длительного воздержания от введения хронического психостимулятора (Робинсон и Колб, 2004), и это увеличение частично опосредуется стимуляцией deltaFosB Cdk5 (Norrholm и др., 2003 ).

Таким образом, активация сигнального каскада D1, CREB и deltaFosB явно необходима для обеспечения нейропластичности, лежащей в основе как биологического мотивированного обучения, так и развития поведения, ищущего наркотики (Nestler, 2001; Хайман и др., 2006 ). Однако роли, связанные с наркотиками, адаптируются в этом каскаде в процессе поиска наркотиков или в уязвимости к рецидиву, являются сложными. Например, кратковременная и устойчивая нейропластика, индуцированная активацией CREB, чаще всего служит компенсаторной функцией для уменьшения передачи дофамина или глутамата в акцепменах, тогда как повышенная дельтаФosB регулирует экспрессию гена способом, который является как компенсационным (увеличение Cdk5 ) и поддержка лекарственного вознаграждения (увеличение GluR2, снижение диморфина). Эти адаптации в целом снизили бы относительную ценность мотивационных биологических стимулов, и это могло бы косвенно способствовать устойчивой уязвимости к рецидиву наркотиков. Таким образом, действуя компенсационно, чтобы обесценивать все вознаграждения, устойчивые молекулярные последствия преходящего потенцирования сигнального каскада D1-CREB (например, увеличенный диморфин, NAC1 и Homer1c) способствуют поиску наркотиков в пользу получения биологических вознаграждений.

Мозговое нейротрофическое регулирование фактора синаптической пластичности при наркомании

Другим дофаминзависимым изменением синтеза белка, которое особенно важно при установлении физиологической, а также индуцированной лекарственными средствами нейропластичности, является увеличение нейротрофического фактора мозга (BDNF). BDNF находится в классе регулируемых психостимулятором немедленных ранних генов, включая Arc, c-fos и zif / 268 (Dunais и McGinty, 1994; Мораталья и др., 1996 ). Однако BDNF и Arc кажутся уникальными, поскольку их мРНК сильно индуцируется и переносится в дендриты клеточной активностью (Стюард и Уорли, 2001). Особый интерес и, по-видимому, отличный от генов, регулируемых deltaFosB, а также других зависимых от активности генов, регулируемых психостимуляторами, устойчивые изменения BDNF накапливаются с увеличением периодов воздержания (Гримм и др., 2003 ; Lu и др., 2004a; Filip и др., 2006 ). Кроме того, стимулирование рецепторов BDNF в амигдале, NA или VTA способствует (Hörger и др., 1999 ; Lu и др., 2004b; Грэхем и др., 2007 ; Pu и др., 2006 ), тогда как микроинъекция BDNF в PFC ингибирует поиск лекарств (Berglind и др., 2007 ), что указывает на то, что сродство активации дельтаFosB, BDNF служит общей физиологической роли в поддержке нейропластичности, которая узурпирована наркотиками, чтобы в конечном итоге установить регулируемый и компульсивный рецидив.

Известно, что BDNF способствует развитию форм синтапной пластичности, таких как ранняя и поздняя фаза долгосрочного потенцирования (LTP), а также способствует развитию дендритного позвоночника (Брамэм и Мессауди, 2005). Механизмы, лежащие в основе того, что в целом усиливают передачу возбуждения, различны и включают в себя увеличение стыковки синаптических пузырьков, увеличение высвобождения глутамата и продвижение постсинаптической передачи сигналов NMDA. Учитывая эти клеточные механизмы, неудивительно, что BDNF участвует в нейропластичности, лежащей в основе нормального процесса обучения и памяти. Что касается наркомании, BDNF опосредует устойчивое потенцирование возбуждающей передачи на допаминовые клетки в VTA, вызванное повторным введением кокаина (Pu и др., 2006 ), а также с высвобождением орэксина (Borgland и др., 2006 ), может способствовать захватывающей серии наблюдений потенцированного LTP в дофаминовых клетках VTA после однократного введения аддиктивного лекарственного средства (для обзора этих результатов и того, как они могут способствовать индукции устойчивых форм нейропластичности, которые лежат в основе рецидива, см. Джонс и Бончи, 2005). Важно отметить, что уровень BDNF в VTA, а также NA и миндалины постепенно увеличивается во время воздержания (Гримм и др., 2003 ). Предполагалось, что этот прогрессивный рост лежит в основе прогрессивного увеличения потребления наркотиков, которое происходит во время вывода кокаина, что может частично произойти за счет увеличения экспрессии рецептора DOPNUMX дофамина (Guillin и др., 2001 ; Le Foll и др., 2005 ). Тот факт, что BDNF повышается при остром введении лекарственного средства, а также остается повышенным в определенных областях мозга после длительного воздержания, отмечает этот белок как стабильный кандидат на нейропластичность, который может способствовать как приобретению наркотиков, так и выполнению наркотиков, периоды воздержания.

Транзиторная нейропластика, связанная с молекулярным участком действия на наркотики

Также были описаны другие относительно переходные формы нейропластичности, вызванные аддиктивными лекарственными средствами. Однако, в отличие от сигнального пути D1-CREB-deltaFosB, эти события сигнализации более специфичны для отдельных лекарств. Например, изменения переносчиков дофамина связаны с амфифаминоподобными психостимуляторами (Доус и др., 2002 ), Изменения ГАМК-А рецептора были отмечены после хронического алкоголя (Чарльтон и др., 1997 ), и никотин десенсибилизирует никотиновые рецепторы (Mansvelder и McGehee, 2000). Эти изменения, связанные с наркотиками, вносят важные нюансы зависимости от каждого препарата, в частности, синдромы отмены содержат характеристики, уникальные для каждого класса лекарств. Кроме того, изменения, связанные с наркотиками, влияют на схему, критическую для нормального вознаграждения и обучения наркотикам. В общем, эффекты, специфичные для лекарственного средства, выходят за рамки настоящего обзора, который сосредоточен на том, что, по-видимому, является общим признаком пластичности мозга, разделяемым большинством или всеми наркотиками злоупотребления и в общем принципе, также разделяют мотивационные биологические стимулы.

Резюме нейропластичности, основанной на приобретении наркотиков и перехода от социального употребления наркотиков к регулируемому и компульсивному рецидиву

Рисунок 4 иллюстрирует различные временные категории нейропластичности, связанные с повторным употреблением наркотических средств и последующим воздержанием. Важно отметить, что эксперименты, проведенные с повторным введением психостимулятора и в меньшей степени опиоидами, обеспечивают большую часть информации, лежащей в основе моделей, показанных в Рисунок 4a, Предлагаются три общие категории. Первая категория включает индукцию зависимых от активности генов путем острого введения и развитие толерантности к этой индукции после повторного введения. Белки в этой категории включают c-fos, Arc, Homer1a, narp и zif / 268. Важно отметить, что после периода воздержания, толерантность исчезает, и эти белки могут быть снова вызваны острым психостимулятором, часто на уровнях или с образцами экспрессии, отличными от таковых, вызванных первым воздействием лекарственного средства. Считается, что эти белки имеют решающее значение для инициирования нейропластичности, необходимой для приобретения новых форм поведения, а также для реконсолидации изученного поведения, включая поиск наркотиков.

Вторая категория характеризуется белками, чья экспрессия постепенно увеличивается или уменьшается при повторном воздействии лекарств и переносится на различные периоды абстиненции. Две подкатегории показаны в Рисунок 4b. Первый включает изменения белка, которые продолжаются от нескольких часов до нескольких дней до воздержания и обычно соответствуют изменениям, тесно связанным с молекулярным местом действия лекарства. Другая подкатегория типична для накопления deltaFosB, повышенные уровни которого могут сохраняться в течение нескольких дней или недель. Считается, что эта последняя подкатегория способствует приобретению мотивированного обучения, но, что важно, в ответ на повторное употребление наркотиков предполагается, что deltaFosB опосредует переход социального употребления наркотиков к рецидивирующему употреблению (Nestler, 2005).

Третья категория содержит белки, которые повышены или уменьшены после длительного воздержания. Две подкатегории рассматриваются в Рисунок 4c, Первый характерен BDNF, который накапливается в определенных областях мозга после повторного введения психостимулятора, и это накопление прогрессирует с увеличением продолжительности абстиненции (Гримм и др., 2003 ; Lu и др., 2004a). Вторая подкатегория будет рассмотрена более подробно ниже и содержит белки, которые не изменяются заметно во время введения лекарственного средства, но повышаются или снижаются во время абстиненции. Предполагается, что эта категория содержит нейропластические события, которые, вероятно, ответственны за состояние уязвимости к рецидиву. Большинство этих длительных изменений не проявлялось в ответ на многократное воздействие мотивационных биологических стимулов и могут быть биомаркерами для невропатологии наркомании.

ЗАВЕРШЕНИЕ НЕЙРОПЛАСТИКИ, КОТОРЫЕ МОГУТ СОДЕЙСТВОВАТЬ УЯЗВИМОСТИ ДЛЯ ОТНОШЕНИЯ

Как описано выше, после того, как было выяснено поведение, направленное на получение вознаграждения или избежание негативного последствия, роль допамина изменяется от одного из продвижения нового обучения к одному из способов использования изученной информации для эффективного выполнения адаптивного поведенческого ответа (Шульц, 2004). Напротив, передача глутамата из коры головного мозга и аллоортекс (например, амигдала и гиппокампа) в цепь стригальных моторов (включая НС) возникает как критическая для выполнения научного поведения (Каливас и Волков, 2005). Кроме того, считается, что, поскольку поведение неоднократно выполняется, роль кортикофугального глутамата, выступающего из ПФК и амигдала в НС, становится менее важной в пользу глутамата, выступающего из сенсорных моторных кортикальных областей в дорсальную полосатую полоску (Эверитт и Роббинс, 2005). Таким образом, поведение эволюционирует от того, чтобы быть декларативным процессом, включающим префронтальные исполнительные функции, в привычное поведение с использованием схемы рабочей памяти (Барнс и др., 2005 ). Физиологически этот переход от декларативного к автоматическому поведению может быть адаптивным, позволяя хорошо обученным образом действовать эффективно без сознательной вовлеченности, и, если мотивационно важный стимул или контекст меняются, исполнительные функции вторгаются, чтобы нарушить привычку как часть разработки нового адаптивного поведения соответствующих изменениям окружающей среды. В случае поиска наркотиков этот переход от префронтальной схемы к схеме привычных двигателей означает потерю контроля и компульсивный рецидив. Важное значение для патологии наркомании, способность префронтальной, декларативной схемы пресекать и нарушать привычку к наркотикам нарушается, что затрудняет решение исполнителем вмешательства в поиск наркотиков (Эверитт и Роббинс, 2005; Каливас и Волков, 2005). Понимание нейрофизиологии, которая усиливает этот неадаптивный переход от регулируемого к компульсивному наркотику, а также ухудшение префронтального контроля над наркоманией требует понимания стойкой клеточной нейропластичности, вызванной многократным употреблением наркотиков. В частности, это связано с выявлением изменений в передаче глутамата и появлением гипофронтальности, которая позволяет искать наркотики без сознательных вмешательств (Jentsch и Taylor, 1999; Гольдштейн и Волков, 2002).

Прочная нейропластика в строении кортикального глутамата: нейровизуализация человека

Большая часть нейропластичности в кортикальных цепях была визуализирована непосредственно у наркоманов с использованием различных подходов к нейровизуализации. Таким образом, существует общее сокращение префронтальных кортикальных мер клеточного метаболизма и кровотока у лиц, пристрастившихся к различным лекарственным средствам: от кокаина до опиоидов до алкоголя (Гольдштейн и Волков, 2002). Это включает в себя такие области, как передняя поясница и вентральная орбитальная кора. Учитывая связь между активацией переднего зубца и взаимодействием с биологически значимыми мотивами поведения (Rilling и др., 2002 ), а также между активацией вентральной орбитальной коры и возможностью переключения хорошо изученного поведения на новое адаптивное поведение (поршень и др., 2004 ), эта гипофронтальность была охарактеризована как сильный показатель снижения способности регулировать поиск наркотиков. Сообщалось также о сокращении фронтальных кортикальных нейронов у наркозависимых кокаиновых наркоманов (Франклин и др., 2002 ), но неизвестно, являются ли эти функциональные и анатомические признаки гипофронтальности факторами уязвимости, присутствующими перед употреблением кокаина, или последствиями использования хронических стимуляторов. Интересно отметить, что при воздействии кий, ранее связанного с употреблением наркотиков, которое ускоряет желание лекарственного средства, в ПФК отмечается заметная активация, включая переднюю поясницу и вентральную орбитальную кору (Гольдштейн и Волков, 2002; Уилсон и др., 2004 ; Каливас и Волков, 2005). Во многих исследованиях повышенная активность в PFC была положительно коррелирована с интенсивностью вызванного кией желанием препарата. Таким образом, дифференциал в префронтальной активности между исходными уровнями и уровнями, стимулируемыми сигнальными сигналами, больше, чем тот, который встречается у контрольного субъекта в ответ на сигналы, связанные с биологической наградой, такие как сексуально вызывающие воспоминания зрительные стимулы. Более того, в соответствии с зависимостью, характеризующейся отчасти уменьшением реакции на биологические награды, когда кокаиновые наркоманы были представлены сексуальным стимулом, префронтальная активация была значительно ослаблена по сравнению с контролем (Garavan и др., 2000 ). Сообщалось также, что усилия по противодействию тяге в ответ на сигналы кокаина увеличивают активность лобной доли (Чилдресс и др., 2007 ), предполагая, что нарушенная лобная функция может быть связана с неспособностью сопротивляться рецидиву.

Еще одним поразительным результатом исследований нейровизуализации, указывающих на снижение реакции на биологическую награду у наркоманов, является снижение активации рецепторов допамина в ответ на низкие дозы психостимуляторов (Volkow и др., 2004 , 2005). Таким образом, высвобождение дофамина, индуцированного метилфенидатом, в полосатое тело нарушается у кокаиновых наркоманов по сравнению с контрольными субъектами. Кроме того, независимо от преобладающего наркотика, злоупотребляемого, наркоманы демонстрируют снижение уровней рецепторов D2 в полосатом теле (Volkow и др., 2004 ). В той мере, в какой уменьшенные рецепторы D2 указывают на притупление передачи дофамина, неудивительно, что наркоманы сообщают о снижении высоких доз или удовольствии в ответ на метилфенидат по сравнению с контрольными субъектами. Напротив, в то время как метилфенидат вызывает сильную тягу к наркоманам, нет никакой тяги к предметам сравнения. Тем не менее, люди, употребляющие наркотики, не могут употребляться в зависимости от их плотности полового члена D2. Те, у кого низкая плотность D2, сообщают о положительных, приятных эффектах от метилфенидата, тогда как у пациентов с более высокой плотностью D2 не нравятся эффекты стимулятора (Volkow и др., 2002 ). Этот вывод у обычных людей поддается аналогичному выводу у нечеловеческих приматов (Надер и Чоты, 2005).

Взятые вместе, эти исследования нейровизуализации указывают на длительные изменения в мезокортиколимбической схеме. Таким образом, в исходном состоянии наркоман относительно гиперчувствителен к биологическим мотивационным стимулам, о чем свидетельствуют две активности нейроадаптации (1) в ПФУ и (2) снижение уровня стриатальных дофаминовых рецепторов D2. Возможно, еще более важно для патологии наркомании, способность к биологически значимым стимулам активировать ПФК нарушена. Точно так же нарушается фармакологически индуцированное высвобождение дофамина в полосатом теле и соответствующее субъективное ощущение высокого или радостного ощущения. Тем не менее, связанные с лекарственными средствами стимулы заметно активируют ПФК у наркоманов, что коррелирует с желанием препарата. В совокупности эти данные нейровизуализации обеспечивают шаблон нейроциркуляции для основных особенностей наркомании; чрезмерное, неконтролируемое реагирование на наркотики и плохое или неуместное реагирование на биологически важные стимулы.

Прочная нейропластика в строении кортикального глутамата: животные модели

Чтобы понять клеточную основу того, как происходят эти изменения в кортиколимбических схемах, и, мы надеемся, определить механизмы для изменения или противодействия изменениям, необходимо использовать модели животных, которые позволяют провести более механистический анализ. Важно отметить, что животные самостоятельно вводят лекарства, которые вызывают привыкание у людей, и переход на основе схемы, основанный на допамин-зависимом приобретении лекарственного средства, на затухание, зависящее от глутамата, при поиске лекарств проявляется в исследованиях животных.

Наиболее широко используемая модель рецидива включает в себя тренировку крыс для самостоятельного введения препарата, помещение животного в принудительное воздержание либо с обучением вымирания, либо без него, а затем повторное выставление животных в контекст наркотиков, сигналы, в частности связанные с доставкой лекарств, стрессом или сам препарат (Эпштейн и др., 2006 ). В ответ на эти стимулы животное, получившее лекарство, будет заниматься поиском наркотиков даже при отсутствии препарата.

Ранние исследования рецидивов у животных включали использование опиатно-зависимых крыс, получавших налоксон или налтрексон. Награда опиатов была заблокирована, и после первоначального увеличения ответа произошли быстрые сокращения (Дэвис и Смит, 1974). В последнее время было обнаружено, что самолечение алкоголя активирует эндогенную опиоидную систему, продуцирующую допамин высвобождение в NA и алкоголь, ищущий у животного (Гонсалес и Вайс, 1998). Крысы, прошедшие обучение самообслуживанию алкоголем, а затем давали налтрексон, демонстрируют прекращение увеличения дофамина в NA и прекращение самолечения алкоголя. Эта простая модель вымирания отражается у людей, страдающих алкоголизмом, которые сообщают о снижении или отсутствии алкогольной награды при лечении налтрексоном (Volpicelli и др., 1995 ).

Совсем недавно инактивация различных ядер мозга с помощью агонистов ГАМК или соединений, ингибирующих потенциалы действия, ядра мозга, необходимые для осуществления поиска наркотиков, были отображены (McFarland и Kalivas, 2001; См. 2002; Макфарлэнд и др., 2004 ). Результаты этих исследований, проведенных в течение последнего десятилетия, удивительно параллельны вышеупомянутым исследованиям изображений человека. Дорсолатеральная стриатум - это область мозга, которая, как было показано, является обязательной независимо от способа побуждения к поиску наркотиков или наличия или отсутствия тренировки по вымиранию. Это идентифицирует участие схемы привычных двигателей в хорошо обученном поведении, таком как поиск наркотиков. Удивительно, но если животные не подвергаются тренировкам по вымиранию, то поиск наркотиков, вызванный помещением животных в контекст наркотиков, не зависит от ингибирования какой-либо другой структуры мозга, классически связанной с мотивированным обучением или вызванной киной тягой в исследованиях нейровизуализации наркоманов (например, областей ПФК, миндалины или NA) (Лиса и др., 2006 ). Однако, если животное подвергается тренировке по вымиранию, поиск наркотиков, вызванный репликами, стрессом или самим наркотиком, включает гораздо более обогащенную цепь, содержащую схему, идентифицированную в человеческих изображениях наркоманов. Например, если экспериментатор локально ингибирует любое из ядер в последовательной цепи, содержащей проекцию допамина от VTA до дорзальной PFC, проекция глутамата от PFC к NA или GABA / пептидный проектор от accumbens к вентральному паллидуму (VP), наркомания у тушенного животного блокируется. Таким образом, обучение экстинктиву привлекает области мозга, участвующие в более декларативной и эмоциональной обработке при поиске наркотиков (McFarland и Kalivas, 2001; См. 2002; Макфарлэнд и др., 2004 ), что подразумевает утверждение исполнительной поведенческой модуляции. В соответствии с обучением по вымиранию, обусловливающим поведенческий контроль, количество наркотиков (например, нажатие рычага), вызванное контекстом наркотиков у абстинентных животных, выше, чем поиск наркотиков, вызванный у тушащихся животных (Лиса и др., 2006 ). Вместе данные схемы и поведенческие данные указывают на то, что более обогащенная цепь, связанная с поиском наркотиков в угашенных предметах, служит для регулирования наркотиков. Поддерживая эту возможность, тренировка по вымиранию индуцирует субъединицы глютамата GluR1 и GluR2 в НС кокаин-обученных крыс (Sutton и др., 2003 ). Точно так же тренировка экстинкции у животных, подверженных риску, связана с активацией инфралимической коры, которая выступает в НС (Сьерра-Меркадо и др., 2006 ). Таким образом, так же, как психосоциальные вмешательства у людей, страдающих наркоманией, стремятся восстановить исполнительный контроль над привычками к наркотикам, обучение экстинкции у животных включает более обогащенный префронтальный контур, который модулирует поиск наркотиков в ответ на сигналы, стресс или сам препарат.

Сходство в префронтальной схеме между животными, обученными наркотиками, и людьми, страдающими от наркозависимости, также находит свое отражение в резком повышении передачи глутамата во время тушения наркотиков. Таким образом, крысы, прошедшие обучение самообслуживанию кокаином или героином, демонстрируют заметное увеличение высвобождения синаптического глутамата в НС в ответ на вызванное лекарством или стрессом лекарственное средство (Макфарлэнд и др., 2003 , 2004). Более того, этот рост отменяется путем ингибирования дорзального ПФУ и не происходит ни в контрольных группах, ни в дерновом физиологическом растворе, ни в кокаине, ни в контроле. Другими словами, независимо от повторного введения лекарственного средства, если животные не участвуют в поиске наркотиков, не происходит дисрегуляционного высвобождения синаптического глутамата. Соответственно, острой медикаментозной терапии недостаточно, чтобы активировать путь к глутамату префронтального accumbens, скорее этот путь завербовывается животными, изучающими задачу поиска наркотиков. Важно отметить, что увеличение количества глутамата не наблюдалось при поиске пищи у животных, обученных самообслуживанию пищи, что указывает на то, что эта нейропластика не вызвана обучением искать биологические награды (Макфарлэнд и др., 2003 ). Поддерживая важность дисрегуляции в высвобождении глутамата при вождении поведения, связанного с наркотиками, внутриутробное введение антагонистов глутамата препятствует поиску наркотиков, равно как и инактивация ПФУ (Корниш и Каливас, 2000; Ди Сиано и Эверитт, 2001). В последнее время изучена некоторая молекулярная нейропластика, опосредующая дисрегуляцию предфронтальной проекции глутамата к NA. Кроме того, были исследованы некоторые длительные последствия повторного высвобождения глутамата во время снадобья.

Нейропластичность, способствующая передаче Dysregulated Glutamate

По мере того, как избыточное высвобождение глутамата выносливается, соответствующая молекулярная пластичность также сохраняется. Ключом среди этих молекулярных адаптаций является снижение регуляции обмена цистин-глутамат (xc-) (Бейкер и др., 2003 ). xc- - эталон, ограничивающий скорость, посредством которого клетки приобретают цистин для получения внутриклеточного антиоксидантного глутатиона и происходит путем обмена поглощения одного цистина в обмен на высвобождение одной молекулы внутриклеточного глутамата во внеклеточное пространство (McBean, 2002). Как правило, это высвобождение несинаптического глутамата приводит к уровням внеклеточного пространства, достаточным для стимуляции ингибирующих пресинаптических метаботропных ауторецепторов глутамата (mGluR) и тем самым ослаблять высвобождение синаптического глутамата (Моран и др., 2005 ). Однако, уменьшенный xc- в NA после хронического кокаина удаляет это торможение тонуса, увеличивая вероятность высвобождения синаптического глутамата. Это уменьшение тона сочетается с уменьшенной сигнализацией через пресинаптические mGluRs, которые, как полагают, являются результатом повышенного фосфорилирования рецепторов (Xi и др., 2002 ), и индукция белка, называемого активатором G-белковой сигнализации 3 (AGS3), которая служит для ограничения передачи сигналов рецепторов через Giα класса G-белков (Blumer и Lanier, 2003; Bowers и др., 2004 ; Яо и др., 2005 ). Эта взаимосвязь проиллюстрирована в Рисунок 5.

Считается, что повторное дисрегулированное высвобождение синаптического глутамата во время повторных эпизодов, связанных с потреблением наркотиков, способствует ряду длительных постсинаптических изменений. Первичным среди них является установившиеся изменения плотности дендритного позвоночника, наблюдаемые в NA и префронтальных областях коры после повторного применения аддиктивных лекарств (Робинсон и Колб, 2004). Хорошо известно, что применение глутамата к нейронам в культуре изменяет плотность позвоночника, увеличиваясь или уменьшаясь в зависимости от количества стимуляции глутаматного рецептора и, возможно, стимулируемых подтипов (Липпман и Дунаевский, 2005; Ричардс и др., 2005 ). Таким образом, не удивительно, что в зависимости от того, какой препарат хронически вводится, наблюдается увеличение (психостимуляторы) или уменьшение (опиоиды) в плотности позвоночника (Робинсон и Колб, 1999, 2004; Jedynak и др., 2007 ). Основополагающие клеточные механизмы нейропластичности, регулирующие морфологию позвоночника, являются появляющейся областью чрезвычайно интенсивной исследовательской деятельности. Однако регулирование актинового цитоскелета, которое может стабилизировать или изменить морфологию позвоночника, является основным кандидатом для процесса, который может лежать в основе изменений плотности позвоночника (Рао и Крейг, 2000; Lisman, 2003; Blanpied и Ehlers, 2004; Matus, 2005). Соответственно, наблюдается продолжительный рост цикла актина после отмены лечения хроническим психостимулятором (Все и др., 2006 ). Увеличение цикла актина происходит, по крайней мере частично, из-за уменьшения лиминовой киназы, которая критически регулирует деполимеризацию F-актина, а также созревание позвоночника (Мэн и др., 2002 ; Soosairajah и др., 2005 ). В дополнение к изменениям в морфологии позвоночника, еще одним следствием повышенного циклирования актина будут изменения в торговле белками в постсинаптической мембране (алиментарная анемия и др., 2003 ). Хотя это и не обязательно является результатом повышенного циклирования актина, потенциально критическое изменение в торговле постсинаптическим рецептором является устойчивым увеличением мембранной вставки рецепторов глутамата AMPA (Mangiavacchi и Wolf, 2004; Вс и др., 2005 ; Будро и Вольф, 2005). Удивительно, однако, что увеличение рецепторов AMPA связано с неспособностью индуцировать долгосрочную депрессию (которая обычно связана с уменьшенными рецепторами AMPA) (Мартин и др., 2006 ). Хотя это открытие недавно оспаривалось в исследовании, показывающем, что после выхода из кокаина наблюдается заметное увеличение тока AMPA в оккумных колючих клетках (Kourrich и др., 2007 ). В общем, электрофизиологические корреляты зависимости в оккумянских колючих клетках в настоящее время являются областью некоторой путаницы в литературе (Каливас и Ху, 2006).

Интересно, что стимулирующие BDNF-рецепторы способствуют циклизации актина и модулируют плотность позвоночника (Брамэм и Мессауди, 2005), что указывает на то, что вышеупомянутое прогрессивное повышение BDNF во время изъятия может напрямую способствовать устойчивым адаптации при возбуждении. В явном противоречии с этой гипотезой стимулирование рецепторов BDNF в accumbens способствует поиску кокаина (Грэхем и др., 2007 ), эффект, также вызванный ингибированием циклизации актина в НС (Все и др., 2006 ). Тем не менее, недавнее исследование показало, что высвобождение BDNF в пригонки после введения в ПФК предотвращало как наркотики, вызванные кокаином, так и высвобождение глутамата, связанного с поиском кокаина (Berglind и др., 2007 ). Предполагалось, что BDNF, вводимый в ПФУ, переносится и переносится в НС, чтобы произвести этот поведенческий эффект (Жертвенник и др., 1997 ). Таким образом, эндогенное высвобождение BDNF из префронтальных афферентов в NA может приводить к другому эффекту, чем микроинъекция фармакологических величин.

Хотя устойчивая нейропластичность в NA и полосатом теле может отражать гипофронтальность, наблюдаемую у лиц, страдающих нейровизуализмом, предполагается, что устойчивая нейропластика также происходит непосредственно в PFC. Действительно, повторное введение психостимулятора увеличивает плотность дендритного позвоночника на префронтальных пирамидальных клетках (Робинсон и Колб, 2004). В отличие от колючих клеток в акцепменах, где повышенная плотность позвоночника связана с меньшей внутренней возбудимостью мембраны (Zhang и др., 1998 ), префронтальные пирамидальные клетки, по-видимому, легче стимулируются (Dong и др., 2005 ). Это соизмеримо с большим увеличением синаптически высвобожденного глутамата в НС, продуцируемом во время снадобья, и может быть частично связано с клеточными нейроадаптациями, такими как снижение передачи сигналов через Gi-связанные рецепторы из-за повышенного AGS3 (Kalivas и др., 2005 ). Соответственно, в то время как опосредуемые D2-рецепторы изменения в префронтальных клеточных обжигах притупляются после выхода из хронического кокаина, эффекты активации Gs-связанных D1-рецепторов увеличиваются (Ногейра и др., 2006 ). Это может способствовать увеличению возбудимости и потери бистабильности мембраны, сообщаемой в префронтальных нейронах после хронического кокаина (Trantham и др., 2002 ), поскольку стимуляция рецептора D1 способствует внедрению рецептора AMPA в мембрану (Вс и др., 2005 ). Тот факт, что стимуляция рецептора D1 в PFC требуется для восстановления лекарственного средства, согласуется с этой возможностью (Каприлес и др., 2003 ; Солнце и Ребек, 2005).

Резюме нейропластичности, лежащей в основе выполнения регулируемого и компульсивного рецидива

Как показано в Рисунок 4c, формы нейропластичности, которые выносят во время воздержания, обеспечивают нейропластические субстраты, лежащие в основе стойкой уязвимости к рецидиву в зависимости. Различные исследования подтверждают, что высвобождение префронтального глутамата в НС является критическим посредником в поиске наркотиков. Аналогичным образом, заметные изменения в передаче постсинаптических глутаматов, включая морфологические изменения в полосатых нейронах, вероятно, способствуют изменениям. Ядерная пластичность, лежащая в основе как гипопернальности, проявляющейся во время базовой линии, так и сильной реакции ПФУ и результатов в НС во время снадобья или стремления к лекарству, начинает выясняться и, как указано ниже, представляет собой новые потенциальные участки действия для разработки фармакотерапии для лечения зависимость.

БУДУЩИЕ НАПРАВЛЕНИЯ И КЛИНИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ

По мере того, как мы увеличиваем наше понимание схемных и клеточных механизмов, благодаря которым повторное воздействие лекарственного средства увеличивает уязвимость к рецидиву, становятся очевидными новые потенциальные целевые объекты. Как эта уязвимость переходит между регулируемым и компульсивным рецидивом, дает обоснование для разработки новых лекарств, а также улучшает понимание того, как медикаменты могут улучшить результаты психосоциальной терапии.

Преобразование компульсивного в регулируемый рецидив

Использование фармакотерапии для облегчения способности наркоманов привлекать более декларативные процессы принятия решений при рецидиве имеет решающее значение для снижения компульсивного рецидива. Как указано выше, переход к рецидиву, становящемуся привычкой, основанной на бессознательной рабочей схеме памяти, связан с потерей префронтальной регуляции. С некоторыми наркотиками злоупотребления это проявляется когнитивным дефицитом в функциях, связанных с вниманием, импульсивностью и способностью изменять поведение на основе новой информации. Основываясь на этих выводах, фармакологически нормализуя или противодействуя нейропластичности, производимой в ПФУ, чтобы регулировать схемы стригальной привычки, представляется ценным подходом. Как указано выше, молекулярные изменения включают в себя очевидное понижение биологической награды за счет снижения передачи дофамина и увеличение префронтальной передачи глютамата в приемную фазу для ускорения поиска наркотиков. Таким образом, потенциальными кандидатами являются препараты, которые изменяют передачу дофамина, передачу глутамата или передачу ГАМК. Более того, проекция ГАМК из NA колокализуется множеством нейропептидов (McGinty, 2007), и эти пептиды, а также другие в кортиколимибии также являются кандидатами на разработку лекарств.

Dopaminergics

Передача допамина подвергается дифференциальным изменениям в зависимости от подтипа рецептора. Таким образом, происходит снижение передачи сигналов D2-рецептора (Volkow и др., 2004 ), потенциальное увеличение сигнализации D1 (Kalivas и др., 2005 ) и заметное повышение уровня рецепторов D3 в результате длительного увеличения BDNF (Neisewander и др., 2004 ). Это затрудняет прогнозирование того, как наилучшим образом нацеливать передачу допамина. Однако имеются превосходные доклинические данные, подтверждающие использование антагонистов D3 для ингибирования поиска лекарств (Xi и др., 2006 ).

Glutamatergics

Основываясь на приведенной выше нейропластичности, блокирование высвобождения синаптического глутамата, связанного с поиском наркотиков, по-видимому, является отличным подходом к уменьшению мотивации к рецидиву. Однако невозможно использовать полные антагонисты ионотропных глутаматных рецепторов из-за неприемлемых побочных эффектов. Соответственно, возникают различные фармакологические механизмы для модуляции, а не для блокирования передачи глутамата. Некоторые из этих соединений уже вошли в клинические испытания и демонстрируют умеренную эффективность. Например, акампросат и топирамат имеют слабые действия в качестве антагонистов рецепторов AMPA (Мирик и Антон, 2004; Cubells, 2006). Сообщалось, что топирамат уменьшает рецидив у кокаиновых наркоманов (Kampman и др., 2004 ). Кроме того, модафинил и N-ацетилцистеин, действующий на увеличение внеклеточного глутамата и тем самым стимулируя индуцированное mGluR ингибирование высвобождения синаптического глутамата, показали эффективность при рецидиве кокаина или индуцированной кией тяге соответственно (Dackis и др., 2005 ; LaRowe и др., 2007 ). Три независимые лаборатории сообщили (Dackis, 2004; Малькольм и др., 2006 ; Олень-самец и др., 2007 ), что модафинил снижает кокаин высокой, возможно, за счет увеличения внеклеточного глутамата и активации ингибирующего mGluR, как описано выше. Более того, в доклинических моделях было показано, что агонисты mGluR2 / 3 ингибируют поиск лекарств (Баптиста и др., 2004 ; Петерс и Каливас, 2006).

GABAergics

Доклинические модели кокаина и героина показывают, что снижение выделения ГАМК в ВП Афферентами АА связано с поиском наркотиков (Caille и Parsons, 2004; Хвостовик и др., 2005 ). Поддерживая важность этой адаптации, препараты, способствующие передаче ГАМК, продемонстрировали свою перспективу в доклинических и клинических исследованиях: вигабатрин (ингибитор ГАМК-трансферазы), габапентин (механизм неясен) и баклофен (агонист GABAb). Читатель упоминается в недавних обзорах использования ГАМКергиков в лечении наркомании (О'Брайен, 2005; Vocci и Ling, 2005).

Peptidergics

Многие нейропептиды колокализуются с ГАМК в проекции из NA, включая нейротензин, вещество P, динорфин и CART (McGinty, 2007). Хотя наши знания о том, как эти пептиды вносят или не регулируют лекарственное средство, опосредуемые ориентиром на проекцию паллида, являются относительно бедными, было показано, что блокирующие энкефалиновые рецепторы в VP предотвращают поиск кокаина на животных моделях (Хвостовик и др., 2005 ), эффект, возможно, способствующий использованию налтрексона в зависимости от этанола (Vocci и Ling, 2005).

Выводы

Несмотря на то, что были достигнуты важные успехи в нашем понимании нейропластичности, лежащей в основе развития зависимости и стойкой уязвимости к рецидиву, мы находимся на очень зарождающейся стадии в возможности применять это новое знание для лечения наркоманов. Хотя у нас есть некоторые установленные фармакологические кандидаты для регулирования нейротрансмиссии между нейронами в схемах, показанных, что они важны, трудно манипулировать нейропластичностью, возникающей при внутриклеточной передаче сигналов, которая так критична к наркомании. Использование этой новой информации предполагает разработку соединений, избирательных для целевых белков в сигнальных путях, и, что более важно, означает доставку соединений. Тем не менее, формы нейропластичности, идентифицированные до настоящего времени, указывают путь к будущим методам лечения, которые станут доступными по мере развития технологии доставки.

Заметки

РАСКРЫТИЕ ЛИЧНЫХ ДАННЫХ

Доктор О'Брайен в течение последних трех лет работал консультантом в лабораториях Alkermes, Cephalon, Forest и McNeil Laboratories. Доктору Каливасу нечего раскрывать.

Рекомендации

1. Altar CA, Cai N, Bliven T, Juhasz M, Conner JM, Acheson AL и др. (1997). Антероградный транспорт нейротрофического фактора головного мозга и его роль в головном мозге. Nature 389: 856–860. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
2. APA (1987). Диагностическое и Статистическое Руководство по Психическим Расстройствам. Третье издание, пересмотренное (DSM III-R). В: Американская психиатрическая ассоциация: Вашингтон, округ Колумбия.
3. Бейкер Д.А., Макфарланд К, Озеро РВ, Шен Х, Тан ХС, Тода С и др. (2003). Нейроадаптации в цистин-глутаматном обмене лежат в основе рецидива кокаина. Nat Neurosci 6: 743–749. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
4. Баптиста М.А., Мартин-Фардон Р., Вайс Ф. (2004). Преференциальные эффекты метаботропного глутамата 2 / 3 рецепторного агониста LY379268 на кондиционированную регенерацию vs первичное подкрепление: сравнение кокаина и мощного обычного подкрепления. J Neurosci 24: 4723–4727. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
5. Барнс Т.Д., Кубота Ю., Ху Д., Джин Д.З., Грейбил А.М. (2005). Активность нейронов полосатого тела отражает динамическое кодирование и перекодировку процедурных воспоминаний. Природа 437: 1158–1161. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
6. Баррот М., Оливье Д.Д., Перротти Л.И., ДиЛеон Р.Ю., Бертон О., Эйш А.Ю. и др. (2002). Активность CREB в оболочке прилежащего ядра контролирует стробирование поведенческих реакций на эмоциональные стимулы. Proc Natl Acad Sci USA 99: 11435–11440. | Статья | PubMed | ChemPort |
7. Бенавидес Д. Р., Бибб Дж. А. (2004). Роль Cdk5 в злоупотреблении наркотиками и пластичности. Ann NY Acad Sci 1025: 335–344. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
8. Berglind W, See R, Fuchs R, Branham R, Whitfield T, Miller S и др. (2007). Вливание BDNF в медиальную префронтальную кору подавляет поведение кокаина. Eur J Neurosci 26: 757-766. Демонстрация того, что трансинаптический выброс BDNF может облегчить поиск наркотиков. | Статья | PubMed |
9. Берке Дж. Д., Хайман С. Е. (2000). Зависимость, дофамин и молекулярные механизмы памяти. Нейрон 25: 515–532. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
10. Берридж К., Робинсон Т. (1998). Какова роль дофамина в вознаграждении: гедонистическое воздействие, поощрение обучения или значимость стимулов? Brain Res Rev 28: 309–369. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
11. Blanpied TA, Ehlers MD (2004). Микроанатомия дендритных шипов: новые принципы синаптической патологии при психиатрических и неврологических заболеваниях. Биологическая психиатрия 55: 1121–1127. | Статья | PubMed | ISI |
12. Блумер Дж, Ланье С.М. (2003). Вспомогательные белки для сигнальных систем G-белков: активаторы передачи сигналов G-белков и другие нерецепторные белки, влияющие на состояние активации G-белков. Каналы рецепторов 9: 195–204. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
13. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A (2006). Орексин А в VTA имеет решающее значение для индукции синаптической пластичности и поведенческой сенсибилизации к кокаину. Нейрон 49: 589–601. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
14. Будро А.С., Вольф М.Э. (2005). Поведенческая сенсибилизация к кокаину связана с повышенной экспрессией рецептора AMPA в прилежащем ядре. J Neurosci 25: 9144–9151. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
15. Bowers MS, McFarland K, Lake RW, Peterson YK, Lapish CC, Gregory ML и др. (2004). Активатор передачи сигналов G-белка 3: привратник сенсибилизации к кокаину и поиска наркотиков. Нейрон 42: 269–281. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
16. Брамхэм ЧР, Мессауди Э. (2005). Функция BDNF в синаптической пластичности взрослых: гипотеза синаптической консолидации. Prog Neurobiol 76: 99–125. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
17. Caille S, Parsons LH (2004). Внутривенное введение героина снижает выброс ГАМК в брюшном паллиде: в естественных условиях исследование микродиализа на крысах. Eur J Neurosci 20: 593–596. | Статья | PubMed | ISI |
18. Каприлес Н., Родарос Д., Зорге Р. Э., Стюарт Дж. (2003). Роль префронтальной коры в вызванном стрессом и кокаином восстановлении поиска кокаина у крыс. Психофармакология (Берл) 168: 66–74. | Статья | PubMed | ChemPort |
19. Кардинал Р.Н., Эверит Б.Дж. (2004). Нейронные и психологические механизмы, лежащие в основе аппетитного обучения: ссылки на наркоманию. Curr Opin Neurobiol 14: 156–162. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
20. Carlezon WA, Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N и др. (1998). Регулирование вознаграждения за кокаин CREB. Science 282: 2272–2274. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
21. Чентонце Д., Сиракузано А., Калабрези П., Бернарди Г. (2005). Удаление патогенных воспоминаний: нейробиология психотерапии. Мол Neurobiol 32: 123–132. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
22. Ча XY, Пирс Р.К., Каливас П.В., Маклер С.А. (1997). NAC-1, мРНК головного мозга крысы, увеличивается в прилежащем ядре через три недели после хронического самостоятельного введения кокаина. J Neurosci 17: 6864–6871. | PubMed | ISI | ChemPort |
23. Charlton ME, Sweetnam PM, Fitzgerald LW, Terwilliger RZ, Nestler EJ, Duman RS (1997). Хроническое применение этанола регулирует экспрессию ГАМК_A рецептор ₁ и ₅ субъединицы вентральной тегментальной области и гиппокампа. Журнал Neurochem 68: 121–127. | PubMed | ISI | ChemPort |
24. Chefer VI, Moron JA, Hope B, Rea W., Shippenberg TS (2000). Активация каппа-опиоидных рецепторов предотвращает нарушения мезокортикальной нейротрансмиссии дофамина, которые происходят во время воздержания от кокаина. Неврология 101: 619–627. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
25. Чайлдресс А.Р., Мозли П.Д., МакЭлгин В., Фицджераль Дж., Райвич М., О'Брайен С.П. (1999). Лимбическая активация во время кокаиновой тяги, вызванной сигналом. Am J Psychiatry 156: 11–18. | PubMed | ISI | ChemPort |
26. Childress AR, Wang Z, Li Z, Erman R, Hole A, MacDouball M и др. (2007). Мозговые субстраты для индуцированной кией кокаиновой тяги (GO!) И ее ингибирования (STOP), как это показано при обучении машинного классификатора. Ежегодное собрание колледжа по проблемам наркозависимости, г. Квебек (реферат).
27. Чой К.Х., Уислер К., Грэм Д.Л., Self DW (2006). Антисмысловое снижение уровня связывающего элемента циклического АМФ-элемента ядра прилежащего ядра ослабляет усиление кокаина. Неврология 137: 373–383. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
28. Колби ЧР, Уислер К., Штеффен Ч., Нестлер Э.Дж., Self DW (2003). Сверхэкспрессия DeltaFosB, специфичная для стриарных клеток, усиливает стимул для употребления кокаина. J Neuroscience 23: 2488–2493. | ISI | ChemPort |
29. Корниш Дж., Каливас П. (2000). Передача глутамата в прилежащем ядре опосредует рецидив кокаиновой зависимости. J Neurosci 20 (RC89): 81–85. | PubMed | ISI | ChemPort |
30. Кубеллс Дж. Ф. (2006). Топирамат от кокаиновой зависимости. Curr Psychiatry Rep 8: 130–131. | Статья | PubMed |
31. Dackis CA (2004). Последние достижения в фармакотерапии кокаиновой зависимости. Curr Psychiatry Rep 6: 323–331. | Статья | PubMed |
32. Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, O'Brien CP (2005). Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование модафинила для лечения кокаиновой зависимости. Нейропсихофармакология 30: 205–211. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
33. Дэвис В.М., Смит С.Г. (1974). Использование налоксона для устранения поведения, связанного с поиском опиатов: потребность в устранении условного подкрепления. Биологическая психиатрия 9: 181–189. | PubMed | ISI | ChemPort |
34. Daws LC, Callaghan PD, Moron JA, Kahlig KM, Shippenberg TS, Javitch JA и др. (2002). Кокаин увеличивает поглощение дофамина и экспрессию переносчиков дофамина на клеточной поверхности. Biochem Biophys Res Commun 290: 1545–1550. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
35. Дойч А.Ю., Рот Р.Х. (1990). Детерминанты стресс-индуцированной активации дофаминовой системы префронтальной коры. Prog Brain Res 85: 357–393. | PubMed |
36. Ди Чиано П., Эверит Би Джей (2001). Диссоциативные эффекты антагонизма рецепторов NMDA и AMPA / KA в ядре и оболочке прилежащего ядра на кокаиновое поведение. Нейропсихофармакология 25: 341–360. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
37. Dong Y, Nasif FJ, Tsui JJ, Ju WY, Cooper DC, Hu XT и др. (2005). Кокаин-индуцированная пластичность внутренних мембранных свойств в пирамидных нейронах префронтальной коры: адаптации в калиевых токах. J Neurosci 25: 936–940. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
38. Дунай Дж. Б., МакГинти Дж. Ф. (1994). Острое и хроническое введение кокаина по-разному изменяет мРНК опиоидов полосатого тела и ядерных факторов транскрипции. Synapse 18: 35–45. | Статья | PubMed | ChemPort |
39. Эль-Гунди М., О'Дауд Б.Ф., Джордж С.Р. (2007). Понимание роли дофамина в обучении и памяти. Rev Neurosci (в печати).
40. Эпштейн Д.Х., Престон К.Л., Стюарт Дж., Шахам Й. (2006). К модели рецидива лекарственного препарата: оценка обоснованности процедуры восстановления. Психофармакология (Берл) 189: 1–16. | Статья | PubMed | ChemPort |
41. Everitt BJ, Robbins TW (2005). Нейронные системы арматуры для наркомании: от действий к привычкам к принуждению. Nat Neurosci 8: 1481-1489. Первая четкая формулировка перехода от префронтального глутамата к кортико-полосатому глутамату при переходе наркомана от регулируемого к компульсивному рецидиву. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
42. Филип М., Фарон-Горецка А., Кусмидер М., Голда А., Франковская М., Дзедзицкая-Василевская М. (2006). Изменения мРНК BDNF и trkB после острого или сенсибилизирующего лечения кокаином и отмены. Brain Res 1071: 218–225. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
43. Franklin TR, Acton PD, Maldjian JA, Gray JD, Croft JR, Dackis CA и др. (2002). Снижение концентрации серого вещества в островковой, орбитофронтальной, поясной и височной коре головного мозга пациентов, употребляющих кокаин. Биол Психиатрия 51: 134–142. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
44. Fuchs RA, Branham RK, см. RE (2006). Различные нейтральные субстраты опосредуют поиск кокаина после абстиненции vs тренировка экстинкции: критическая роль для дорсолатерального хвостато-путамена. J Neurosci 26: 3584-3588. Критическая демонстрация того, что обучение по вымиранию налагает более обогащенную схему на рецидив наркотиков. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
45. Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ и др. (2000). Тяга к кокаину, вызванная сигналом: нейроанатомическая специфичность для потребителей наркотиков и наркотических стимулов. Am J Psychiatry 157: 1789–1798. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
46. Гольдштейн Р.А., Волков Н.Д. (2002). Наркомания и ее нейробиологическая основа: нейровизуализационные доказательства поражения лобной коры. Am J Psychiatry 159: 1642–1652. | Статья | PubMed | ISI |
47. Гонсалес Р.А., Вайс Ф. (1998). Подавление поведения, усиленного этанолом, налтрексоном с ослаблением вызванного этанолом увеличения уровней дофамина в диализате в прилежащем ядре. J Neuroscience 18: 10663–10671. | ISI | ChemPort |
48. Грэм Д.И., Эдвардс С., Бахтелл Р.К., ДиЛеоне Р.Дж., Риос М., Self DW (2007). Динамическая активность BDNF в прилежащем ядре при употреблении кокаина увеличивает самовведение и рецидив. Nat Neuroscience 10: 1029–1037. | Статья | ChemPort |
49. Гримм Дж. В., Лу Л., Хаяши Т., Надежда Б. Т., Су Т. П., Шахам Ю. (2003). Зависящее от времени увеличение уровней белка нейротрофического фактора головного мозга в мезолимбической дофаминовой системе после отмены кокаина: последствия для инкубации тяги к кокаину. J Neurosci 23: 742–747. | PubMed | ISI | ChemPort |
50. Гиллин О., Диас Дж., Кэрролл П., Гриффон Н., Шварц Дж. К., Соколофф П. (2001). BDNF контролирует экспрессию дофаминового рецептора D3 и вызывает поведенческую сенсибилизацию. Nature 411: 86–89. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
51. Hart CL, Haney M, Vosburg SK, Rubin E, Foltin RW (2007). Модафинил уменьшает самообслуживание копченой кокаин. Нейропсихофармакология (предварительная онлайн-публикация, 13, июнь 2007).
52. Horger BA, Iyasere CA, Berhow MT, Messer CJ, Nestler EJ, Taylor JR (1999). Повышение двигательной активности и условное вознаграждение кокаину за счет нейротрофического фактора мозга. J Neurosci 19: 4110–4122. | PubMed | ISI | ChemPort |
53. Херд Ю.Л., Херкенхэм М. (1993). Молекулярные изменения в неостриатуме людей, зависимых от кокаина. Synapse 13: 357–369. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
54. Хайман С.Е., Маленка Р.С., Нестлер Е.Дж. (2006). Нейронные механизмы зависимости: роль обучения и памяти, связанных с вознаграждением. Анну Рев Neurosci 29: 565–598. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
55. Джей TM (2003). Дофамин: потенциальный субстрат для синаптической пластичности и механизмов памяти. Prog Neurobiol 69: 375–390. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
56. Jedynak JP, Усланер JM, Эстебан JA, Робинсон TE (2007). Метамфетамин-индуцированная структурная пластичность дорсального полосатого тела. Eur J Neurosci 25: 847–853. | Статья | PubMed | ISI |
57. Йенч К., Тейлор Дж. (1999). Импульсивность в результате лобно-стриатной дисфункции при злоупотреблении наркотиками: последствия для контроля поведения с помощью стимулов, связанных с вознаграждением. Psychopharmacol 146: 373–390. | Статья | ISI |
58. Джин Ш., Бленди Дж. А., Томас С. А. (2005). Циклический белок, связывающий элемент ответа на АМФ, необходим для нормального материнского поведения при воспитании. Неврология 133: 647–655. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
59. Jones S, Bonci A (2005). Синаптическая пластичность и наркомания. Curr Opin Pharmacol 5: 20-25. Этот обзор хорошо суммирует роль VTA в переходе между краткосрочной и долгосрочной нейропластичностью. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
60. Каливас П.В., Ху XT (2006). Волнующее торможение при зависимости от психостимуляторов. Trends Neurosci 29: 610–616. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
61. Каливас П.В., Волков Н., Моряки Дж. (2005). Неуправляемая мотивация при зависимости: патология префронтально-прилежащей передачи глутамата. Нейрон 45: 647–650. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
62. Каливас П.В., Волков Н.Д. (2005). Нейронная основа зависимости: патология мотивации и выбора. Am J Psychiatry 162: 1403–1413. | Статья | PubMed | ISI |
63. Kampman KM, Pettinati H, Lynch KG, Dakis C, Sparkman T, Weigley C и др. (2004). Пилотное испытание топирамата для лечения кокаиновой зависимости. Зависимость от наркотиков и алкоголя 75: 233–240. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
64. Касаи Х, Мацузаки М, Ногути Дж., Ясумацу Н., Накахара Х (2003). Отношения структура-стабильность-функция дендритных шипов. Trends Neurosci 26: 360–368. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
65. Kelley AE (2004). Память и зависимость: общие нейронные схемы и молекулярные механизмы. Neuron 44: 161-179. Очень четкое изложение совпадения между нормальным мотивированным обучением и развитием зависимости. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
66. Kelz MB, Chen J, Carlezon Jr WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM и др. (1999). Экспрессия фактора транскрипции deltaFosB в головном мозге контролирует чувствительность к кокаину. Nature 401: 272–276. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
67. Колб Б., Пеллис С., Робинсон Т.Э. (2004). Пластичность и функции глазничной лобной коры. Brain Cogn 55: 104–115. | Статья | PubMed | ISI |
68. Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Опыт кокаина контролирует двунаправленную синаптическую пластичность в прилежащем ядре. J Neurosci 27: 7921–7928. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
69. LaLumiere R, Kalivas P (2006). Вознаграждение и наркотики от злоупотреблений. В: Kesner R, Martinez J (eds). Нейробиология памяти и обучения, 2nd edn. Академическая пресса: Нью-Йорк. pp 459-483.
70. LaRowe S, Myrick H, Hedden S, Stroud Z, Mardikian P, Saladin M и др. (2007). Желание кокаина снижается N-ацетилцистеин. Am J Psychiatry 164: 1115–1117. | Статья | PubMed |
71. Laviolette SR, van der Kooy D (2004). Нейробиология никотиновой зависимости: преодоление разрыва между молекулами и поведением. Nat Rev Neurosci 5: 55–65. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
72. Ле Фолль Б., Диаз Дж., Соколов П. (2005). Однократное воздействие кокаина увеличивает экспрессию рецепторов BDNF и D3: последствия для кондиционирования наркотиков. Нейроотчет 16: 175–178. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
73. Липпман Дж, Дунаевский А (2005). Морфогенез и пластичность дендритного шипа. J Neurobiol 64: 47–57. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
74. Лисман Дж (2003). Действия актина в индуцированном LTP росте синапсов. Нейрон 38: 361–362. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
75. Лу Л., Демпси Дж., Лю С.Ю., Боссерт Дж. М., Шахам Й. (2004b). Однократное введение нейротрофического фактора головного мозга в вентральную область покрышки вызывает длительное усиление поиска кокаина после отмены. J Neurosci 24: 1604–1611. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
76. Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y (2004a). Инкубация кокаиновой тяги после изъятия: обзор доклинических данных. Нейрофармакология 47 (Suppl 1): 214-226. Хороший обзор важности нейропластичности, которая прогрессирует во время воздержаний и поведенческих последствиях прогрессивной пластичности. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
77. Лу Л., Гримм Дж. В., Шахам Й., Надежда Б. Т. (2003). Молекулярная нейроадаптация в прилежащей области и вентральной тегментальной области в течение первых 90 дней принудительного воздержания от самостоятельного введения кокаина у крыс. J Neurochem 85: 1604–1613. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
78. Mackler SA, Korutla L, Cha XY, Koebbe MJ, Fournier KM, Bowers MS и др. (2000). NAC-1 представляет собой белок POZ / BTB мозга, который может предотвращать индуцированную кокаином сенсибилизацию у крыс. J Neurosci 20: 6210–6217. | PubMed | ISI | ChemPort |
79. Malcolm R, Swayngim K, Donovan JL, DeVane CL, Elkashef A, Chiang N и др. (2006). Взаимодействие модафинила и кокаина. Am J. Злоупотребление наркотиками 32: 577–587. | Статья | PubMed | ISI |
80. Mangiavacchi S, Wolf ME (2004). Стимуляция дофаминового рецептора D1 увеличивает скорость встраивания рецептора AMPA на поверхность культивируемых нейронов прилежащего ядра посредством пути, зависящего от протеинкиназы A. J Neurochem 88: 1261–1271. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
81. Мансвелдер HD, Макги Д.С. (2000). Долгосрочное усиление возбуждающих воздействий на области мозга с помощью никотина. Нейрон 27: 349–357. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
82. Мартин М., Чен Б.Т., Хопф Ф.В., Бауэрс М.С., Бончи А. (2006). Самостоятельное введение кокаина выборочно устраняет LTD в ядре прилежащего ядра. Nat Neurosci 9: 868–869. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
83. Мартинес Д., Нарендран Р., Фолтин Р. В., Слифштейн М., Хван Д. Д., Брофт А. и др. (2007). Вызванное амфетамином высвобождение дофамина заметно снижается при кокаиновой зависимости и является предиктором выбора самостоятельного приема кокаина. Am J Psychiatry 164: 622–629. | Статья | PubMed | ISI |
84. Матус А (2005). Рост дендритных шипов: продолжающаяся история. Curr Opin Neurobiol 15: 67–72. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
85. Макбин GJ (2002). Поглощение цистина головным мозгом: история двух переносчиков. Тенденции Pharmacol Sci 23: 299–302. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
86. McClung CA, Nestler EJ (2003). Регулирование экспрессии генов и вознаграждение кокаина с помощью CREB и DeltaFosB. Nat Neurosci 6: 1208–1215. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
87. МакФарланд К., Дэвидж С.Б., Лапиш С.К., Каливас П.В. (2004). Лимбическая и моторная схема, лежащая в основе восстановления кокаинового поведения, вызванного шоком. J Neurosci 24: 1551–1560. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
88. МакФарланд К., Каливас П.В. (2001). Схема, опосредующая вызванное кокаином восстановление поведения, связанного с поиском наркотиков. J Neurosci 21: 8655–8663. | PubMed | ISI | ChemPort |
89. МакФарланд К., Лапиш С.К., Каливас П.В. (2003). Префронтальное высвобождение глутамата в ядро ​​прилежащего ядра опосредует вызванное кокаином восстановление поведения, связанного с поиском наркотиков. J Neurosci 23: 3531–3537. | PubMed | ISI | ChemPort |
90. Макгинти Дж. Ф. (2007). Совместная локализация ГАМК с другими нейроактивными веществами в базальных ганглиях. Prog Brain Res 160: 273–284. | PubMed | ChemPort |
91. Мэн Я, Чжан У, Трегубов В., Янус С, Крус Л, Джексон М и др. (2002). Аномальная морфология позвоночника и усиление LTP у мышей с нокаутом LIMK-1. Нейрон 35: 121–133. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
92. Моран М.М., МакФарланд К., Мелендез Р.И., Каливас П.В., Симанс Дж. К. (2005). Обмен цистина / глутамата регулирует пресинаптическое подавление метаботропного рецептора глутамата передачи возбуждения и уязвимость к поиску кокаина. J Neurosci 25: 6389–6393. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
93. Мораталла Р., Элибол Б., Вальехо М., Грейбил А.М. (1996). Изменения на сетевом уровне экспрессии индуцибельных белков fos-jun в полосатом теле во время хронического лечения кокаином и отмены. Нейрон 17: 147–156. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
94. Мирик Х, Антон Р (2004). Последние достижения в фармакотерапии алкоголизма. Curr Psychiatry Rep 6: 332–338. | Статья | PubMed |
95. Надер К., ван дер Кой Д. (1997). Состояние депривации переключает нейробиологические субстраты, опосредующие опиатное вознаграждение в вентральной тегментальной области. J Neurosci 17: 383–390. | PubMed | ISI | ChemPort |
96. Nader MA, Czoty PW (2005). PET-изображение рецепторов дофамина D2 в моделях обезьян злоупотребления кокаином: генетическая предрасположенность vs модуляция окружающей среды. Am J Psychiatry 162: 1473–1482. | Статья | PubMed | ISI |
97. Neisewander JL, Fuchs RA, Tran-Nguyen LT, Weber SM, Coffey GP, Joyce JN (2004). Повышение связывания с рецептором дофамина D3 у крыс, которым вводили кокаин в различные моменты времени после самостоятельного введения кокаина: последствия для поведения, связанного с поиском кокаина. Нейропсихофармакология 29: 1479–1487. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
98. Нестлер Э (2001). Молекулярные основы долговременной пластичности, лежащие в основе зависимости. Природа Rev 2: 119–128. | Статья | ISI | ChemPort |
99. Nestler EJ (2005). Существует ли общий молекулярный путь для наркомании? Nat Neurosci 8: 1445-1449. Отличный обзор молекулярной пластичности, вызываемой привыканием к наркотикам, с уделением особого внимания выявлению пластичности, которая обобщает препараты. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
100. Нестлер Э.Дж., Барро М, Self DW (2001). DeltaFosB: устойчивый молекулярный переключатель от зависимости. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042–11046. | Статья | PubMed | ChemPort |
101. Никола С.М., Сюрмайер Дж., Маленка Р.С. (2000). Дофаминергическая модуляция возбудимости нейронов в полосатом теле и прилежащем ядре. Анну Рев Neurosci 23: 185–215. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
102. Ногейра Л., Каливас П. В., Лавин А. (2006). Долгосрочные нейроадаптации, вызванные отказом от повторного лечения кокаином: роль дофаминергических рецепторов в модулировании корковой возбудимости. J Neurosci 26: 12308–12313. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
103. Норрхольм С.Д., Бибб Дж. А., Нестлер Э. Дж., Уимет СС, Тейлор Дж. Р., Грингард П. (2003). Кокаин-индуцированная пролиферация дендритных шипов в прилежащем ядре зависит от активности циклин-зависимой киназы-5. Неврология 116: 19–22. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
104. О'Брайен CP (1975). Экспериментальный анализ обусловливающих факторов при наркотической зависимости человека. Pharmacol Rev 27: 533–543. | PubMed | ChemPort |
105. О'Брайен CP (2003). Успехи исследований в понимании и лечении зависимости. Am J Addict 12 (Дополнение 2): S36 – S47. | PubMed | ISI |
106. О'Брайен CP (2005). Препараты для предотвращения рецидивов: возможный новый класс психоактивных препаратов. Am J Psychiatry 162: 1423–1431. | Статья | PubMed | ISI |
107. О'Брайен С. П., Брэди Дж. П., Уэллс Б. (1977). Отмена наркотических средств в джуманах. Наука 195: 1000–1002. | Статья | PubMed | ChemPort |
108. О'Брайен С.П., Волков Н., Ли Т.К. (2006). Что в слове? Зависимость vs зависимость в DSM-V. Am J Psychiatry 163: 764–765. | Статья | PubMed | ISI |
109. Пандей СК, Рой А., Чжан Х., Сюй Т. (2004). Частичная делеция гена белка, связывающего элемент ответа цАМФ, способствует поведению в отношении употребления алкоголя. J Neurosci 24: 5022–5030. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
110. Петерс Дж., Каливас П.В. (2006). Агонист метаботропных рецепторов глутамата группы II, LY379268, подавляет поведение крыс как к кокаину, так и к поиску пищи. Психофармакология (Берл) 186: 143–149. | Статья | PubMed | ChemPort |
111. Пирс Р.К., Каливас П.В. (1997). Схема модели выражения поведенческой сенсибилизации к амфетаминоподобным психостимуляторам. Brain ResRev 25: 192–216. | Статья | ChemPort |
112. Пирс RC, Кумаресан V (2006). Мезолимбическая дофаминовая система: последний общий путь усиления эффекта злоупотребления наркотиками? Neurosci Biobehav Rev 30: 215–238. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
113. Пу Л, Лю QS, Пу ММ (2006). BDNF-зависимая синаптическая сенсибилизация в дофаминовых нейронах среднего мозга после отмены кокаина. Nat Neurosci 9: 605–607. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
114. Рао А., Крейг А.М. (2000). Передача сигналов между актиновым цитоскелетом и постсинаптической плотностью дендритных шипов. Гиппокамп 10: 527–541. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
115. Ричардс Д.А., Матеос Дж. М., Хьюгель С., де Паола В., Карони П., Гахвилер Б. Х. и др. (2005). Глутамат вызывает быстрое образование выступов головки шипа в культурах срезов гиппокампа. Proc Natl Acad Sci USA 102: 6166–6171. | Статья | PubMed | ChemPort |
116. Риллинг Дж., Гутман Д., Зех Т., Паньони Дж., Бернс Дж., Килтс С. (2002). Нейронная основа социального сотрудничества. Нейрон 35: 395–405. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
117. Робинсон Т.Э., Колб Б. (1999). Морфин изменяет структуру нейронов прилежащего ядра и неокортекса крыс. Synapse 33: 160–162. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
118. Робинсон Т.Э., Колб Б (2004). Структурная пластичность, связанная с воздействием наркотиков. Нейрофармакология 47 (Suppl 1): 33-46. Выдающийся обзор изменений плотности позвоночника, связанных с хроническим употреблением наркотических средств. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
119. Шульц В. (1998). Прогнозирующий сигнал вознаграждения дофаминовых нейронов. Am J Physiol 80: 1-27. | ChemPort |
120. Шульц В. (2004). Нейронное кодирование основных терминов по теории обучения животных, теории игр, микроэкономике и поведенческой экологии. Curr Opin Neurobiol 14: 139–147. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
121. См. RE (2002). Нервные субстраты обусловленного рецидива поведения, связанного с поиском наркотиков. Pharmacol Biochem Behav 71: 517–529. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
122. Сейден Л.С., Сабол К.Е., Рикуарте Г.А. (1993). Амфетамин: воздействие на системы катехоламинов и поведение. Annu Rev Pharmacol Toxicol 33: 639–677. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
123. Сьерра-Меркадо-младший Д., Коркоран К.А., Леброн-Милад К., Куирк Г.Дж. (2006). Инактивация вентромедиальной префронтальной коры снижает выражение условного страха и ухудшает последующее вспоминание о угасании. Eur J Neurosci 24: 1751–1758. | Статья | PubMed | ISI |
124. Soosairajah J, Maiti S, Wiggan O, Sarmiere P, Moussi N, Sarcevic B и др. (2005). Взаимодействие между компонентами нового комплекса LIM-киназа-рогатка-фосфатаза регулирует кофилин. EMBO J 24: 473–486. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
125. Стюард О., Уорли П.Ф. (2001). Клеточный механизм для нацеливания вновь синтезированных мРНК на синаптические сайты на дендритах. Proc Natl Acad Sci USA 98: 7062–7068. | Статья | PubMed | ChemPort |
126. Сан В., Ребек Г. В. (2005). Роль D1-подобных и D2-подобных рецепторов префронтальной коры в поиске кокаина у крыс. Психофармакология (Berl) 177: 315–323. | Статья | PubMed | ChemPort |
127. Sun X, Zhao Y, Wolf ME (2005). Стимуляция дофаминового рецептора модулирует синаптическую вставку рецептора AMPA в нейроны префронтальной коры. J Neurosci 25: 7342–7351. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
128. Sutton MA, Schmidt EF, Choi KH, Schad CA, Whisler K, Simmons D и др. (2003). Усиление, вызванное вымиранием, в рецепторах АМРА уменьшает поведение кокаина. Природа 421: 70-75. Прорывное исследование, показывающее, что вымирание является активным процессом обучения, производящим изменения в перфронтальной трансдукции глутаматергической передачи. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
129. Szumlinski KK, Abernathy KE, Oleson EB, Klugmann M, Lominac KD, He DY и др. (2006). Изоформы Гомера по-разному регулируют нейропластичность, вызванную кокаином. Нейропсихофармакология 31: 768–777. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
130. Тан XC, МакФарланд К., Кейгл С., Каливас П.В. (2005). Восстановление, вызванное кокаином, требует эндогенной стимуляции мю-опиоидных рецепторов в вентральном паллидуме. J Neurosci 25: 4512–4520. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
131. Toda S, Shen HW, Peters J, Cagle S, Kalivas PW (2006). Кокаин увеличивает активность актина: последствия в модели восстановления наркотиков. J Neurosci 26: 1579-1587. Бумага, описывающая роль повышенного циклирования актина в регуляции возбуждающей передачи при наркомании. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
132. Тодтенкопф М.С., Парсегян А., Найденов А., Неве Р.Л., Конради С., Карлезон-младший В.А. (2006). Мозговое вознаграждение регулируется субъединицами рецептора AMPA в прилежащем ядре оболочки. J Neurosci 26: 11665–11669. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
133. Трантам Х, Шумлински К., МакФарланд К., Каливас П., Лавин А. (2002). Повторное введение кокаина изменяет электрофизиологические свойства нейронов префронтальной коры. Неврология 113: 749. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
134. Vocci F, Ling W (2005). Развитие лекарств: успехи и проблемы. Pharmacol Ther 108: 94-108. Выдающийся обзор текущего состояния многих потенциальных методов лечения наркомании. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
135. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM (2004). Дофамин при злоупотреблении наркотиками и наркомании: результаты исследований изображений и последствий для лечения. Mol Psychiatry 9: 557-569. В этой статье описывается замечательное снижение передачи дофамина в полосатом теле, которое сопровождает зависимость от различных наркотиков злоупотребления. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
136. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, Gatley SJ и др. (2002). Рецепторы DA D2 мозга предсказывают усиливающие эффекты стимуляторов у людей: исследование репликации. Synapse 46: 79–82. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
137. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding YS и др. (2005). Активация орбитальной и медиальной префронтальной коры метилфенидатом у лиц, страдающих кокаиновой зависимостью, но не в контрольной группе: отношение к зависимости. J Neurosci 25: 3932–3939. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
138. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR и др. (2006). Кокаиновые сигналы и дофамин в спинном полосатом теле: механизм влечения при кокаиновой зависимости. J Neuroscience 26: 6583–6588. | Статья | ISI | ChemPort |
139. Вольпичелли-младший, Уотсон Н.Т., Кинг А.С., Шерман С.Е., О'Брайен С.П. (1995). Влияние налтрексона на алкоголь «кайф» у алкоголиков. Am J Psychiatry 152: 613–615. | PubMed | ISI | ChemPort |
140. Уолтерс К.Л., Клек Дж. Н., Куо Ю. С., Бленди Дж. А. (2005). Мю-опиоидный рецептор и активация CREB необходимы для никотинового вознаграждения. Нейрон 46: 933–943. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
141. Уилсон SJ, Sayette MA, Fiez JA (2004). Префронтальные ответы на сигналы наркотиков: нейрокогнитивный анализ. Nat Neurosci 7: 211–214. | Статья | PubMed | ISI |
142. Мудрый РА (2004). Дофамин, обучение и мотивация. Nat Neuro Rev 5: 483–494. | Статья | ChemPort |
143. Волк ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ (2004). Психомоторные стимуляторы и нейрональная пластичность. Нейрофармакология 47 (Приложение 1): 61–79. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
144. Xi ZX, Newman AH, Gilbert JG, Pak AC, Peng XQ, Ashby Jr CR и др. (2006). Новый антагонист дофаминового рецептора D3 NGB 2904 подавляет полезные эффекты кокаина и вызванное кокаином восстановление поведения, связанного с поиском наркотиков у крыс. Нейропсихофармакология 31: 1393–1405. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
145. Кси ZX, Рамамурти С., Бейкер Д.А., Шен Х., Самувель Д.Д., Каливас П.В. (2002). Модуляция передачи сигналов метаботропного рецептора глутамата группы II хроническим кокаином. J Pharmacol Exp Ther 303: 608–615. | Статья | PubMed | ISI | ChemPort |
146. Яо Л., МакФарланд К., Фан П., Цзян З., Иноуэ Ю., Даймонд I. (2005). Активатор передачи сигналов G-белка 3 регулирует опиатную активацию передачи сигналов протеинкиназы A и рецидив героинового поведения. Proc Natl Acad Sci USA 102: 8746–8751. | Статья | PubMed | ChemPort |
147. Захариу V, Боланос С.А., Селли Д.Э., Теобальд Д., Кэссиди М.П., ​​Кельц М.Б. и др. (2006). Существенная роль DeltaFosB в прилежащем ядре в действии морфина. Nat Neuroscience 9: 205–211. | Статья | ISI | ChemPort |
148. Чжан XF, Ху XT, Белый FJ (1998). Целоклеточная пластичность при отмене кокаина: снижение натриевых токов в нейронах прилежащего ядра. J Neurosci 18: 488–498. | PubMed | ISI | ChemPort |