Ранняя жизнедеятельность диеты с высоким содержанием жиров способствует долгосрочным изменениям в диетических предпочтениях и центральной сигнатуре награды (Deltafosb уменьшает сигнализацию допамина) (2009)

Neuroscience. Авторская рукопись; доступно в PMC Sep 15, 2010.
Опубликовано в окончательной отредактированной форме как:
Neuroscience. Sep 15, 2009; 162(4): 924-932.

Опубликован онлайн May 22, 2009. DOI:  10.1016 / j.neuroscience.2009.05.029

PMCID: PMC2723193
NIHMSID: NIHMS119686
Окончательная редакция этой статьи издателя доступна по адресу неврология
См. Другие статьи в PMC, которые цитата опубликованной статьи.

Абстрактные

Избыточный вес и ожирение в Соединенных Штатах в значительной степени возрастают по темпам эпидемии из-за чрезмерного потребления калорийно-плотных вкусных продуктов. Идентификация факторов, влияющих на долгосрочные предпочтения макронутриентов, может выявить точки профилактики и поведенческой модификации. В нашем текущем исследовании мы изучили предпочтения макронутриентов взрослых мышей, остро подвергнутых диете с высоким содержанием жиров во время третьей послеродовой недели. Мы предположили, что потребление диеты с высоким содержанием жиров во время ранней жизни изменило бы программирование центральных путей, важных для диетических предпочтений для взрослых. Как взрослые, ранние обнаженные мыши показали значительное предпочтение диете с высоким содержанием жира по сравнению с контролем. Этот эффект не был вызван знакомством с диетой, так как мыши, подвергшиеся воздействию новой диеты с высоким содержанием углеводов в этот же ранний период, не выявили различий в предпочтениях макронутриентов как взрослых. Увеличение потребления диеты с высоким содержанием жиров у ранних выявленных мышей было специфичным для диетических предпочтений, так как никаких изменений не было обнаружено для общего потребления калорий или эффективности калорийности. Механически мышам, подвергнутым высокоурожайной диете во время ранней жизни, были обнаружены значительные изменения в биохимических маркерах дофаминовой сигнализации в ядре accumbens, включая изменения уровней фосфо-DARPP-32 Thr-75, ΔFosB и Cdk5. Эти результаты подтверждают нашу гипотезу о том, что даже кратковременное раннее воздействие калорически-плотной приемлемой диеты изменяет долгосрочное программирование центральных механизмов, важных для диетических предпочтений и вознаграждения. Эти изменения могут лежать в основе пассивного чрезмерного потребления высокожирных продуктов, способствующих увеличению массы тела в западном мире.

Ключевые слова: допамин, стриатум, макроэлементы, развитие

Эпидемия ожирения в Соединенных Штатах продолжает расти, с недавней статистикой, указывающей, что более 60% взрослых американцев в настоящее время имеют избыточный вес или ожирение (Ogden et al. 2006). Другой, не менее важной тенденцией является увеличение темпов ожирения у детей (Ogden et al. 2002). Дети в западных обществах, в дополнение к повышенному малоподвижному образу жизни, подвергаются воздействию большого количества продуктов с высоким содержанием жира и калорий, которые способствуют развитию ожирения. Больные с ожирением чаще становятся взрослыми от ожирения, возможно, отчасти из-за сохранения привычек и программирования диетических предпочтений, разработанных в детстве (Serdula et al. 1993).

Исследования показали, что воздействие определенных вкусовых стимулов во время младенчества и раннего детства может изменить диетические предпочтения в детские годы спустя (Johnson et al. 1991; Kern et al. 1993; Лием и Меннелла 2002; Mennella и Beauchamp 2002). Однако механизмы, при которых такие длительные эффекты не проявляются, не были выяснены. Таким образом, мы исследовали влияние ранней жизни на диету с высоким содержанием жиров на предпочтениях макронутриентов взрослых у мышей. Мышам была дана диета с высоким содержанием жиров в течение одной недели, начиная с постнатальных дней 21-28 (P21-28), время, в течение которого они начинают потреблять твердую пищу и больше не зависят от плотины для питания. При отъемах мышей возвращали в стандартную домашнюю чау и проверяли на предпочтение выбора макронутриентов и потребление калорий на хронической диете с высоким содержанием жиров, как взрослые. Основываясь на предыдущих исследованиях, показывающих влияние приемлемых диет на центры вознаграждения головного мозга и изменения сигналов дофамина (Teegarden и Bale 2007; Teegarden et al. 2008), мы также исследовали биохимические маркеры в брюшном полосатом полости этих мышей. Мы предположили, что воздействие и вывод из диеты с высоким содержанием жиров во время ранней жизни приведет к повышенному предпочтению диет с высоким содержанием жира во взрослом возрасте через изменения схемы вознаграждения, которые способствуют потреблению энергии, плотной, вкусной пищи.

Экспериментальные процедуры

Животные и ранняя диета

Мыши были сгенерированы на смешанном фоне C57Bl / 6: 129 в рамках нашей внутренней колонии разведения. Эти мыши находились на смешанной популяции более десяти лет (Bale et al. 2000), с внедрением нового генофонда каждые два года путем разведения с использованием перекрестка F1 C57Bl / 6: 129. В возрасте 3 возраста литры подвергались воздействию диеты с высоким содержанием жиров (Research Diets, New Brunswick, NJ) в течение одной недели. Диета с высоким содержанием жиров содержала 4.73 ккал / г и состояла из 44.9% жира, 35.1% углеводов и белка 20%. Контрольные пометы оставались на стандартной домашней чау-чау (Purina Lab Diet, Сент-Луис, Миссури). Хаус содержал 4.00 ккал / г и состоял из 12% жира, 60% углеводов и белка 28%. Этот период времени для воздействия на диету был выбран как по возрасту 3, потомство потребляет твердую пищу и не зависит от матери для питания. После отлучения все мыши (n = 16 control, 14 ранний высокий жир подвергались) сохранялись на домашней чау до 3 месяцев. Все исследования проводились в соответствии с протоколами, одобренными Институтом по уходу и использованию животных в Университете Пенсильвании, и все процедуры проводились в соответствии с институциональными руководящими принципами.

Предпочтение выбора макронутриентов

Чтобы исследовать, как раннее воздействие обогащенной макроэлементами диеты повлияет на предпочтения для взрослых продуктов питания, мышей месяца 3 исследовали на выбор предпочтений макронутриентов в течение 10 дней. Мышам разрешалось приучать к индивидуальному жилищу для 1 wk до выбора предпочтения. Предварительно взвешенные гранулы с высоким содержанием жира, высоким содержанием углеводов и диетами с высоким содержанием белка (Research Diets) были помещены на пол клетки. Мышей и пищевых гранул ежедневно взвешивали. Диета с высоким содержанием углеводов содержала 3.85 ккал / г, состоящую из 10% жира, 70% углеводов и белка 20%. Диета с высоким содержанием белка содержала 4.29 ккал / г и состояла из 29.5% жира, 30.5% углеводов и белка 40%. Используемая диета с высоким содержанием жира была идентична используемой для ранней экспозиции.

Чтобы контролировать влияние привычки диеты на предпочтения макронутриентов, мы также изучили отдельные листки, подвергнутые высокоуглеводной диете (исследовательские диеты, как описано выше), снова из 3-4 с возрастом и были проверены на предпочтение выбора макронутриентов в качестве взрослых (n = 6).

Взрослый хронический диабет с высоким содержанием жиров

Следуя предпочтениям выбора макронутриентов, подмножество мышей (n = контроль 7, раннее высокоурочное воздействие 9) подвергалось только диете с высоким содержанием жиров для 15 wks, чтобы исследовать потребление и последствия хронической диеты с высоким содержанием жиров и возможное развитие ожирение у мышей, которые подвергались этой диете во время ранней жизни. Мышей взвешивали еженедельно в течение этого периода, а потребление пищи 24-hr измеряли в течение одной недели после 6 с хроническим воздействием. В конце хронического периода с высоким содержанием жиров мышей умерщвляли обезглавливанием после краткой изофлурановой анестезии, а жировая ткань, плазма и мозг собирались для анализа.

Ожирение и плазменный лептин

При жертвовании мышей взвешивали, а коричневую жировую ткань и репродуктивные и почки белой жировой ткани хранилища удаляли и также взвешивали. Магистральную кровь собирали в пробирках, содержащих 50 мМ ЭДТА, и центрифугировали для 10 мин при 5000 об / мин и 4 ° С для разделения плазмы. Плазму хранили при -80 ° C до анализа. Уровни лептина определяли с помощью радиоиммунного анализа (Linco Research, St. Charles, MO). На образец использовали пятьдесят микролитров плазмы, и все образцы были продублированы в двух экземплярах. Чувствительность анализа составляла 0.2 нг / мл, а коэффициенты вариации внутри- и интервалов были 7.2% и 7.9% соответственно.

Биохимический анализ

При умерщвлении головной мозг был быстро удален, иссечено брюшное полосатое тело (примерно 0.5 - 1.75 мм от брегмы на глубине 3.5 - 5.5 мм) (Teegarden и Bale 2007), и ткань немедленно замораживается в жидком азоте. Вестерн-блоты (n = контроль 4, n = раннее высокое содержание жира в 5) проводили, как описано ранее, используя коктейль ингибитора фосфатазы (P2850 Sigma, St. Louis, MO) для сохранения состояния фосфорилирования (Bale et al. 2003; Teegarden и Bale 2007). Использованные антитела: FosB (1: 200; Santa Cruz Biotechnology, Санта-Крус, Калифорния), Cdk5 (1: 500; Santa Cruz Biotechnology), фосфо-DARPP-32 Thr 75 (1: 200; Cell Signaling Technology, Danvers, MA). , фосфо-DARPP-32 Thr 34 (1: 500; PhosphoSolutions, Aurora, CO), общий DARPP-32 (1: 500; R&D Systems, Миннеаполис, Миннесота) и мю-опиоидный рецептор (1: 500; Abcam, Cambridge, MA). ΔFosB отличался от полноразмерного FosB по массе (Nestler et al. 2001). Все блоты были разделены и перечеркнуты для β-актина для нормализации (1: 1000; Sigma, St. Louis, MO). Блоты анализировали с использованием программного обеспечения IPLab (Teegarden и Bale 2007). Значения оптической плотности для белков-мишеней были делятся на значения для β-актина в каждом образце, чтобы исправить ошибку при загрузке.

Показатели

Все данные были проанализированы с использованием t-критерия Стьюдента с ранним диетическим лечением в качестве независимой переменной. Все данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего.

Итоги

Предпочтение выбора макронутриентов

Чтобы определить, насколько раннее воздействие на рацион повлияло на предпочтения диетических животных для взрослых, мышей, подвергшихся рациону с высоким содержанием жиров из возраста 3-4, были исследованы на предпочтение выбора макронутриентов для дней 10, начиная с 3 месяцев. Предпочтение для диеты с высоким содержанием жиров (сообщается как процент от общего количества калорий, потребляемых как диета с высоким содержанием жиров; Рис. 1A) был значительно выше у мышей, которые в молодости получали диету с высоким содержанием жиров (P <0.05). Предпочтение диеты с высоким содержанием белка существенно не изменилось в результате раннего вступления в силу диеты (P = 0.17). Мыши, ранее получавшие диету с высоким содержанием жиров, потребляли значительно меньше диеты с высоким содержанием углеводов, чем контрольные (P <0.05). Среднее дневное потребление калорий между контрольными и ранними мышами с высоким содержанием жира не отличалось (1B). Когда ежедневное потребление выражалось в граммах потребляемой пищи, вновь не было различий между группами (контроль = 3.29 ± 0.13 г / день, ранний высокий уровень жира = 3.15 ± 0.14 г / день).

Рисунок 1 

Кратковременное раннее воздействие высокой жирной диеты приводит к увеличению предпочтения жиров во время взрослой жизни. (A) Мыши, подвергшиеся рациону с высоким содержанием жиров непосредственно перед отъемом (ранний HF), потребляли значительно большую долю своих калорий в ...

Средний вес тела не был существенно различен между группами лечения до или после выбора предпочтения макронутриентов (Рис. 1C). Эффективность калорий была рассчитана по мере увеличения массы (г) / потребляемых калорий (ккал) в течение эксперимента. Не было никакой разницы в эффективности калорийности между группами при предпочтении выбора макронутриентов (Рис. 1D). Это говорит о том, что, хотя раннее воздействие диеты с высоким содержанием жиров повышает предпочтение взрослых для диеты с высоким содержанием жиров, это не приводит к изменениям общего потребления калорий или эффективности.

Чтобы контролировать влияние привычки диеты на долгосрочные предпочтения диеты, отдельная когорта мышей получила высокую углеводную диету от возраста 3-4. Эти мыши не показали никаких изменений в предпочтениях макронутриентов для высокоуглеводных или высокожирных диет по сравнению с контрольными (Рис. 1E), поддерживая мощный эффект, характерный для диеты с высоким содержанием жира в мозговых системах, регулирующих пищевые предпочтения.

Хроническая диета с высоким содержанием жиров

Мышей подвергали воздействию хронической диеты с высоким содержанием жиров и измеряли потребление пищи, массу тела, ожирение и уровни лептина в плазме. Не было никаких существенных различий в среднем ежедневном потреблении пищи, конечной массе тела или эффективности калорийности при высоком содержании жировой диеты (Рис. 2A-C). Не было различий в относительных количествах жира в организме между группами после 3 месяцев на диете с высоким содержанием жиров (Рис. 2D). Кроме того, не было различий между группами в уровнях лептина в плазме после хронической диеты с высоким содержанием жиров (Рис. 2E).

Рисунок 2 

Никаких различий между группами для приема пищи и массы тела в течение 3-месячного хронического высокого уровня жировой диеты не наблюдалось. (A) Ежедневное потребление калорий не отличалось от контрольных (Ctrl) и ранних высокоурожайных (ранних HF) мышей, когда мыши были ...

Биохимия в брюшной полосе

После хронического воздействия диеты с высоким содержанием жиров у этих мышей были проанализированы биохимические маркеры передачи сигналов вознаграждения. Мыши, получавшие пищу с высоким содержанием жиров в молодом возрасте, демонстрировали значительно повышенные уровни фактора транскрипции ΔFosB (P <0.05; Рис. 3A). Показано, что ΔFosB индуцирует экспрессию циклин-зависимой киназы 5 (Cdk5) (Bibb et al. 2001). В соответствии с этой моделью, у мышей, ранее подвергавшихся воздействию диеты с высоким содержанием жиров, также наблюдались повышенные уровни Cdk5 в полосатом теле (P <0.05; 3B). Cdk5 фосфорилирует белок допамина и регулируемый цАМФ фосфопротеин, молекулярный вес 32 кДа (DARPP-32) в треонине 75 (Bibb et al. 1999). Мыши, получавшие пищу с высоким содержанием жиров в молодом возрасте, также показали значительно более высокие уровни фосфо-DARPP 32 Thr 75 (P <0.05; Рис. 3C). Эти мыши также показали незначительную тенденцию к соответствующему снижению фосфорилирования DARPP-32 по Thr 34 (P <0.10; Рис. 3D). Уровни общего белка DARPP-32 в полосатом теле не изменялись при раннем диетическом лечении (P = 0.78; Рис. 3E). Активация опиоидной системы в полосатом теле также связана с увеличением потребления приемлемых продуктов. В частности, рецептор му-опиоидов тесно связан с увеличением потребления предпочтительных диет. Поэтому мы исследовали уровни мю-рецептора в этой области (Zhang et al. 1998). Уровни не различались между контрольными и ранними животными с высоким содержанием жиров (P = 0.90; Рис. 3F).

Рисунок 3 

Маркеры передачи сигналов допамина в брюшном полосатом теле были изменены у мышей, которые в ранней жизни были подвергнуты высокоуглеводной диете (Early HF). (A) Уровни транскрипционного фактора ΔFosB были значительно увеличены в брюшном полосатом теле взрослых мышей ...

Обсуждение

Исследования пищевых предпочтений у младенцев и детей показали, что раннее воздействие различных вкусов может привести к усиленному принятию и предпочтениям этих ароматов в более поздней жизни (Лием и Меннелла 2002; Mennella и Beauchamp 2002). Поскольку дети все чаще подвергаются воздействию продуктов с высоким содержанием жира в течение ранней жизни, важно определить, как воздействие определенных диет в течение этого времени может повлиять на предпочтения в отношении питания во время взрослой жизни и быть возможным фактором, способствующим увеличению потребления энергоемких вкусных продуктов. В текущем исследовании мы рассмотрели, как воздействие диеты с высоким содержанием жиров во время периодов periweaning (3-4 wks возраста), когда мыши потребляют твердую пищу и больше не зависят от плотины для питания, будет влиять на предпочтения макронутриентов взрослых, потребление пищи и увеличение веса.

В испытании предпочтения предпочтения выбора макроэлементов на 10-день мышей с высоким содержанием жиров с ранней стадией показали значительно большее предпочтение диете с высоким содержанием жиров как взрослых, измеряемое как доля общего ежедневного потребления калорий. В качестве контроля для ознакомления с диетой у мышей, подвергшихся воздействию высокоуглеводной диеты в течение ранней жизни, не было выявлено различий в предпочтениях макронутриентов взрослых, что указывает на то, что изменения в предпочтениях взрослых не являются результатом предшествующего опыта с диетой. Изменения в материнской диете были связаны с измененными предпочтениями для макронутриентов, причем как с низким содержанием белка, так и с высоким содержанием жиров диеты, увеличивая предпочтение диете с высоким содержанием жиров в раннем возрасте, хотя эти различия уменьшаются с возрастом (Bellinger et al. 2004; Kozak et al. 2005). Однако эти манипуляции происходят во время беременности и лактации, когда мозг все еще развивается и, следовательно, вряд ли будет отвечать за наблюдаемые здесь эффекты. Интересно отметить, что воздействие нового сладкого (Froot Loops cereal) из P22-27, как было показано, увеличивает потребление этого предмета во взрослую жизнь (Silveira et al. 2008). Однако выводы из этой работы также предполагают, что изменения в потреблении были вызваны скорее ограниченным доступом и новой средой, в которой была представлена ​​пища, чем каким-либо изменением врожденного предпочтения крыс. Используя полноценную и богатую макроэлементами диету, представленную ad libitum в условиях домашней клетки, мы смогли оценить изменения в глобальных диетических предпочтениях. Поскольку время представления диеты наступило на поздней стадии разработки, менее вероятно, что изменения в нейронных проводниках в цепях питания и вознаграждения ответственны за наблюдаемые изменения в поведении, и что могут присутствовать другие механизмы, такие как эпигенетические изменения.

Несмотря на увеличение пропорционального потребления диеты с высоким содержанием жиров, наблюдаемой у ранних облученных мышей, не было различий в общем ежедневном потреблении калорий или прибавлении веса в период предпочтения выбора макронутриентов. Мыши, потребляющие больше диеты с высоким содержанием жиров, компенсировали избыток калорий, уменьшая потребление других питательных веществ, обогащенных макроэлементами, особенно диету с высоким содержанием углеводов. В целом, эти результаты свидетельствуют о том, что воздействие раннего воздействия зависит только от предпочтения, а не от общего потребления пищи или обмена веществ. Возможно, что при увеличении продолжительности теста предпочтения предпочтения в отношении выбора макронутриентов могут возникнуть различия в массе тела и эффективности калорийности в связи с более продолжительным увеличением потребления диетического жира. Тем не менее, во время хронической экспозиции с высоким содержанием жиров мы не наблюдали различий между группами в потреблении, прибавке в весе или ожирении, что еще больше поддерживало эффект раннего воздействия на жизнь, характерный для диетических предпочтений.

Механически мы исследовали возможные факторы, способствующие увеличению предпочтений в отношении диетического жира. Сроки воздействия диеты в текущем исследовании сделали маловероятным, что прямое воздействие на гипоталамус отвечало за фенотип. Схема дугообразного ядра, основного центра, определяющего потребление пищи, формируется в основном во вторую неделю жизни, причем соединения, похожие на соединения взрослого животного, P18 (Bouret et al. 2004). Экспрессия основных орксигенных и анорексигенных пептидов, нейропептида Y (NPY) и про-опиомеланокортина (POMC) также изменяется в течение раннего постнатального развития, достигая уровней взрослого населения в течение третьей недели жизни (Ахима и Хилеман 2000; Grove et al. 2003; Leibowitz et al. 2005). Археологические нейроны реагируют на лептин и грелин между двумя и четырьмя неделями после рождения (Mistry et al. 1999; Proulx et al. 2002). Большинство исследований о влиянии раннего питания на грызунов связаны с диетическими манипуляциями во время беременности и / или лактации, чтобы извлечь выгоду из этого периода пластичности в гипоталамусе грызунов. К четвертой неделе жизни, когда было начато лечение высокой жировой диеты, развитие гипоталамуса в значительной степени завершено. Однако имеются некоторые свидетельства ограниченной пластичности взрослого гипоталамуса (Horvath 2005; Кокоева и др. 2005). Мы не можем исключить возможный вклад таких изменений в наш конечный фенотип.

Предпочтения для приемлемых рационов были тесно связаны с системами вознаграждения с потреблением предпочтительных продуктов, оказывающих глубокое влияние на высвобождение дофамина (DA) в прилежащем ядре, а также изменения функции DA, приводящие к изменениям в поведении кормления (Blum et al. 2000; Colantuoni et al. 2001; Colantuoni et al. 2002; Cagniard et al. 2006). Кроме того, было показано, что ранние манипуляции с питанием или воздействие полезных стимулов у грызунов влияют на долгосрочное функционирование системы DA (Sato et al. 1991; Zippel et al. 2003; Kelley и Rowan 2004). Ранее мы сообщали, что уход из диеты с высоким содержанием жиров может иметь глубокие и длительные последствия для системы DA (Teegarden и Bale 2007; Teegarden et al. 2008). Таким образом, в текущем исследовании мы предположили, что сигнализация награды может быть изменена у мышей, подвергшихся рациону с высоким содержанием жиров в раннем возрасте. Чтобы проверить эту гипотезу, мышей умерщвляли после хронического обезжиренного диетического воздействия и проверяли маркеры сигналов награды в брюшном полосатом теле. Мы обнаружили, что у мышей, подвергшихся рациону с высоким содержанием жиров во время ранней жизни, был значительно более высокий уровень транскрипционного фактора ΔFosB в брюшном полосатом теле после хронической диеты с высоким содержанием жиров в зрелом возрасте. ΔFosB индуцируется в ядре accumbens после хронического воздействия на наркотики злоупотребления и естественные награды (Nestler et al. 2001; Teegarden и Bale 2007; Уоллес и др. 2008). Мыши, сверхэкспрессирующие ΔFosB в динамично-положительных акупунктурных средах колючих нейронов, демонстрируют повышенную мотивацию к получению вознаграждения за питание из-за базальной дисрегуляции сигналов DA (Olausson et al. 2006; Teegarden et al. 2008). Наша собственная работа показала, что эти мыши более уязвимы к отложению жиров с высоким содержанием жиров и показывают резкие изменения в маркерах передачи сигналов DA после длительного воздействия жировой диеты (Teegarden et al. 2008). Мы также наблюдали значительное увеличение циклинзависимой киназы 5 (Cdk5) и допамина и cAMP-регулируемого фосфопротеина, молекулярного веса 32 kDa (DARPP-32), фосфорилированного в треонине 75, а также тенденцию к соответствующему уменьшению pDARPP-32 Thr 34. При прогрессировании сигнализации после опыта вознаграждения и повышения ΔFosB уровни Cdk5 начинают расти (Bibb et al. 2001). В качестве отрицательного регулятора нейротрансмиссии DA и возбудимости нейронов (Chergui et al. 2004; Benavides et al. 2007), Cdk5 фосфорилирует DARPP-32 на треонине 75 (Bibb et al. 1999). Интересно, что фосфорилирование DARPP-32 на этом сайте ослабляет активность рецептора D1 DA посредством прямого ингибирования протеинкиназы А и ингибирует фосфорилирование в Thr 34 (Бенавидес и Бибб 2004). В целом, эти биохимические меры наглядно свидетельствуют о снижении трансдукции ДА-сигнала в полосатом теле во время диеты с высоким содержанием жиров у мышей, ранее подвергшихся воздействию, а затем изъятых из диеты с высоким содержанием жиров в раннем возрасте. Мы выдвигаем гипотезу о том, что снижение сигнала ДА, наблюдаемое при воздействии высокой жировой диеты, вероятно, способствует увеличению предпочтения диеты с высоким содержанием жиров во время предпочтения выбора макронутриентов. При хроническом рационе с высоким содержанием жиров, вероятно, потребление ограничено общим потреблением калорий, и поэтому никаких поведенческих различий не наблюдалось. Наши данные соответствуют клиническим отчетам, которые предполагают снижение передачи сигналов ДА у пациентов с ожирением (Wang et al. 2001). Увеличение предпочтения диете с высоким содержанием жиров во взрослой жизни может быть компенсационным ответом организма на нормализацию дофаминергического тонуса (Blum et al. 2000; Wang et al. 2004; Teegarden et al. 2008).

Механизм этих изменений в сигнале допамина еще предстоит выяснить. Важно отметить, что изменения в опиоидной сигнализации в брюшном полосатом теле также тесно связаны с изменениями вкусовой подачи и дофаминергической сигнализации. В частности, стимуляция рецептора мю-опиоидов приводит к устойчивому увеличению потребления диеты с высоким содержанием жира (Zhang et al. 1998), и воздействие диеты с высоким содержанием жиров может изменить опиоидную сигнализацию (Blendy et al. 2005; Jain и др. 2004). Тем не менее, мы не наблюдали различий в уровнях рецепторов мюопиоидов в полосатом мозге между контрольными и ранними жирами с высоким содержанием жиров. Хотя это не исключает роли передачи сигналов мю-рецептора или других опиодергических факторов, наши данные указывают на то, что изменение предпочтений в диете связано с изменениями в сигнале допамина, которые не связаны с изменениями уровней мю-опиоидных рецепторов.

У крысы нейроны допамина рождаются вокруг эмбрионального дня 12 (E12) и начинают распространять процессы на E13. Иннервация стриатума распространяется на первую послеродовую неделю, и реорганизация продолжается по крайней мере до третьей послеродовой недели (Van den Heuvel и Pasterkamp 2008). Таким образом, парадигма диетического манипулирования в текущем исследовании вряд ли изменит первоначальное образование мезолимбической системы допамина. Изменения уровня жирных кислот в процессе развития и последующей жизни также могут влиять на уровни рецепторов DA и DA в лобной коре взрослых крыс (Delion et al. 1994; Delion et al. 1996; Zimmer et al. 1998), а материнское потребление диеты с высоким содержанием жиров может изменить функционирование системы DA у взрослых потомков, что может привести к десенситизации дофаминовых рецепторов (Naef et al. 2008). Хотя диеты, используемые в нашем настоящем исследовании, содержали сбалансированное разнообразие жирных кислот, остается возможность, что тонкие вариации содержания жиров в диете могут изменить долгосрочную передачу сигналов ДА. Кроме того, непосредственные эффекты развития, которые могут наблюдаться в моделях манипуляции материнской диетой, вряд ли будут отвечать за текущие результаты из-за позднего времени воздействия рациона, предполагая, что эпигенетические механизмы могут играть определенную роль. Пластичность в ядре accumbens также наблюдается после лечения наркотиками. Кокаин, никотин и амфетамин увеличивают плотность позвоночника в этой области (Робинсон и Колб 2004). Эти изменения продолжаются в течение нескольких месяцев после последнего воздействия препарата и могут быть вызваны только одним опытом (Kolb et al. 2003). Ранее мы показали, что вывод из диеты с высоким содержанием жиров у взрослых приводит к изменениям в стрессовых и компенсационных путях у мышей (Teegarden и Bale 2007). Поэтому возможно, что кратковременная экспозиция и изъятие этой диеты в течение ранней жизни производит аналогичные эффекты, которые перепрограммируют эти схемы. Наконец, еще один кандидат для опосредования долгосрочных изменений экспрессии генов является эпигенетической регуляцией. Диетические манипуляции могут также приводить к долгосрочному программированию экспрессии генов путем изменения метилирования ДНК или ацетилирования гистонов. Изменения метилирования генов в системе DA были связаны с психическими расстройствами и расстройствами настроения, а также с зависимостью (Abdolmaleky et al. 2008; Hillemacher et al. 2008). Несмотря на то, что в этих исследованиях прямо не рассматриваются эффекты диеты с высоким содержанием жиров на пластичность системы DA, они поднимают интригующую возможность того, что функционирование этой системы может быть изменено в течение длительного времени естественным вознаграждением в течение ранней жизни. Эти механизмы могут быть дополнительно исследованы в будущих исследованиях.

В заключение, настоящее исследование демонстрирует, что кратковременное воздействие на вкусную диету с высоким содержанием жиров во время ранней жизни увеличивает предпочтение этой диете во время взрослой жизни, которая не основана на знакомстве с диетой. Механически уменьшенная передача сигнала DA в брюшном полосатом теле у этих мышей может приводить к повышенному предпочтению диеты с высоким содержанием жиров в попытке нормализовать уровни DA. Затем данные свидетельствуют о том, что подверженность вкусной диете с высоким содержанием жиров в раннем возрасте может привести к долгосрочному перепрограммированию системы вознаграждения, в результате чего организм подвергается риску не только для неадекватных привычек питания, но, возможно, и к другим нарушениям системы вознаграждения.

Благодарности

Мы благодарим К. Карлина за помощь в животноводстве и животноводстве. Эта работа была поддержана Институтом мочеизнурения, ожирения и метаболизма Университета Пенсильвании DK019525.

Список сокращений

  • P
  • послеродовой день
  • Cdk5
  • циклинзависимая киназа 5
  • DARPP-32
  • допамин и циклический аденозинмонофосфат, регулируемый фосфопротеин, молекулярный вес 32 кДа
  • Thr
  • треонин
  • NPY
  • нейропептида Y
  • РОМС
  • проопиомеланокортина
  • DA
  • допамин
  • E
  • эмбриональный день

Сноски

Отказ от ответственности издателя: Это файл PDF из неотредактированной рукописи, который был принят для публикации. В качестве сервиса для наших клиентов мы предоставляем эту раннюю версию рукописи. Рукопись будет подвергаться копированию, набору и обзору полученного доказательства до его публикации в его окончательной форме. Обратите внимание, что во время производственного процесса могут быть обнаружены ошибки, которые могут повлиять на содержимое, и все юридические заявления об отказе от ответственности, которые применяются к журналу.

Рекомендации

  1. Abdolmaleky HM, Smith CL, Zhou JR, Thiagalingam S. Эпигенетические изменения дофаминергической системы при основных психических расстройствах. Методы Mol Biol. 2008; 448: 187-212. [PubMed]
  2. Ахима Р.С., Гилеман С.М. Постнатальное регулирование экспрессии нейропептида гипоталамической лептина: последствия для баланса энергии и регуляции массы тела. Регул Пепт. 2000; 92 (13): 1-7. [PubMed]
  3. Bale TL, Contarino A, Smith GW, Chan R, Gold LH, Sawchenko PE, Koob GF, Vale WW, Lee KF. Мыши, дефицитные для рецептора кортикотропин-рилизинг-гормона-2, проявляют тревожное поведение и являются гиперчувствительными к стрессу. Nat Genet. 2000; 24 (4): 410-4. [PubMed]
  4. Бэйл Т.Л., Андерсон К.Р., Робертс А.Ю., Ли К.Ф., Надь Т.Р., Вейл В.В. Кортикотропин-релизирующий фактор-рецептор-2-дефицитные мыши отображают аномальные гомеостатические ответы на вызовы повышенного диетического жира и холода. Эндокринологии. 2003; 144 (6): 2580-7. [PubMed]
  5. Беллингер Л, Лилли С, Лэнгли-Эванс СК. Пренатальное воздействие на диету с низким содержанием белка для матери дает предпочтение высокожирным продуктам у молодых взрослых крыс. Br J Nutr. 2004; 92 (3): 513-20. [PubMed]
  6. Benavides DR, Bibb JA. Роль Cdk5 в злоупотреблении наркотиками и пластичности. Ann NY Acad Sci. 2004; 1025: 335-44. [PubMed]
  7. Blendy JA, Strasser A, Walters CL, Perkins KA, Patterson F, Berkowitz R, Lerman C. Снижение вознаграждения никотина при ожирении: кросс-сравнение в человеческих и мышах. Психофармакологии. 2005; 180 (2): 306-15. [PubMed]
  8. Бенавидес Д.Р., Куинн Дж. Дж., Чжун П, Хавасли А.Х., Дилейон Р.Ю., Канси Дж. В., Олауссон П, Ян З, Тейлор Дж. Р., Бибб Дж. Cdk5 модулирует стимуляцию кокаина, мотивацию и стриатальную нейроновую возбудимость. J Neurosci. 2007; 27 (47): 12967-12976. [PubMed]
  9. Bibb JA, Chen J, Taylor JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, Yan Z, Sagawa ZK, Ouimet CC, Nairn AC, Nestler EJ, Greengard P. Последствия хронического воздействия кокаина регулируются белком нейронов Cdk5. Природа. 2001; 410 (6826): 376-80. [PubMed]
  10. Bibb JA, Snyder GL, Nishi A, Yan Z, Meijer L, Fienberg AA, Tsai LH, Kwon YT, Girault JA, Czernik AJ, Huganir RL, Hemmings HC, Jr., Nairn AC, Greengard P. Фосфорилирование DARPP-32 Cdk5 модулирует сигнализацию допамина в нейронах. Природа. 1999; 402 (6762): 669-71. [PubMed]
  11. Blum K, Braverman ER, Holder JM, Lubar JF, Monastra VJ, Miller D, Lubar JO, Chen TJ, Comings DE. Синдром дефицита вознаграждения: биогенетическая модель для диагностики и лечения импульсивного, аддиктивного и компульсивного поведения. J Psychoactive Drugs. 2000; 32 (Suppl iiv): 1-112. [PubMed]
  12. Bouret SG, Draper SJ, Simerly RB. Формирование проекционных путей от дугообразного ядра гипоталамуса до гипоталамических областей, участвующих в нейронном контроле поведения кормления у мышей. J Neurosci. 2004; 24 (11): 2797-805. [PubMed]
  13. Cagniard B, Balsam PD, Brunner D, Zhuang X. Мыши с хронически повышенным дофамином проявляют повышенную мотивацию, но не учатся, для получения пищи. Neuropsychopharmacology. 2006; 31 (7): 1362-70. [PubMed]
  14. Chergui K, Svenningsson P, Greengard P. Циклин-зависимая киназа 5 регулирует дофаминергическую и глутаматергическую передачу в полосатом теле. Proc Natl Acad Sci US A. 2004; 101 (7): 2191-6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  15. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel BG. Доказательства того, что прерывистое, чрезмерное потребление сахара вызывает эндогенную опиоидную зависимость. Obes Res. 2002; 10 (6): 478-88. [PubMed]
  16. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. Чрезмерное потребление сахара меняет связывание с дофамином и му-опиоидными рецепторами в головном мозге. Neuroreport. 2001; 12 (16): 3549-52. [PubMed]
  17. Delion S, Chalon S, Guilloteau D, Besnard JC, Durand G. Диетическая недостаточность альфа-линоленовой кислоты изменяет возрастные изменения дофаминергической и серотонинергической нейротрансмиссии в лобной коре головного мозга крысы. J Neurochem. 1996; 66 (4): 1582-91. [PubMed]
  18. Delion S, Chalon S, Herault J, Guilloteau D, Besnard JC, Durand G. Хроническая диетическая недостаточность альфа-линоленовой кислоты изменяет дофаминергическую и серотонинергическую нейротрансмиссию у крыс. J Nutr. 1994; 124 (12): 2466-76. [PubMed]
  19. Grove KL, Allen S, Grayson BE, Smith MS. Постнатальное развитие системы гипоталамических нейропептидов Y. Neuroscience. 2003; 116 (2): 393-406. [PubMed]
  20. Hillemacher T, Frieling H, Hartl T, Wilhelm J, Kornhuber J, Bleich S. Промоторное метилирование гена транспортера допамина изменяется в зависимости от алкоголя и связано с тягой. J Psychiatr Res. 2008 [PubMed]
  21. Horvath TL. Тяжесть ожирения: мягкий проводник гипоталамуса. Nat Neurosci. 2005; 8 (5): 561-5. [PubMed]
  22. Jain R, Mukherjee K, Singh R. Влияние сладких дегустационных решений на вывод опиоидов. Brain Res Bull. 2004; 64 (4): 319-22. [PubMed]
  23. Johnson SL, McPhee L, Birch LL. Условные предпочтения: маленькие дети предпочитают ароматы, связанные с высоким содержанием диетического жира. Physiol Behav. 1991; 50 (6): 1245-51. [PubMed]
  24. Kelley BM, Rowan JD. Долгосрочное, низкоуровневое воздействие никотина подросткового возраста вызывает зависящие от дозы изменения чувствительности кокаина и вознаграждение у взрослых мышей. Int J Dev Neurosci. 2004; 22 (56): 339-48. [PubMed]
  25. Kern DL, McPhee L, Fisher J, Johnson S, Birch LL. Постинъективные последствия предпочтений жировых состояний для ароматизаторов, связанных с высоким содержанием диетического жира. Physiol Behav. 1993; 54 (1): 71-6. [PubMed]
  26. Кокоева М.В., Инь Х, Флиер И.С. Нейрогенез в гипоталамусе взрослых мышей: потенциальная роль в энергетическом балансе. Наука. 2005; 310 (5748): 679-83. [PubMed]
  27. Колб Б, Горный Г., Ли У, Самаха А.Н., Робинсон Т.Е. Амфетамин или кокаин ограничивают способность более позднего опыта способствовать структурной пластичности в неокортексе и ядре accumbens. Proc Natl Acad Sci US A. 2003; 100 (18): 10523-8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  28. Kozak R, Richy S, Beck B. Стойкие изменения в высвобождении нейропептида Y в паравентрикулярном ядре крыс, подвергнутых диетическим манипуляциям в раннем возрасте. Eur J Neurosci. 2005; 21 (10): 2887-92. [PubMed]
  29. Лейбовиц С.Ф., Сепиашвили К., Акабаяси А., Каратаев О., Давыдова З., Александр Дж. Т., Ван Дж. Чанг Г.К. Функция нейропептида Y и связанного с агути белка при отлучении: отношение к кортикостерону, диетическому углеводу и массе тела. Brain Res. 2005; 1036 (12): 180-91. [PubMed]
  30. Liem DG, Mennella JA. Сладкие и кислые предпочтения в детстве: роль раннего опыта. Dev Psychobiol. 2002; 41 (4): 388-95. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  31. Mennella JA, Beauchamp GK. Опыт вкуса при кормлении формулой связан с предпочтениями в детстве. Ранний Hum Dev. 2002; 68 (2): 71-82. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  32. Mistry AM, Swick A, Romsos DR. Лептин изменяет скорость метаболизма перед приобретением его аноректического эффекта при развитии неонатальных мышей. Am J Physiol. 1999; 277 (3 Pt 2): R742-7. [PubMed]
  33. Naef L, Srivastava L, Gratton A, Hendrickson H, Owens SM, Walker CD. Материнская диета с высоким содержанием жиров во время перинатального периода изменяет мезокортиколимбический дофамин у взрослых взрослых крыс: снижение поведенческих реакций на повторное введение амфетамина. Психофармакология (Berl) 2008; 197 (1): 83-94. [PubMed]
  34. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: устойчивый молекулярный переключатель для наркомании. Proc Natl Acad Sci US A. 2001; 98 (20): 11042-6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  35. Ogden CL, Carroll MD, Curtin LR, McDowell MA, Tabak CJ, Flegal KM. Распространенность избыточного веса и ожирения в Соединенных Штатах, 1999-2004. Джам. 2006; 295 (13): 1549-55. [PubMed]
  36. Ogden CL, Flegal KM, Carroll MD, Johnson CL. Распространенность и тенденции в избыточном весе среди детей и подростков в США, 1999-2000. Джам. 2002; 288 (14): 1728-32. [PubMed]
  37. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Nestler EJ, Taylor JR. dFosB в Nucleus Accumbens регулирует пищевое усиление инструментального поведения и мотивации. Журнал неврологии. 2006; 26 (36): 9196-9204. [PubMed]
  38. Proulx K, Richard D, Walker CD. Лептин регулирует связанные с аппетитом нейропептиды в гипоталамусе развивающихся крыс, не влияя на потребление пищи. Эндокринологии. 2002; 143 (12): 4683-92. [PubMed]
  39. Робинсон Т.Э., Колб Б. Структурная пластичность, связанная с воздействием наркотиков. Нейрофармакология. 2004; 47 (Suppl 1): 33-46. [PubMed]
  40. Sato N, Shimizu H, Shimomura Y, Uehara Y, Takahashi M, Negishi M. Кормление сахарозой при отъемах изменяет предпочтение сахарозы в подростковом возрасте. Exp Clin Endocrinol. 1991; 98 (3): 201-6. [PubMed]
  41. Serdula MK, Ivery D, Coates RJ, Freedman DS, Williamson DF, Byers T. У страдающих ожирением детей становятся взрослыми с ожирением? Обзор литературы. Prev Med. 1993; 22 (2): 167-77. [PubMed]
  42. Silveira PP, Portella AK, Crema L, Correa M, Nieto FB, Diehl L, Lucion AB, Dalmaz C. Как инфантильная стимуляция, так и воздействие сладкой пищи приводят к увеличению потребления сладкой пищи во взрослой жизни. Physiol Behav. 2008; 93 (45): 877-82. [PubMed]
  43. Teegarden SL, Bale TL. Снижение диетического предпочтения приводит к увеличению эмоциональности и риску рецидива диеты. Biol Psychiatry. 2007; 61 (9): 1021-9. [PubMed]
  44. Teegarden SL, Nestler EJ, Bale TL. Дельта FosB-опосредованные изменения в сигнале допамина нормализуются приемлемой диетой с высоким содержанием жиров. Biol Psychiatry. 2008; 64 (11): 941-50. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  45. Van den Heuvel DM, Pasterkamp RJ. Присоединение к системе допамина. Prog Neurobiol. 2008; 85 (1): 75-93. [PubMed]
  46. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Green TA, Kirk A, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolanos-Guzman CA. Влияние DeltaFosB в ядре упирается в естественное поведение, связанное с вознаграждением. J Neurosci. 2008; 28 (41): 10272-7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  47. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS. Мозговое допамин и ожирение. Ланцет. 2001; 357 (9253): 354-7. [PubMed]
  48. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. Сходство между ожирением и наркоманией оценивается с помощью нейрофункциональной визуализации: обзор концепции. J Addict Dis. 2004; 23 (3): 39-53. [PubMed]
  49. Чжан М, Госнелл Б.А., Келли А.Е. Потребление высокожирной пищи избирательно усиливается стимуляцией стимуляции опиоидного рецептора в ядре accumbens. J Pharmacol Exp Ther. 1998; 285 (2): 908-14. [PubMed]
  50. Zimmer L, Hembert S, Durand G, Breton P, Guilloteau D, Besnard JC, Chalon S. Хронический n-3 полиненасыщенный жирный кислотный диетический дефицит действует на метаболизм допамина в лобной коре головного мозга: исследование микродиализа. Neurosci Lett. 1998; 240 (3): 177-81. [PubMed]
  51. Zippel U, Plagemann A, Davidowa H. Измененное действие допамина и холецистокинина на латеральные гипоталамические нейроны у крыс, поднятых в разных условиях кормления. Behav Brain Res. 2003; 147 (12): 89-94. [PubMed]