Ранняя жизнедеятельность диеты с высоким содержанием жиров способствует долгосрочным изменениям в диетических предпочтениях и центральной сигнатуре награды (Deltafosb уменьшает сигнализацию допамина) (2009)

Neuroscience. Авторская рукопись; доступно в PMC Sep 15, 2010.
Опубликовано в окончательной отредактированной форме как:
Neuroscience. Sep 15, 2009; 162(4): 924-932.

Опубликовано онлайн 22 мая 2009 г. doi: 10.1016/j.neuroscience.2009.05.029

PMCID: PMC2723193
NIHMSID: NIHMS119686
Окончательная редакция этой статьи издателя доступна по адресу неврология
См. Другие статьи в PMC, которые цитата опубликованной статьи.

Резюме

Избыточный вес и ожирение в Соединенных Штатах в значительной степени возрастают по темпам эпидемии из-за чрезмерного потребления калорийно-плотных вкусных продуктов. Идентификация факторов, влияющих на долгосрочные предпочтения макронутриентов, может выявить точки профилактики и поведенческой модификации. В нашем текущем исследовании мы изучили предпочтения макронутриентов взрослых мышей, остро подвергнутых диете с высоким содержанием жиров во время третьей послеродовой недели. Мы предположили, что потребление диеты с высоким содержанием жиров во время ранней жизни изменило бы программирование центральных путей, важных для диетических предпочтений для взрослых. Как взрослые, ранние обнаженные мыши показали значительное предпочтение диете с высоким содержанием жира по сравнению с контролем. Этот эффект не был вызван знакомством с диетой, так как мыши, подвергшиеся воздействию новой диеты с высоким содержанием углеводов в этот же ранний период, не выявили различий в предпочтениях макронутриентов как взрослых. Увеличение потребления диеты с высоким содержанием жиров у ранних выявленных мышей было специфичным для диетических предпочтений, так как никаких изменений не было обнаружено для общего потребления калорий или эффективности калорийности. Механически мышам, подвергнутым высокоурожайной диете во время ранней жизни, были обнаружены значительные изменения в биохимических маркерах дофаминовой сигнализации в ядре accumbens, включая изменения уровней фосфо-DARPP-32 Thr-75, ΔFosB и Cdk5. Эти результаты подтверждают нашу гипотезу о том, что даже кратковременное раннее воздействие калорически-плотной приемлемой диеты изменяет долгосрочное программирование центральных механизмов, важных для диетических предпочтений и вознаграждения. Эти изменения могут лежать в основе пассивного чрезмерного потребления высокожирных продуктов, способствующих увеличению массы тела в западном мире.

Ключевые слова: допамин, стриатум, макроэлементы, развитие

Эпидемия ожирения в Соединенных Штатах продолжает расти, и последние статистические данные показывают, что более 60% взрослых американцев в настоящее время имеют избыточный вес или страдают ожирением ( Огден и др., 2006 ). Другая, не менее важная тенденция — это растущий уровень детского ожирения ( Огден и др., 2002 ). Дети в западных обществах, помимо более малоподвижного образа жизни, подвергаются воздействию широкого спектра продуктов с высоким содержанием жиров и калорий, что способствует развитию ожирения. Дети с ожирением с большей вероятностью станут тучными взрослыми, возможно, отчасти из-за сохранения привычек и формирования пищевых предпочтений, сформировавшихся в детстве ( Сердула и др., 1993 ).

Исследования показали, что воздействие определенных вкусовых стимулов в младенчестве и раннем детстве может изменять пищевые предпочтения у детей спустя годы ( Johnson et al. 1991 ; Kern et al. 1993 ; Liem and Mennella 2002 ; Mennella and Beauchamp 2002 ). Однако механизмы, посредством которых возникают такие долгосрочные эффекты, до сих пор не выяснены. Поэтому мы изучили влияние воздействия высокожировой диеты в раннем возрасте на предпочтения в отношении макронутриентов у взрослых мышей. Мыши подвергались воздействию высокожировой диеты в течение одной недели, с 21-го по 28-й день после рождения (P21-28), в течение которого они начинают потреблять твердую пищу и больше не зависят от матери в плане питания. После отъема от матери мышей возвращали к стандартному домашнему корму и исследовали их предпочтения в выборе макронутриентов и потребление калорий при хронической высокожировой диете во взрослом возрасте. Основываясь на предыдущих исследованиях, показавших влияние вкусной пищи на центры вознаграждения мозга и изменения в дофаминовой сигнализации ( Teegarden and Bale 2007 ; Teegarden et al. 2008 ), мы также изучили биохимические маркеры в вентральном стриатуме этих мышей. Мы предположили, что воздействие высокожирной диеты в раннем возрасте и последующий отказ от нее приведут к усилению предпочтения высокожирной диеты во взрослом возрасте за счет изменений в системе вознаграждения, которые способствуют потреблению высококалорийной, вкусной пищи.

Экспериментальные процедуры

Животные и ранняя диета

Мыши были получены на смешанном генетическом фоне C57Bl/6:129 в рамках нашей собственной племенной колонии. Эти мыши более десяти лет содержались в смешанной популяции ( Bale et al. 2000 ), при этом каждые два года вводился новый генофонд путем скрещивания с гибридом F1 C57Bl/6:129. В возрасте 3 недель пометы в течение одной недели получали высокожировую диету (Research Diets, Нью-Брансуик, Нью-Джерси). Высокожировая диета содержала 4.73 ккал/г и состояла из 44.9% жира, 35.1% углеводов и 20% белка. Контрольные пометы оставались на стандартном домашнем корме (Purina Lab Diet, Сент-Луис, Миссури). Домашний корм содержал 4.00 ккал/г и состоял из 12% жира, 60% углеводов и 28% белка. Этот период воздействия диеты был выбран потому, что к 3 неделям потомство уже потребляет твердую пищу и не зависит от матери в плане питания. После отъема от матери все мыши (n = 16 контрольная группа, 14 группа, подвергшаяся воздействию высокой жировой пищи на раннем этапе) содержались на обычном корме до 3 месяцев. Все исследования проводились в соответствии с протоколами, утвержденными Комитетом по этике использования животных в экспериментах Университета Пенсильвании, и все процедуры выполнялись в соответствии с институциональными рекомендациями.

Предпочтение выбора макронутриентов

Чтобы исследовать, как раннее воздействие обогащенной макроэлементами диеты повлияет на предпочтения для взрослых продуктов питания, мышей месяца 3 исследовали на выбор предпочтений макронутриентов в течение 10 дней. Мышам разрешалось приучать к индивидуальному жилищу для 1 wk до выбора предпочтения. Предварительно взвешенные гранулы с высоким содержанием жира, высоким содержанием углеводов и диетами с высоким содержанием белка (Research Diets) были помещены на пол клетки. Мышей и пищевых гранул ежедневно взвешивали. Диета с высоким содержанием углеводов содержала 3.85 ккал / г, состоящую из 10% жира, 70% углеводов и белка 20%. Диета с высоким содержанием белка содержала 4.29 ккал / г и состояла из 29.5% жира, 30.5% углеводов и белка 40%. Используемая диета с высоким содержанием жира была идентична используемой для ранней экспозиции.

Чтобы контролировать влияние привычки диеты на предпочтения макронутриентов, мы также изучили отдельные листки, подвергнутые высокоуглеводной диете (исследовательские диеты, как описано выше), снова из 3-4 с возрастом и были проверены на предпочтение выбора макронутриентов в качестве взрослых (n = 6).

Взрослый хронический диабет с высоким содержанием жиров

Следуя предпочтениям выбора макронутриентов, подмножество мышей (n = контроль 7, раннее высокоурочное воздействие 9) подвергалось только диете с высоким содержанием жиров для 15 wks, чтобы исследовать потребление и последствия хронической диеты с высоким содержанием жиров и возможное развитие ожирение у мышей, которые подвергались этой диете во время ранней жизни. Мышей взвешивали еженедельно в течение этого периода, а потребление пищи 24-hr измеряли в течение одной недели после 6 с хроническим воздействием. В конце хронического периода с высоким содержанием жиров мышей умерщвляли обезглавливанием после краткой изофлурановой анестезии, а жировая ткань, плазма и мозг собирались для анализа.

Ожирение и плазменный лептин

При жертвовании мышей взвешивали, а коричневую жировую ткань и репродуктивные и почки белой жировой ткани хранилища удаляли и также взвешивали. Магистральную кровь собирали в пробирках, содержащих 50 мМ ЭДТА, и центрифугировали для 10 мин при 5000 об / мин и 4 ° С для разделения плазмы. Плазму хранили при -80 ° C до анализа. Уровни лептина определяли с помощью радиоиммунного анализа (Linco Research, St. Charles, MO). На образец использовали пятьдесят микролитров плазмы, и все образцы были продублированы в двух экземплярах. Чувствительность анализа составляла 0.2 нг / мл, а коэффициенты вариации внутри- и интервалов были 7.2% и 7.9% соответственно.

Биохимический анализ

При эвтаназии мозг быстро извлекали, вентральный стриатум (приблизительно 0.5–1.75 мм от брегмы, на глубине 3.5–5.5 мм) выделяли ( Teegarden и Bale, 2007 ), а ткань немедленно замораживали в жидком азоте. Вестерн-блоттинг (n = 4 контрольных, n = 5 ранних образцов, подвергнутых воздействию высокой концентрации жира) проводили, как описано ранее, используя коктейль ингибиторов фосфатазы (P2850 Sigma, Сент-Луис, Миссури) для сохранения состояния фосфорилирования ( Bale et al., 2003 ; Teegarden и Bale, 2007 ). Использовались следующие антитела: FosB (1:200; Santa Cruz Biotechnology, Санта-Круз, Калифорния), Cdk5 (1:500; Santa Cruz Biotechnology), фосфо-DARPP-32 Thr 75 (1:200; Cell Signaling Technology, Дэнверс, Массачусетс), фосфо-DARPP-32 Thr 34 (1:500; PhosphoSolutions, Аврора, Колорадо), общий DARPP-32 (1:500; R&D Systems, Миннеаполис, Миннесота) и μ-опиоидный рецептор (1:500; Abcam, Кембридж, Массачусетс). ΔFosB отличали от полноразмерного FosB по весу ( Nestler et al. 2001 ). Все блоты были обработаны и повторно исследованы на наличие β-актина для нормализации (1:1000; Sigma, Сент-Луис, Миссури). Анализ блотов проводился с использованием программного обеспечения IPLab ( Teegarden and Bale 2007 ). Значения оптической плотности целевых белков делились на значения β-актина в каждом образце для коррекции ошибки загрузки.

Показатели

Все данные были проанализированы с использованием t-критерия Стьюдента с ранним диетическим лечением в качестве независимой переменной. Все данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего.

Результаты

Предпочтение выбора макронутриентов

Для определения того, как раннее воздействие диеты повлияло на пищевые предпочтения взрослых мышей, подвергавшихся воздействию высокожировой диеты в возрасте 3-4 недель, в течение 10 дней, начиная с 3-месячного возраста, изучались предпочтения в выборе макронутриентов. Предпочтение высокожировой диеты (выраженное в процентах от общего количества потребляемых калорий в виде высокожировой диеты; рис. 1А ) было значительно выше у мышей, которые подвергались воздействию высокожировой диеты в раннем возрасте (P < 0.05). Предпочтение высокобелковой диеты существенно не изменилось после раннего воздействия диеты (P = 0.17). Мыши, ранее подвергавшиеся воздействию высокожировой диеты, потребляли значительно меньше высокоуглеводной диеты, чем контрольные мыши (P < 0.05). Среднесуточное потребление калорий между контрольными мышами и мышами, подвергавшимися воздействию высокожировой диеты в раннем возрасте, не отличалось ( рис. 1B ). Когда суточное потребление выражалось в граммах потребляемой пищи, существенных различий между группами снова не наблюдалось (контрольная группа = 3.29 ± 0.13 г/день, группа с ранним воздействием высокого содержания жиров = 3.15 ± 0.14 г/день).

Рисунок 1 

Кратковременное раннее воздействие высокой жирной диеты приводит к увеличению предпочтения жиров во время взрослой жизни. (A) Мыши, подвергшиеся рациону с высоким содержанием жиров непосредственно перед отъемом (ранний HF), потребляли значительно большую долю своих калорий в ...

Средняя масса тела существенно не различалась между группами лечения до и после выбора макронутриентов ( рис. 1С ). Эффективность потребления калорий рассчитывалась как прирост массы тела (г) / потребленные калории (ккал) в течение эксперимента. Различий в эффективности потребления калорий между группами во время выбора макронутриентов не наблюдалось ( рис. 1D ). Это говорит о том, что хотя раннее знакомство с диетой с высоким содержанием жиров повышает предпочтение взрослыми к такой диете, это не приводит к изменениям общего потребления калорий или эффективности их потребления.

Чтобы исключить влияние знакомства с диетой на долгосрочные пищевые предпочтения, отдельная группа мышей получала диету с высоким содержанием углеводов с 3-4 недель жизни. У этих мышей не наблюдалось изменений в предпочтениях макронутриентов при высокоуглеводной или высокожировой диете по сравнению с контрольной группой ( рис. 1E ), что подтверждает сильное влияние высокожировой диеты на системы головного мозга, регулирующие пищевые предпочтения.

Хроническая диета с высоким содержанием жиров

Мыши подвергались хроническому воздействию высокожировой диеты, при этом измерялись потребление пищи, масса тела, жировая масса и уровень лептина в плазме. Не было обнаружено существенных различий в среднем суточном потреблении пищи, конечной массе тела или эффективности использования калорий во время воздействия высокожировой диеты ( рис. 2A-C ). После 3 месяцев высокожировой диеты не наблюдалось различий в относительном количестве жира в организме между группами ( рис. 2D ). Кроме того, не было различий между группами по уровню лептина в плазме после хронического воздействия высокожировой диеты ( рис. 2E ).

Рисунок 2 

Никаких различий между группами для приема пищи и массы тела в течение 3-месячного хронического высокого уровня жировой диеты не наблюдалось. (A) Ежедневное потребление калорий не отличалось от контрольных (Ctrl) и ранних высокоурожайных (ранних HF) мышей, когда мыши были ...

Биохимия в брюшной полосе

После длительного воздействия диеты с высоким содержанием жиров у этих мышей были проанализированы биохимические маркеры сигналов вознаграждения. У мышей, подвергавшихся воздействию диеты с высоким содержанием жиров в раннем возрасте, наблюдался значительно повышенный уровень транскрипционного фактора ΔFosB (P < 0.05; рис. 3A ). Было показано, что ΔFosB индуцирует экспрессию циклин-зависимой киназы 5 (Cdk5) ( Bibb et al. 2001 ). В соответствии с этой моделью, у мышей, подвергавшихся воздействию диеты с высоким содержанием жиров в раннем возрасте, также наблюдался повышенный уровень Cdk5 в полосатом теле (P < 0.05; рис. 3B ). Cdk5 фосфорилирует белок дофамин- и цАМФ-регулируемый фосфопротеин с молекулярной массой 32 кДа (DARPP-32) по треонину 75 ( Bibb et al. 1999 ). У мышей, подвергавшихся воздействию высокожировой диеты в раннем возрасте, также наблюдался значительно более высокий уровень фосфорилированного DARPP 32 по остатку Thr 75 (P < 0.05; рис. 3C ). У этих мышей также наблюдалась незначительная тенденция к соответствующему снижению фосфорилирования DARPP-32 по остатку Thr 34 (P < 0.10; рис. 3D ). Уровни общего белка DARPP-32 в полосатом теле не изменялись при раннем диетическом лечении (P = 0.78; рис. 3E ). Активация опиоидной системы в полосатом теле также связана с увеличением потребления вкусной пищи. В частности, мю-опиоидный рецептор тесно связан с увеличением потребления предпочитаемых продуктов питания. Поэтому мы исследовали уровни мю-рецептора в этой области ( Zhang et al. 1998 ). Уровни не различались между контрольными мышами и мышами, подвергавшимися воздействию высокожировой диеты в раннем возрасте (P = 0.90; рис. 3F ).

Рисунок 3 

Маркеры передачи сигналов допамина в брюшном полосатом теле были изменены у мышей, которые в ранней жизни были подвергнуты высокоуглеводной диете (Early HF). (A) Уровни транскрипционного фактора ΔFosB были значительно увеличены в брюшном полосатом теле взрослых мышей ...

Обсуждение

Исследования пищевых предпочтений у младенцев и детей показали, что раннее знакомство с различными вкусами может привести к повышению их приемлемости и предпочтения в более позднем возрасте ( Liem and Mennella 2002 ; Mennella and Beauchamp 2002 ). Поскольку дети все чаще сталкиваются с продуктами с высоким содержанием жира в раннем возрасте, важно определить, как воздействие определенных диет в этот период может повлиять на пищевые предпочтения во взрослом возрасте и стать возможным фактором, способствующим увеличению потребления высококалорийных и вкусных продуктов. В данном исследовании мы изучили, как воздействие диеты с высоким содержанием жира в период отъема от матери (3-4 недели), когда мыши потребляют твердую пищу и больше не зависят от матери в плане питания, повлияет на предпочтения в отношении макронутриентов, потребление пищи и увеличение веса во взрослом возрасте.

В 10-дневном тесте на предпочтение макронутриентов мыши, подвергшиеся воздействию высокожировой диеты в раннем возрасте, показали значительно большее предпочтение высокожировой диеты во взрослом возрасте, измеренное как доля от общего суточного потребления калорий. В качестве контроля за знакомством с диетой мыши, подвергшиеся воздействию высокоуглеводной диеты в раннем возрасте, не показали различий в предпочтениях макронутриентов во взрослом возрасте, что предполагает, что изменения в предпочтениях во взрослом возрасте не являются просто результатом предыдущего опыта с этой диетой. Изменения в диете матери были связаны с изменением предпочтений в отношении макронутриентов: как низкобелковая, так и высокожировая диеты увеличивали предпочтение высокожировой диеты в раннем возрасте, хотя эти различия уменьшаются с возрастом ( Bellinger et al. 2004 ; Kozak et al. 2005 ). Однако эти манипуляции происходят во время беременности и лактации, когда мозг еще развивается, и поэтому вряд ли являются причиной наблюдаемых здесь эффектов. Интересно, что воздействие нового сладкого лакомства (хлопьев Froot Loops) в возрасте от 22 до 27 дней, как было показано, увеличивает потребление этого продукта во взрослом возрасте ( Silveira et al. 2008 ). Однако выводы этой работы также предполагают, что изменения в потреблении были обусловлены скорее ограниченным доступом и новой средой, в которой предлагалась пища, чем какими-либо изменениями в присущих крысам предпочтениях к ней. Используя полноценный, богатый макронутриентами рацион, предоставляемый в неограниченном количестве в условиях домашней клетки, мы смогли оценить изменения в общих пищевых предпочтениях. Поскольку время предъявления рациона было слишком поздним в развитии, менее вероятно, что изменения в нейронных связях в цепях питания и вознаграждения ответственны за наблюдаемые изменения в поведении, и что могут присутствовать другие механизмы, такие как эпигенетические изменения.

Несмотря на увеличение пропорционального потребления диеты с высоким содержанием жиров, наблюдаемой у ранних облученных мышей, не было различий в общем ежедневном потреблении калорий или прибавлении веса в период предпочтения выбора макронутриентов. Мыши, потребляющие больше диеты с высоким содержанием жиров, компенсировали избыток калорий, уменьшая потребление других питательных веществ, обогащенных макроэлементами, особенно диету с высоким содержанием углеводов. В целом, эти результаты свидетельствуют о том, что воздействие раннего воздействия зависит только от предпочтения, а не от общего потребления пищи или обмена веществ. Возможно, что при увеличении продолжительности теста предпочтения предпочтения в отношении выбора макронутриентов могут возникнуть различия в массе тела и эффективности калорийности в связи с более продолжительным увеличением потребления диетического жира. Тем не менее, во время хронической экспозиции с высоким содержанием жиров мы не наблюдали различий между группами в потреблении, прибавке в весе или ожирении, что еще больше поддерживало эффект раннего воздействия на жизнь, характерный для диетических предпочтений.

В рамках механистического исследования мы изучили возможные факторы, способствующие повышению предпочтения жирной пищи. Время воздействия диеты в данном исследовании делает маловероятным прямое воздействие на гипоталамус как причину наблюдаемого фенотипа. Сетевая структура дугообразного ядра, основного центра, регулирующего потребление пищи, формируется в основном на второй неделе жизни, при этом связи напоминают таковые у взрослых животных к 18-му дню после рождения ( Bouret et al. 2004 ). Экспрессия основных орексигенных и анорексигенных пептидов, нейропептида Y (NPY) и проопиомеланокортина (POMC), также изменяется в течение раннего постнатального развития, достигая уровня взрослых особей примерно на третьей неделе жизни ( Ahima and Hileman 2000 ; Grove et al. 2003 ; Leibowitz et al. 2005 ). Нейроны дугообразного ядра начинают реагировать на лептин и грелин в период от двух до четырех недель после рождения ( Mistry et al. 1999 ; Proulx et al. 2002 ). Большинство исследований влияния раннего питания на грызунов включают диетические манипуляции во время беременности и/или лактации, чтобы использовать этот период пластичности в гипоталамусе грызунов. К четвертой неделе жизни, когда началось наше воздействие высокожировой диеты, развитие гипоталамуса в значительной степени завершено. Однако существуют некоторые данные об ограниченной пластичности в гипоталамусе взрослых особей ( Horvath 2005 ; Kokoeva et al. 2005 ). Мы не можем исключить возможное влияние таких изменений на наш конечный фенотип.

Предпочтения для приемлемых рационов были тесно связаны с системами вознаграждения с потреблением предпочтительных продуктов, оказывающих глубокое влияние на высвобождение дофамина (DA) в прилежащем ядре, а также изменения функции DA, приводящие к изменениям в поведении кормления (Blum et al. 2000; Colantuoni et al. 2001; Colantuoni et al. 2002; Cagniard et al. 2006). Кроме того, было показано, что ранние манипуляции с питанием или воздействие полезных стимулов у грызунов влияют на долгосрочное функционирование системы DA (Sato et al. 1991; Zippel et al. 2003; Kelley и Rowan 2004). Ранее мы сообщали, что уход из диеты с высоким содержанием жиров может иметь глубокие и длительные последствия для системы DA (Teegarden и Bale 2007; Teegarden et al. 2008). Таким образом, в текущем исследовании мы предположили, что сигнализация награды может быть изменена у мышей, подвергшихся рациону с высоким содержанием жиров в раннем возрасте. Чтобы проверить эту гипотезу, мышей умерщвляли после хронического обезжиренного диетического воздействия и проверяли маркеры сигналов награды в брюшном полосатом теле. Мы обнаружили, что у мышей, подвергшихся рациону с высоким содержанием жиров во время ранней жизни, был значительно более высокий уровень транскрипционного фактора ΔFosB в брюшном полосатом теле после хронической диеты с высоким содержанием жиров в зрелом возрасте. ΔFosB индуцируется в ядре accumbens после хронического воздействия на наркотики злоупотребления и естественные награды (Nestler et al. 2001; Teegarden и Bale 2007; Уоллес и др. 2008). Мыши, сверхэкспрессирующие ΔFosB в динамично-положительных акупунктурных средах колючих нейронов, демонстрируют повышенную мотивацию к получению вознаграждения за питание из-за базальной дисрегуляции сигналов DA (Olausson et al. 2006; Teegarden et al. 2008). Наша собственная работа показала, что эти мыши более уязвимы к отложению жиров с высоким содержанием жиров и показывают резкие изменения в маркерах передачи сигналов DA после длительного воздействия жировой диеты (Teegarden et al. 2008). Мы также наблюдали значительное увеличение циклинзависимой киназы 5 (Cdk5) и допамина и cAMP-регулируемого фосфопротеина, молекулярного веса 32 kDa (DARPP-32), фосфорилированного в треонине 75, а также тенденцию к соответствующему уменьшению pDARPP-32 Thr 34. При прогрессировании сигнализации после опыта вознаграждения и повышения ΔFosB уровни Cdk5 начинают расти (Bibb et al. 2001). В качестве отрицательного регулятора нейротрансмиссии DA и возбудимости нейронов (Chergui et al. 2004; Benavides et al. 2007), Cdk5 фосфорилирует DARPP-32 на треонине 75 (Bibb et al. 1999). Интересно, что фосфорилирование DARPP-32 на этом сайте ослабляет активность рецептора D1 DA посредством прямого ингибирования протеинкиназы А и ингибирует фосфорилирование в Thr 34 (Бенавидес и Бибб 2004). В целом, эти биохимические меры наглядно свидетельствуют о снижении трансдукции ДА-сигнала в полосатом теле во время диеты с высоким содержанием жиров у мышей, ранее подвергшихся воздействию, а затем изъятых из диеты с высоким содержанием жиров в раннем возрасте. Мы выдвигаем гипотезу о том, что снижение сигнала ДА, наблюдаемое при воздействии высокой жировой диеты, вероятно, способствует увеличению предпочтения диеты с высоким содержанием жиров во время предпочтения выбора макронутриентов. При хроническом рационе с высоким содержанием жиров, вероятно, потребление ограничено общим потреблением калорий, и поэтому никаких поведенческих различий не наблюдалось. Наши данные соответствуют клиническим отчетам, которые предполагают снижение передачи сигналов ДА у пациентов с ожирением (Wang et al. 2001). Увеличение предпочтения диете с высоким содержанием жиров во взрослой жизни может быть компенсационным ответом организма на нормализацию дофаминергического тонуса (Blum et al. 2000; Wang et al. 2004; Teegarden et al. 2008).

Механизм этих изменений в дофаминовой сигнализации до сих пор не выяснен. Важно отметить, что изменения в опиоидной сигнализации в вентральном стриатуме также тесно связаны с изменениями в предпочтениях в еде и дофаминергической сигнализации. В частности, стимуляция мю-опиоидного рецептора приводит к значительному увеличению потребления диеты с высоким содержанием жиров ( Zhang et al. 1998 ), а воздействие диеты с высоким содержанием жиров может изменять опиоидную сигнализацию ( Blendy et al. 2005 ; Jain et al. 2004 ). Однако мы не наблюдали различий в уровнях мю-опиоидного рецептора в стриатуме между контрольными мышами и мышами, подвергшимися воздействию диеты с высоким содержанием жиров на ранней стадии. Хотя это не исключает роль сигнализации мю-рецептора или других опиоидных факторов, наши данные указывают на то, что изменение пищевых предпочтений обусловлено изменениями в дофаминовой сигнализации, не связанными с изменениями уровней мю-опиоидных рецепторов.

У крыс дофаминовые нейроны формируются примерно на 12-й день эмбрионального развития (E12) и начинают отращивать отростки на 13-й день (E13). Иннервация полосатого тела продолжается в течение первой постнатальной недели, а реорганизация продолжается, по крайней мере, до третьей постнатальной недели ( Van den Heuvel and Pasterkamp 2008 ). Таким образом, парадигма диетических манипуляций в данном исследовании вряд ли изменит начальное формирование мезолимбической дофаминовой системы. Изменения уровня жирных кислот в процессе развития и в более позднем возрасте также могут влиять на уровни дофамина и дофаминовых рецепторов в лобной коре взрослых крыс ( Delion et al. 1994 ; Delion et al. 1996 ; Zimmer et al. 1998 ), а потребление матерью диеты с высоким содержанием жиров может изменить функционирование дофаминовой системы у взрослого потомства, возможно, приводя к десенсибилизации дофаминовых рецепторов ( Naef et al. 2008 ). Хотя диеты, использованные в нашем исследовании, содержали сбалансированное разнообразие жирных кислот, остается вероятность того, что незначительные изменения содержания жиров в пище могут изменять долговременную передачу сигналов дофамина. Кроме того, прямые эффекты развития, которые могут наблюдаться в моделях манипуляций с материнской диетой, вряд ли ответственны за полученные результаты из-за позднего времени воздействия диеты, что предполагает роль эпигенетических механизмов. Пластичность в прилежащем ядре также наблюдается после лечения наркотическими веществами. Кокаин, никотин и амфетамин увеличивают плотность дендритных шипиков в этой области ( Robinson and Kolb 2004 ). Эти изменения сохраняются в течение нескольких месяцев после последнего воздействия наркотиков и могут быть вызваны всего одним воздействием ( Kolb et al. 2003 ). Ранее мы показали, что отказ от диеты с высоким содержанием жиров у взрослых приводит к изменениям в стрессовых и вознаграждающих путях у мышей ( Teegarden and Bale 2007 ). Поэтому возможно, что кратковременное воздействие и последующий отказ от этой диеты в раннем возрасте приводят к аналогичным эффектам, которые перепрограммируют эти цепи. Наконец, еще одним кандидатом на роль медиатора долгосрочных изменений в экспрессии генов является эпигенетическая регуляция. Изменение рациона питания также может привести к долговременному программированию экспрессии генов посредством изменений в метилировании ДНК или ацетилировании гистонов. Изменения в метилировании генов в дофаминовой системе связаны с психическими расстройствами, расстройствами настроения, а также с зависимостью ( Abdolmaleky et al. 2008 ; Hillemacher et al. 2008 ). Хотя эти исследования напрямую не рассматривают влияние диеты с высоким содержанием жиров на пластичность дофаминовой системы, они поднимают интригующую возможность того, что функционирование этой системы может быть изменено в долгосрочной перспективе естественным вознаграждением в раннем детстве. Эти механизмы могут быть дополнительно исследованы в будущих исследованиях.

В заключение, настоящее исследование демонстрирует, что кратковременное воздействие на вкусную диету с высоким содержанием жиров во время ранней жизни увеличивает предпочтение этой диете во время взрослой жизни, которая не основана на знакомстве с диетой. Механически уменьшенная передача сигнала DA в брюшном полосатом теле у этих мышей может приводить к повышенному предпочтению диеты с высоким содержанием жиров в попытке нормализовать уровни DA. Затем данные свидетельствуют о том, что подверженность вкусной диете с высоким содержанием жиров в раннем возрасте может привести к долгосрочному перепрограммированию системы вознаграждения, в результате чего организм подвергается риску не только для неадекватных привычек питания, но, возможно, и к другим нарушениям системы вознаграждения.

Благодарности

Мы благодарим К. Карлина за помощь в животноводстве и животноводстве. Эта работа была поддержана Институтом мочеизнурения, ожирения и метаболизма Университета Пенсильвании DK019525.

Список сокращений

  • P
  • послеродовой день
  • Cdk5
  • циклинзависимая киназа 5
  • DARPP-32
  • допамин и циклический аденозинмонофосфат, регулируемый фосфопротеин, молекулярный вес 32 кДа
  • Thr
  • треонин
  • NPY
  • нейропептида Y
  • РОМС
  • проопиомеланокортина
  • DA
  • допамин
  • E
  • эмбриональный день

Сноски

Предупреждение издателя: Это PDF-файл неотредактированной рукописи, принятой к публикации. В качестве услуги для наших клиентов мы предоставляем эту предварительную версию рукописи. Перед публикацией в окончательном цитируемом виде рукопись пройдет корректуру, верстку и проверку корректуры. Обратите внимание, что в процессе подготовки могут быть обнаружены ошибки, которые могут повлиять на содержание, и все применимые к журналу юридические оговорки остаются в силе.

Референсы

  1. Abdolmaleky HM, Smith CL, Zhou JR, Thiagalingam S. Эпигенетические изменения дофаминергической системы при основных психических расстройствах. Методы Mol Biol. 2008; 448: 187-212. [PubMed]
  2. Ахима Р.С., Гилеман С.М. Постнатальное регулирование экспрессии нейропептида гипоталамической лептина: последствия для баланса энергии и регуляции массы тела. Регул Пепт. 2000; 92 (13): 1-7. [PubMed]
  3. Bale TL, Contarino A, Smith GW, Chan R, Gold LH, Sawchenko PE, Koob GF, Vale WW, Lee KF. Мыши, дефицитные для рецептора кортикотропин-рилизинг-гормона-2, проявляют тревожное поведение и являются гиперчувствительными к стрессу. Nat Genet. 2000; 24 (4): 410-4. [PubMed]
  4. Бэйл Т.Л., Андерсон К.Р., Робертс А.Ю., Ли К.Ф., Надь Т.Р., Вейл В.В. Кортикотропин-релизирующий фактор-рецептор-2-дефицитные мыши отображают аномальные гомеостатические ответы на вызовы повышенного диетического жира и холода. Эндокринологии. 2003; 144 (6): 2580-7. [PubMed]
  5. Беллингер Л, Лилли С, Лэнгли-Эванс СК. Пренатальное воздействие на диету с низким содержанием белка для матери дает предпочтение высокожирным продуктам у молодых взрослых крыс. Br J Nutr. 2004; 92 (3): 513-20. [PubMed]
  6. Benavides DR, Bibb JA. Роль Cdk5 в злоупотреблении наркотиками и пластичности. Ann NY Acad Sci. 2004; 1025: 335-44. [PubMed]
  7. Blendy JA, Strasser A, Walters CL, Perkins KA, Patterson F, Berkowitz R, Lerman C. Снижение вознаграждения никотина при ожирении: кросс-сравнение в человеческих и мышах. Психофармакологии. 2005; 180 (2): 306-15. [PubMed]
  8. Бенавидес Д.Р., Куинн Дж. Дж., Чжун П, Хавасли А.Х., Дилейон Р.Ю., Канси Дж. В., Олауссон П, Ян З, Тейлор Дж. Р., Бибб Дж. Cdk5 модулирует стимуляцию кокаина, мотивацию и стриатальную нейроновую возбудимость. J Neurosci. 2007; 27 (47): 12967-12976. [PubMed]
  9. Bibb JA, Chen J, Taylor JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, Yan Z, Sagawa ZK, Ouimet CC, Nairn AC, Nestler EJ, Greengard P. Последствия хронического воздействия кокаина регулируются белком нейронов Cdk5. Природа. 2001; 410 (6826): 376-80. [PubMed]
  10. Bibb JA, Snyder GL, Nishi A, Yan Z, Meijer L, Fienberg AA, Tsai LH, Kwon YT, Girault JA, Czernik AJ, Huganir RL, Hemmings HC, Jr., Nairn AC, Greengard P. Фосфорилирование DARPP-32 Cdk5 модулирует сигнализацию допамина в нейронах. Природа. 1999; 402 (6762): 669-71. [PubMed]
  11. Blum K, Braverman ER, Holder JM, Lubar JF, Monastra VJ, Miller D, Lubar JO, Chen TJ, Comings DE. Синдром дефицита вознаграждения: биогенетическая модель для диагностики и лечения импульсивного, аддиктивного и компульсивного поведения. J Psychoactive Drugs. 2000; 32 (Suppl iiv): 1-112. [PubMed]
  12. Bouret SG, Draper SJ, Simerly RB. Формирование проекционных путей от дугообразного ядра гипоталамуса до гипоталамических областей, участвующих в нейронном контроле поведения кормления у мышей. J Neurosci. 2004; 24 (11): 2797-805. [PubMed]
  13. Cagniard B, Balsam PD, Brunner D, Zhuang X. Мыши с хронически повышенным дофамином проявляют повышенную мотивацию, но не учатся, для получения пищи. Neuropsychopharmacology. 2006; 31 (7): 1362-70. [PubMed]
  14. Chergui K, Svenningsson P, Greengard P. Циклин-зависимая киназа 5 регулирует дофаминергическую и глутаматергическую передачу в полосатом теле. Proc Natl Acad Sci US A. 2004; 101 (7): 2191-6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  15. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel BG. Доказательства того, что прерывистое, чрезмерное потребление сахара вызывает эндогенную опиоидную зависимость. Obes Res. 2002; 10 (6): 478-88. [PubMed]
  16. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. Чрезмерное потребление сахара меняет связывание с дофамином и му-опиоидными рецепторами в головном мозге. Neuroreport. 2001; 12 (16): 3549-52. [PubMed]
  17. Delion S, Chalon S, Guilloteau D, Besnard JC, Durand G. Диетическая недостаточность альфа-линоленовой кислоты изменяет возрастные изменения дофаминергической и серотонинергической нейротрансмиссии в лобной коре головного мозга крысы. J Neurochem. 1996; 66 (4): 1582-91. [PubMed]
  18. Delion S, Chalon S, Herault J, Guilloteau D, Besnard JC, Durand G. Хроническая диетическая недостаточность альфа-линоленовой кислоты изменяет дофаминергическую и серотонинергическую нейротрансмиссию у крыс. J Nutr. 1994; 124 (12): 2466-76. [PubMed]
  19. Grove KL, Allen S, Grayson BE, Smith MS. Постнатальное развитие системы гипоталамических нейропептидов Y. Neuroscience. 2003; 116 (2): 393-406. [PubMed]
  20. Hillemacher T, Frieling H, Hartl T, Wilhelm J, Kornhuber J, Bleich S. Промоторное метилирование гена транспортера допамина изменяется в зависимости от алкоголя и связано с тягой. J Psychiatr Res. 2008 [PubMed]
  21. Horvath TL. Тяжесть ожирения: мягкий проводник гипоталамуса. Nat Neurosci. 2005; 8 (5): 561-5. [PubMed]
  22. Jain R, Mukherjee K, Singh R. Влияние сладких дегустационных решений на вывод опиоидов. Brain Res Bull. 2004; 64 (4): 319-22. [PubMed]
  23. Johnson SL, McPhee L, Birch LL. Условные предпочтения: маленькие дети предпочитают ароматы, связанные с высоким содержанием диетического жира. Physiol Behav. 1991; 50 (6): 1245-51. [PubMed]
  24. Kelley BM, Rowan JD. Долгосрочное, низкоуровневое воздействие никотина подросткового возраста вызывает зависящие от дозы изменения чувствительности кокаина и вознаграждение у взрослых мышей. Int J Dev Neurosci. 2004; 22 (56): 339-48. [PubMed]
  25. Kern DL, McPhee L, Fisher J, Johnson S, Birch LL. Постинъективные последствия предпочтений жировых состояний для ароматизаторов, связанных с высоким содержанием диетического жира. Physiol Behav. 1993; 54 (1): 71-6. [PubMed]
  26. Кокоева М.В., Инь Х, Флиер И.С. Нейрогенез в гипоталамусе взрослых мышей: потенциальная роль в энергетическом балансе. Наука. 2005; 310 (5748): 679-83. [PubMed]
  27. Колб Б, Горный Г., Ли У, Самаха А.Н., Робинсон Т.Е. Амфетамин или кокаин ограничивают способность более позднего опыта способствовать структурной пластичности в неокортексе и ядре accumbens. Proc Natl Acad Sci US A. 2003; 100 (18): 10523-8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  28. Kozak R, Richy S, Beck B. Стойкие изменения в высвобождении нейропептида Y в паравентрикулярном ядре крыс, подвергнутых диетическим манипуляциям в раннем возрасте. Eur J Neurosci. 2005; 21 (10): 2887-92. [PubMed]
  29. Лейбовиц С.Ф., Сепиашвили К., Акабаяси А., Каратаев О., Давыдова З., Александр Дж. Т., Ван Дж. Чанг Г.К. Функция нейропептида Y и связанного с агути белка при отлучении: отношение к кортикостерону, диетическому углеводу и массе тела. Brain Res. 2005; 1036 (12): 180-91. [PubMed]
  30. Liem DG, Mennella JA. Сладкие и кислые предпочтения в детстве: роль раннего опыта. Dev Psychobiol. 2002; 41 (4): 388-95. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  31. Mennella JA, Beauchamp GK. Опыт вкуса при кормлении формулой связан с предпочтениями в детстве. Ранний Hum Dev. 2002; 68 (2): 71-82. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  32. Mistry AM, Swick A, Romsos DR. Лептин изменяет скорость метаболизма перед приобретением его аноректического эффекта при развитии неонатальных мышей. Am J Physiol. 1999; 277 (3 Pt 2): R742-7. [PubMed]
  33. Naef L, Srivastava L, Gratton A, Hendrickson H, Owens SM, Walker CD. Материнская диета с высоким содержанием жиров во время перинатального периода изменяет мезокортиколимбический дофамин у взрослых взрослых крыс: снижение поведенческих реакций на повторное введение амфетамина. Психофармакология (Berl) 2008; 197 (1): 83-94. [PubMed]
  34. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: устойчивый молекулярный переключатель для наркомании. Proc Natl Acad Sci US A. 2001; 98 (20): 11042-6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  35. Ogden CL, Carroll MD, Curtin LR, McDowell MA, Tabak CJ, Flegal KM. Распространенность избыточного веса и ожирения в Соединенных Штатах, 1999-2004. Джам. 2006; 295 (13): 1549-55. [PubMed]
  36. Ogden CL, Flegal KM, Carroll MD, Johnson CL. Распространенность и тенденции в избыточном весе среди детей и подростков в США, 1999-2000. Джам. 2002; 288 (14): 1728-32. [PubMed]
  37. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Nestler EJ, Taylor JR. dFosB в Nucleus Accumbens регулирует пищевое усиление инструментального поведения и мотивации. Журнал неврологии. 2006; 26 (36): 9196-9204. [PubMed]
  38. Proulx K, Richard D, Walker CD. Лептин регулирует связанные с аппетитом нейропептиды в гипоталамусе развивающихся крыс, не влияя на потребление пищи. Эндокринологии. 2002; 143 (12): 4683-92. [PubMed]
  39. Робинсон Т.Э., Колб Б. Структурная пластичность, связанная с воздействием наркотиков. Нейрофармакология. 2004; 47 (Suppl 1): 33-46. [PubMed]
  40. Sato N, Shimizu H, Shimomura Y, Uehara Y, Takahashi M, Negishi M. Кормление сахарозой при отъемах изменяет предпочтение сахарозы в подростковом возрасте. Exp Clin Endocrinol. 1991; 98 (3): 201-6. [PubMed]
  41. Serdula MK, Ivery D, Coates RJ, Freedman DS, Williamson DF, Byers T. У страдающих ожирением детей становятся взрослыми с ожирением? Обзор литературы. Prev Med. 1993; 22 (2): 167-77. [PubMed]
  42. Silveira PP, Portella AK, Crema L, Correa M, Nieto FB, Diehl L, Lucion AB, Dalmaz C. Как инфантильная стимуляция, так и воздействие сладкой пищи приводят к увеличению потребления сладкой пищи во взрослой жизни. Physiol Behav. 2008; 93 (45): 877-82. [PubMed]
  43. Teegarden SL, Bale TL. Снижение диетического предпочтения приводит к увеличению эмоциональности и риску рецидива диеты. Biol Psychiatry. 2007; 61 (9): 1021-9. [PubMed]
  44. Teegarden SL, Nestler EJ, Bale TL. Дельта FosB-опосредованные изменения в сигнале допамина нормализуются приемлемой диетой с высоким содержанием жиров. Biol Psychiatry. 2008; 64 (11): 941-50. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  45. Van den Heuvel DM, Pasterkamp RJ. Присоединение к системе допамина. Prog Neurobiol. 2008; 85 (1): 75-93. [PubMed]
  46. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Green TA, Kirk A, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolanos-Guzman CA. Влияние DeltaFosB в ядре упирается в естественное поведение, связанное с вознаграждением. J Neurosci. 2008; 28 (41): 10272-7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  47. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS. Мозговое допамин и ожирение. Ланцет. 2001; 357 (9253): 354-7. [PubMed]
  48. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. Сходство между ожирением и наркоманией оценивается с помощью нейрофункциональной визуализации: обзор концепции. J Addict Dis. 2004; 23 (3): 39-53. [PubMed]
  49. Чжан М, Госнелл Б.А., Келли А.Е. Потребление высокожирной пищи избирательно усиливается стимуляцией стимуляции опиоидного рецептора в ядре accumbens. J Pharmacol Exp Ther. 1998; 285 (2): 908-14. [PubMed]
  50. Zimmer L, Hembert S, Durand G, Breton P, Guilloteau D, Besnard JC, Chalon S. Хронический n-3 полиненасыщенный жирный кислотный диетический дефицит действует на метаболизм допамина в лобной коре головного мозга: исследование микродиализа. Neurosci Lett. 1998; 240 (3): 177-81. [PubMed]
  51. Zippel U, Plagemann A, Davidowa H. Измененное действие допамина и холецистокинина на латеральные гипоталамические нейроны у крыс, поднятых в разных условиях кормления. Behav Brain Res. 2003; 147 (12): 89-94. [PubMed]