Эффекты избыточной экспрессии стриатальной ΔFosB и кетамина на социальное поражение, вызванное стрессом, анхедонией у мышей (2014)

Биол Психиатрия. Авторская рукопись; доступно в PMC 2015 Октябрь 1.

Опубликовано в окончательной отредактированной форме как:

PMCID: PMC4087093

NIHMSID: NIHMS564517

Окончательная редакция этой статьи издателя доступна по адресу Biol психиатрии

См. Другие статьи в PMC, которые цитата опубликованной статьи.

Абстрактные

проверка данных

Хронический стресс социального поражения (CSDS) вызывает постоянные поведенческие адаптации у мышей. Во многих поведенческих анализах может быть трудно определить, отражают ли эти адаптации основные признаки депрессии. Мы разработали исследования, чтобы охарактеризовать влияние CSDS на чувствительность к вознаграждению, поскольку ангедония (снижение чувствительности к вознаграждению) является определяющей характеристикой депрессивных расстройств у людей. Мы также изучили влияние избыточной экспрессии стриатального ΔFosB или антагониста N-метил-D-аспартата кетамина, оба из которых способствуют устойчивости, на вызванные CSDS изменения функции вознаграждения и социального взаимодействия.

методы

Мы использовали внутричерепную самостимуляцию (ICSS) для количественной оценки вызванных CSDS изменений функции вознаграждения. Мышам имплантировали боковые гипоталамические (LH) электроды, и пороговые значения ICSS измеряли после каждого из ежедневных сеансов CSN 10 и в течение периода восстановления 5-day. Мы также исследовали, отменяет ли острое введение кетамина (2.5 – 20 мг / кг, внутрибрюшинно) эффекты, вызванные CSDS, на вознаграждение или, у отдельных мышей, социальное взаимодействие.

Итоги

CSDS увеличил пороги ICSS, что указывает на уменьшение полезного воздействия стимуляции ЛГ (ангедония). Этот эффект был ослаблен у мышей со сверхэкспрессией ΔFosB в стриатуме, что согласуется с про-эластичными действиями этого фактора транскрипции. Высокие, но не низкие дозы кетамина, вводимые после завершения схемы CSDS, ослабляли социальное избегание у побежденных мышей, хотя этот эффект был временным. Кетамин не блокировал вызванную CSDS ангедонию в тесте ICSS.

Выводы

Наши результаты демонстрируют, что CSDS вызывает персистирующую ангедонию, и подтверждают, что избыточная экспрессия ΔFosB вызывает устойчивость к стрессу. Они также указывают на то, что острый кетамин не ослабляет вызванную CSDS ангедонию, несмотря на уменьшение других связанных с депрессией поведенческих отклонений.

Ключевые слова: поражение, стресс, ангедония, внутричерепная самостимуляция (ICSS), социальное взаимодействие, кетамин, антидепрессант

ВВЕДЕНИЕ

Хронический стресс связан с этиологией и патофизиологией тревожных и депрессивных расстройств (–). Хотя эти расстройства все чаще встречаются () и имеют тенденцию быть стойкими и устойчивыми к текущему лечению (,) механизмы, с помощью которых стресс вызывает их, остаются плохо изученными (). Проверка моделей депрессии имеет решающее значение для лучшего понимания последствий стресса, выяснения нейробиологии аффективных расстройств и разработки новых антистрессовых и антидепрессивных методов лечения.

Животные модели депрессии полагаются на их способность имитировать или вызывать основные симптомы расстройства у людей, включая социальное избегание и ангедонию (снижение чувствительности к вознаграждению) (,). Хронический стресс социального поражения (CSDS) является все более широко используемой моделью, которая использует этологическую значимость территориальной агрессии (,) и производит эти основные симптомы, как было оценено в тестах, определяющих количественную оценку социального взаимодействия и предпочтение сахарозы и других естественных вознаграждений (–). Кроме того, эффекты CSDS обращаются вспять при хроническом, но не остром введении флуоксетина или имипрамина (,,), стандартные антидепрессанты, широко применяемые для лечения депрессивных расстройств у людей. Напротив, стандартные анксиолитические препараты неэффективны (). Таким образом, считается, что CSDS имеет конструкцию, лицо и предикативную валидность (). Тем не менее, было высказано предположение, что вызванное CSDS поведение основано на тревоге (,), и то, что часто интерпретируется как ангедония в тестах на предпочтение сахарозы, может фактически отражать усиленную тревогой неофобию.

Основной целью настоящих исследований было изучение способности CSDS вызывать ангедонию, основной признак депрессивных, но не тревожных расстройств (). Мы использовали внутричерепную самостимуляцию (ICSS), оперантную парадигму, в которой мыши самостоятельно применяют полезную электрическую стимуляцию мозга, чтобы непосредственно оценить влияние CSDS на чувствительность вознаграждения (,). Поведение ICSS ослабляется у грызунов в условиях, которые вызывают депрессивные состояния у людей, включая отмену лекарств (–), непредсказуемый и хронический легкий стресс (,) и введение агонистов каппа-опиоидных рецепторов (,). В частности, эти методы лечения повышают пороговую частоту, при которой стимуляция поддерживает ответ, показатель ангедонии (). Кроме того, парадигма ICSS позволяет изучать вызванные манипуляциями изменения чувствительности к наградам с течением времени и невосприимчива к факторам, связанным с тревогой и насыщением, которые смешивают другие парадигмы, используемые для оценки функции системы вознаграждения (например, предпочтение сахарозы, пол, наркотики злоупотребление) ().

Параллельно мы исследовали способность кетамина, антагониста рецептора NMDA (), чтобы смягчить влияние CSDS на социальное избегание и пороги ICSS. Хотя стандартное лечение антидепрессантами задерживало терапевтическую эффективность (часто несколько недель), недавние исследования показывают, что однократная доза кетамина может вызывать быстрые (хотя временные) антидепрессивные реакции у пациентов с депрессией (–) - включая пациентов, устойчивых к лечению (,,,) - и антидепрессантоподобные эффекты в многочисленных моделях депрессии (–). Чтобы определить, сопровождаются ли терапевтические действия кетамина амнестическими (разрушающими способность к обучению и памяти) эффектами, часто связанными с антагонистами NMDA (,) или анксиолитические эффекты () мы исследовали производительность в тестах пассивного избегания и повышенного уровня лабиринта (EPM). Для оценки возможности смягчения воздействия CSDS на ICSS мы включили исследования с использованием мышей со сверхэкспрессией FosB, которые менее чувствительны (устойчивы) к CSDS ().

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Животные и Наркотики

Самцов мышей C57BL / 6J (недели 6 – 8) покупали в Jackson Laboratories (Bar Harbor, ME), а самцов мышей CD1 (отставные заводчики) покупали в Charles River Laboratories (Wilmington, MA). Индуцибельные самцы мышей-брансгенных, которые сверхэкспрессируют FosB, были получены из скрещиваний мышей NSE-tTA (линия A) и TetOP-FosB (линия A11) и полностью скрещены с фоном C57BL / 6J с использованием системы экспрессии гена, регулируемой тетрациклином (). Мышей ΔFosB выращивали на воде, содержащей доксициклин (DOX) (100 мкг / мл) (Sigma, St. Louis, Missouri), которая подавляет экспрессию трансгена. Эксперименты проводились через ~ 8 недель после прекращения приема DOX, когда экспрессия трансгена ΔFosB максимальна (группа ΔFosB – ON) (). Половина мышей оставалась на DOX в течение всего эксперимента в качестве контроля (группа ΔFosB-Control). Мыши имели свободный доступ к пище и воде и содержались в цикле свет / темнота 12-h. Все процедуры проводились в соответствии с политикой Национального института здравоохранения и больницы Маклин. Кетамин был получен от Sigma-Aldrich (Сент-Луис, Миссури), растворен в 0.9% в физиологическом растворе (Носитель) и введен внутрибрюшинно (IP) при 10 мл / кг. Контрольные мыши получали такие же обработки, что и побежденные мыши.

Поведенческие манипуляции и тесты

CSDS был выполнен, как описано ранее (,). Мышей CD1 (резидентов) проверяли на стойкое агрессивное поведение (латентность атаки <30 секунд для 3 последовательных скрининговых тестов). В каждый из 10 последовательных дней мышь-нарушитель (пораженную) помещали в домашнюю клетку постоянно проживающей мыши и подвергали 10-минутному стрессу социального поражения. После сеанса поражения мышей разделяли в клетке с помощью перфорированной перегородки из оргстекла, которая позволяла непрерывно защищать сенсорное воздействие. Побежденных мышей каждый день подвергали воздействию нового жителя и клетки. Контрольных мышей обрабатывали ежедневно и помещали в такие же клетки, как и побежденных мышей, но напротив аналогичных мышей. Отдельные когорты использовались для экспериментов ICSS и социального взаимодействия (SI).

ICSS был выполнен, как описано ранее (,). Вкратце, мышам (25-30 g) имплантировали монополярные электроды, направленные на латеральный гипоталамус (LH). Мышей обучали с помощью нисходящей серии (или «прохождения») испытаний частоты стимуляции 15 (журнал 0.0510 единичные шаги), 4 в день, при минимальном эффективном токе. CSDS и контрольные группы имели эквивалентные минимальные токи (~ 75 мкА). Пороговые значения ICSS (Theta-0) рассчитывали с использованием линии наименьших квадратов анализа наилучшего соответствия (,). После того, как были установлены стабильные исходные пороговые значения (+/- 15% для последовательных дней 5; BL1-5), мышей подвергали воздействию CSDS в течение дней 10 (D1-10). Первоначально мышей разделили на две группы, чтобы проверить, зависит ли влияние CSDS на пороговые значения ICSS от интервала времени между сеансом поражения и тестированием ICSS: мышей в группе с длительным интервалом (LInt) тестировали в ICSS ~ 16 через час после поражения, в то время как мыши в группе с коротким интервалом (ShInt) были испытаны в ICSS ~ 6 ч после поражения (Рисунок 1A). После CSDS мышей возвращали в их домашние клетки и тестировали после поражения в ICSS в течение дней 5 (P1-5). Для экспериментов с кетамином мыши получали либо носитель, либо кетамин (20 мг / кг) 1 ч после последнего сеанса поражения.

Рисунок 1 

Хронический стресс социального поражения (CSDS) увеличивает пороги вознаграждения в тесте внутричерепной самостимуляции (ICSS). (A) Экспериментальная конструкция; LInt = длительный интервал (16 ч) между поражением и испытанием ICSS, ShInt = короткий интервал (6 ч). (B) CSDS увеличивается ...

Чтобы оценить влияние кетамина на SI, мыши получали носитель, низкую (2.5 мг / кг) или высокую (20 мг / кг) дозу кетамина 24 за час до первого дня CSDS (день 0) или 1 час после финального Сеанс поражения (День 10). Мышей приучали к арене взаимодействия в красном свете в течение 15 мин в дни 8-10 CSDS. Через двадцать четыре часа после последнего сеанса поражения (день 11) поведение социального подхода в присутствии незнакомого CD-1, заключенного в проволочную клетку, оценивали, как описано ранее (, ), с небольшими изменениями. Показатели SI определялись как количество времени, которое мышь проводила возле вольера, содержащего CD-1 (социальная цель), в течение 2.5-минутного периода по сравнению с тем, когда целевая вольер была пустой. Поскольку контрольные мыши проводят больше времени, взаимодействуя с присутствующей социальной целью, показатель SI, равный 1 (равное время около социальной цели по сравнению с пустым вольером), использовался в качестве отсечки: показатели SI> 1 считались «устойчивыми к стрессу», а оценки < 1 считались «подверженными стрессу» (). Разделение побежденных мышей на восприимчивые и эластичные субпопуляции подтверждается обширными поведенческими, нейробиологическими и электрофизиологическими анализами (,).

Кондиционирование пассивного избегания проводилось в аппарате Gemini Avoidance System (San Diego Instruments, San Diego CA), как описано ранее () с небольшими изменениями. Во время тренировки мышам давали минимальную акклиматизацию 1 в светлое отделение перед доступом в темное отделение. Как только крест был сделан в темном отделении, мышей кондиционировали двумя последовательными ударами 2 sec (неотвратимыми) (0.2 mA) с последующим минимальным тайм-аутом 1. Мышам давали либо носитель, либо кетамин (20 мг / кг) 1 ч после кондиционирования. Промежуточные задержки были измерены 24 часами позже. Чтобы оценить влияние нашего кетамина на поведение, подобное тревожности, отдельной группе мышей давали либо носитель, либо кетамин (20 мг / кг) 24 в течение часов до тестирования EPM. Мышей помещали в центр приподнятого плюсового лабиринта (каждая рука длиной 33 и шириной 5, с противоположными руками 2, закрытыми стенами высотой 16.5, лабиринтом, поднятыми 81 см от пола) в красном свете и позволяли исследовать в течение 5 мин. ,

Статистический анализ

Двух- и трехсторонние повторные измерения ANOVA были выполнены для данных CSDS, ICSS и пассивного избегания. Значимые ANOVA были дополнительно проанализированы с помощью специальных тестов Bonferroni. Эффекты кетамина на СИ были проанализированы с предварительно спланированными контрастами (тесты Бонферрони) между контрольными и побежденными мышами в каждой группе лечения, основываясь на конкретной априорный гипотеза о том, что лечение кетамином могло бы смягчить депрессивное поведение у побежденных мышей. Эффекты на поведение EPM были проанализированы с использованием t-критерия Стьюдента. Тесты SI и EPM были сняты на видеокамеру и оценены оценщиками, слепыми к условиям лечения.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Влияние социального поражения на пороги ICSS оценивали после каждого эпизода поражения, что позволяет нам отслеживать изменения в реагировании по всей схеме CSDS (Рисунок 1A, B). Данные LInt и ShInt представлены вместе, чтобы облегчить параллельное сравнение влияния длительности интервала на пороговые значения ICSS (Рисунок 1B, C). Влияние CSDS на пороговые значения ICSS зависело от группы [F (2,22) = 13.53, p<0.001] и день [F (15,330) = 2.98, p<0.001], с маргинальной группой X-дневного взаимодействия (p= 0.054). CSDS значительно увеличил средние пороговые значения ICSS (выраженные в% от исходного уровня) как у мышей с поражением LInt, так и у пациентов с ShInt по сравнению с контрольной группой на второй день поражения (LInt: p<0.05, ShInt: p<0.001). У мышей ShInt были более высокие пороги по сравнению с мышами LInt только на P1 (p<0.05) (Рисунок 1B). Небольшая часть мышей была устойчива к воздействию CSDS на ангедонию в ICSS (не показано), что согласуется с результатами других тестов (). Поскольку не было общих различий в пороговых значениях ICSS между контрольными мышами в группах LInt и ShInt (данные не показаны), эти данные были объединены. Когда данные выражены как одно среднее для BL1-5, D1-10 и P1-5 для каждой группы, влияние CSDS на пороговые значения ICSS зависело от поражения [F (2,22) = 9.68, p<0.01], день [F (2,44) = 21.57, p<0.001], и поражение X-дневное взаимодействие [F (4,44) = 5.09, p<0.01] (Рисунок 1C). В рамках групповых сравнений было выявлено, что пороги ICSS были увеличены как у мышей с поражением LInt, так и у детей с поражением ShInt на D1-10 и P1-5 по сравнению с BL1-5 (p<0.001). Сравнения между группами показали, что пороги ICSS были значительно увеличены у мышей, пораженных LInt и ShInt на D1-10 (p<0.001), а у пораженных мышей ShInt на P1-5 (p<0.01) по сравнению с контролем (Рисунок 1C). Необработанные данные от отдельных репрезентативных контрольных и побежденных (LInt) мышей иллюстрируют, как CSDS может вызывать сдвиг вправо в частотно-частотных функциях ICSS на D1-10 по сравнению с BL1-5 (Рисунок 1D).

Поскольку мыши, которые индуцибельно избыточно экспрессируют ΔFosB в полосатых областях, устойчивы к CSDS () и стрессоподобные условия (), мы предположили, что мыши FosB-ON, но не мыши FosB-Control, будут устойчивы к воздействию CSDS на пороги ICSS. Когда данные выражены в виде единого среднего значения для BL1-5, D1-10 и P1-5 для каждой группы, эффекты сверхэкспрессии ΔFosB на вызванные CSDS изменения в порогах ICSS зависели от обработки DOX [F (1,4) = 13.25, p<0.05], день [F (2,8) = 23.89, p<0.001], и взаимодействие лечения DOX X дней [F (2,8) = 16.40, p<0.01] (Рисунок 2). CSDS увеличивал пороги ICSS у мышей ΔFosB-Control на D1-10 и P1-5 по сравнению с BL1-5 (p<0.001) и на D1-10 и P1-5 по сравнению с мышами ΔFosB-ON (p<0.05), тогда как мыши ΔFosB-ON были устойчивы к ангедоническим эффектам CSDS. Сверхэкспрессия ΔFosB не влияла на минимальные токи, подтверждая, что увеличение ΔFosB само по себе не влияет на чувствительность к стимуляции ЛГ ().

Рисунок 2  

Индуцибельная избыточная экспрессия ΔFosB в стриатуме блокирует ангедонические эффекты CSDS в тесте ICSS. Мыши ΔFosB-Control (n = 3), но не мыши ΔFosB-ON (n = 3) тестировали 8 через несколько недель после прекращения приема DOX, показывают увеличение порогов ICSS ...

CSDS приводил к социальному избеганию у побежденных мышей, получавших носитель или низкую дозу кетамина (2.5 мг / кг) (р-х<0.05), но не у пораженных мышей, получавших высокую дозу кетамина (20 мг / кг) (Рисунок 3A); был основной эффект группы [F (1,60) = 15.75, p<0.001], но не оказывает никакого влияния на дозу или взаимодействие доз X группы. График индивидуальных показателей SI для побежденных мышей показывает, что небольшое количество мышей, получавших носитель (n = 3/12) или низкую дозу кетамина (n = 2/10), демонстрировало устойчивость, тогда как большая часть мышей, получавших высокая доза кетамина (n = 8/11) показала устойчивость (Рисунок 3A, вставка). Не было никаких существенных различий ни в пройденном расстоянии, ни в скорости во время теста СИ (Рисунок 3B, C). Через неделю мышей повторно тестировали на 1, чтобы определить, являются ли стойкие антидепрессантные эффекты высокой дозы кетамина, измеренные в тесте SI. Как побежденные мыши, которые получали носитель, так и побежденные мыши, которые получали кетамин (20 кг / кг), демонстрировали социальное избегание при повторном тестировании 1 неделю спустя (носитель: p<0.001, кетамин: p<0.05) (Рисунок 3D); был основной эффект группы [F (1,36) = 21.10, p<0.0001], но не оказывает никакого влияния на дозу или взаимодействие доз X группы. Однократное введение кетамина (20 мг / кг) за 24 часа до первого дня приема CSDS не ослабило социального избегания. CSDS вызывал социальное избегание у побежденных мышей, ранее получавших носитель или высокую дозу кетамина (20 мг / кг) (р-х<0.05) (Рисунок 3E); был основной эффект группы [F (1,21) = 1.57, p<0.001], но не оказывает никакого влияния на дозу или взаимодействие доз X группы.

Рисунок 3  

Кетамин ослабляет вызванное CSDS социальное избегание. (A) Высокая (20 мг / кг), но не низкая (2.5 мг / кг) доза кетамина, полученная через 1 ч после финального поражения (день 10), ослабляет социальное избегание у побежденных мышей. Врезка: индивидуальные оценки СИ у побежденных мышей ...

Чтобы определить, могут ли эффекты кетамина на социальное избегание, вызванное CSDS, быть вызваны амнезиальными эффектами этой дозы, мы сравнили сохранение памяти пассивного избегания в отдельной когорте мышей, получавших носитель и кетамин. У всех мышей отмечены повышенные латентные периоды в день теста на сохранение памяти [F (1,28) = 22.82, p<0.0001] (Рисунок 4A). Не было никакого основного влияния лечения на сохранение памяти страха [F (1,28) = 0.14, нс] или взаимодействия в день лечения X [F (1,28) = 0.24, нс]. В EPM не было различий между мышами, получавшими носитель и кетамина, во время открытой руки (t () = 0.61, нс) (Рисунок 4B) или количество записей с открытой рукой (т () = 0.34, нс) (не показано).

Рисунок 4  

(A) Кетамин в эффективной дозе (20 мг / кг), используемой в тесте СИ, не препятствует сохранению памяти страха в тесте пассивного избегания. Все мыши, независимо от обработки носителем или кетамином 1 ч после тренировочного дня, избегают попадания в ...

Мыши получали кетамин или носитель после последнего сеанса поражения и продолжали тестирование ICSS после лечения (D10, P1-5). Пороговые значения ICSS, полученные в дни до лечения (D1-9), были составлены для каждой группы. Пороговые значения для D10 и P1-5 были проанализированы для оценки временных эффектов кетамина. Та же доза кетамина (20 мг / кг), которая ослабляла социальное избегание у побежденных мышей в тесте SI, не ослабляла ангедонию в тесте ICSS (Рисунок 5); был основной эффект группы [F (1,45) = 48.65, p<0.0001], но никакого значимого взаимодействия группы X лечения X дня. Размещение электродов ICSS было неотличимо от изображенного ранее ().

Рисунок 5  

Кетамин (20 мг / кг), вводимый 1 ч после финального поражения, не блокирует ангедонические эффекты CSDS в тесте ICSS на D10 или P1-5. Серый фон представляет пороги, полученные после обработки. Мыши были побеждены в течение 10 дней (LInt график) ...

ОБСУЖДЕНИЕ

CSDS вызывает ангедонию в парадигме ICSS у мышей. В частности, мы показываем, что CSDS уменьшает полезное воздействие стимуляции ЛГ, измеряемое повышением порогов ICSS (), с эффектами, сохраняющимися до 5 дней после CSDS. Эти результаты в целом согласуются с результатами предыдущих исследований на крысах () и хомяков (), который использовал другие методологии для количественной оценки силы вознаграждения стимуляции мозга. Как и ожидалось на основе предыдущей работы (), которые продемонстрировали, что мыши, которые сверхэкспрессируют ΔFosB, устойчивы к развитию социального избегания и дефицита сахарозных предпочтений, мы обнаружили, что мыши также были устойчивы к эффектам CSDS, индуцирующим ангедонию, в тесте ICSS, Кроме того, мы исследовали антидепрессантоподобные свойства кетамина в парадигме CSDS. Лечение острым кетамином у побежденных мышей ослабляло социальное избегание в тесте SI. Этот острый эффект является значительным, учитывая, что подобные эффекты наблюдаются только после хронического лечения флуоксетином или имипрамином (,). Однако острый кетамин не влиял на ангедонию в тесте ICSS. Наши результаты дополняют предыдущую работу, показывающую, что CSDS уменьшает предпочтение естественным вознаграждениям (,,) и указывают на то, что ICSS является чувствительным, надежным и поддающимся количественному измерению методом выявления ангедонических эффектов CSDS у мышей с течением времени. Результаты также показывают, что кетамин оказывает быстрое антидепрессантоподобное действие на некоторые - но не на все - поведенческие нарушения, вызванные CSDS.

В парадигме CSDS восприимчивые мыши демонстрируют дефицит предпочтения сахарозы, который часто интерпретируется как ангедония. Однако многочисленные факторы усложняют использование тестов на сахарозу в качестве меры ангедонии. Во-первых, им не хватает надежности: сообщается, что CSDS снижается (–), увеличение (,) или не имеют никакого эффекта (,) по предпочтению сахарозы, с аналогичными расхождениями, о которых сообщалось с использованием парадигмы хронического легкого стресса (,). Во-вторых, тесты на сахарозу могут быть спутаны с новизной раствора сахарозы, поскольку хронические стрессоры могут вызывать неофобию (,). Наконец, их трансляционная значимость неясна, так как нет различий в предпочтении сладких решений между людьми с серьезным депрессивным расстройством и здоровым контролем (,депрессия и хронический стресс могут привести как к потере веса, так и к приросту (,–). Эти факторы предполагают, что одни только тесты предпочтения и потребления сахарозы могут не представлять собой достоверный подход для оценки ангедонии. Хотя в наших исследованиях ICSS не рассматривается, отражают ли эти тесты на сахарозу функцию вознаграждения, они подтверждают, что CSDS действительно вызывает ангедонию.

Одним из преимуществ теста ICSS является то, что он позволяет проводить ежедневные измерения функции вознаграждения, позволяя проводить точный анализ количества CSDS, необходимого для возникновения ангедонии. Повторные тесты не возможны в тестах предпочтения СИ или сахарозы, так как опыт может повлиять на результаты. Здесь мы демонстрируем, что CSDS начинает значительно повышать пороги ICSS ко второму сеансу поражения. Пороговые значения оставались повышенными в течение периода CSDS и до одной недели после его прекращения, демонстрируя постоянную ангедонию. Эти пороговые значения соответствуют эффектам других препаратов для лечения депрессии, включая хронический непредсказуемый стресс (,), снятие наркотиков (–) и агонисты каппа-опиоидных рецепторов (,). Хотя пороговые значения у контрольных мышей оставались стабильными во время D1-10, номинальные повышения во время P1-5 могут быть связаны с особенностью экспериментального дизайна. В частности, контрольных мышей содержали через делителя от конспецифичного во время D1-10, но (как и все субъекты) были социально изолированы во время P1-5. Установлено, что социальная изоляция взрослых грызунов вызывает признаки, связанные с ангедонией ().

Важно отметить, что в тесте ICSS можно уменьшить ангедонию, вызванную CSDS. Мыши, которые сверхэкспрессируют ΔFosB в средних колючих нейронах стриатума типа D1 () менее чувствительны к вызванному CSDS увеличению порогов ICSS. Это согласуется с предыдущими сообщениями о том, что они также менее чувствительны к социальному избеганию, вызванному CSDS () и до порогового U50488агонист каппа-опиоидных рецепторов, известный как вызывающий дисфорию). Способность к избыточной экспрессии ΔFosB блокировать ангедонические эффекты как агонистов CSDS, так и KOR предполагает потенциальное перекрывание молекулярных механизмов, как было предложено ранее (,). Один из возможных механизмов, с помощью которого FosB может опосредовать стрессоустойчивость, заключается в индукции GluR2 в прилежащем ядре (NAc), которое ослабляет глутаматергический тонус. (). Хотя у мышей ΔFosB-Control наблюдается большее увеличение порогов ICSS по сравнению с таковыми у мышей C57BL / 6J, это может быть связано с разным фоном исходных штаммов; действительно, мыши ΔFosB-Control также более чувствительны к социальному избеганию, вызванному CSDS ().

Возможно, что острые болезненные эффекты CSDS способствуют повышению порогов ICSS, учитывая, что острая боль может увеличить пороги ICSS (). Кажется маловероятным, что наблюдаемое увеличение порога ICSS связано только с болью, однако по нескольким причинам. Во-первых, воздействие стрессовых стимулов, включая CSDS, часто вызывает вызванную стрессом анальгезию (,). Во-вторых, пороги ICSS оставались повышенными после прекращения поражения, указывая на то, что эффекты CSDS длительны и не зависят от острой боли. В-третьих, мыши, которые «наблюдают» за сеансами социального поражения, демонстрируют депрессивное поведение, несмотря на отсутствие физического контакта (). Наконец, CSDS не смог вызвать ангедонию у мышей, которые сверхэкспрессируют FosB в стриатуме, где он обеспечивает устойчивость к стрессу (). Настоящие результаты показывают, что CSDS производит адаптацию в путях вознаграждения мозга (,,,) которые приводят к ангедоническому фенотипу.

Хотя стандартные антидепрессанты могут обратить поведенческие эффекты CSDS, хроническое лечение не требуется (,). Поскольку острый кетамин оказывает быстрое антидепрессивное действие на человека (–), мы оценили, обращает ли острое лечение кетамином эффект CSDS у мышей. Мы обнаружили, что однократная доза кетамина (20 мг / кг, IP) вызывает быстрые (~ 24 часы) антидепрессантоподобные эффекты в тесте SI после воздействия CSDS. Это согласуется с многочисленными исследованиями, описывающими быстрые эффекты (в течение нескольких часов) субанестетических доз кетамина у людей (–), даже у пациентов с устойчивой к лечению депрессией (,,,). Кетамин также оказывает быстрое антидепрессантоподобное действие на других моделях на животных, включая тест принудительного плавания (FST) и тест подвески хвоста (TST) (,,,,,,), выучил парадигму беспомощности (,,) и парадигма хронического легкого стресса (,,). Ни CSDS, ни острый кетамин не влияли на двигательную активность, что является важным фактором, исключающим неспецифическое влияние на общий моторный выход, которое может усложнить интерпретацию данных. Учитывая, что кетамин оказывает амнестическое действие у грызунов (,), мы оценили вероятность того, что кетамин мешает обучению и памяти, связанным со стрессом. В соответствии с предыдущей работой (), мы обнаружили, что 20 мг / кг кетамина не влияет на эффективность теста пассивного избегания, что позволяет предположить, что антидепрессантоподобные эффекты препарата в наших исследованиях не связаны с ухудшением памяти. Кроме того, мы показываем, что лечение острым кетамином, которое уменьшает социальное избегание, не влияет на поведение в EPM, хотя предыдущие сообщения неубедительны (,). Вместе наши результаты показывают, что эффекты кетамина в тесте СИ можно отличить от эффектов на обучение и память или тревогу.

Интересно, что однократная инъекция 20 мг / кг кетамина 24 в час до первого дня CSDS не влияла на социальное избегание, что указывает на неспособность предотвратить развитие повторных адаптаций, вызванных стрессом, по крайней мере, с помощью этой однократной дозы. Кроме того, антидепрессантоподобные эффекты кетамина в тесте SI не были постоянными: мыши, повторно протестировавшие 1 неделю спустя, не показали продолжительного ослабления социального избегания, вызванного CSDS. Этот вывод в целом согласуется с клиническими исследованиями, согласно которым у пациентов, которые реагируют на острый кетамин, часто наблюдается рецидив в течение нескольких дней (,,) и с доклиническими сообщениями об острых, но не стойких антидепрессантоподобных эффектах кетамина в FST и TST у мышей (,,), хотя есть также сообщения о стойких эффектах (,,,). Эти различия могут быть вызваны интенсивностью или типом стресса (например, социальный стресс по сравнению с FST или TST) или различиями напряжения (). Повторное лечение кетамином может быть необходимо, чтобы вызвать надежно стойкие эффекты. Недавно сообщалось, что повторное лечение кетамином у крыс было необходимо для получения стойкого эластичного фенотипа в хронической непредсказуемой стрессовой парадигме (). Кроме того, имеются данные о том, что хроническое введение кетамина вызывает антидепрессантоподобные эффекты в дозах, которые не очень эффективны (). Есть сообщения, что повторные вливания у пациентов с устойчивой к лечению депрессией могут приводить к более устойчивому ответу на антидепрессанты по сравнению с однократным вливанием (–). Однако широкое использование кетамина в качестве терапевтического средства может быть ограничено из-за ответственности за злоупотребление и других побочных эффектов (–). Характеризация времени действия кетамина на животных моделях может помочь оптимизировать клинические схемы лечения.

Несмотря на его влияние на социальное избегание, острый кетамин не смог блокировать ангедонические эффекты CSDS в тесте ICSS. Это было неожиданным, учитывая предыдущие сообщения о том, что кетамин устраняет связанное со стрессом снижение предпочтения сахарозы (,) и увеличивает отток дофамина в NAc () эффект, часто связанный с повышенным настроением (). Насколько нам известно, нет сообщений о способности стандартных антидепрессантов обращать эффекты CSDS на ICSS. Мы не можем исключить возможность того, что лечение кетамином может обратить вспять вызванную CSDS ангедонию в тесте ICSS с использованием других схем лечения (например, различные дозы, повторное введение) или штаммов мышей, хотя такие исследования выходят за рамки этого отчета, учитывая количество возможных перестановки в экспериментальном дизайне. Однако исследования на животных, включающие повторное введение кетамина, могут иметь ограниченную ценность для понимания того, почему препарат является клинически эффективным после острого введения людям ().

CSDS также вызывает устойчивое поведение, похожее на тревожность, измеренное в поисковых анализах, таких как повышенный плюс лабиринт или открытое поле (,). Тем не менее, важной особенностью парадигмы CSDS является то, что она может отличать эти подобные тревоге меры от более депрессивных подобных признаков, таких как социальное избегание или дефицит предпочтений сахарозы. В частности, социальное избегание и дефицит сахарозных предпочтений эффективно лечат стандартными антидепрессантами, но не анксиолитиками (). Кроме того, мыши, у которых проявляется эластичный фенотип (то есть те, у которых отсутствует социальное избегание и дефицит сахарозных предпочтений), демонстрируют эквивалентные уровни тревожного поведения (), как видно у мышей, которые сверхэкспрессируют ΔFosB (). Точно так же мы показываем, что острый кетамин (20 мг / кг) влиял на одно измерение депрессивного поведения (социальное избегание), но не на другие (ангедония, тревога, обучение и память), предполагая, что это поведение представляет собой отдельные области, регулируемые отдельными, но перекрывающимися цепи в мозге (). Молекулярные механизмы, с помощью которых кетамин производит эти антидепрессантоподобные эффекты, не совсем понятны, но могут включать изменения в функции глутамата или синтезе белка в областях мозга, включая гиппокамп и лобную кору (,,,).

Благодарности

Это исследование финансировалось за счет грантов Национального института здравоохранения (MH063266 для WC; R01MH51399 и P50MH096890 для EJN; MH090264 для SJR). RJD был поддержан Учебным Грантом (T32MH020017) от Национального Института Здоровья.

Сноски

 

ФИНАНСОВЫЕ РАСКРЫТИЯ

Авторы не сообщают никаких биомедицинских финансовых интересов или потенциальных конфликтов интересов.

 

 

Отказ от ответственности издателя: Это файл PDF из неотредактированной рукописи, который был принят для публикации. В качестве сервиса для наших клиентов мы предоставляем эту раннюю версию рукописи. Рукопись будет подвергаться копированию, набору и обзору полученного доказательства до его публикации в его окончательной форме. Обратите внимание, что во время производственного процесса могут быть обнаружены ошибки, которые могут повлиять на содержимое, и все юридические заявления об отказе от ответственности, которые применяются к журналу.

 

Рекомендации

1. Финлей-Джонс Р, Браун Г.В. Типы стрессовых жизненных явлений и возникновения тревожных и депрессивных расстройств. Психол Мед. 1981; 11: 803-15. [PubMed]
2. Келлер М.К., Нил М.К., Кендлер К.С. Ассоциация различных неблагоприятных жизненных событий с различными типами депрессивных симптомов. Я J Психиатрия. 2007; 164: 1521-1529. [PubMed]
3. Кендлер К.С., Карковский Л.М., Прескотт К.А. Причинно-следственная связь между стрессовыми жизненными событиями и началом большой депрессии. Я J Психиатрия. 1999; 156: 837-48. [PubMed]
4. Кесслер Р.К., Берглунд П., Демлер О., Джим Р., Мерикангас К.Р., Уолтерс Е.Е. Распространенность распространенности расстройств DSM-IV на протяжении всей жизни и повторяемость по возрасту в национальном тираже. Arch Gen Психиатрия. 2005; 62: 593-602. [PubMed]
5. Келлер М.Б., Боланд Р.Дж. Последствия неудачи в достижении успешного долгосрочного поддерживающего лечения рецидивирующей униполярной большой депрессии. Биол Психиатрия. 1998; 44: 348-360. [PubMed]
6. Nemeroff CB. Распространенность и лечение устойчивой к лечению депрессии. J Clin Психиатрия. 2007; 68: 17-25. [PubMed]
7. Кришнан V, Nestler EJ. Молекулярная нейробиология депрессии. Природа. 2008; 455: 894-902. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
8. Американская психиатрическая ассоциация. Диагностическое и Статистическое Руководство по Психическим Расстройствам. 5. Вашингтон, округ Колумбия: Американская психиатрическая ассоциация; 2000.
9. Nestler EJ, Hyman SE. Животные модели нервно-психических расстройств. Nat Neurosci. 2010; 13: 1161-1169. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
10. Голден С.А., Ковингтон Х.Е., III, Бертон О, Руссо С.Дж. Стандартизированный протокол для повторного социального поражения стресса у мышей. Nat Protoc. 2011; 6: 1183-1191. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
11. Хухман К.Л. Модели социальных конфликтов: могут ли они сообщить нам о человеческой психопатологии? Horm Behav. 2006; 50: 640-646. [PubMed]
12. Бертон О, МакКлюнг С.А., Дилеоне Р.Дж., Кришнан В., Ренталь В., Руссо С.Дж. и др. Существенная роль BDNF в мезолимбическом пути допамина в стрессе социального поражения. Наука. 2006; 311: 864-868. [PubMed]
13. Кришнан В., Хан М.Х., Грэм Д.Л., Бертон О., Ренталь В., Руссо С.Дж. и др. Молекулярные адаптации, лежащие в основе восприимчивости и устойчивости к социальному поражению в областях вознаграждения мозга. Cell. 2007; 131: 391-404. [PubMed]
14. Кудрявцева Н.Н., Бакштановская И.В., Корякина Л.А. Социальная модель депрессии у мышей штамма C57BL / 6J. Pharmacol Biochem Behav. 1991; 38: 315-320. [PubMed]
15. Cao JL, Covington HE, III, Friedman AK, Wilkinson MB, Walsh JJ, Cooper DC, et al. Мезолимбические дофаминовые нейроны в цепи вознаграждения мозга опосредуют восприимчивость к социальному поражению и антидепрессантному действию. J Neurosci. 2010; 30: 16453-16458. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
16. Covington HE, III, Maze I, LaPlant QC, Vialou VF, Yoshinori ON, Berton O, et al. Антидепрессантное действие ингибиторов гистондеацетилазы. J Neurosci. 2009; 29: 11451-11461. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
17. Chaouloff F. Модели социального стресса в исследовании депрессии: что они нам говорят? Cell Tissue Res. 2013: 1-12. [PubMed]
18. Калуефф А.В., Августинович Д.Ф., Кудрявцева Н.Н., Мерфи Д.Л. BDNF при тревоге и депрессии. Наука. 2006; 312: 1598-1599. [PubMed]
19. Carlezon WA, Jr, Chartoff EH. Внутричерепная самостимуляция (ICSS) у грызунов для изучения нейробиологии мотивации. Nat Protoc. 2007; 2: 2987-2995. [PubMed]
20. Der-Avakian A, Markou A. Нейробиология ангедонии и других связанных с вознаграждением дефицитов. Тенденции Neurosci. 2012; 35: 68-77. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
21. Барр А.М., Марку А, Филлипс А.Г. Курс «крушения» по отмене психостимуляторов как модели депрессии. Trends Pharmacol Sci. 2003; 23: 475-482. [PubMed]
22. Эппинг-Джордан М.П., ​​Уоткинс С.С., Кооб Г.Ф., Марку А. Резкое снижение функции вознаграждения мозга во время отмены никотина. Природа. 1998; 393: 76-79. [PubMed]
23. Джонсон П.М., Холландер Дж.А., Кенни П.Дж. Снижение функции вознаграждения мозга во время отмены никотина у мышей C57BL6: данные исследований внутричерепной самостимуляции (ICSS). Pharmacol Biochem Behav. 2008; 90: 409-415. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
24. Liu J, Schulteis G. Дефицит вознаграждения мозга сопровождается отменой налоксона из-за острой опиоидной зависимости. Pharmacol Biochem Behav. 2004; 79: 101-108. [PubMed]
25. Марку А, Хаугер Р.Л., Кооб Г.Ф. Десметилимипрамин ослабляет вывод кокаина у крыс. Психофармакология (Берл) 1992; 109: 305 – 314. [PubMed]
26. Лин Д., Брюйнзил А.В., Шмидт П., Марку А. Воздействие хронического легкого стресса изменяет пороговые значения для вознаграждения за латеральную стимуляцию гипоталамуса и последующей реакции на амфетамин Neuroscience. 2002; 114: 925-933. [PubMed]
27. Моро Д.Л., Дженк Ф., Мартин Д.Р., Мортас П., Хейфли В.Е. Лечение антидепрессантами предотвращает хроническую непредсказуемую ангедонию, вызванную легким стрессом, что оценивается по поведению самостимуляции вентрального сегмента у крыс. Eur J Neuropsychopharmacol. 1992; 2: 43-49. [PubMed]
28. ДиНиери Я.А., Немет К.Л., Парсеян А., Карле Т., Гуревич В.В., Гуревич Е. и др. Измененная чувствительность к полезным и отвращающим лекарственным средствам у мышей с индуцибельным нарушением функции белка, связывающего ответный элемент цАМФ, в прилежащем ядре. J Neurosci. 2006; 29: 1855-1859. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
29. Тодтенкопф М.С., Маркус Ю.Ф., Портогезе П.С., Карлезон В.А., мл. Эффект каппа–опиоидные лиганды на внутричерепную самостимуляцию у крыс. Психофармакология (Берл) 2004; 172: 463 – 470. [PubMed]
30. Martin D., Lodge D. Кетамин действует как неконкурентный антагонист N-метил-d-аспартата на спинном мозге лягушки in vitro. Нейрофармакология. 1985; 24: 999-1003. [PubMed]
31. Berman RM, Cappiello A, Anand A, Oren DA, Heninger GR, Charney DS и др. Антидепрессантное действие кетамина у пациентов с депрессией. Биол Психиатрия. 2000; 47: 351-354. [PubMed]
32. Carlson PJ, Diazgranados N, Nugent AC, Ibrahim L, Luckenbaugh DA, Brutsche N, et al. Нейронные корреляты быстрого антидепрессивного ответа на кетамин при устойчивой к лечению униполярной депрессии: предварительное исследование позитронно-эмиссионной томографии. Биол Психиатрия. 2013; 73: 1213-1221. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
33. Коррелл Дж., Футтер Дж. Два тематических исследования пациентов с серьезным депрессивным расстройством, получавших низкодозированные (субанестетические) инфузии кетамина. Pain Med. 2006; 7: 92-95. [PubMed]
34. Диазгранадос Н., Ибрагим Л., Бруче Н. Е., Ньюберг А., Кронштейн П., Халифе С. и др. Рандомизированное дополнительное исследование антагониста N-метил-D-аспартата при устойчивой к лечению биполярной депрессии. Arch Gen Психиатрия. 2010; 67: 793-802. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
35. Ларкин Г.Л., Beautrais Предварительное натуралистическое исследование низких доз кетамина для депрессии и суицидальных мыслей в отделении неотложной помощи. Int J Neuropsychopharmacol. 2011; 14: 1127-1131. [PubMed]
36. Phelps LE, Brutsche N, Moral JR, Luckenbaugh DA, Manji HK, Zarate CA., Jr Семейная история алкогольной зависимости и первоначальный антидепрессантный ответ на антагонист N-метил-D-аспартата. Биол Психиатрия. 2009; 65: 181-184. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
37. Сальвадоре Г., Корнуэлл Б.Р., Самбатаро Ф., Латов Д., Колон-Росарио В., Карвер Ф. и др. Десинхронизация передней части поясной извилины и функциональная связь с миндалиной во время задачи рабочей памяти предсказывают быстрый антидепрессантный ответ на кетамин. Neuropsychopharmacology. 2010; 35: 1415-1422. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
38. Цена РБ, Нок МК, Чарни Д.С., Мэтью С.Дж. Влияние внутривенного кетамина на явные и неявные показатели суицидальности при резистентной к лечению депрессии. Биол Психиатрия. 2009; 66: 522-526. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
39. Zarate CA, Jr, Singh JB, Carlson PJ, Brutsche NE, Ameli R, Luckenbaugh DA, et al. Рандомизированное исследование антагониста N-метил-D-аспартата при резистентной к лечению большой депрессии. Arch Gen Психиатрия. 2006; 63: 856-864. [PubMed]
40. Аутри А.Е., Адачи М., Носырева Е.А., На Е.С., Лос М.Ф., Ченг П.Ф. и др. Блокада NMDA-рецепторов в покое вызывает быстрые поведенческие антидепрессивные реакции. Природа. 2011; 475: 91-95. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
41. Bechtholt-Gompf AJ, Smith KL, John CS, Kang HH, Carlezon WA, Jr, Cohen BM, et al. Мыши CD-1 и Balb / cJ не показывают стойких антидепрессантоподобных эффектов кетамина в тестах на острую антидепрессантную эффективность. Психофармакологии. 2011; 215: 689-695. [PubMed]
42. Da Silva FC, Do Carmo de Oliveira Cito M, да Silva MI, Моура Б.А., MR. De Aquino Neto, Feitosa ML, et al. Поведенческие изменения и прооксидантный эффект однократного введения кетамина мышам. Brain Res Bull. 2010; 83: 9-15. [PubMed]
43. Энгин Е, Трейт Д, Диксон КТ. Анксиолитические и антидепрессантоподобные свойства кетамина в поведенческих и нейрофизиологических моделях животных. Neuroscience. 2009; 161: 359-369. [PubMed]
44. Гарсия Л.С., Комим С.М., Вальвассори С.С., Реус Г.З., Барбоза Л.М., Андреацца А.С. и др. Острое введение кетамина вызывает антидепрессантоподобные эффекты в тесте принудительного плавания и повышает уровень BDNF в гиппокампе крыс. Прог Нейропсихофармакол Биол Псих. 2008; 32: 140-144. [PubMed]
45. Koike H., Iijima M, Chaki S. Участие рецептора AMPA в быстрых и устойчивых антидепрессантоподобных эффектах кетамина на животных моделях депрессии. Behav Brain Res. 2011; 224: 107-111. [PubMed]
46. Ли Н, Лю Р. Дж., Дуайер Дж. М., Банаср М., Ли Б., Сон Н. и др. Антагонисты глутаматного N-метил-D-аспартатного рецептора быстро устраняют поведенческие и синаптические дефициты, вызванные хроническим стрессовым воздействием. Биол Психиатрия. 2011; 69: 754-761. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
47. Li N, Lee B, Lui RJ, Banasr M, Dwyer JM, Iwata M, et al. mTOR-зависимое образование синапсов лежит в основе быстрого антидепрессивного действия антагонистов NMDA. Наука. 2010; 329: 959-964. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
48. Lindholm JSO, Autio H, Vesa L, Antila H, Lindemann L, Hoener MC, et al. Антидепрессантоподобные эффекты глутаматергических препаратов кетамина и AMPA-рецепторов, потенциаторов LY 451646, сохраняются у bdnf (+/-) гетерозиготных нулевых мышей. Нейрофармакология. 2012; 62: 391-397. [PubMed]
49. Ma XC, Dang YH, Jia M, Ma R, Wang F, Wu J и др. Длительное антидепрессивное действие кетамина, но не ингибитора гликогенсинтазинкиназы-3 SB216763, в модели хронического легкого стресса у мышей. УТВЕРЖДАЕТ. 2013; 8: e56053. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
50. Maeng S, Zarate CA, Jr, Du J, Schloesser RJ, McCammon J, Chen G и др. Клеточные механизмы, лежащие в основе антидепрессивного действия кетамина: Роль рецепторов альфа-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовой кислоты. Биол Психиатрия. 2008; 63: 349-352. [PubMed]
51. Попик П., Кос Т., Сова-Кучма М., Новак Г. Отсутствие стойких эффектов кетамина в моделях депрессии у грызунов. Психофармакология (Берл) 2008; 198: 421 – 430. [PubMed]
52. Боултадакис А., Пицикас Н. Анестетик кетамин ухудшает у крыс отзыв предыдущей информации: ингибитор синтазы оксида азота N-нитро-L-аргинин метиловый эфир противодействует этому кетаминовому дефициту памяти распознавания. Анестезиологии. 2011; 114: 1345-1353. [PubMed]
53. Ван JH, Фу Y, Уилсон FAW, Ма YY. Кетамин влияет на консолидацию памяти: дифференциальные эффекты в Т-лабиринте и парадигмы пассивного избегания у мышей. Neuroscience. 2006; 140: 993-1002. [PubMed]
54. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington HE, Dietz DM, Ohnishi YN, et al. ΔFosB в цепях вознаграждения мозга обеспечивает устойчивость к стрессу и антидепрессантным реакциям. Nat Neurosci. 2010; 13: 745-752. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
55. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, et al. Экспрессия фактора транскрипции ΔFosB в мозге контролирует чувствительность к кокаину. Природа. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
56. Miliaressis E, Rompre PP, Labiolette P, Philippe L, Coulombe D. Парадигма сдвига кривой в методологии самостимуляции. Physiol Behav. 1986; 37: 85-91. [PubMed]
57. Брухас М.Р., Шиндлер А.Г., Шанкар Х., Мессингер Д.И., Миятаке М., Лэнд Б.Б. и др. Селективная делеция p383 MAPK в серотонинергических нейронах обеспечивает устойчивость к стрессу в моделях депрессии и зависимости. Neuron. 2011; 71: 498-511. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
58. Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr ΔFosB усиливают полезные эффекты кокаина, уменьшая при этом про-депрессивные эффекты агониста каппа-опиоидных рецепторов U50488. Биол Психиатрия. 2012; 71: 44-50. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
59. Der-Avakian A, Markou A. Отделение новорожденных от матери усугубляет усиливающий эффект острого введения амфетамина и ангедонический эффект повторного социального поражения у взрослых крыс. Neuroscience. 2010; 170: 1189-1198. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
60. Курета Й., Ватанабе С. Влияние социальной доминантности на самостимулирующее поведение у самцов золотых хомяков. Physiol Behav. 1996; 59: 621-624. [PubMed]
61. Dubreucq S, Kambire S, Conforzi M, Метна-Лоран М, Cannich A, Сория-Гомес E, и соавт. Рецепторы 1 каннабиноидного типа, расположенные на целеустремленных нейронах, экспрессирующих 1, контролируют эмоциональное поведение. Neuroscience. 2012; 204: 230-244. [PubMed]
62. Dubreucq S, Matias I, кардинал P, Häring M, Lutz B, Marsicano G, et al. Генетическая диссекция роли рецепторов каннабиноидного типа 1 в эмоциональных последствиях повторного социального стресса у мышей. Neuropsychopharmacology. 2012; 37: 1885-1900. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
63. Крофт А.П., Брукс С.П., Коул Дж., Литтл Х.Дж. Социальное поражение увеличивает алкогольное предпочтение мышей линии C57BL / 10; эффект предотвращен антагонистом CCKB. Психофармакологии. 2005; 183: 163-170. [PubMed]
64. Холлис Ф., Ван Х, Дитц Д., Гунджан А., Каббадж М. Влияние повторного социального поражения на длительное депрессивно-подобное поведение и кратковременные модификации гистонов в гиппокампе у самцов крыс Sprague-Dawley. Психофармакологии. 2010; 211: 69-77. [PubMed]
65. Моро JL. Надежный мониторинг гедонистического дефицита в модели хронического легкого стресса депрессии. Психофармакологии. 1997; 134: 357-358. [PubMed]
66. Willner P. Пересмотр хронического легкого стресса (CMS): последовательность и поведенческая нейробиологическая согласованность в эффектах CMS. Neuropsychobiology. 2005; 52: 90-110. [PubMed]
67. Бондарь Н.П., Коваленко И.Л., Августинович Д.Ф., Смагин Д.А., Кудрявцева Н.Н. Ангедония в тени хронического социального поражения или стресса, когда имеет значение экспериментальный контекст. Откройте Behav Sci J. 2009; 3: 17 – 27.
68. Файл SE. Факторы, контролирующие показатели тревожности и реакции на новизну у мыши. Behav Brain Res. 2013; 125: 151-157. [PubMed]
69. Берлин I, Givry-Steiner L, Lecrubier Y, Puech AJ. Измерение ангедонии и гедонистических реакций на сахарозу у пациентов с депрессией и шизофренией по сравнению со здоровыми субъектами. Психиатрия Eur. 1998; 13: 303-309. [PubMed]
70. Дихтер Г.С., Смоски М.Ю., Кампов Полевой А.Б., Галлоп Р., Гарбутт Ю.С. Униполярная депрессия не смягчает реакцию на тест сладкого вкуса. Депрессия Тревога. 2010; 27: 859-863. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
71. Dallman MF, Pecoraro N, Akana SF, La Fleur SE, Gomez F, Houshyar H, et al. Хронический стресс и ожирение: новый взгляд на «комфортную еду» Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100: 11696-11701. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
72. Dallman MF, Pecoraro NC, La Fleur SE. Хронический стресс и комфортная пища: самолечение и абдоминальное ожирение. Мозг Поведение Иммун. 2005; 19: 275-280. [PubMed]
73. Heiskanena TH, Koivumaa-Honkanena HT, Niskanenb LK, Lehtoa SM, Honkalampie KM. Депрессия и значительное увеличение веса: проспективное наблюдение амбулаторных больных в течение 6 года. Compr Психиатрия 2013 [PubMed]
74. Уоллес Д.Л., Хан М.Х., Грэм Д.Л., Грин Т.А., Виалу В., Иньгуес С.Д. и др. Регуляция CREB возбудимости ядра прилежащей медиации опосредует вызванный социальной изоляцией дефицит поведения. Nat Neurosci. 2009; 12: 200-209. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
75. Маклафлин Дж. П., Ли С., Валдез Дж., Чавкин Т. А., Чавкин С. Социальное поражение. Стрессовые поведенческие реакции опосредованы эндогенной каппа-опиоидной системой. Neuropsychopharmacology. 2005; 31: 1241-1248. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
76. Van't Veer A, Carlezon WA., Jr. Роль каппа-опиоидных рецепторов в стрессе и тревожном поведении. Психофармакологии. 2013; 229: 435-452. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
77. Перейра До Карму Дж., Стивенсон Г.В., Карлезон В.А., Негус С.С. Влияние манипуляций, связанных с болью и анальгезией, на внутричерепную самостимуляцию у крыс: дальнейшие исследования болевого депрессивного поведения. Боль. 2009; 144: 170-177. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
78. Батлер Р.К., Финн Д.П. Стресс-индуцированная анальгезия. Прог Нейробиол. 2009; 88: 184-202. [PubMed]
79. Уоррен Б.Л., Виалу В.Ф., Иньгуес С.Д., Алькантара Л.Ф., Райт К.Н., Фенг Дж. И др. Нейробиологические последствия свидетелей стрессовых событий у взрослых мышей. Биол Психиатрия. 2013; 73: 7-14. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
80. Ибрагим Л., Диазгранадос Н., Франко-Чавес Д., Бруче Н., Хентер И.Д., Кронштейн П. и др. Курс улучшения симптомов депрессии до однократного внутривенного вливания кетамина в сравнении с дополнительным рилузолом: результаты 4-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. Neuropsychopharmacology. 2012; 37: 1526-1533. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
81. Парисе Э.М., Алькантара Л.Ф., Уоррен Бл, Райт К.Н., Хадад Р., Сиал О.К. и др. Повторное воздействие кетамина вызывает устойчивый устойчивый фенотип у крыс подростков и взрослых. Биол Психиатрия. 2013; 74: 750-759. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
82. Йилмаз А., Шульц Д., Аксой А., Канбейли Р. Длительное действие анестезирующей дозы кетамина на поведенческое отчаяние. Pharmacol Biochem Behav. 2002; 71: 341-344. [PubMed]
83. Garcia LS, Comim CM, Valvassori SS, Réus GZ, Andreazza AC, Stertz L, et al. Хроническое введение кетамина вызывает антидепрессантоподобные эффекты у крыс, не влияя на уровни белка нейротрофического фактора в мозгу гиппокампа. Basic Clin Pharmacol Токсикол. 2008; 103: 502-506. [PubMed]
84. aan het Rot M, Collins KA, Murrough JW, Perez AM, Reich DL, Charney DS и др. Безопасность и эффективность многократного введения внутривенного кетамина для лечения резистентной депрессии. Биол Психиатрия. 2010; 67: 139-145. [PubMed]
85. Murrough JW, Perez AM, Pillemer S, Stern J, Parides MK, aan het Rot M, et al. Быстрые и долгосрочные антидепрессивные эффекты повторных инфузий кетамина при резистентной к лечению большой депрессии. Биол Психиатрия. 2012; 74: 250-6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
86. Расмуссен К.Г., Линберри Т.В., Галарди К.В., Кунг С., Лапид М.И., Палмер Б.А. и др. Последовательные инфузии низкодозированного кетамина при глубокой депрессии. J Psychopharmacol. 2013; 27: 444-450. [PubMed]
87. де ла Пенья И.Дж., Ли Х.Л., де ла Пенья И., Шин Т.И., Сон А.Р. и др. Предварительное воздействие родственными веществами вызывало предпочтение места и самостоятельное введение комбинации антагонист рецепторов NMDA-бензодиазепин, золетил. Behav Pharmacol. 2013; 24: 20-28. [PubMed]
88. Херберг Л.Дж., Роуз ИК. Влияние МК-801 и других антагонистов рецепторов глутамата NMDA-типа на вознаграждение за стимуляцию мозга. Психофармакологии. 1989; 99: 87-90. [PubMed]
89. Morgan CJA, Mofeez A, Бранднер B, Bromley L, Curran HV. Кетамин ухудшает торможение реакции и оказывает положительное влияние на здоровых добровольцев: исследование доза-реакция. Психофармакологии. 2004; 172: 298-308. [PubMed]
90. Хэнкок П.Дж., Стэмфорд Д.А. Стереоспецифическое влияние кетамина на отток и поглощение дофамина в прилежащем ядре крысы. Br J Anaesth. 1999; 82: 603-608. [PubMed]
91. Мудрый РА. Дофамин и награда: гипотеза ангедонии 30 лет спустя. Нейротокс Рез. 2008; 14: 169-183. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
92. Моррис С.Е., Катберт Б.Н. Критерии предметной области исследования: когнитивные системы, нейронные схемы и измерения поведения. Диалог Клин Нейроси. 2012; 14: 29-37. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]