Повышенная импульсивность во время выхода из самообслуживания кокаина: роль для DeltaFosB в ортофронтальной коре (2009)

Cereb Cortex. 2009 Feb;19(2):435-44. doi: 10.1093/cercor/bhn094.

Уинстенли К.А. , Бахтелл Р.К. , Теобальд Д.Э. , Лаали С. , Грин Т.А. , Кумар А. , Чакраварти С. , Селф Д.В. , Нестлер Э.Дж.

Резюме

Считается, что повышенная импульсивность, вызванная употреблением наркотических веществ, способствует поддержанию зависимости и связана с гипофункцией орбитофронтальной коры (ОФК). Недавние данные указывают на то, что «самостоятельное употребление» кокаина индуцирует транскрипционный фактор DeltaFosB в ОФК, который изменяет воздействие кокаина, вводимого исследователем, на импульсивность. В данном исследовании, используя вирусную генную терапию, оценивалось влияние сверхэкспрессии DeltaFosB в ОФК на когнитивные последствия хронического самостоятельного употребления кокаина, измеряемые с помощью теста на серийное время реакции с 5 вариантами выбора (5CSRT). Когнитивное тестирование проводилось утром, а сеансы самостоятельного употребления — вечером, чтобы обеспечить постепенную оценку влияния многократного произвольного приема наркотика на результаты. Животные, самостоятельно употреблявшие кокаин, первоначально допускали больше пропусков и преждевременных или импульсивных ответов в тесте 5CSRT, но быстро выработали толерантность к этим деструктивным эффектам. Однако абстиненция от кокаина резко увеличила преждевременные ответы. При увеличении доступа к кокаину животные с повышенной экспрессией DeltaFosB хуже регулировали потребление и проявляли большую импульсивность во время абстиненции . В целом, у крыс развивается толерантность к когнитивным нарушениям, вызванным самоприменением кокаина, и наблюдается дефицит контроля импульсов, который проявляется во время абстиненции. Наши результаты показывают, что индукция DeltaFosB в орбитофронтальной коре является одним из медиаторов этих эффектов и, таким образом, повышает уязвимость к зависимости.

Ключевые слова: зависимость, задание на реакцию с выбором из 5 вариантов, рецидив, факторы транскрипции, абстиненция

Введение

Все чаще признается, что импульсивность связана с развитием и поддержанием зависимости и является основным фактором риска рецидива наркомании ( Jentsch and Taylor 1999 ; Moeller et al. 2001 ; Rogers and Robbins 2001 ; Bechara 2005 ). Многочисленные исследования показывают, что наркозависимые более импульсивны, однако из клинических данных трудно определить, являются ли те, кто становится наркозависимым, от природы более импульсивными или же повышенная импульсивность вызвана хроническим злоупотреблением наркотиками. Кроме того, в большинстве исследований используются испытуемые, находящиеся в состоянии абстиненции, а не те, кто употребляет наркотики в настоящее время, что позволяет предположить, что повышенная импульсивность вызвана абстиненцией , а не самим употреблением наркотиков. Исследования, моделирующие зависимость и когнитивные функции у крыс, могут решить эту проблему и предполагают, что прерывистое «самостоятельное употребление» кокаина ухудшает результаты теста на время реакции с пятью вариантами выбора (5CSRT), оценивающего внимание, импульсивность и мотивацию ( Dalley et al. 2005 ). Кроме того, животные, которые дают более преждевременные или импульсивные ответы в тесте 5CSRT, с большей вероятностью демонстрируют нарастающие или «запойные» модели самостоятельного употребления наркотиков, что, как считается, указывает на компульсивное, а не рекреационное употребление наркотиков ( Dalley et al. 2007 ). Однако в этих экспериментах тестирование 5CSRT всегда проводилось во время абстиненции, а не во время приобретения навыков самостоятельного употребления наркотиков. Поэтому остаются вопросы о том, как изменения когнитивных функций соотносятся с временным развитием зависимости.

Было высказано предположение, что дефицит контроля импульсов и принятия решений, наблюдаемый у наркоманов, частично обусловлен гипофункцией орбитофронтальной коры (ОФК). (Волков и Фаулер 2000; Роджерс и Роббинс 2001; Schoenbaum et al. 2006). Однако нейробиологические механизмы, связанные с этими изменениями в работе ОФК, изучены недостаточно. Тот факт, что наркотики, вызывающие зависимость, вызывают такие долгосрочные изменения в поведении и работе мозга, предполагает, что транскрипция генов может быть изменена. Фактор транскрипции ΔFosB был идентифицирован как многообещающий кандидат, способный опосредовать некоторые из поведенческих изменений, связанных с зависимостью, поскольку он накапливается в полосатых областях мозга только после хронического, а не острого приема наркотиков, вызывающих зависимость. ΔFosB также очень устойчив к деградации и сохраняется в мозге в течение многих недель после последнего воздействия препарата (Nestler 2004). Большинство работ по исследованию его функций были сосредоточены на полосатом теле, где повышенная экспрессия ΔFosB усиливает поощрительные эффекты наркотических веществ, вызывающих привыкание (Kelz et al. 1999; Colby et al. 2003; Zachariou et al. 2006). Недавно было отмечено, что хроническое употребление кокаина также увеличивает экспрессию ΔFosB в OFC, что приводит к гипотезе о том, что он может быть связан с дефицитом контроля импульсов, очевидным также при наркомании. (Winstanley et al. 2007). Однако вместо того, чтобы ухудшить работу 5CSRT, повышенная экспрессия ΔFosB в OFC предотвратила способность острого кокаинового воздействия увеличивать пропуски и импульсивные реакции, эффекты, которые имитировались и усиливались повторными внутрибрюшинными (ip) инъекциями кокаина (Winstanley et al. 2007). Эти данные открывают интригующую возможность того, что, хотя отмена препарата может спровоцировать когнитивные нарушения, некоторые изменения, вызванные приемом препарата, могут быть адаптивными, потенциально направленными на защиту кортикальной функции в условиях повторяющейся стимуляции препаратом.n (Каливас и Волков 2005), sнастолько, что когнитивные нарушения, вызванные приемом наркотиков, сводятся к минимуму. Остается открытым вопрос, происходят ли в обоих процессах одни и те же нейробиологические изменения.

Таким образом, настоящее исследование преследовало две основные цели: 2) определить прогрессивные изменения в познании и импульсивности, которые могут возникнуть в процессе развития постоянного приема наркотиков, позволяя животным произвольно вводить себе кокаин днем ​​и оценивая их показатели 1CSRT на следующее утро, и 5) определить, повлияет ли индукция ΔFosB в OFC на дефицит контроля импульсов, вызванный наркотиками.

Материалы и методы

Все эксперименты проводились в строгом соответствии с Руководством Национального института здравоохранения по уходу и использованию лабораторных животных и были одобрены Комитетом по уходу и использованию лабораторных животных Юго-Западного университета Техаса.

Животные

Самцы крыс Лонг-Эванса (n = 34, начальный вес: 300–320 г; Charles River, Kingston, RI) размещались по отдельности в вентилируемой стойке при обратном цикле освещения (свет включался с 21:00 до 09:00) в комнате для содержания колоний с контролируемым климатом. Животным давали пищу в количестве 85% от их веса при свободном питании и давали 14 г крысиного корма в день. Вода была доступна ad libitum. Для минимизации риска заражения в месте катетеризации использовалась подстилка из кукурузных початков толщиной в четверть дюйма. Когнитивно-поведенческое тестирование проводилось с 09:00 до 12:00 5 дней в неделю, с понедельника по пятницу. Самостоятельное введение кокаина проводилось с 15:00 до 02.00:6 XNUMX дней в неделю (с воскресенья по пятницу).

Опытно-конструкторское

Животные были первоначально обучены на 5CSRT для стабильных критериев производительности. Затем их разделили на 2 группы, соответствующие базовым уровням производительности, одна из которых получила внутри-OFC инфузии AAV-ΔFosB (n = 18) и другие AAV-GFP (n = 17) с использованием стандартных стереотаксических методов (см. ниже). Затем животных тестировали в течение 4 недель на 5CSRT, чтобы подтвердить, что повышенная экспрессия ΔFosB в OFC не изменила этот показатель когнитивного поведения, как сообщалось ранее для крыс, не принимавших лекарств (данные не показаны, см. Winstanley et al. 2007). Эти 2 группы крыс были снова тщательно подобраны по уровню исходных показателей и разделены на 2 дополнительные группы, одна из которых научилась самостоятельно вводить кокаин (всего n = 22—AAV-ΔFosB: n = 11; AAV-GFP: n = 11) и другой солевой раствор (всего n = 13—AAV-ΔFosB: n = 7; AAV-GFP: n = 6) после имплантации интраюгулярных катетеров. Чтобы отслеживать любые изменения когнитивных функций во время развития поведения самостоятельного введения кокаина, животные были протестированы на 5CSRT утром и самостоятельное введение кокаина днем/вечером. Через три недели после последнего сеанса самостоятельного введения были определены эффекты острого кокаинового провокационного теста на производительность 5CSRT. Животные получили инъекцию внутрибрюшинно либо кокаина (10 мг/кг/мл), либо физиологического раствора за 10 минут до начала задания в соответствии с перекрестным дизайном. Эти инъекции провокационного теста были сделаны во вторник и пятницу, и животные не были протестированы на следующий день после инъекции. Животных умерщвляли через 2 недели, а их мозг обрабатывали для иммуногистохимии, чтобы подтвердить степень и локализацию вирусной инфекции. В ходе эксперимента 1 животное из каждой из групп солевого раствора и 2 животных в группе кокаина ΔFosB были исключены из анализа из-за плохого состояния здоровья и отказа катетера.

Тестирование 5CSRT

Тестирование проводилось в 8 оперантных камерах с 5 отверстиями (Med Associates, Джорджия, Вермонт); подробное описание аппаратуры, а также процедур обучения и тестирования было представлено ранее ( Winstanley et al. 2003 , 2007 ). Вкратце, животных обучали тыкать носом в отверстия для ответа при кратковременном освещении (0.5 с) расположенным в них светом. Стимулирующий свет мог появляться в любом из 5 отверстий, а пространственное положение цели случайным образом менялось от попытки к попытке. Каждая сессия состояла из 100 попыток и длилась приблизительно 30 минут. Животные начинали каждую попытку, тыкая носом в лоток с едой. Затем следовал 5-секундный интервал между испытаниями, в течение которого животные должны были воздерживаться от реакции на массив, прежде чем в одно из отверстий появлялся стимулирующий свет. Преждевременные или импульсивные ответы, сделанные в течение этого периода времени у светового пятна, наказывались 5-секундной паузой, в течение которой включалось освещение в помещении, и дальнейшие испытания не могли быть начаты. Правильный ответ у освещенного отверстия вознаграждался выдачей одной гранулы корма в лоток. Выдача корма сигнализировалась включением подсветки лотка, которая оставалась включенной до тех пор, пока животное не забирало свое вознаграждение. Неправильный ответ или отсутствие ответа (пропуск) не вознаграждались и наказывались так же, как и преждевременные ответы. Повторные ответы у правильного отверстия классифицировались как персеверативные ответы и, хотя и отслеживались, не наказывались. Животные получали 5–6 сессий в неделю до достижения высокого уровня стабильной производительности (≥80% точности и ≤20% пропусков) перед операцией.

Хирургия переноса вирусных генов

Крыс анестезировали кетамином (Кетасет, 100 мг/кг внутримышечно) и ксилазином (10 мг/кг внутримышечно; оба препарата от Henry Schein, Мелвилл, Нью-Йорк). Векторы аденоассоциированного вируса (ААВ) вводили в орбитофронтальную кору с помощью инжектора из нержавеющей стали 31-го калибра (Small Parts, Майами-Лейкс, Флорида), соединенного с микроинфузионным насосом Hamilton полиэтиленовой трубкой (Instech Solomon, Плимут-Митинг, Пенсильвания). Вирусные векторы (AAV-GFP и AAV-ΔFosB) вводились со скоростью 0.1 мкл/мин в соответствии со следующими координатами, взятыми из стереотаксического атласа ( Paxinos and Watson 1998 ): участок 1, передне-задний (AP) +4.0 мм, латеральный (L) ±0.8, дорсовентральный (DV) −3.4, 0.4 мкл; участок 2, AP +3.7, L ±2.0, DV −3.6, 0.6 мкл; участок 3, AP +3.2, L ±2.6, DV −4.4, 0.6 мкл. Подробности приготовления AAV см. в работе Hommel et al. (2003) . Сам по себе AAV-GFP является наиболее подходящим условием для сравнения эффектов AAV-ΔFosB, поскольку это позволяет контролировать любые эффекты вирусной инфекции и общей сверхэкспрессии белка. Однако используемый нами серотип AAV-2 не вызывает повреждений или нарушений в работе нейронов ( Howard et al. 2008 ), и после его внутримозгового введения не наблюдалось никаких поведенческих последствий по сравнению с введением плацебо (например, Zachariou et al. 2006 ); поэтому мы не включали дополнительную контрольную группу «ложной операции». Координата AP была взята от брегмы, координата L — от средней линии, а координата DV — от твердой мозговой оболочки. Животным давали 1 неделю на восстановление после операции, прежде чем возобновлялось поведенческое тестирование.

Кокаин Самоуправление

Приобретение

Крысам имплантировали интраюгулярные катетеры под хирургической анестезией, как описано ранее (Селф и др. 1998). После восстановления после операции (~1 неделя) животных обучали самостоятельно вводить себе кокаин (0.5 мг/кг/инфузия: n = 22) или физиологический раствор (n = 13). В течение первых 2 недель животные обучались по фиксированному графику подкрепления (FR) 1, после чего все крысы показали стабильные уровни реагирования (ответы варьировались ≤10% от среднего значения 3 последовательных сеансов). Каждый сеанс длился 2 часа. Одиночный ответ на активный рычаг приводил к внутривенному (iv) вливанию 0.1 мл, подаваемому в течение 5 секунд, одновременно с включением круглого светового сигнала, расположенного над рычагом. После каждого вливания следовал 10-секундный период тайм-аута, в течение которого свет в доме гас, и животные не могли получить больше кокаинового вознаграждения. На протяжении всего сеанса реакция на неактивный рычаг регистрировалась, но не имела никаких последствий. В течение следующих 2 недель животных переводили на график FR3, а затем на FR5.

Запросить выплату

После 4 недель обучения самостоятельному введению препаратов животные прошли недельный период отмены, в течение которого тестирование 1CSRT продолжалось по утрам, но в остальное время животные оставались в своих домашних клетках.

Вымирание

Животным давали 4 дня обучения угасанию в ящиках для самостоятельного введения, в течение которых реагирование не подкреплялось наркотиками или инъекционными сигналами. Каждый сеанс угасания длился 2 часа. В течение 4 сеансов реагирование на активный рычаг было сопоставимо с животными, обученными самостоятельно вводить кокаин или физиологический раствор.

восстановление

Восстановление реакции на активный рычаг у животных с историей самостоятельного приема кокаина было вызвано внутрибрюшинным введением кокаина (15 мг/кг/мл). Сеанс восстановления длился 2 часа. В течение первого часа животные реагировали угасанием, как и в предыдущих 4 сеансах, после чего животным вводили кокаин или физиологический раствор, и их паттерны реакции отслеживались в течение 1 часа. Животные в группе самостоятельного приема физиологического раствора получили инъекцию физиологического раствора для контроля введения инъекции. Этой группе животных не давали кокаин, поскольку было важно, чтобы они сохраняли свой статус незнакомых с наркотиками животных до тех пор, пока им не дадут кокаин во время выполнения 5CSRT в конце эксперимента.

Ребазирование

На следующей неделе животным разрешили повторно приобрести самостоятельное введение кокаина по графику FR1. В течение первого сеанса животные показали схожую картину нажатия рычага, которая наблюдалась во время приобретения, и стабильное поведение самостоятельного введения по графику FR5 было установлено в течение 7 сеансов.

Доза-Реакция

Была получена функция доза-реакция внутри сеанса для животных, реагирующих на кокаин по графику FR5. Каждый сеанс длился 5.5 ч. В течение первых 30 мин животные получали инфузии 0.5 мг/кг кокаина в фазе загрузки. Затем доза кокаина была увеличена до 1 мг/кг в течение 1 ч и последовательно уменьшена до 0.3, 0.1, 0.03 и 0.01 мг/кг в течение следующих 4 ч. Данные были усреднены по 2 сеансам, проведенным в последовательные дни.

Длительный доступ к кокаину

Парадигма самостоятельного введения была идентична той, которая использовалась на этапах приобретения и восстановления исходного уровня, при этом животные реагировали на инфузии по графику FR5; только продолжительность сеанса самостоятельного введения была увеличена с 2 до 6 часов для 4 сеансов.

Окончательный период вывода средств

Животные, как и прежде, проходили испытания на 5CSRT, но в остальное время оставались в своих домашних клетках.

Иммуногистохимия

Животных перфузировали внутрисердечно, и ткань обрабатывали для иммуногистохимического исследования, как описано ранее ( Perrotti et al. 2004 ). Вкратце, клетки, экспрессирующие зеленый флуоресцентный белок (GFP) или ΔFosB, выявляли с помощью кроличьих поликлональных антисывороток (ΔFosB: SC-48 [Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA; 1:500]; GFP: ab6556 [Abcam, Cambridge, MA; 1:500]) и визуализировали с помощью вторичных антител, меченных флуорофором CY2 (1:200, Jackson Immunoresearch, West Grove, PA). Как сообщалось ранее ( Zachariou et al. 2006 ), векторы AAV инфицировали только нейроны и не вызывали обнаруживаемой токсичности, превышающей ту, которая наблюдалась при инфузии контрольного раствора. Использованные антитела выявили как эндогенный FosB/ΔFosB, так и сверхэкспрессированный ΔFosB, образовавшийся в результате вирусной инфекции; более того, вирусная сверхэкспрессия ΔFosB не была равномерной по всей орбитофронтальной коре, как можно было бы ожидать. Поэтому было сложно напрямую количественно оценить уровни ΔFosB у животных, которые самостоятельно употребляли кокаин, по сравнению с теми, кто также получал инфузии AAV-ΔFosB. Локализация и степень вирус-опосредованной сверхэкспрессии показаны на рисунке 1.

Рисунок 1. 

Локализация и степень вирусной сверхэкспрессии. Панель (A) показывает схему области, зараженной вирусом, на основе Паксинос и Ватсон (1998). Наибольшая пораженная область у любого человека показана серым цветом, а наименьшая — черным. Сверхэкспрессия вируса ...

Анализ данных

Все данные анализировались с помощью программного обеспечения SPSS (SPSS, Чикаго, Иллинойс), работающего на IBM-совместимом ПК (Dell, Раунд-Рок, Техас). В тесте 5CSRT анализировались 7 переменных: процент правильных ответов (количество правильных ответов/общее количество правильных и неправильных ответов); процент пропущенных ответов (количество пропусков/общее количество правильных, неправильных и пропущенных ответов); процент преждевременных ответов (количество преждевременных ответов/общее количество попыток), время до правильного ответа, время до получения вознаграждения, персеверативные ответы и общее количество попыток, выполненных за сессию. Переменные, выраженные в процентах, подвергались преобразованию арксинуса для ограничения влияния искусственно установленного верхнего предела (т.е. 100%). Данные были подвергнуты дисперсионному анализу (ANOVA) с хирургическим вмешательством (AAV-GFP или −ΔFosB) и внутривенной группой (самостоятельное введение физиологического раствора или кокаина) в качестве межгрупповых факторов, а также сессией в качестве внутригруппового фактора. Данные по острым кокаиновым пробам были проанализированы с использованием ANOVA с хирургическим вмешательством и внутривенной группой в качестве межгрупповых факторов, а также дозой кокаина (физиологический раствор, кокаин) в качестве внутригруппового фактора. Значимые термины были уточнены с помощью анализа простых основных эффектов и, где это было уместно, t -критерия Стьюдента.

Поведенческая стабильность как для производительности 5CSRT, так и для поведения самостоятельного приема была установлена, когда ANOVA показал, что больше не было значительного эффекта сессии в течение 5 дней. При обсуждении результатов когнитивные эффекты периода самостоятельного приема кокаина оцениваются в последующей сессии тестирования 5CSRT, то есть когнитивные изменения, наблюдаемые в сессии 5CSRT утром в понедельник, будут отнесены к сессии самостоятельного приема кокаина вечером в воскресенье. Данные из 2 сессий 5CSRT пришлось исключить из фазы отмены из-за технической неисправности.

Результаты

Приобретение кокаина для самостоятельного употребления

Животные, которым вводили либо интра-ОФК AAV-GFP, либо AAV-ΔFosB, научились надежно самостоятельно вводить кокаин в той же дозировке и демонстрировали значительно больше реакций на активный рычаг, чем те, которым вводили физиологический раствор (Рис. 2A, используя ANOVA с хирургией и группой внутривенного введения в качестве межсубъектных факторов и сессией в качестве внутрисубъектного фактора — группа внутривенного введения: F1,15 = 5.333 году P <0.036; операция: F1,15 = 0.661, незначимо [NS]). Животные, принимавшие кокаин, сделали значительно больше пропусков в 5CSRT, чем контрольные животные, которым вводили физиологический раствор, в течение первой недели обучения самостоятельному введению, независимо от того, получали ли они внутри-OFC AAV-GFP или AAV-ΔFosB (2B, iv группа: F1,26 = 4.484 году P <0.044; операция: F1,26 = 0.179, NS). Это нарушение было избирательным, так как не сопровождалось дефицитом точности обнаружения цели (IV группа: F1,26 = 0.079, NS; операция: F1,26 = 0.891, NS), количество преждевременных ответов (IV группа: F1,26 = 1.501, NS; операция: F1,26 = 0.042, NS) или задержка правильного ответа (IV группа: F1,26 = 0.396, NS; операция: F1,26 = 0.01, NS) или получить вознаграждение за еду (IV группа: F1,26 = 0.045, NS; операция: F1,26 = 0.553, NS).

Рисунок 2. 

Приобретение самостоятельного приема кокаина временно увеличивает пропуски и преждевременные ответы на 5CSRT. Количество вливаний кокаина или физиологического раствора, введенных самостоятельно в течение 24 сеансов (A) и процент пропусков (B) и преждевременные ответы ...

В течение второй недели обучения самостоятельному введению кокаина животные, по-видимому, стали более толерантными к амотивационному эффекту на 5CSRT и больше не пропускали больше попыток, чем животные, самостоятельно вводившие себе физиологический раствор (группа внутривенного введения: F1,26 = 0.834, NS; операция: F1,26 = 0.558, NS). Однако все животные в группе кокаина демонстрировали значительно больше преждевременных реакций в течение этого периода времени (Рис. 2C, iv группа: F1,26 = 5.559 году P <0.026; операция: F1,26 = 0.029, NS). Все остальные показатели поведенческих показателей были схожи в группах кокаина и физиологического раствора, независимо от состояния хирургического вмешательства. В течение 3 и 4 недель обучения самостоятельному приему больше не было никаких признаков мотивационного нарушения или повышенной импульсивности, приписываемых повторному приему кокаина (пропуски 3-й недели — группа iv: F1,26 = 0.38, NS; пропуски 4-й недели — iv группа: F1,26 = 3.204, NS; преждевременные ответы на 3-й неделе — группа IV: F1,26 = 1.108, NS; недоношенные 4 неделя — группа IV: F1,26 = 0.033, NS).

Запросить выплату

Все животные, которые самостоятельно принимали кокаин, стали более импульсивными после отмены препарата, независимо от того, лечились ли они AAV-GFP или AAV-ΔFosB (Рис 3, используя ANOVA с хирургией и группой внутривенного введения в качестве межсубъектных факторов и сессией в качестве внутрисубъектного фактора — группа внутривенного введения: F1.26 = 7.887 году P <0.009; операция: F1,26 = 1.103, NS). Эта повышенная импульсивность была очевидна на протяжении всей недели тестирования (сессия: F2,52 = 2.598 году P < 0.084) и все еще был очевиден во время финальной тестовой сессии (независимые выборки t-тест, сравнивающий животных, самостоятельно вводивших себе физиологический раствор и кокаин: t(28) = -2.491, P < 0.019). Никаких изменений в количестве сделанных пропусков или любой другой переменной 5CSRT не наблюдалось.

Рисунок 3. 

Отказ от самостоятельного приема кокаина увеличивает преждевременную реакцию на 5CSRT. Левый столбец показывает процент испытаний, пропущенных обоими контрольными животными GFP (A) и те, которые сверхэкспрессируют ΔFosB (C). В правой колонке показано ...

Вымирание

В ходе обучения угасанию реакция на активный рычаг снижалась в группе, самостоятельно вводившей себе кокаин, пока не стала статистически неотличимой от реакции животных, самостоятельно вводивших себе физиологический раствор (с использованием дисперсионного анализа с хирургическим вмешательством и внутривенным введением в качестве межсубъектных факторов и сеансом в качестве внутрисубъектного фактора — группа внутривенного введения): F1,26 = 4.983 году P < 0.033; операция F1,26 = 1.190, NS; сессия: F3,90 = 4.496 году P < 0.005; сессия 4—iv группа: t(28) = −2.69, NS; средние ответы на активный рычаг в сеансе 4: физиологический раствор 40.92 ± 8.38, кокаин 47.71 ± 6.81). Больше не было значительной разницы между количеством преждевременных ответов, сделанных теми, кто был в группах самостоятельного введения кокаина или физиологического раствора, и это было очевидно с первого дня тестирования (все 4 сеанса — группа внутривенного введения: F1,26 = 1.574, NS; сессия 1—iv группа: F1,26 = 0.013, NS; количество преждевременных ответов, физиологический раствор 3.3 ± 0.6 и кокаин 3.8 ± 0.6). Никакая другая переменная 5CSRT не была существенно затронута в течение этой фазы эксперимента, и не было никаких различий между животными со сверхэкспрессией ΔFosB или GFP по любому показателю.

Восстановление и возврат к исходному уровню самостоятельного приема кокаина

Необусловленная инъекция кокаина значительно увеличила реакцию на активный рычаг у животных, которые ранее самостоятельно вводили себе кокаин, и на это не повлияла повышенная экспрессия ΔFosB (с использованием ANOVA с хирургическим вмешательством и группой внутривенного введения в качестве межсубъектных факторов и часа в качестве внутрисубъектного фактора — час × группа внутривенного введения: F1,26 = 12.455 году P < 0.002; кокаиновая группа–час: F1,18 = 15.152 году P < 0.001; количество инфузий, полученных в течение 1 часа, физиологический раствор 27 ± 3.70 и кокаин 25.5 ± 4.7; количество инфузий, полученных в течение 2 часа, физиологический раствор 16.5 ± 3.9 и кокаин 58.5 ± 9.7; операция: F1,26 = 0.103, NS). Никаких изменений в показателях 5CSRT после этого сеанса самостоятельного приема не наблюдалось (данные не показаны). На следующей неделе стабильный самостоятельный прием кокаина был восстановлен на уровне, сопоставимом с тем, который наблюдался в конце периода освоения. В отличие от изменений в когнитивном поведении, которые наблюдались, когда животные изначально обучались самостоятельному приему кокаина, показатели 5CSRT оставались на удивление стабильными в течение этой фазы (данные не показаны). Толерантность, которую животные развили к когнитивным последствиям самостоятельного приема кокаина, была все еще явно очевидна.

Кривая зависимости реакции от дозы

Форма кривой доза-реакция была очень похожа для животных с повышенной экспрессией ΔFosB или GFP в OFC. Однако наблюдалась тенденция к тому, что животные с повышенной экспрессией ΔFosB принимали больше кокаина только при самой высокой дозе (с использованием ANOVA с хирургией в качестве межсубъектного фактора и дозой в качестве внутрисубъектного фактора: Рис. 4A, доза × операция: F4,56 = 2.163 году P <0.085).

Рисунок 4. 

Изменения в поведении при увеличении количества доступного кокаина. Кривая зависимости потребления от дозы указывает на то, что животные, у которых наблюдается повышенная экспрессия ΔFosB, склонны принимать больше кокаина при самой высокой предлагаемой дозе (A). Животные с повышенной экспрессией ΔFosB ...

Длительный доступ к кокаину

Как и ожидалось, животные самостоятельно вводили себе значительно больше кокаина во время первого сеанса длительного доступа (4B, используя ANOVA с хирургией и группой внутривенного введения в качестве межсубъектных факторов и сессией в качестве внутрисубъектного фактора — группа внутривенного введения: F1,21 = 43.375 году P < 0.0001; сеанс: F3,63 = 4.586 году P < 0.006; операция × сеанс × внутривенная группа: F3,63 = 2.254 году P < 0.061). Ограничивая анализ животными, самостоятельно вводившими себе кокаин, в то время как контрольные животные, экспрессирующие GFP, имели тенденцию поддерживать или снижать потребление наркотика в течение сеансов, животные с повышенной экспрессией ΔFosB показали иную картину реагирования, резко снизив потребление на 2-й день, но затем увеличив потребление на 3-й и 4-й дни (с использованием ANOVA с хирургией в качестве межсубъектного фактора и сессией в качестве внутрисубъектного фактора — сессия × операция: F3,36 = 3.140 году P < 0.037; день 2 против дня 3 — сеанс × операция: F1,11 = 5.683 году P < 0.036; день 4—t(10) = -2.011, P < 0.089). В сочетании с данными о дозозависимом эффекте эти результаты свидетельствуют о том, что повышенная экспрессия ΔFosB в OFC снижает способность животного регулировать потребление кокаина после увеличения количества доступного наркотика.

Анализ данных 5CSRT показывает, что увеличение количества потребляемого кокаина за сеанс приводит к увеличению количества пропущенных попыток в течение первых двух сеансов, что напоминает первоначальные эффекты, наблюдаемые при приобретении навыков самостоятельного приема кокаина (Рис. 4С,Е, используя ANOVA с хирургией и группой внутривенного введения в качестве межсубъектных факторов и сессией в качестве внутрисубъектного фактора — сессия: F3,78 = 2.856 году P < 0.042; сравнение крыс, самостоятельно вводивших себе физиологический раствор и кокаин, сессия 1: t(28) = -2.215, P < 0.035; сеанс 2: t(28) = -1.966, P < 0.06). Эти эффекты были кратковременными и уже не проявлялись к 3-му дню (t(28) = −0.264, НС).

Отказ от длительного доступа к кокаину

Повышенная экспрессия ΔFosB в OFC, по-видимому, повышает чувствительность животных к эффектам отмены кокаина, поскольку эти крысы становятся более импульсивными на этом этапе эксперимента (Рис 5). Этот эффект достиг значимости в течение второй недели тестирования (с использованием ANOVA с хирургическим вмешательством и группой внутривенного введения в качестве межсубъектных факторов и сеансом в качестве внутрисубъектного фактора — группа внутривенного введения × хирургическое вмешательство: F1,26 = 4.063 году P < 0.05; только ΔFosB — группа внутривенного введения: F1,12 = 5.175 году P < 0.042, только контроль GFP — группа iv: F1,14 = 0.017, NS), но отсутствовал на третьей неделе (группа iv × операция: F1,26 = 0.801, NS). Ни одна другая переменная не была существенно затронута, а производительность 5CSRT контрольных крыс, экспрессирующих GFP, в целом не изменилась в течение этого второго периода отмены.

Рисунок 5. 

Эффект отмены длительного доступа к кокаину на производительность 5CSRT. Левый столбец показывает процент испытаний, пропущенных обоими контрольными животными GFP (A) и те, которые сверхэкспрессируют ΔFosB (C). В правом столбце показан процент ...

Влияние острой дозы кокаина на эффективность 5CSRT

В общем соответствии с предыдущими наблюдениями (Winstanley et al. 2007), предшествующая история повторного воздействия кокаина снизила эффекты острого кокаинового воздействия на задачу 5CSRT, и этот эффект, подобный толерантности, был имитирован сверхэкспрессией ΔFosB в OFC. Кокаин увеличил преждевременную реакцию у животных, которые не принимали наркотики, но это было ослаблено у животных, которые имели историю самостоятельного приема кокаина, и у животных со сверхэкспрессией ΔFosB (Рис. 6А,D, используя ANOVA с хирургическим вмешательством и группой внутривенного введения в качестве межсубъектных факторов и дозой в качестве внутрисубъектного фактора — доза × группа внутривенного введения: F1,26 = 12.644 году P < 0.002; доза × операция: F1,26 = 3.528 году P < 0.044). Аналогичным образом, эта доза кокаина имела тенденцию вызывать легкое ухудшение точности обнаружения цели, которое, по-видимому, было менее выражено у животных с предшествующей историей самостоятельного приема кокаина, а также у животных с повышенной экспрессией ΔFosB (Рис. 6Б,Е, доза × внутривенная группа × операция: F1,26 = 3.296 году P < 0.081; только GFP — доза × группа внутривенного введения: F1,11 = 10.770 году P < 0.007; ΔFosB—доза × группа внутривенного введения: F1,14 = 0.006, NS).

Рисунок 6. 

Эффект острого введения кокаина (10 мг/кг) на производительность 5CSRT по сравнению с производительностью после инъекции физиологического раствора. xОсь обозначает инъекцию, сделанную животным во время этого сеанса, тогда как цвет символов указывает на самостоятельное введение ...

Кокаин также увеличил количество пропусков, которые делали животные (Рис. 6С,F, доза: F1,26 = 47.945 году P < 0.0001), что, как правило, зависело от того, употребляли ли животные кокаин в анамнезе (доза × группа внутривенного введения: F1,26 = 3.735 году P < 0.065). Животные, которые самостоятельно вводили себе физиологический раствор, делали больше пропусков, когда им давали кокаин в качестве задания, но этот эффект был заблокирован у животных, у которых наблюдалась повышенная экспрессия ΔFosB в OFC (доза: F1,9 = 27.044 году P <0.001; операция: F1,9 = 7.981 году P < 0.02), что снова согласуется с эффектом ΔFosB, подобным толерантности. Однако животные, которые сами принимали кокаин, показали выраженную реакцию на препарат независимо от того, лечились ли они AAV-GFP или AAV-ΔFosB (доза: F1,16 = 38.111 году P <0.0001; операция: F1,16 = 0.001, NS).

Обсуждение

Впервые были отслежены изменения когнитивных функций и импульсивности в процессе развития поведения, связанного с употреблением наркотиков, и было установлено, что наиболее выраженные когнитивные изменения происходили на начальном этапе поиска наркотиков, во время абстиненции и при увеличении потребления наркотиков. На начальной фазе освоения самовведения кокаина животные временно становились более импульсивными и менее мотивированными при выполнении теста 5CSRT. Хотя вскоре развилась толерантность к этим деструктивным эффектам потребления наркотиков, импульсивность снова возрастала во время абстиненции, этот эффект исчезал после тренировки по угасанию, и при возобновлении самовведения кокаина наблюдались незначительные изменения в результатах теста 5CSRT. Однако, когда количество доступного кокаина увеличивалось, животные с гиперэкспрессией ΔFosB, по-видимому, были менее способны регулировать потребление наркотиков, и только эти животные становились более импульсивными во второй фазе абстиненции . Эти данные позволяют предположить, что усиление экспрессии ΔFosB в орбитофронтальной коре может способствовать потенцированию цикла зависимости, облегчая потерю поведенческого контроля в периоды частого употребления наркотиков, а также повышая уязвимость к рецидиву за счет усиления импульсивности во время последующей абстиненции.

Независимо от когнитивных нарушений, вызванных приемом или отменой кокаина, все животные с предшествующей историей употребления наркотиков демонстрировали меньше преждевременных ответов в тесте 5CSRT при остром воздействии кокаина. Аналогичный эффект наблюдался у животных, ранее не принимавших наркотики и экспрессирующих ΔFosB, и мы ранее наблюдали, что экспрессия ΔJunD (доминантно-негативного антагониста ΔFosB) предотвращает развитие этого толерантного феномена ( Winstanley et al. 2007 ). Эти данные указывают на то, что повышение уровня ΔFosB в орбитофронтальной коре значительно способствует снижению воздействия острого воздействия наркотика, даже несмотря на то, что эта манипуляция также увеличивает импульсивность во время абстиненции. В совокупности эти данные предполагают, что индукция ΔFosB в орбитофронтальной коре может отражать адаптивный, компенсаторный ответ в головном мозге, направленный на поддержание кортикальной функции в условиях повторной стимуляции наркотиками, но который также может приводить к когнитивным нарушениям во время абстиненции. Это согласуется с предыдущими исследованиями, в которых кокаин вводился исследователем ( Winstanley et al. 2007 ). Учитывая возбуждающее действие психостимуляторов, такая компенсаторная реакция может привести к снижению кортикальной функции ( Kalivas and Volkow 2005 ; Homayoun and Moghaddam 2006 ). Действительно, ранее предполагалась роль индукции ΔFosB как средства снижения кортикальной активации ( Powell et al. 2006 ). В поддержку этой гипотезы микроматричный анализ показал, что как увеличение ΔFosB в орбитофронтальной коре, так и повторное введение кокаина приводят к изменениям в транскрипции генов, указывающим на снижение функции орбитофронтальной коры, потенциально за счет повышенной активации локальных ингибиторных цепей ( Winstanley et al. 2007 ).

Хотя этот механизм может позволить животному лучше функционировать под воздействием кокаина, он также может нарушать нормальную регуляцию потребления наркотика и способствовать гипофункции и дефициту контроля импульсов, наблюдаемым во время абстиненции от кокаина (настоящее исследование, Volkow and Fowler 2000 ; Rogers and Robbins 2001 ). Было показано, что повреждения орбитофронтальной коры ухудшают способность крыс регулировать потребление во время сеансов самовведения кокаина, а также влияют на тесты контроля импульсов как у людей, так и у лабораторных животных ( Bechara et al. 1999 ; Mobini et al. 2002 ; Chudasama et al. 2003 ; Hutcheson and Everitt 2003 ; Winstanley et al. 2004 ). В какой степени предотвращение развития толерантности к когнитивным эффектам кокаина также предотвратит увеличение потребления наркотика и последующее нарушение когнитивных функций, в настоящее время неясно, но данные настоящего исследования предполагают, что некоторые из одних и тех же нейробиологических механизмов могут влиять на оба процесса.

Многочисленные исследования показывают, что обработка информации, связанной с вознаграждением, изменяется во время абстиненции от наркотиков. Например, животные будут прилагать все больше усилий для получения сигналов, связанных с наркотиками, по мере увеличения периода абстиненции, — явление, которое, как считается, отражает инкубацию тяги ( Lu et al. 2004 ). Дефицит контроля импульсов способствует рецидивам, и лица с кокаиновой зависимостью, обладающие более высоким уровнем импульсивности, быстрее выбывают из программ лечения, чем менее импульсивные люди ( Moeller et al. 2001 ). Поэтому стратегии лечения, направленные на снижение импульсивности, как фармакологические, так и поведенческие, могут принести пользу наркозависимым, особенно на ранних стадиях абстиненции. В подтверждение этого предположения было показано, что антагонист рецептора 5-HT 2A M100907 снижает преждевременные реакции в тесте 5CSRT и уменьшает стремление к употреблению наркотиков в модели рецидива, основанной на угасании-возобновлении ( Fletcher et al. 2002 ; Higgins et al. 2003 ; Winstanley et al. 2003 ).

Хотя предыдущие доклинические исследования с использованием прерывистого самовведения кокаина связывали повышение импульсивности с увеличением потребления наркотика ( Dalley et al. 2007 ), это первое доказательство того, что такое импульсивное поведение возникает как следствие отмены хронического ежедневного самовведения кокаина, а не как следствие самого воздействия кокаина; прерывистое самовведение кокаина приводило к прогрессивному снижению точности выполнения заданий во время первой сессии 5CSRT каждой фазы отмены, но преждевременные реакции оставались неизменными ( Dalley et al. 2005, 2007 ). Одна из интерпретаций этих данных заключается в том, что непрерывное ежедневное тестирование самовведения необходимо для возникновения дефицита контроля импульсов, тогда как прерывистое воздействие наркотика оказывает более глубокое влияние на функцию внимания. По-видимому, многократное чередование самовведения и выполнения 5CSRT приводит к формированию иного фенотипа, чем одновременное тестирование обоих видов поведения, и эти графики тестирования могут даже моделировать различные модели употребления наркотиков, наблюдаемые в клинической практике. Например, учитывая относительно короткую продолжительность большинства сеансов самовведения, использованных здесь (2 против 6–8 часов), одновременное тестирование может лучше моделировать поведение высокоэффективного наркомана, часто употребляющего наркотики, а не тех, кто постоянно употребляет наркотики в больших количествах и испытывает абстинентный синдром. Также стоит отметить, что в исследованиях такого рода предыдущий опыт животных в поведенческом тестировании теоретически может влиять на результаты самовведения. Хотя это и возможно, наблюдаемые нами и Далли и др. (2007) модели самовведения схожи с другими исследованиями самовведения как по количеству вводимого кокаина, так и по времени, необходимому для формирования поведения самовведения (например, Костен и др., 2007 ).

Утверждалось, что только животные, у которых в течение длительного периода самовведения развивается возрастающая модель потребления наркотика, должны классифицироваться как «зависимые» (например, см. Ahmed and Koob 1998 ; Piazza et al. 2000 ). Из-за присущих сложностей, связанных с тестированием как самовведения, так и выполнения теста 5CSRT в течение одного дня, оказалось возможным включить в экспериментальную схему лишь ограниченное количество сеансов самовведения с длительным доступом. Однако этого кратковременного воздействия длительного ежедневного доступа оказалось достаточно для того, чтобы вызвать более сенсибилизированную реакцию у животных с повышенной экспрессией ΔFosB, как с точки зрения увеличения потребления наркотика, так и повышенной импульсивности во время абстиненции. С этой точки зрения, индукция экспрессии ΔFosB в орбитофронтальной коре, которая особенно выражена после самовведения кокаина ( Winstanley et al. 2007 ), может повысить уязвимость к зависимости. Поскольку не все случаи употребления наркотиков в рекреационных целях приводят к зависимости, индивидуальные различия в индукции ΔFosB во время употребления наркотиков могут способствовать развитию состояния зависимости, особенно потому, что увеличение ΔFosB наблюдалось также в моделях хронического стресса и психоза ( Perrotti et al. 2004 ; Powell et al. 2006 ), состояний, которые могут усугубить употребление наркотиков.

Повышенная импульсивность, наблюдаемая во время абстиненции от кокаина, перестала быть очевидной после первого сеанса тренировки по угасанию. Тренировка по угасанию ослабляет связь между реакцией на рычаг, связанный с наркотиком, и получением кокаина, и, таким образом, снижает вероятность рецидива в поиске наркотиков ( Bouton and Schwartzberg 1991 ). Предполагается, что эти благоприятные эффекты тренировки по угасанию частично обусловлены повышенной экспрессией субъединиц рецептора GluR1 альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA) в прилежащем ядре (NAc ) ( Sutton et al. 2003 ; Self and Choi 2004 ). Хроническое употребление наркотиков ослабляет фронтокортикальный глутаматергический вход в прилежащее ядро ​​(NAc), отчасти из-за интернализации AMPA-рецепторов, приводящей к долговременной депрессии кортикостриатальных синапсов ( Thomas et al. 2001 ) , а также из-за гипофункции в лобных областях ( Volkow and Fowler 2000 ). Таким образом, вызванное угасанием повышение регуляции субъединиц GluR1 может усиливать возбуждающий кортикальный контроль NAc и способствовать снижению импульсивных реакций, а также снижению склонности к рецидиву. Однако из данного исследования невозможно сделать вывод о том, было ли снижение преждевременных реакций, наблюдаемое у животных, участвовавших в тренировке по угасанию, вызвано угасанием реакции на рычаг, связанный с наркотиком, или же это связано с увеличением времени, прошедшего с момента последнего употребления наркотика. Анализ этого вопроса требует дальнейшего исследования. Не установлено, могут ли терапевтические стратегии, основанные на поведенческих методах лечения наркозависимых с использованием тренировки по угасанию, снизить импульсивный компонент рецидива у людей.

В заключение, данное исследование развивает предыдущие работы, предполагающие, что гипофункция и изменения в транскрипции генов в орбитофронтальной коре могут изменять когнитивные реакции на кокаин . Хотя эти изменения могут минимизировать острые эффекты препарата, они, по-видимому, повышают чувствительность животных к увеличению потребления препарата и усиливают импульсивность во время абстиненции, фенотип, который, как считается, способствует поддержанию зависимости и рецидиву употребления наркотиков. Наши данные подтверждают гипотезу о том, что индукция ΔFosB в орбитофронтальной коре является одним из молекулярных механизмов, лежащих в основе этих явлений. Улучшение наших знаний о влиянии хронического приема наркотиков на функцию лобной коры позволит получить новые данные о когнитивной дисфункции, связанной с наркотической зависимостью, и облегчит разработку принципиально новых поведенческих и фармакологических стратегий лечения.

Благодарности

Данная работа выполнена при поддержке грантов, предоставленных EJN Национальным институтом наркомании (R01 DA 07359, P01 DA 08227). Конфликт интересов : не заявлен.

Референсы

  1. Ахмед Ш., Кооб Г.Ф. Переход от умеренного к чрезмерному употреблению наркотиков: изменение гедонистической уставки. Наука. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
  2. Бечара А. Принятие решений, контроль импульсов и потеря силы для противодействия наркотикам: нейрокогнитивная перспектива. Nat Neurosci. 2005; 8: 1458-1463. [PubMed]
  3. Бечара А, Дамасио Х, Дамасио А.Р., Ли ГП. Различные вклады человеческой миндалины и вентромедиальной префронтальной коры в процесс принятия решений. J Neurosci. 1999; 19: 5473-5481. [PubMed]
  4. Бутон М.Е., Шварцберг Д. Источники рецидива после угасания в павловском и инструментальном обучении. Clin Psychiatry Rev. 1991;11:123–140.
  5. Чудасама Y, Пассетти F, Родс SEV, Лопиан D, Десаи A, Роббинс TW. Диссоциативные аспекты выполнения задания на время серийной реакции из 5 вариантов после поражений дорсальной передней поясной извилины, инфралимбической и орбитофронтальной коры у крыс: дифференциальное влияние на селективность, импульсивность и компульсивность. Behav Brain Res. 2003;146:105–119. [PubMed]
  6. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Струйная клеточная специфическая избыточная экспрессия DeltaFosB усиливает стимул для кокаина. J Neurosci. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]
  7. Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, Robinson ES, Theobald DE, Laane K, Pena Y, Murphy ER, Shah Y, Probst K и др. Рецепторы D2/3 прилежащего ядра предсказывают импульсивность и подкрепление кокаином. Science. 2007;315:1267–1270. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  8. Dalley JW, Laane K, Pena Y, Theobald DE, Everitt BJ, Robbins TW. Дефицит внимания и мотивации у крыс, отнятых от внутривенного самостоятельного введения кокаина или героина. Психофармакология (Berl) 2005;182:579–587. [PubMed]
  9. Fletcher PJ, Grottick AJ, Higgins GA. Дифференциальные эффекты антагониста рецептора 5-HT(2A) M100907 и антагониста рецептора 5-HT(2C) SB242084 на кокаин-индуцированную двигательную активность, самостоятельный прием кокаина и кокаин-индуцированное восстановление реагирования. Neuropsychopharmacology. 2002;27:576–586. [PubMed]
  10. Хиггинс ГА, Эндерлин М, Хаман М, Флетчер П. Дж. 5-HT2A Антагонист рецепторов M100,907 ослабляет двигательное и «импульсивное» поведение, вызванное антагонизмом рецепторов NMDA. Психофармакология. 2003;170:309–319. [PubMed]
  11. Хомаюн Х., Могаддам Б. Прогрессирование клеточной адаптации в медиальной префронтальной и орбитофронтальной коре в ответ на повторное введение амфетамина. J Neurosci. 2006;26:8025–8039. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  12. Hommel JD, Sears RM, Georgescu D, Simmons DL, DiLeone RJ. Локальный генный нокдаун в мозге с использованием вирусно-опосредованной РНК-интерференции. Nat Med. 2003; 9: 1539-1544. [PubMed]
  13. Howard DB, Powers K, Wang Y, Harvey BK. Тропизм и токсичность аденоассоциированных вирусных векторов серотипов 1, 2, 5, 6, 7, 8 и 9 в нейронах и глии крыс in vitro. Вирусология. 2008;372:24–34. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  14. Хатчесон Д.М., Эверитт Б.Дж. Влияние селективных поражений орбитофронтальной коры на приобретение и выполнение контролируемого сигналом поиска кокаина у крыс. Ann NY Acad Sci. 2003;1003:410–411. [PubMed]
  15. Йенч Дж. Д., Тейлор Дж. Р. Импульсивность, возникающая в результате дисфункции лобно-стриарной области при злоупотреблении наркотиками: значение для контроля поведения с помощью стимулов, связанных с вознаграждением. Психофармакология. 1999;146:373–390. [PubMed]
  16. Каливас П.В., Волков Н.Д. Нейронная основа зависимости: патология мотивации и выбора. Am J Psychiatry. 2005; 162: 1403-1413. [PubMed]
  17. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW и др. Экспрессия фактора транскрипции deltaFosB в мозге контролирует чувствительность к кокаину. Nature. 1999;401:272–276. [PubMed]
  18. Костен ТА, Чжан XY, Хайле CN. Различия в штаммах при поддержании самостоятельного приема кокаина и их связь с реакциями на новизну активности. Behav Neurosci. 2007;121:380–388. [PubMed]
  19. Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Инкубация кокаиновой тяги после изъятия: обзор доклинических данных. Нейрофармакология. 2004; 47 (Suppl 1): 214-226. [PubMed]
  20. Mobini S, Body S, Ho MY, Bradshaw CM, Szabadi E, Deakin JFW, Anderson IM. Влияние поражений орбитофронтальной коры на чувствительность к отсроченным и вероятностным подкреплениям. Психофармакология. 2002;160:290–298. [PubMed]
  21. Moeller FG, Dougherty DM, Barratt ES, Schmitz JM, Swann AC, Grabowski J. Влияние импульсивности на употребление кокаина и удержание при лечении. J Subst Abuse Treat. 2001;21:193–198. [PubMed]
  22. Нестлер Э.Дж. Молекулярные механизмы наркомании. Нейрофармакология. 2004; 47 (Доп. 1): 24 – 32. [PubMed]
  23. Паксинос Г., Уотсон К. Мозг крысы в ​​стереотаксических координатах. Сидней (Австралия): Academic Press; 1998.
  24. Перротти ЛИ, Хадейши Й, Улери ПГ, Барро М, Монтеджиа Л, Думан РС, Нестлер Э.Дж. Индукция DeltaFosB в структурах мозга, связанных с вознаграждением, после хронического стресса. J Neurosci. 2004;24:10594–10602. [PubMed]
  25. Piazza PV, Deroche-Gamonent V, Rouge-Pont F, Le Moal M. Вертикальные сдвиги в функциях доза-реакция при самостоятельном приеме предсказывают фенотип, уязвимый к наркотикам, предрасположенный к зависимости. J Neurosci. 2000;20:4226–4232. [PubMed]
  26. Powell KJ, Binder TL, Hori S, Nakabeppu Y, Weinberger DR, Lipska BK, Robertson GS. Неонатальные вентральные поражения гиппокампа вызывают повышение уровня белка(ов) типа DeltaFosB в неокортексе грызунов. Neuropsychopharmacology. 2006;31:700–711. [PubMed]
  27. Роджерс Р.Д., Роббинс Т.В. Исследование нейрокогнитивных дефицитов, связанных с хроническим злоупотреблением наркотиками. Curr Opin Neurobiol. 2001;11:250–257. [PubMed]
  28. Шенбаум Г., Реш М.Р., Сталнакер Т.А. Орбитофронтальная кора, принятие решений и наркотическая зависимость. Trends Neurosci. 2006;29:116–124. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  29. Селф Д.У., Чой К.Х. Нейропластичность, вызванная угасанием, ослабляет вызванный стрессом поиск кокаина: гипотеза обучения, зависящая от состояния. Стресс. 2004;7:145–155. [PubMed]
  30. Self DW, Genova LM, Hope BT, Barnhart WJ, Spencer JJ, Nestler EJ. Вовлечение цАМФ-зависимой протеинкиназы в ядро ​​упирается в самообслуживание кокаина и рецидив кокаинового поведения. J Neurosci. 1998; 18: 1848-1859. [PubMed]
  31. Sutton MA, Schmidt EF, Choi KH, Schad CA, Whisler K, Simmons D, Karanian DA, Monteggia L, Neve RL, Self DW. Вызванная угасанием активация рецепторов AMPA снижает тягу к поиску кокаина. Nature. 2003;421:70–75. [PubMed]
  32. Thomas MJ, Beurrier C, Bonci A, Malenka RC. Долгосрочная депрессия в ядре accumbens: нейронный коррелятор поведенческой сенсибилизации к кокаину. Nat Neurosci. 2001; 4: 1217-1223. [PubMed]
  33. Волков Н.Д., Фаулер Дж.С. Зависимость, болезнь компульсии и влечения: вовлечение орбитофронтальной коры. Кора головного мозга. 2000;10:318–325. [PubMed]
  34. Winstanley CA, Chudasama Y, Dalley JW, Theobald DE, Glennon JC, Robbins TW. Внутрипрефронтальный 8-OH-DPAT и M100907 улучшают зрительно-пространственное внимание и снижают импульсивность в задании на время серийной реакции с пятью вариантами выбора у крыс. Психофармакология. 2003;167:304–314. [PubMed]
  35. Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DEH, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone RJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW и др. Индукция DeltaFosB в орбитофронтальной коре опосредует толерантность к когнитивной дисфункции, вызванной кокаином. J Neurosci. 2007;27:10497–10507. [PubMed]
  36. Winstanley CA, Theobald DE, Cardinal RN, Robbins TW. Контрастные роли базолатеральной миндалины и орбитофронтальной коры в импульсивном выборе. J Neurosci. 2004;24:4718–4722. [PubMed]
  37. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ и др. Существенная роль DeltaFosB в прилежащем ядре при действии морфина. Nat Neurosci. 2006;9:205–211. [PubMed]