Сверхэкспрессия DeltaFosB связана с ослабленным кокаином, индуцируемым подавлением сахарина на мышах. (2009)

ПОЛНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Behav Neurosci. 2009 Apr; 123 (2): 397-407.

Freet CS, Steffen C, Nestler EJ, Grigson PS.

Источник

Кафедра нейронаук и поведенческих наук, Медицинский колледж Университета штата Пенсильвания, Херши, Пенсильвания 17033, США. [email protected]

Резюме

Грызуны подавляют потребление сахарина, когда он сочетается с наркотическим веществом ( Goudie, Dickins, & Thornton, 1978 ; Risinger & Boyce, 2002 ). По мнению авторов, это явление, называемое сравнением вознаграждения, предположительно опосредовано предвкушением вознаграждающих свойств наркотика ( PS Grigson, 1997 ; PS Grigson & CS Freet, 2000 ). Хотя многое еще предстоит узнать о нейронной основе вознаграждения и зависимости, известно, что избыточная экспрессия ΔFosB связана с повышением сенсибилизации к наркотикам и мотивации. Учитывая это, авторы предположили, что избыточная экспрессия ΔFosB также должна способствовать большей девальвации естественного вознаграждения, вызванной наркотиками. Для проверки этой гипотезы мышам NSE-tTA × TetOp-ΔFosB ( Chen et al., 1998 ) с нормальным или повышенным уровнем ΔFosB в полосатом теле предоставляли доступ к стимулу в виде сахарина, а затем вводили физиологический раствор, 10 мг/кг кокаина или 20 мг/кг кокаина. Вопреки первоначальному предположению, повышенный уровень ΔFosB был связан с ослаблением вызванного кокаином подавления потребления сахарина. Предполагается, что повышение уровня ΔFosB увеличивает не только ценность вознаграждения от препарата, но и ценность вознаграждения от стимула в виде сахарина.

Ключевые слова: вознаграждение, естественные награды, трансгенные мыши, CTA, потребление

ΔFosB является членом семейства Fos транскрипционных факторов, который получил большое внимание в качестве возможного молекулярного переключателя для долговременной пластичности нейронов, наблюдаемой при наркомании (McClung и др., 2004; Нестлер, Барро и Селф, 2001; Нестлер, Кельц и Чен, 1999 г.). ΔFosB может гомодимеризировать (Jorissen et al., 2007) или гетеродимеризуется с помощью JunD (и, в меньшей степени, JunB; Hiroi и др., 1998; Перес-Отано, Мандельзис и Морган, 1998 г.) с образованием комплексов активаторов-белок-1 (Chen et al., 1995; Карран и Франца, 1988; Nestler et al., 2001). Затем белок-активатор-1 связывается на консенсусном сайте активатора-белка 1 (TGAC / GTCA) для промотирования или ингибирования транскрипции различных генов, включая, но не ограничиваясь ими, динорфин, субъединицу рецептора глутамата AMPA GluR2, циклинзависимую киназу 5 , и ядерный фактор kappa B (Чен, Келз, Хоуп, Накабеппу и Нестлер, 1997 г.; Dobrazanski et al., 1991; Накабеппу и Натанс, 1991; Йена, Уиздом, Тратнер и Верма, 1991). В ядре accumbens возвышение ΔFosB ингибирует транскрипцию динорфина (McClung и др., 2004, но см. Андерссон, Вестин и Ченчи, 2003 г.), но способствует транскрипции GluR2 (Кельц и Нестлер, 2000), циклинзависимая киназа 5 (МакКлунг и Нестлер, 2003 г.) и ядерный фактор kappa B (Ang и др., 2001). Было обнаружено, что манипулирование многими из этих генов (и / или их продуктов) влияет на чувствительность к наркотикам. Например, чрезмерная экспрессия GluR2 с использованием вирусного опосредованного переноса гена у крыс или блокада диморфина антагонистом κ-рецептора ни-BNI у мышей увеличивает полезный эффект кокаина и морфина соответственно (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006).

Ряд факторов может повышать уровень ΔFosB в головном мозге, причем это повышение может быть специфичным для определенной области. Хронический стресс, антипсихотические препараты и наркотические вещества повышают уровень ΔFosB в дорсальном (хвостатое ядро-скорлупа) и вентральном стриатуме ( Atkins et al., 1999 ; Perrotti et al., 2004 , 2008 ). Однако в вентральном стриатуме (т.е., в прилежащем ядре) каждый из этих факторов по-разному повышает уровень ΔFosB в определенных типах клеток. Например, хронический стресс повышает уровень ΔFosB в подгруппах средних шиповатых дофаминовых нейронов в вентральном стриатуме, экспрессирующих динорфин и субстанцию ​​P, а также энкефалин ( Perrotti et al., 2004 ). Антипсихотические препараты повышают ΔFosB в энкефалин+дофаминовых нейронах вентрального полосатого тела ( Atkins et al., 1999 ; Hiroi & Graybiel, 1996 ), а злоупотребляемые наркотиками повышают ΔFosB в динорфин+/веществе P+ дофаминовых нейронах вентрального полосатого тела ( Moratalla, Elibol, Vallejo, Грейбил, 1996 ; Най, Хоуп, Келц, Ядарола и Нестлер, 1995 ; Перротти и др., 2008 ). Именно этот последний паттерн экспрессии ΔFosB в дорсальном стриатуме и в дофаминовых нейронах, экспрессирующих динорфин и субстанцию ​​P, в прилежащем ядре, мы в данной статье называем «стриатальной» экспрессией (если не указано иное), поскольку именно этот паттерн экспрессии наиболее актуален для естественных вознаграждений, наркотических веществ и зависимости ( Colby, Whisler, Steffen, Nestler, & Self, 2003 ; McClung et al., 2004 ; Olausson et al., 2006 ; Werme et al., 2002 ), и именно этот паттерн экспрессии был обнаружен у трансгенных мышей, использованных в наших исследованиях ( Kelz et al., 1999 ).

Интересно, что повышение уровня ΔFosB под воздействием наркотических веществ требует хронического, а не острого воздействия ( McClung et al., 2004 ; Nye et al., 1995 ; Nye & Nestler, 1996 ). Таким образом, хотя острое воздействие наркотиков быстро увеличивает количество многих белков семейства Fos в полосатом теле, таких как c-Fos и FosB ( Daunais & McGinty, 1994 ; B. Hope, Kosofsky, Hyman, & Nestler, 1992 ; Persico, Schindler, O'Hara, Brannock, & Uhl, 1993 ; Sheng & Greenberg, 1990 ), наблюдается лишь очень незначительное увеличение ΔFosB ( Nestler, 2001a ; Nestler et al., 1999 ). Однако, после образования, ΔFosB относительно стабилен и имеет период полураспада in vivo более 1 недели по сравнению с 10–12 часами для других белков Fos ( Chen et al., 1997 ). Эта стабильность позволяет ΔFosB медленно накапливаться при хроническом воздействии препарата. Другие белки Fos, напротив, демонстрируют десенсибилизацию с течением времени ( Hope et al., 1992 , 1994 ; Moratalla et al., 1996 ; Nye et al., 1995 ). Таким образом, хроническое воздействие препарата позволяет ΔFosB достигать уровней, при которых он может влиять на экспрессию генов и становиться значимым для поведения.

В литературе всё чаще встречаются данные, демонстрирующие, что повышение уровня ΔFosB увеличивает воспринимаемую ценность вознаграждения от наркотиков. Например, предпочтение мест, связанных с наркотиками, моделируемое с помощью условного предпочтения места, усиливается у мышей с повышенным уровнем ΔFosB в полосатом теле ( Kelz et al., 1999 ). Аналогично, у мышей с повышенным уровнем ΔFosB повышается приобретение и поддержание поведения, связанного с употреблением наркотиков, а также мотивация к их получению ( Colby et al., 2003 ). Хотя достигнут прогресс в понимании влияния ΔFosB на многочисленные аспекты наркотической зависимости, одна область, которая ещё не исследована, — это влияние ΔFosB на вызванное наркотиками обесценивание естественных вознаграждений. У людей это явление проявляется в снижении мотивации к работе, общению с друзьями, семье и получению денежной выгоды (например, Goldstein et al., 2006 , 2008 ; Jones, Casswell, & Zhang, 1995 ; Nair et al., 1997 ; Santolaria-Fernandez et al., 1995 ).

Наши данные свидетельствуют о том, что это разрушительное последствие зависимости у людей можно смоделировать на грызунах с помощью парадигмы сравнения вознаграждений ( Grigson & Twining, 2002 ). В этой парадигме доступ к приятному на вкус сахарину сменяется доступом к наркотику, такому как морфин или кокаин. В этих условиях крысы и мыши начинают избегать приема вкусового стимула в ожидании приема наркотика ( Grigson, 1997 ; Grigson & Twining, 2002 ; Risinger & Boyce, 2002 ). Согласно гипотезе сравнения вознаграждений, прием естественного стимула избегается после сочетания с наркотиком, по крайней мере, на начальном этапе (см. Wheeler et al., 2008 ), поскольку ценность вкусового стимула меркнет по сравнению с мощными вознаграждающими свойствами наркотика ( Grigson, 1997 ). Эта точка зрения отличается от давно устоявшейся теории условного отвращения к вкусу (УОТ), лежащей в основе полученных данных, — то есть, она отличается от предположения, что крысы избегают приема вкусового сигнала, потому что он предсказывает неприятные свойства лекарственного препарата ( Nachman, Lester, & Le Magnen, 1970 ; Riley & Tuck, 1985 ).

Если гипотеза сравнения вознаграждений верна, то любое условие или обстоятельство, повышающее воспринимаемую ценность вознаграждения от наркотика, должно усиливать избегание менее значимого сахаринового стимула. Соответственно, чувствительные к наркотикам крысы породы Льюис демонстрируют большее избегание сахаринового стимула после сочетания сахарина и кокаина, чем менее чувствительные крысы породы Фишер ( Grigson & Freet, 2000 ). Крысы породы Спраг-Доули также демонстрируют большее избегание вкусового стимула, связанного с кокаином или сахарозой, после длительного лечения морфином ( Grigson, Wheeler, Wheeler, & Ballard, 2001 ). Интересно, что как у крыс породы Льюис, не получавших ранее лекарственного препарата, так и у крыс породы Спраг-Доули с историей хронического лечения морфином наблюдается повышенный уровень ΔFosB в прилежащем ядре ( Haile, Hiroi, Nestler, & Kosten, 2001 ; Nye & Nestler, 1996 ). В эксперименте 1 более непосредственно изучается роль ΔFosB в вызванном лекарственным препаратом подавлении потребления условного стимула (УС) путем оценки вызванного кокаином подавления потребления сахаринового стимула у мышей, у которых наблюдается избыточная экспрессия этого транскрипционного фактора в полосатом теле.

Experiment 1

Предыдущие исследования показали, что мыши подавляют потребление вкусового стимула в сочетании с наркотическим веществом аналогично тому, что наблюдается у крыс ( Risinger & Boyce, 2002 ; Schroy, 2006 ). Как и в исследованиях с участием крыс, в этих исследованиях использовался ограниченный доступ к воде и предпочтительный 0.15%-ный раствор сахарина в качестве условного стимула ( Bachmanov, Tordoff, & Beauchamp, 2001 ; Tordoff & Bachmanov, 2003 ). В этих экспериментах потребление сахаринового стимула подавлялось, когда после доступа к сахарину вводили 10 мг/кг кокаина (мышам DBA/2) или 20 мг/кг кокаина (мышам DBA/2 и C57BL/6) ( Risinger & Boyce, 2002 ; Schroy, 2006 ). Таким образом, в эксперименте 1 оценивалось подавление потребления стимула, содержащего 0.15% сахарина, в сочетании с физиологическим раствором, 10 мг/кг кокаина или 20 мг/кг кокаина у мышей линии А NSE-tTA × TetOp-ΔFosB, лишенных воды. Эти взрослые трансгенные мыши (на фоне SJL × C57BL/6) демонстрируют селективную сверхэкспрессию ΔFosB в полосатом теле после удаления доксициклина из воды ( Chen et al., 1998 ). На основании данных, полученных на крысах, мы предположили, что повышение уровня ΔFosB у этих мышей усилит вознаграждающие эффекты препарата и тем самым облегчит вызванное препаратом подавление потребления стимула, содержащего сахарин, по сравнению с контрольной группой с нормальным уровнем ΔFosB.

Способ доставки

Тематика

В исследовании участвовали 60 самцов битрансгенных мышей линии A NSE-tTA × TetOp-ΔFosB. Мыши были получены в виварии Юго-западного медицинского центра Техасского университета в Далласе, штат Техас, и содержались на воде с добавлением 100 мкг доксициклина/мл. Такой подход обеспечивает полное подавление экспрессии трансгенного ΔFosB и, следовательно, позволяет обеспечить нормальное развитие (как описано в работе Chen et al., 1998 ). Затем мыши были отправлены в виварий Медицинского колледжа Университета штата Пенсильвания в Херши, штат Пенсильвания, и помещены на карантин на 2 месяца (все мыши получали доксициклин во время транспортировки и во время карантина). После снятия карантина у половины мышей ( n = 30) был удален доксициклин, и сверхэкспрессия ΔFosB продолжалась в течение 8 недель до начала тестирования, что соответствует времени, необходимому для достижения максимального действия ΔFosB ( McClung & Nestler, 2003 ). Остальные мыши ( n = 30) продолжали получать доксициклин на протяжении всего исследования. Вес мышей в начале эксперимента составлял от 31.2 до 45.0 г, и они содержались индивидуально в стандартных прозрачных пластиковых клетках в помещении для содержания животных с контролируемой температурой (21°C) и 12-часовым циклом свет-темнота (свет включался в 7:00 утра). Все экспериментальные манипуляции проводились через 2 часа (9:00 утра) и 7 часов (2:00) после начала светлой фазы цикла. Мыши содержались в условиях свободного доступа к сухому корму для грызунов Harlan Teklad (W) 8604 и воде, если не указано иное.

Аппараты

Все экспериментальные манипуляции проводились в домашних клетках. Для обеспечения доступа к дистиллированной воде и сахарину использовались модифицированные градуированные пипетки Мора . Пипетки были преобразованы в стеклянные цилиндры путем удаления сужающихся концов. Затем в дно цилиндра помещалась резиновая пробка с носиком из нержавеющей стали, вставленным через центр, а верхняя часть цилиндра герметизировалась аналогичной резиновой пробкой (без носика). Потребление дистиллированной воды и сахарина регистрировалось в 1/10 мл.

Метод

Всех испытуемых взвешивали один раз в день на протяжении всего исследования. После снятия карантина, как описано ранее, мышам с гиперэкспрессией ΔFosB ( n = 30) прекратили давать доксициклин в дозе 100 мкг/мл. Эти мыши получали чистую дистиллированную воду до конца исследования, а другая половина мышей ( n = 30), нормальные группы ΔFosB, продолжали получать доксициклин. После 8 недель гиперэкспрессии ΔFosB оценивали исходный уровень потребления воды. Для исходных измерений всех мышей помещали в режим водного голодания, который включал доступ к дистиллированной воде ( с доксициклином или без него в зависимости от группы лечения) в течение 1 часа, начиная с 9:00 утра, и в течение 2 часов, начиная с 14:00. Исходный уровень потребления воды и масса тела регистрировались в течение 1 недели. В ходе экспериментов всем мышам утром предоставлялся доступ к 0.15% раствору сахарина в течение 1 часа, после чего им немедленно внутрибрюшинно вводили физиологический раствор ( n = 10/клетка), 10 мг/кг кокаина ( n = 10/клетка) или 20 мг/кг кокаина ( n = 10/клетка). Сочетание вкуса и препарата проводилось каждые 48 часов в течение пяти испытаний. Для поддержания водного баланса всем испытуемым предоставлялся доступ к дистиллированной воде или 100 мкг/мл доксициклина в течение 2 часов после обеда и доступ к дистиллированной воде или 100 мкг/мл доксициклина в течение 1 часа утром между испытаниями на выработку условного рефлекса, как это было определено в зависимости от принадлежности к группе. Сахарин был получен от компании Sigma Chemical Company, Сент-Луис, штат Миссури, а гидрохлорид кокаина был предоставлен Национальным институтом по борьбе со злоупотреблением наркотиками. Раствор сахарина предъявлялся при комнатной температуре.

Результаты и обсуждение

Прием CS

Потребление пищи и масса тела анализировались с использованием смешанного факторного дисперсионного анализа (ANOVA) 2 × 3 × 5, варьирующего лечение (нормальное состояние против сверхэкспрессии ΔFosB), препарат (физиологический раствор, 10 мг/кг кокаина или 20 мг/кг кокаина) и количество испытаний (1–5). В соответствующих случаях проводились апостериорные тесты с использованием критерия Ньюмана-Келса при уровне значимости α = 05. Наблюдение за рисунком 1 показывает, что сверхэкспрессия ΔFosB в полосатом теле связана с уменьшением, а не с усилением вызванного кокаином подавления потребления сахаринового стимула.

Рисунок 1 

Среднее (± SEM) потребление (мл / 1 hr) 0.15% сахарина после пяти спариваний с внутрибрюшинной инъекцией солевого раствора, 10 мг / кг кокаина или 20 мг / кг кокаина в NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A мышей с нормальная (левая панель) или повышенная ...

Подтверждение этому наблюдению было получено в результате апостериорного анализа значимого взаимодействия «Лечение × Препарат × Испытания», F (8, 212) = 2.08, p < 04. В частности, результаты апостериорных тестов Ньюмана-Келса показали, что, хотя доза кокаина 10 мг/кг была неэффективна в снижении потребления CS в обеих группах лечения ( p > 05), доза 20 мг/кг была менее эффективна у мышей с повышенной экспрессией ΔFosB (см. рисунок 1 , правая панель). То есть, хотя лечение дозой кокаина 20 мг/кг значительно снизило потребление сахаринового стимула по сравнению с контрольными группами, получавшими физиологический раствор, в испытаниях 2–5 ( p < 05), мыши с повышенной экспрессией ΔFosB потребляли значительно больше сахаринового стимула, связанного с 20 мг/кг кокаина, чем контрольные мыши с нормальной экспрессией. Эта модель поведения была значимой в испытаниях 3–5 ( p < 05).

Вес тела

Ни повышенная экспрессия ΔFosB в полосатом теле, ни воздействие препарата не оказали существенного влияния на массу тела. Этот вывод подтверждается незначительным основным эффектом лечения, F < 1, или препарата, F (2, 53) = 1.07, p = 35. Основной эффект испытаний был значимым, F (5, 265) = 10.54, p < 0001, что указывает на изменение массы тела в последовательных испытаниях. Наконец, хотя дисперсионный анализ с повторными измерениями 2 × 3 × 6 выявил значимое взаимодействие «Лечение × Препарат × Испытания», F (10, 265) = 4.35, p < 01, результаты апостериорных тестов были незначительными.

Утренний водозабор

Утреннее потребление дистиллированной воды ( мл/ч) в дни между подготовительными испытаниями (исходный уровень, испытания W1-W4) представлено на рисунке 2 (верхняя левая и правая панели).

Рисунок 2 

Среднее (± SEM) потребление dH2O утром (мл / 1 hr, верхние панели) и днем ​​(мл / 2 hr, нижние панели) в NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Линии линии A с нормальными (левые панели) или повышенными (правыми панелями) уровнями ΔFosB в полосатом теле ...

Дисперсионный анализ смешанных факторов 2 × 3 × 5 показал, что ни сверхэкспрессия ΔFosB в полосатом теле, ни воздействие препарата существенно не изменяли утреннее потребление дистиллированной воды, о чем свидетельствует незначимое взаимодействие «Лечение × Препарат × Испытания» ( F < 1). Кроме того, ни основной эффект лечения, F < 1, ни эффект препарата, F (2, 53) = 2.55, p = 0,09, ни взаимодействие «Лечение × Препарат», F (8, 212) = 1.57, p = 0,14, не были статистически значимыми.

Послеобеденный водозабор

Потребление дистиллированной воды в течение 2-часового периода доступа во второй половине дня для всех экспериментов представлено на рисунке 2 (нижние левая и правая панели). Основной эффект лечения не был статистически значимым ( F < 1), что предполагает, что сверхэкспрессия ΔFosB не влияла на общее потребление дистиллированной воды во второй половине дня . Однако основной эффект препарата достиг статистической значимости, F (2, 53) = 7.95, p < 0,001, как и взаимодействие «Лечение × Препарат × Эксперименты», F (18, 477) = 2.12, p < 0,005. Постхоковые тесты этого трехфакторного дисперсионного анализа показали, что потребление дистиллированной воды во второй половине дня в группах, получавших 10 мг/кг кокаина, существенно не отличалось от такового в контрольной группе, получавшей физиологический раствор ( p > 005). Однако потребление дистиллированной воды во второй половине дня было значительно увеличено в группах, получавших 20 мг/кг, по сравнению с контрольной группой, получавшей физиологический раствор, и этот эффект был значимым в ходе тренировочных испытаний, в которых мыши избегали приема сахарина утром (т. е., испытания 3, 4 и 5 у мышей с нормальным ΔFosB и испытания 4 и 5 у мышей с повышенным ΔFosB, p < 0,05).

Experiment 2

Результаты, полученные в эксперименте 1, противоположны тем, которые были предсказаны на основе ранее опубликованных данных. Мыши с повышенной экспрессией ΔFosB демонстрировали меньшее, а не большее, избегание сахаринового стимула после повторных сочетаний сахарина и кокаина. Существует ряд возможных объяснений этих данных. Наиболее очевидное, учитывая литературные данные, заключается в том, что эта парадигма чувствительна к аверсивным, а не к вознаграждающим свойствам наркотиков ( Nachman et al., 1970 ; Riley Tuck, 1985 ). Таким образом, повышенный уровень ΔFosB может не только увеличивать реакцию на вознаграждающие свойства наркотиков, но и уменьшать реакцию на аверсивные свойства наркотиков. Если это так, то у мышей с повышенным уровнем ΔFosB также можно ожидать меньшего количества вызванных LiCl условно-рефлекторных реакций избегания, чем у мышей с нормальной экспрессией ΔFosB. Для проверки этой гипотезы тех же мышей использовали в стандартной парадигме формирования условного отвращения к вкусу, в рамках которой им предоставлялся доступ к новому раствору NaCl концентрацией 0.1 М в течение 1 часа, после чего им внутрибрюшинно вводили физиологический раствор, LiCl концентрацией 0.018 М или LiCl концентрацией 0.036 М.

Способ доставки

Тематика

Субъектами были 58 (29 сверхэкспрессированные ΔFosB и 29 нормальные ΔFosB) мышиные мыши NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A, используемые в эксперименте 1. Мышей уравновешивали равномерное распределение опыта между сахарин-солевым или сахарин-кокаином среди групп. Во время тестирования мыши в экспериментальной группе имели избыточную экспрессию ΔFosB в полосатом теле в течение приблизительно 17 недель, а все мыши взвешивали между 31.7 и 50.2 в начале эксперимента. Они размещались индивидуально и поддерживались, как описано выше.

Аппараты

Аппарат был таким же, как описанный эксперимент 1.

Метод

Всех испытуемых взвешивали один раз в день на протяжении всего исследования. Для базовых измерений всех мышей помещали в описанный выше режим водного голодания (1 час утром и 14 часов в день) с доксициклином или без него в зависимости от принадлежности к группе. Базовое потребление пищи и масса тела регистрировались в течение 1 недели. Во время тестирования все мыши получали доступ к 0.1 М NaCl в течение 1 часа утром, после чего им немедленно внутрибрюшинно вводили физиологический раствор ( n = 9/клетка), 0.018 М LiCl ( n = 10/клетка) или 0.036 М LiCl ( n = 10/клетка). У крыс подавляющий эффект дозы LiCl 0.009 М был сопоставим с эффектом дозы кокаина 10 мг/кг ( Grigson, 1997 ). Однако, учитывая предыдущий опыт мышей в эксперименте 1 и данные, свидетельствующие о том, что такой предыдущий опыт может замедлить развитие и/или проявление последующей ассоциации условного стимула (УС) с безусловным стимулом (БС) ( Twining et al., 2005 ), мы использовали несколько более высокие дозы LiCl (0.018 М и 0.036 М). Сочетания вкуса и препарата проводились каждые 48 часов в течение пяти испытаний. Все испытуемые получали 2 часа доступа к дистиллированной воде или 100 мкг/мл доксициклина каждый день после обеда и 1 час доступа к дистиллированной воде или 100 мкг/мл доксициклина каждое утро между испытаниями на выработку условного рефлекса. NaCl был получен от компании Fisher Chemical, Питтсбург, Пенсильвания; LiCl был получен от компании Sigma Chemical Company, Сент-Луис, Миссури. Раствор NaCl предъявлялся при комнатной температуре.

Результаты и обсуждение

Прием CS

Анализ потребления проводился с использованием смешанного факторного дисперсионного анализа 2 × 3 × 5, в котором варьировались лечение (нормальное состояние против сверхэкспрессии ΔFosB), препарат (физиологический раствор, 0.018 М LiCl или 0.036 М LiCl) и количество попыток (1–5). В соответствующих случаях проводились апостериорные тесты с использованием критерия Ньюмана–Келса при уровне значимости α = 05. Влияние сверхэкспрессии ΔFosB на обучение условно-рефлекторному отвращению к LiCl показано на рисунке 3.

Рисунок 3 

Среднее (± SEM) потребление (мл / 1 hr) 0.1 M NaCl после пяти спариваний с внутрибрюшинной инъекцией физиологического раствора, 0.018 M LiCl или 0.036 M LiCl в мышах NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A с нормальной (левая панель ) или повышенной (правая панель) ...

Результаты дисперсионного анализа выявили значимое взаимодействие «Лекарство × Испытания», F (8, 204) = 5.08, p < 001, показывающее, что все мыши, независимо от экспрессии ΔFosB, избегали приема NaCl CS, который был связан с вызывающим заболевание агентом LiCl, по сравнению с мышами, получавшими физиологический раствор. В отличие от данных по кокаину, описанных выше, трехфакторный дисперсионный анализ не приблизился к статистической значимости ( F < 1). Кроме того, не было значимого эффекта лечения (т.е. доксициклина или воды; F < 1), взаимодействия «Лечение × Испытание» ( F < 1) или взаимодействия «Лечение × Лекарство» ( F < 1). Тем не менее, наблюдение за данными, представленными на рисунке 3, предполагает, что подавляющий эффект LiCl, как и кокаина, мог быть меньше у мышей с гиперэкспрессией ΔFosB. Таким образом, мы повторно проанализировали группы лечения отдельно, используя смешанный факторный дисперсионный анализ 3 × 5, варьируя препарат и испытания. Результаты этих дисперсионных анализов подтвердили значимое взаимодействие «Препарат × Испытания» как для нормальных мышей ( F (8, 100) = 3.48, p < 001), так и для мышей с гиперэкспрессией ( F (8, 108) = 2.19, p < 033) ΔFosB. Постхоковые тесты показали значительное снижение потребления CS при более высокой дозе LiCl в испытаниях 3–5 для нормальных мышей и в испытаниях 3 и 4 для мышей с гиперэкспрессией ( p < 05).

Несмотря на относительно большой размер выборки, данные по LiCl оказались более вариабельными, чем данные по кокаину в эксперименте 1. Вариабельность, показанная на рисунке 3, вероятно, связана с историей применения физиологического раствора или кокаина в эксперименте 1. В попытке проверить эту гипотезу мы повторно проанализировали данные по CTA с использованием LiCl, применяя смешанный факторный дисперсионный анализ 2 × 2 × 3 × 5, варьируя историю применения (физиологический раствор против кокаина), лечение (нормальное против сверхэкспрессии ΔFosB), препарат (физиологический раствор, 0.018 М LiCl или 0.036 М LiCl) и количество испытаний (1–5). Для простоты история применения кокаина отражала среднее значение данных от мышей, имевших опыт применения кокаина в дозах 10 мг/кг и 20 мг/кг. Аналогично результатам первоначального анализа, четырехстороннее взаимодействие также не достигло статистической значимости, F (8, 180) = 1.34, p = 22. Таким образом, наличие в анамнезе пар сахарин-физиологический раствор или сахарин-кокаин, вероятно, способствует вариабельности данных, но это влияние не является равномерным, и включение фактора анамнеза не помогает выявить статистически значимые различия в величине вызванного LiCl условного рефлекса отвращения к глюкозе между нормальными мышами ΔFosB и мышами с избыточной экспрессией ΔFosB. В целом, LiCl подавляет потребление условного рефлекса NaCl, и хотя наблюдается тенденция к незначительному снижению эффекта у мышей с избыточной экспрессией ΔFosB, разница между группами лечения не приблизилась к статистической значимости.

В совокупности результаты экспериментов 1 и 2 показывают, что мыши с повышенным уровнем ΔFosB потребляют значительно больше условного стимула, связанного с сахарином, после сочетания сахарина и кокаина, и имеют тенденцию потреблять больше условного стимула, связанного с NaCl, после сочетания NaCl и LiCl. Тенденция к потреблению большего количества условных стимулов, связанных с наркотиками (особенно в эксперименте 1), может быть результатом повышения чувствительности к вознаграждающим свойствам сахарина и/или NaCl, поскольку известно, что повышенные уровни ΔFosB связаны с повышением реакции на другие естественные вознаграждения, такие как пищевые гранулы ( Olausson et al., 2006 ) и бег в колесе ( Werme et al., 2002 ). В эксперименте 3 проверяется, реагируют ли эти мыши с повышенным уровнем ΔFosB в полосатом теле сильнее на вознаграждающие свойства различных концентраций сахарозы и соли в двухбутылочных тестах с водой.

Experiment 3

Эксперимент 3 был разработан для изучения гипотезы о том, что уменьшенное подавление приема CS сверхэкспрессирующими мышами ΔFosB в эксперименте 1 было результатом увеличения воспринимаемой ценности вознаграждения не только за злоупотребление наркотиками, но также и при использовании природной сахарина. Чтобы оценить эту гипотезу, мы использовали одно- и двухбуквенные тесты для исследования влияния избыточной экспрессии ΔFosB на прием полезного (сахарозного) стимула. Кроме того, учитывая тенденцию к тому, что эти мыши переваривают NaCl CS после спаривания NaCl-LiCl в эксперименте 2, мы также использовали одно- и двухбуквенные тесты для исследования влияния повышенного ΔFosB на потребление диапазона концентраций более «нейтральных» растворов NaCl. Были исследованы три концентрации NaCl (0.03 M, 0.1 M и 0.3 M) и сахарозы (0.01 M, 0.1 M и 1.0 M). Было высказано предположение, что если повышение ΔFosB увеличивает полезную ценность естественных вознаграждений, потребление сахарозы должно быть больше у экспериментальных мышей по сравнению с контрольными.

Способ доставки

Тематика

Субъектами были 28 (14 сверхэкспрессированные ΔFosB и 14 нормальные ΔFosB) мышиные мыши NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A, используемые в эксперименте 1. Во время тестирования мыши в экспериментальной группе имели избыточную экспрессию ΔFosB в полосатом теле в течение приблизительно 25 недель. Кроме того, у мышей был опыт работы с сахарин-сахарозными спариваниями в неудачном эксперименте с контрастирующим контрастированием (параметры, которые поддерживают опережающий контраст у мышей, все еще находятся на стадии исследования). Мыши взвешивали между 31.5 и 54.5 g в начале эксперимента. Они размещались и поддерживались, как описано выше.

Аппараты

Устройство было таким же, как описано в эксперименте 1.

Метод

Всех испытуемых взвешивали один раз в день. В течение 4-дневного периода адаптации каждая мышь получала доступ к дистиллированной воде в течение 1 часа утром и в течение 2 часов днем. На протяжении всего эксперимента мыши с повышенным уровнем ΔFosB ( n = 14) получали дистиллированную воду для регидратации каждый день после обеда, а мыши с нормальным уровнем ΔFosB ( n = 14) получали 100 мкг/мл доксициклина. В качестве вкусовых веществ использовались три концентрации NaCl (0.03 М, 0.1 М и 0.3 М) и сахарозы (0.01 М, 0.1 М и 1.0 М). Каждая концентрация предъявлялась мышам в течение 1 часа утром на протяжении 3 последовательных дней. Первые два дня проводились предъявления вкусового вещества в одной бутылочке, а третий день состоял из предъявления двух бутылочек: вкусового вещества и дистиллированной воды . Положение бутылочек было сбалансировано, слева и справа, внутри групп и между сессиями тестирования с двумя бутылочками. Растворы предъявлялись в порядке возрастания, и потребление NaCl проверялось перед сахарозой. Между тестированием NaCl и сахарозы проводились два испытания только с дистиллированной водой. Потребление измерялось каждый день с точностью до 1/10 мл.

Анализ данных

Данные были проанализированы с использованием t- критерия при уровне значимости α = 05.

Результаты и обсуждение

Наиболее информативными оказались данные, полученные в ходе экспериментов с двумя бутылками воды, поэтому они представлены здесь (см. рисунок 4 ). В качестве точки отсчета также показан исходный уровень потребления воды из одной бутылки.

Рисунок 4 

Среднее потребление (± SEM) (мл / 1 hr) диапазона концентраций NaCl (верхние панели) и сахарозы (нижние панели) по сравнению с dH2O в NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line Мышам с нормальными (левыми панелями) или повышенными (правыми панелями) уровнями ΔFosB ...

Предпочтение NaCl

В целом, история обучения условно-рефлекторному отвращению к раствору 0.1 М NaCl после сочетаний с относительно низкими дозами LiCl не препятствовала проявлению функций предпочтения-отвращения к возрастающим концентрациям NaCl при исследовании в тесте на потребление. У мышей с нормальным ΔFosB (верхняя левая панель) потребление двух самых низких концентраций NaCl (0.03 М и 0.1 М) не отличалось от потребления дистиллированной воды в тестах с двумя бутылками ( p > 0,05). Однако самая высокая концентрация NaCl (0.3 М) была значительно менее предпочтительна, чем дистиллированная вода ( p < 0,0001), что согласуется с аверсивным характером этой концентрации ( Bachmanov, Beauchamp, & Tordoff, 2002 ). У мышей с повышенным уровнем ΔFosB (верхняя правая панель) наблюдалась аналогичная закономерность при концентрации NaCl 0.3 М ( p < 0,01), что указывает на то, что повышение уровня ΔFosB не оказало существенного влияния на реакцию на этот аверсивный стимул. Однако при более низких концентрациях NaCl наблюдалась другая закономерность. В частности, крысы с повышенным уровнем ΔFosB демонстрировали предпочтение более низким концентрациям NaCl (0.03 М и 01 М) по сравнению с дистиллированной водой в тестах с двумя бутылками ( p < 0,03). Таким образом, повышение уровня ΔFosB может сместить предпочтение более низких концентраций NaCl с нейтрального на предпочтительное.

Предпочтение сахарозы

Анализ с использованием t -критерия для зависимых выборок показал, что у мышей с нормальным ΔFosB потребление самой низкой концентрации сахарозы (0.01 М) существенно не отличалось от потребления дистиллированной воды ( p = 0,82). В отличие от этого, концентрации сахарозы 0.1 М и 1.0 М были значительно предпочтительнее дистиллированной воды ( p < 0,0001). У мышей с повышенным ΔFosB сахароза была значительно предпочтительнее дистиллированной воды при всех исследованных концентрациях ( p < 0,02). Этот результат подтверждает вывод о том, что повышение ΔFosB увеличивает предпочтение естественных вознаграждений.

Обсуждение

Данные, представленные в этой статье, демонстрируют, что повышение уровня ΔFosB в полосатом теле связано с ослаблением вызванного кокаином подавления потребления сахарина. Этот вывод противоречит нашему первоначальному предположению о том, что такое повышение должно усиливать подавляющее действие кокаина. В частности, повышение уровня ΔFosB увеличивает вознаграждающую ценность наркотических веществ ( Colby et al., 2003 ; Kelz et al., 1999 ), а животные с фенотипом, склонным к зависимости, или с историей лечения хроническим морфином (оба фактора приводят к повышению уровня ΔFosB) демонстрируют более выраженное вызванное наркотиками подавление потребления сахарина по сравнению с контрольной группой ( Grigson & Freet, 2000 ; Grigson et al., 2001 ). Важно отметить, однако, что испытуемые в предыдущих экспериментах обладали не только повышенным уровнем ΔFosB, но и множеством нейронных адаптаций, возникающих в результате воздействия наркотических веществ или склонности к зависимости ( Nestler, 1995 , 2001b ; Nestler & Aghajanian, 1997 ). Эти дополнительные адаптации, несомненно, влияли на поведение и представляют собой возможную помеху при попытке интерпретировать роль ΔFosB как такового в вызванном наркотиками подавлении потребления сахарина. Эта помеха была учтена в данных экспериментах (т.е. все испытуемые были одинаковыми, за исключением повышенного уровня ΔFosB), что позволило более прямо интерпретировать роль ΔFosB в этом явлении. Как указано выше, текущие данные показывают, что вызванное кокаином подавление потребления сахарина происходит при наличии повышенного уровня ΔFosB в полосатом теле, но эффект ослаблен по сравнению с контрольной группой. Таким образом, повышение уровня ΔFosB в полосатом теле скорее снижает, чем усиливает вызванное кокаином подавление потребления сахарина.

Существует несколько интерпретаций ослабленного эффекта, которые можно исключить довольно быстро. Во-первых, возможно, что возвышения в ΔFosB снизили полезную ценность кокаина. Это кажется маловероятным объяснением, учитывая обширную литературу, связывающую повышенный ΔFosB с увеличением воспринимаемой ценности вознаграждения кокаина и других наркотических средств (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999; МакКлунг и Нестлер, 2003 г.; McClung и др., 2004; Nestler et al., 2001, 1999). Во-вторых, ослабление может отражать различия в видах подавления, индуцированного лекарственным средством, и поведенческие эффекты ΔFosB. Опять же, литература не поддерживает эту возможность, поскольку крысы и мыши демонстрируют сходные тенденции в индуцированном лекарством подавлении приема CS (Grigson, 1997; Григсон и Твининг, 2002 г.; Райзингер и Бойс, 2002 г.) и поведенческой сенсибилизации ΔFosB (Kelz et al., 1999; Olausson и др., 2006; Werme и др., 2002; Zachariou et al., 2006). Наконец, возможно, что возвышение ΔFosB может создать общий ассоциативный дефицит, который ослабляет кокаин-индуцированное подавление потребления сахарина. Эта возможность тоже представляется маловероятной, поскольку нарушения такого характера не наблюдаются при обучении или выполнении поведения оперантов (Colby et al., 2003), и получение индуцированного LiCl CTA не существенно отличалось, как функция экспрессии ΔFosB в эксперименте 2. Сверхэкспрессирующие мыши ΔFosB также ведут себя обычно в водном лабиринте Морриса и в предпочтительном месте (Kelz et al., 1999).

Другая возможность связана с традиционной интерпретацией данных CTA в эксперименте 1. То есть, если кокаин-индуцированное подавление приема сахариновой кии было обусловлено аверсивными лекарственными свойствами, тогда можно было бы заключить, что повышенный ΔFosB уменьшал, по крайней мере частично, влияние этих свойств аверсивного лекарственного средства. На самом деле, есть доказательства того, что наркотики злоупотребляют аверсивными свойствами. Было показано, что кокаин потенцирует панику, как реактивные ответы (Бланшар, Каавалоа, Эбер и Бланшар, 1999 г.) и защитное поведение (Бланшар и Бланшар, 1999) у мышей. Тем не менее, большинство доказательств свидетельствует о том, что наркотики злоупотребляют подачей CS через полезные свойства лекарств (Григсон и Твининг, 2002 г.; Григсон, Твининг, Фрит, Уиллер и Геддес, 2008 г.). Например, поражение вкусового таламуса (Григсон, Любославский и Тэнасе, 2000 г.; Рейли и Причард, 1996; Скалера, Григсон и Норгрен, 1997 г.; Schroy et al., 2005), вкусовая таламокортикольная петля (Геддес, Хан и Григсон, 2007 г.) и островной коры (Геддес, Хан, Болдуин, Норгрен и Григсон, 2008 г.; Макки, Келлер и ван дер Кой, 1986) нарушают подавление сахаринного сигнала сахарозой и наркотиками, но не с помощью LiCl. Аналогично, селективные штаммы крыс демонстрируют дифференциальное подавление для лекарственного средства злоупотребления или сахарозы в США, но не для LiCl US (Глова, Шоу и Райли, 1994; Григсон и Фрит, 2000). Аналогичные диссоциации были продемонстрированы с помощью манипулирования состоянием депривации (Григсон, Любославский, Тэнасе и Уиллер, 1999 г.) и у крыс с хронической историей морфина (Grigson et al., 2001). Кроме того, в экспериментах 3 и 2 возвышение ΔFosB не влияло ни на безусловный, ни на условный ответ на аверсивные стимулы соответственно. Таким образом, по сравнению с обычными мышами мыши с повышенным ΔFosB проявляли подобное отвращение к мощному раствору 0.3 M NaCl в эксперименте 3 и статистически подобному отвращению к CSC, ассоциированному с LiCl, в эксперименте 2.

Помимо этих данных, в недавнем исследовании мы получили доказательства того, что вызванное кокаином подавление потребления сахаринового стимула связано с возникновением условного аверсивного состояния ( Wheeler et al., 2008 ). Мы предполагаем, что аверсивное состояние в значительной степени опосредовано развитием абстиненции, вызванной стимулом ( Grigson et al., 2008 ; Wheeler et al., 2008 ). Таким образом, можно предположить, что увеличение ΔFosB в полосатом теле приводит к меньшему избеганию связанного с наркотиком стимула, поскольку наркотик способствует развитию меньшей абстиненции, вызванной стимулом. Хотя это и возможно, такой вывод также кажется трудноприемлемым, поскольку у крыс большее отвращение к условному стимулу (измеряемое увеличением аверсивной вкусовой реактивности) связано с повышением восприимчивости к наркотику ( Wheeler et al., 2008 ). Таким образом, следуя этой логике, мы были бы вынуждены заключить, что мыши с повышенным уровнем ΔFosB более восприимчивы к вызывающим привыкание свойствам препарата, как было показано, но также проявляют меньшую тягу или синдром отмены, вызванные внешними стимулами. Это кажется маловероятным.

Более эвристическое объяснение ослабленного эффекта в имеющихся данных заключается в том, что, хотя повышение ΔFosB усиливало вознаграждающие эффекты кокаина у этих мышей, оно также увеличивало воспринимаемую ценность вознаграждения от сахарина. Если бы ΔFosB одинаково увеличивало абсолютную ценность вознаграждения от сахарина и кокаина, то воспринимаемое увеличение ценности вознаграждения от сахарина было бы больше (по сравнению с кокаином), как утверждает закон Вебера (т.е. чувствительность к воспринимаемому изменению обратно пропорциональна абсолютной силе стимулов; Вебер, 1846 ). Такое увеличение относительной привлекательности условного стимула уменьшило бы относительную разницу между вознаграждениями и ослабило бы эффект сравнения вознаграждений ( Флаэрти Роуэн, 1986 ; Флаэрти, Туровский и Краусс, 1994 ). Эта интерпретация дополнительно подтверждается литературными данными, показывающими, что повышение ΔFosB увеличивает реакцию на естественные вознаграждения. Например, бег в колесе ( Werme et al., 2002 ) и мотивация к употреблению пищевых гранул ( Olausson et al., 2006 ) усиливаются с повышением ΔFosB. Кроме того, данные, полученные в эксперименте 3, также показывают, что повышение ΔFosB увеличивает предпочтение сахарозы (0.03 М, 0.1 М и 0.3 М) и более низких концентраций NaCl (0.01 и 0.1 М) в двухбутылочных тестах с водой.

Целью данного эксперимента было оценить эффект повышенного ΔFosB в парадигме сравнения вознаграждений — процедуре, которая, как считается, моделирует вызванное наркотиками обесценивание естественных вознаграждений у людей, страдающих наркотической зависимостью ( Grigson, 1997 , 2000 , 2002 ; Grigson & Twining, 2002 ; Grigson et al., 2008 ). Зависимость имеет сложный поведенческий фенотип, и в поведенческом проявлении зависимости участвует множество факторов. Однако, на основе имеющейся литературы, повышение ΔFosB, вызванное хроническим воздействием наркотических веществ, по-видимому, играет роль в сенсибилизации вознаграждающих эффектов наркотика ( Colby et al., 2003 ; Kelz et al., 1999 ) и в усилении реакции на естественные вознаграждения ( Olausson et al., 2006 ; Werme et al., 2002 ). В этой статье рассматривается влияние ΔFosB на взаимодействие этих вознаграждений. Повышение уровня ΔFosB, по-видимому, не является необходимым условием для обесценивания сахаринового стимула под воздействием наркотиков. На самом деле, контрольные мыши адекватно подавляли потребление сахаринового стимула. Скорее, наши данные предполагают, что повышение уровня ΔFosB в полосатом теле может противодействовать этому явлению, уменьшая воспринимаемую разницу в ценности вознаграждения между естественными вознаграждениями и наркотиками. Таким образом, мыши с этим фенотипом могут быть фактически лучше защищены от наркотиков, когда им предлагаются жизнеспособные естественные вознаграждения. В подтверждение этому, доступ к сахарину ослабляет дофаминовую реакцию прилежащего ядра на первоначальную инъекцию морфина у крыс породы Спраг-Доули ( Grigson & Hajnal, 2007 ), а кратковременный ежедневный доступ к приятному на вкус раствору сахарозы снижает готовность крыс работать за кокаин на ранних этапах обучения ( Twining, 2007 ). Таким образом, хотя повышение ΔFosB может предрасполагать крыс и мышей к употреблению наркотиков в отсутствие альтернативных вознаграждений, оно может защитить субъекта от употребления наркотиков при наличии жизнеспособной альтернативной естественной награды.

Благодарности

Это исследование было поддержано грантами DA09815 и DA024519 государственных служб здравоохранения и Государственным фондом по сбору табачных изделий 2006-07.

Референсы

  1. Андерссон М., Вестин Ю.Е., Ценси М.А. Временной ход стриатальной дельтаФосВ-подобной иммунореактивности и уровни пропинорфина в мРНК после прекращения лечения хроническим дофаминомиметиком. Европейский журнал неврологии. 2003; 17: 661-666. [PubMed]
  2. Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holland J, Schaeffer E, et al. Индукция ядерного фактора-kappaB в ядре accumbens путем хронического введения кокаина. Журнал нейрохимии. 2001; 79: 221-224. [PubMed]
  3. Atkins JB, Chlan-Fourney J, Nye HE, Hiroi N, Carlezon WA, Jr, Nestler EJ. Областная специфическая индукция дельтаFosB путем повторного введения типичных против атипичных антипсихотических препаратов. Synapse. 1999; 33: 118-128. [PubMed]
  4. Бахманов А.А., Бошамп Г.К., Тордофф М.Г. Добровольное потребление растворов NaCl, KCl, CaCl2 и NH4Cl с помощью мышиных штаммов 28. Генетика поведения. 2002; 32: 445-457. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  5. Бахманов А.А., Тордов М.Г., Бошамп Г.К. Подсластитель для мышей C57BL / 6ByJ и 129P3 / J. Химические ощущения. 2001; 26: 905-913. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  6. Бланшар округ Колумбия, Бланшар RJ. Кокаин усиливает защитное поведение, связанное со страхом и тревогой. Неврология и биоповеденческие обзоры. 1999; 23: 981–991. [PubMed]
  7. Blanchard RJ, Kaawaloa JN, Hebert MA, Blanchard DC. Кокаин производит панические реакции полета у мышей в батарее защиты от мыши. Фармакология Биохимия и поведение. 1999; 64: 523-528. [PubMed]
  8. Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Хронические связанные с Fos антигены: Стабильные варианты дельтаФосБ, индуцированные в мозге хроническим лечением. Журнал неврологии. 1997; 17: 4933-4941. [PubMed]
  9. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE и др. Трансгенные животные с индуцируемой, целевой экспрессией генов в мозге. Молекулярная фармакология. 1998; 54: 495-503. [PubMed]
  10. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT и др. Регулирование дельта FosB и FosB-подобных белков путем электросудорожного захвата и лечения кокаином. Молекулярная фармакология. 1995; 48: 880-889. [PubMed]
  11. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Струйная клеточная специфическая избыточная экспрессия DeltaFosB усиливает стимул для кокаина. Журнал неврологии. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]
  12. Curran T, Franza BR., Jr Fos и Jun: соединение AP-1. Cell. 1988; 55: 395-397. [PubMed]
  13. Daunais JB, McGinty JF. Острая и хроническая администрация кокаина дифференцирует изменения мРНК стриатальной опиоидной и ядерной транскрипции. Synapse. 1994; 18: 35-45. [PubMed]
  14. Dobrazanski P, Noguchi T, Kovary K, Rizzo CA, Lazo PS, Bravo R. Оба продукта гена fosB, FosB и его короткая форма, FosB / SF, являются транскрипционными активаторами в фибробластах. Молекулярная и клеточная биология. 1991; 11: 5470-5478. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  15. Flaherty CF, Rowan GA. Последовательный, одновременный и опережающий контраст в потреблении сахариновых растворов. Журнал экспериментальной психологии: процессы поведения животных. 1986; 12: 381-393. [PubMed]
  16. Flaherty CF, Turovsky J, Krauss KL. Относительная гедонистическая ценность модулирует упреждающий контраст. Физиология и поведение. 1994; 55: 1047–1054. [PubMed]
  17. Геддес Р.И., Хан Л, Болдуин А.Е., Норгрен Р., Григсон П.С. Повреждения аустентных коры головного мозга нарушают вызванное лекарством, но не индуцированное хлоридом лития, подавление условного раздражителя. Поведенческая нейронаука. 2008; 122: 1038-1050. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  18. Геддес Р.И., Хань Л., Григсон П.С. Поражения вкусовой таламокортиколиновой петли блокируют индуцированную наркотиками девальвацию природной сахаринной реплики, оставляя инструментальный ответ на лекарство неповрежденным. Аппетит. 2007; 49: 292-311.
  19. Glowa JR, Shaw AE, Riley AL. Кокаин-обусловленные условные вкусовые отклонения: Сравнение эффектов в штаммах LEW / N и F344 / N. Психофармакология (Берлин) 1994; 114: 229-232. [PubMed]
  20. Гольдштейн Р.З., Коттоне Л.А., Цзя З, Малони Т, Волков Н.Д., Сквайрс Н.К. Влияние градиентного денежного вознаграждения на потенциал когнитивных событий и поведение у молодых здоровых взрослых. Международный журнал психофизиологии. 2006; 62: 272-279. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  21. Goldstein RZ, Parvaz MA, Maloney T, Alia-Klein N, Woicik PA, Telang F, et al. Компромиссная чувствительность к денежному вознаграждению у нынешних пользователей кокаина: исследование ERP. Психофизиология. 2008; 45: 705-713. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  22. Goudie AJ, Dickins DW, Thornton EW. Кокаин-индуцированные условные вкусовые отклонения у крыс. Фармакология Биохимия и поведение. 1978; 8: 757-761. [PubMed]
  23. Григсон П.С. Условные вкусовые отклонения и наркотики от злоупотреблений: переинтерпретация. Поведенческая нейронаука. 1997; 111: 129-136. [PubMed]
  24. Григсон П.С. Наркотики злоупотребления и сравнения вознаграждений: краткий обзор. Аппетит. 2000; 35: 89-91. [PubMed]
  25. Григсон П.С. Как лекарства для шоколада: отдельные награды, регулируемые общими механизмами? Физиология и поведение. 2002. 76: 389–395. [PubMed]
  26. Grigson PS, Freet CS. Супрессивные эффекты сахарозы и кокаина, но не хлорида лития, больше у Льюиса, чем у крыс Fischer: доказательство гипотезы сравнения вознаграждения. Поведенческая нейронаука. 2000; 114: 353-363. [PubMed]
  27. Grigson PS, Hajnal A. Когда-то слишком много: Условные изменения в догманах accumbens после единственного спаривания сахарина и морфина. Поведенческая нейронаука. 2007; 121: 1234-1242. [PubMed]
  28. Григсон П.С., Любославский П., Тэназа Д. Двусторонние поражения вкусового таламуса нарушают морфий, но не индуцированное лицитом подавление потребления у крыс: данные против гипотезы об отклонении условного вкуса. Исследование мозга. 2000; 858: 327-337. [PubMed]
  29. Григсон П.С., Любославский П.Н., Тэнасе Д., Уиллер Р.А. Недостаток воды предотвращает подавление потребления сахарозы, вызванное морфином, но не LiCl. Физиология и поведение. 1999. 67: 277–286. [PubMed]
  30. Grigson PS, Twining RC. Кокаин-индуцированное подавление потребления сахарина: модель вызванной наркотиками девальвации природных наград. Поведенческая нейронаука. 2002; 116: 321-333. [PubMed]
  31. Grigson PS, Twining RC, Freet CS, Wheeler RA, Geddes RI. Лекарственное подавление потребления условных раздражителей: вознаграждение, отвращение и зависимость. В: Reilly S, Schachtman T, редакторы. Условное вкусовое отвращение: поведенческие и нейронные процессы. Нью-Йорк: издательство Оксфордского университета; 2008. pp. 74-90.
  32. Григсон П.С., Уилер Р.А., Уилер Д.С., Баллард С.М. Хроническое лечение морфина преувеличивает подавляющее действие сахарозы и кокаина, но не хлорида лития, на потребление сахарина у крыс Sprague-Dawley. Поведенческая нейронаука. 2001; 115: 403-416. [PubMed]
  33. Haile CN, Hiroi N, Nestler EJ, Kosten TA. Дифференциальные поведенческие реакции на кокаин связаны с динамикой мезолимбических дофаминовых белков у крыс Льюиса и Фишера 344. Synapse. 2001; 41: 179-190. [PubMed]
  34. Hiroi N, Graybiel AM. Атипичные и типичные нейролептические методы лечения вызывают различные программы экспрессии транскрипционного фактора в полосатом теле. Журнал сравнительной неврологии. 1996; 374: 70-83. [PubMed]
  35. Hiroi N, Marek GJ, Brown JR, Ye H, Saudou F, Vaidya VA, et al. Существенная роль гена fosB в молекулярных, клеточных и поведенческих действиях хронических электросудорожных судорог. Журнал неврологии. 1998; 18: 6952-6962. [PubMed]
  36. Надежда Б, Косовский Б., Хайман С.Э., Нестлер Е.Ю. Регулирование немедленной ранней экспрессии генов и связывание AP-1 в ядре крысы при хроническом кокаине. Труды Национальной академии наук, США. 1992; 89: 5764-5768. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  37. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, et al. Индукция долговременного комплекса AP-1, состоящего из измененных Fos-подобных белков в головном мозге при хроническом кокаине и других хронических методах лечения. Neuron. 1994; 13: 1235-1244. [PubMed]
  38. Jones S, Casswell S, Zhang JF. Экономические издержки абсентеизма, связанного с алкоголем, и снижение производительности среди работающих жителей Новой Зеландии. Зависимость. 1995; 90: 1455-1461. [PubMed]
  39. Jorissen HJ, Ulery PG, Henry L, Gourneni S, Nestler EJ, Rudenko G. Димеризация и ДНК-связывающие свойства транскрипционного фактора DeltaFosB. Биохимия. 2007; 46: 8360-8372. [PubMed]
  40. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM и др. Выражение фактора транскрипции deltaFosB в мозге контролирует чувствительность к кокаину. Природа. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
  41. Kelz MB, Nestler EJ. DeltaFosB: молекулярный переключатель, лежащий в основе долговременной нейронной пластичности. Текущее мнение в неврологии. 2000; 13: 715-720. [PubMed]
  42. Mackey WB, Keller J, van der Kooy D. Висцеральные повреждения коры блокируют условные вкусовые отклонения, вызванные морфином. Фармакология Биохимия и поведение. 1986; 24: 71-78. [PubMed]
  43. McClung CA, Nestler EJ. Регулирование экспрессии генов и вознаграждение кокаина CREB и DeltaFosB. Природа Нейронаука. 2003; 6: 1208-1215. [PubMed]
  44. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: молекулярный переключатель для долговременной адаптации в мозге. Исследование молекулярного мозга. 2004; 132: 146-154. [PubMed]
  45. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM. Изменения на уровне сети в экспрессии индуцируемых белков Fos-Jun в полосатом теле во время хронического лечения и изъятия кокаина. Neuron. 1996; 17: 147-156. [PubMed]
  46. Nachman M, Lester D, Le Magnen J. Отвращение к алкоголю у крыс: Поведенческая оценка вредных эффектов лекарств. Наука. 1970 Июнь 5; 168: 1244-1246. [PubMed]
  47. Nair P, Black MM, Schuler M, Keane V, Snow L, Rigney BA, et al. Факторы риска для нарушения первичной опеки среди младенцев, злоупотребляющих женщинами. Злоупотребление детьми и безнадзорность. 1997; 21: 1039-1051. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  48. Nakabeppu Y, Nathans D. Естественно встречающаяся усеченная форма FosB, которая ингибирует транскрипционную активность Fos / Jun. Cell. 1991; 64: 751-759. [PubMed]
  49. Nestler EJ. Молекулярная основа аддиктивных состояний. Невролог. 1995; 1: 212-220.
  50. Nestler EJ. Молекулярная основа долговременной пластичности, лежащая в основе зависимости. Обзоры природы Neuroscience. 2001a; 2: 119-128. [PubMed]
  51. Nestler EJ. Молекулярная нейробиология зависимости. Американский журнал о наркомании. 2001b; 10: 201-217. [PubMed]
  52. Nestler EJ, Агаджанян Г.К. Молекулярная и клеточная основа зависимости. Наука. 1997 Октябрь 3; 278: 58-63. [PubMed]
  53. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: устойчивый молекулярный переключатель для наркомании. Труды Национальной академии наук, США. 2001; 98: 11042-11046. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  54. Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. DeltaFosB: молекулярный медиатор долговременной нейронной и поведенческой пластичности. Исследование мозга. 1999; 835: 10-17. [PubMed]
  55. Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Фармакологические исследования регуляции хронической FOS-связанной антигенной индукции кокаином в стриатуме и ядре accumbens. Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 1995; 275: 1671-1680. [PubMed]
  56. Nye HE, Nestler EJ. Индукция хронических ассоциированных с Fos антигенов в мозге крысы путем хронического введения морфина. Молекулярная фармакология. 1996; 49: 636-645. [PubMed]
  57. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB в ядре accumbens регулирует усиленное питание инструментальное поведение и мотивацию. Журнал неврологии. 2006; 26: 9196-9204. [PubMed]
  58. Перес-Отано I, Мандельзис А, Морган Ю.И. MPTP-паркинсонизм сопровождается стойким выражением дельта-FosB-подобного белка в дофаминергических путях. Исследование мозга: исследование молекулярного мозга. 1998; 53: 41-52. [PubMed]
  59. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS и др. Индукция дельтаFosB в структурах головного мозга, связанных с повреждением после хронического стресса. Журнал неврологии. 2004; 24: 10594-10602. [PubMed]
  60. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S и др. Отличительные закономерности индукции DeltaFosB в головном мозге наркотиками. Synapse. 2008; 62: 358-369. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  61. Persico AM, Schindler CW, O'Hara BF, Brannock MT, Uhl GR. Выражение фактора транскрипции мозга: эффекты острого и хронического амфетамина и стресса для инъекций. Исследование мозга: исследование молекулярного мозга. 1993; 20: 91-100. [PubMed]
  62. Reilly S, Pritchard TC. Повреждающие поражения таламуса у крысы: II. Аверсивный и аппетитный вкус. Поведенческая нейронаука. 1996; 110: 746-759. [PubMed]
  63. Riley AL, Tuck DL. Условные вкусовые пристрастия: Поведенческий индекс токсичности. Анналы Нью-Йоркской академии наук. 1985; 443: 272-292. [PubMed]
  64. Risinger FO, Boyce JM. Кондиционирование вкуса и приобретение условного избегания вкуса лекарственным средствам для мышей DBA / 2J. Психофармакология (Берлин) 2002; 160: 225-232. [PubMed]
  65. Santolaria-Fernandez FJ, Gomez-Sirvent JL, Gonzalez-Reimers CE, Batista-Lopez JN, Jorge-Hernandez JA, Rodriguez-Moreno F, et al. Оценка питания наркоманов. Зависимость от наркотиков и алкоголя. 1995; 38: 11-18. [PubMed]
  66. Scalera G, Grigson PS, Norgren R. Густативные функции, аппетит натрия и условная неприязнь вкуса выдержали экситотоксические поражения области таламического вкуса. Поведенческая нейронаука. 1997; 111: 633-645. [PubMed]
  67. Schroy PL. Факторы, которые способствуют индивидуальным различиям в реагировании на кокаин и естественные награды в парадигме сравнения вознаграждений. Государственный университет Пенсильвании; Hershey: 2006.
  68. Шрой П.Л., Уилер Р.А., Дэвидсон С, Скалера Г., Твининг RC, Григсон П.С. Роль вкусового таламуса в ожидании и сопоставлении вознаграждений с течением времени у крыс. Американский журнал физиологической регулятивной, интегративной и сравнительной физиологии. 2005; 288: R966-R980. [PubMed]
  69. Шэн М, Гринберг М.Э. Регуляция и функция c-fos и других немедленных ранних генов в нервной системе. Neuron. 1990; 4: 477-485. [PubMed]
  70. Тордофф М.Г., Бахманов А.А. Тест предпочтений вкуса мыши: почему только две бутылки? Химические ощущения. 2003; 28: 315-324. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  71. Twining RC. Разработка новой модели грызунов, вызванной наркотиками, девальвацией природных наград и ее значимостью к особенностям наркомании. Государственный университет Пенсильвании; Hershey: 2007.
  72. Twining RC, Hajnal A, Han L, Bruno K, Hess EJ, Grigson PS. Повреждения брюшной тегментальной области нарушают вызванные лекарством аппетит, стимулируя эффекты, но сравнивают запасное вознаграждение. Международный журнал сравнительной психологии. 2005; 18: 372-396.
  73. Вебер Э.Х. Der Tastsinn und das Gemeingefuhl. В: Вагнер Р., редактор. Handworterbuch der Physiologie [Handworterbuch physiology] Vol. 3. Брауншвейг, Германия: Vieweg; 1846. pp. 481-588.pp. 709-728.
  74. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ и др. Delta FosB регулирует работу колеса. Журнал неврологии. 2002; 22: 8133-8138. [PubMed]
  75. Wheeler RA, Twining RC, Jones JL, Slater JM, Grigson PS, Carelli RM. Поведенческие и электрофизиологические показатели негативного воздействия предсказывают самообслуживание кокаина. Neuron. 2008; 57: 774-785. [PubMed]
  76. Йен Дж, Мудрость Р.М., Тратнер I, Верма И.М. Альтернативная сплайсированная форма FosB является отрицательным регулятором транскрипционной активации и трансформации белками Fos. Труды Национальной академии наук, США. 1991; 88: 5077-5081. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  77. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, et al. Существенная роль DeltaFosB в прилежании ядра при действии морфина. Природа Нейронаука. 2006; 9: 205-211. [PubMed]