Сверхэкспрессия DeltaFosB связана с ослабленным кокаином, индуцируемым подавлением сахарина на мышах. (2009)

ПОЛНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Behav Neurosci. 2009 Apr; 123 (2): 397-407.

Freet CS, Steffen C, Nestler EJ, Grigson PS.

Источник

Кафедра нейронных и поведенческих наук, Медицинский колледж штата Пенсильвания, Херши, PA 17033, США. [электронная почта защищена]

Абстрактные

Грызуны подавляют прием сахарина, когда он сопряжен с наркотиком злоупотребления (Гоуди, Дикинс и Торнтон, 1978; Райзингер и Бойс, 2002 г.). По мнению авторов, это явление, называемое сравнением вознаграждения, считается опосредованным ожиданием полезных свойств препарата (PS Григсон, 1997; П.С. Григсон и К.С. Фрит, 2000 г.). Хотя многое еще предстоит обнаружить в отношении нейронной основы вознаграждения и зависимости, известно, что чрезмерная экспрессия ΔFosB связана с увеличением сенсибилизации и стимуляции наркотиков. Учитывая это, авторы пришли к выводу, что чрезмерная экспрессия ΔFosB также должна поддерживать большую вызванную наркотиками девальвацию естественной награды. Чтобы проверить эту гипотезу, мышей NSE-tTA × TetOp-ΔFosB (Chen et al., 1998) с нормальным или сверхэкспрессированным ΔFosB в полосатом теле было дано доступ к сахаринному сигналу, а затем вводили физиологический раствор, 10 мг / кг кокаина или 20 мг / кг кокаина. В отличие от первоначального предсказания, сверхэкспрессия ΔFosB была связана с ослабленным подавлением сахарина подавленным кокаином. Предполагается, что повышение ΔFosB не только увеличивает ценность лекарственного средства, но и ценность награды сахарин.

Ключевые слова: вознаграждение, естественные награды, трансгенные мыши, CTA, потребление

ΔFosB является членом семейства Fos транскрипционных факторов, который получил большое внимание в качестве возможного молекулярного переключателя для долговременной пластичности нейронов, наблюдаемой при наркомании (McClung и др., 2004; Нестлер, Барро и Селф, 2001; Нестлер, Кельц и Чен, 1999 г.). ΔFosB может гомодимеризировать (Jorissen et al., 2007) или гетеродимеризуется с помощью JunD (и, в меньшей степени, JunB; Hiroi и др., 1998; Перес-Отано, Мандельзис и Морган, 1998 г.) с образованием комплексов активаторов-белок-1 (Chen et al., 1995; Карран и Франца, 1988; Nestler et al., 2001). Затем белок-активатор-1 связывается на консенсусном сайте активатора-белка 1 (TGAC / GTCA) для промотирования или ингибирования транскрипции различных генов, включая, но не ограничиваясь ими, динорфин, субъединицу рецептора глутамата AMPA GluR2, циклинзависимую киназу 5 , и ядерный фактор kappa B (Чен, Келз, Хоуп, Накабеппу и Нестлер, 1997 г.; Dobrazanski et al., 1991; Накабеппу и Натанс, 1991; Йена, Уиздом, Тратнер и Верма, 1991). В ядре accumbens возвышение ΔFosB ингибирует транскрипцию динорфина (McClung и др., 2004, но см. Андерссон, Вестин и Ченчи, 2003 г.), но способствует транскрипции GluR2 (Кельц и Нестлер, 2000), циклинзависимая киназа 5 (МакКлунг и Нестлер, 2003 г.) и ядерный фактор kappa B (Ang и др., 2001). Было обнаружено, что манипулирование многими из этих генов (и / или их продуктов) влияет на чувствительность к наркотикам. Например, чрезмерная экспрессия GluR2 с использованием вирусного опосредованного переноса гена у крыс или блокада диморфина антагонистом κ-рецептора ни-BNI у мышей увеличивает полезный эффект кокаина и морфина соответственно (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006).

Ряд факторов может повысить ΔFosB в головном мозге, и повышение может быть специфичным для региона. Хронический стресс, антипсихотические препараты и наркотики злоупотребляют все повышают ΔFosB в дорзальной (хвостато-putamen) и вентральной полосатой (Atkins и др., 1999; Perrotti et al., 2004, 2008). Однако в брюшном полосатом теле ячеек (т. Е. В ядре accumbens) каждый из этих факторов дифференциально повышает ΔFosB в определенных типах клеток. Например, хронический стресс повышает ΔFosB в диорфин + субстанция P + и энкефалин + подмножества средних колючих дофаминовых нейронов в брюшном полосатом теле (Perrotti et al., 2004). Антипсихотические препараты повышают ΔFosB в энкефалиновых + дофаминовых нейронах в брюшном полосатом теле (Atkins и др., 1999; Хирои и Грейбил, 1996), а препараты злоупотребления повышают ΔFosB в нейронах dynorphin + / вещества P + допамина в брюшном полосатом теле (Мораталла, Элибол, Вальехо и Грейбьель, 1996 г.; Най, Хоуп, Келц, Ядарола и Нестлер, 1995 г.; Perrotti et al., 2008). Именно эта последняя картина экспрессии ΔFosB в дорсальном полосатом теле и в нейронах dynorphin + / вещества P + допамина в ядре упирается, что в этой статье мы называем «полосатым» выражением (если не указано иначе), поскольку именно эта модель выражения наиболее важна для естественных вознаграждений, наркотических средств и наркомании (Колби, Уислер, Штеффен, Нестлер и Селф, 2003 г.; McClung и др., 2004; Olausson и др., 2006; Werme и др., 2002), и именно эта картина экспрессии обнаруживается у трансгенных мышей, используемых в наших исследованиях (Kelz et al., 1999).

Интересно, что повышение ΔFosB наркотиками злоупотребления требует хронического, а не острого воздействия (McClung и др., 2004; Nye et al., 1995; Най и Нестлер, 1996). Таким образом, хотя острое воздействие препаратов быстро увеличивает многие белки семейства Fos в полосатом теле, такие как c-Fos и FosB (Даунаис и МакГинти, 1994; Б. Хоуп, Кософски, Хайман и Нестлер, 1992 г.; Персико, Шиндлер, О'Хара, Браннок и Уль, 1993 г.; Шэн и Гринберг, 1990), наблюдается лишь очень небольшое увеличение ΔFosB (Nestler, 2001a; Nestler et al., 1999). Однако после генерирования ΔFosB относительно стабилен и имеет период полувыведения in vivo более чем за неделю 1 по сравнению с 10-12 hr для других белков Fos (Chen et al., 1997). Эта стабильность обеспечивает медленное накопление ΔFosB при хроническом воздействии препарата. Другие Fos-белки, в сравнении, демонстрируют десенсибилизированный ответ со временем (Хоуп и др., 1992, 1994; Moratalla et al., 1996; Nye et al., 1995). Таким образом, хроническое воздействие лекарственного средства позволяет ΔFosB достичь уровней, на которых он может влиять на экспрессию генов и становится поведенческим.

Существует растущее число литературы, в которой показано, что повышение ΔFosB увеличивает воспринимаемую премиальную ценность наркотических средств. Например, предпочтение для мест, связанных с наркотиками, смоделированное с использованием условного места, увеличивается у мышей с повышенным ΔFosB в полосатом теле (Kelz et al., 1999). Приобретение и поддержание поведения, связанного с употреблением наркотиков, а также мотивация к получению лекарственного средства также увеличиваются у мышей с повышенным ΔFosB (Colby et al., 2003). Хотя был достигнут прогресс в понимании эффектов ΔFosB во многих аспектах наркомании, одна область, которая не была исследована, - это эффект ΔFosB на вызванную наркотиками девальвацию природных наград. У людей это явление проявляется в снижении мотивации для работы, друзей, семьи и денежной выгоды (например, Goldstein et al., 2006, 2008; Джонс, Кэссвелл и Чжан, 1995 г.; Nair и др., 1997; Santolaria-Fernandez et al., 1995).

Наши данные свидетельствуют о том, что это разрушительное последствие зависимости у людей может быть смоделировано у грызунов с использованием парадигмы сравнения вознаграждения (Григсон и Твининг, 2002 г.). В этой парадигме доступ к другой приемлемой сахариновой реплике сопровождается доступом к наркотику злоупотребления, таким как морфин или кокаин. В этих условиях крысы и мыши вынуждены избегать приема вкусовой метки в ожидании введения препарата (Grigson, 1997; Григсон и Твининг, 2002 г.; Райзингер и Бойс, 2002 г.). Согласно гипотезе сравнения вознаграждения, потребление естественной контрольной подсказки избегается после спаривания с наркотиком злоупотребления, по крайней мере на начальном этапе (см. Wheeler и др., 2008), поскольку ценность вкусовых стимулов бледнеет по сравнению с мощными полезными свойствами препарата (Grigson, 1997). Этот взгляд отличается от долговременного условного отвращения вкуса (CTA) от данных, то есть вид отличается от предположения, что крысы избегают приема вкусовой метки, потому что он предсказывает аверсивные лекарственные свойства (Нахман, Лестер и Ле Магнен, 1970 г.; Райли и Так, 1985).

Если гипотеза сравнения вознаграждения верна, любое условие или обстоятельство, которое увеличивает воспринимаемую ценность вознаграждения за лекарство, должно увеличить уклонение от меньшей сахаринной метки. В соответствии с чувствительными к лекарственным средствам крысами Льюиса больше избегают сахарин-кий после спаривания сахарина и кокаина, чем у менее чувствительных крыс Фишера (Григсон и Фрит, 2000). Крысы Sprague-Dawley также демонстрируют большее избегание вкусовой чувствительности в сочетании с кокаином или сахарозой после истории хронического лечения морфином (Григсон, Уиллер, Уиллер и Баллард, 2001 г.). Интересно, что как крысы Льюиса, не обладающие лекарством, так и крысы Sprague-Dawley с историей хронического лечения морфином, повысили ΔFosB в ядре accumbens (Хайле, Хирои, Нестлер и Костен, 2001 г.; Най и Нестлер, 1996). Эксперимент 1 более непосредственно анализирует роль ΔFosB в индуцированном лекарством подавлении потребления условного раздражителя (CS) путем оценки кокаинового индуцированного подавления приема сахариновой кии у мышей, которые сверхэкспрессируют этот транскрипционный фактор в полосатом теле.

Experiment 1

Предыдущие исследования продемонстрировали, что мыши подавляют потребление вкусовой чувствительности в сочетании с наркотиком злоупотребления способом, подобным тому, который наблюдается у крыс (Райзингер и Бойс, 2002 г.; Шрой, 2006). Подобно исследованиям с участием крыс, в этих исследованиях использовался ограниченный доступ к воде и предпочтительный раствор сахарина 0.15% в виде CS (Бахманов, Тордофф и Бошан, 2001 г.; Тордофф и Бахманов, 2003 г.). В этих экспериментах подача сахаринного кия подавлялась, когда доступ к сахарину сопровождался инъекцией кокаина 10 мг / кг (у мышей DBA / 2) или 20 мг / кг кокаина (у мышей DBA / 2 и C57BL / 6 ) кокаина (Райзингер и Бойс, 2002 г.; Шрой, 2006). Таким образом, эксперимент 1 оценивал подавление приема 0.15% сахаринного сигнала в парном солевом растворе, 10 мг / кг кокаина или 20 мг / кг кокаина в лишаемых водой белках NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A. Эти взрослые трансгенные мыши (фон SJL × C57BL / 6) демонстрируют селективную избыточную экспрессию ΔFosB в полосатом теле с удалением доксициклина из воды (Chen et al., 1998). На основании данных, полученных на крысах, мы предположили, что повышение ΔFosB у этих мышей увеличивало бы положительные эффекты лекарственного средства и тем самым облегчило бы подавление рецепта сахаринового рецепта по сравнению с нормальным контролем ΔFosB.

Способ доставки

Тематика

Субъектами были мыши 60 NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A, битрансгенные мыши. Мыши были получены на объекте животного в Юго-западном медицинском центре Университета Техаса в Далласе, штат Техас, и поддерживались на 100 мкг доксициклина / мл в питьевой воде. Этот подход поддерживает полное подавление трансгенной экспрессии ΔFosB и, таким образом, обеспечивает нормальное развитие (как описано в Chen et al., 1998). Мышей затем отправляли на животное в медицинский колледж штата Пенсильвания в Херши, штат Пенсильвания, и помещали на карантин в течение 2 месяцев (все мыши поддерживались на доксициклине во время транспортировки и во время карантина). При освобождении из карантина половина мышей (n = 30) удалили доксициклин, и избыточное выражение ΔFosB было разрешено протекать за 8 за несколько недель до тестирования, время, необходимое для максимального действия ΔFosB (МакКлунг и Нестлер, 2003 г.). Остальные мыши (n = 30) оставался на доксициклине в течение всего времени исследований. Мыши взвешивали между 31.2 g и 45.0 g в начале эксперимента и размещались индивидуально в стандартных прозрачных пластиковых камерах в контролируемом температурой (21 ° C) объекте по уходу за животными с циклом темно-темноты 12-hr (освещение на в 7: 00 am). Все экспериментальные манипуляции были проведены 2 hr (9: 00 am) и 7 hr (2: 00 pm) в световую фазу цикла. Мышей поддерживали со свободным доступом к сухой диете грызунов Harlan Teklad (W) 8604 и воде, за исключением случаев, когда это указано иначе.

Аппараты

Все экспериментальные манипуляции проводились в домашних клетках. Модифицированные градуированные пипетки Мора использовали для обеспечения dH2O и сахарина. Пипетки были преобразованы в стеклянные цилиндры, удалив конические концы. Затем в нижней части цилиндра помещали резиновую пробку с отверстием из нержавеющей стали, вставленным через центр, а аналогичная резиновая пробка (минус носик) закрывала верхнюю часть цилиндра. Прием dH2O и сахарина регистрировали в 1 / 10 мл.

Процедура

Все испытуемые взвешивали один раз в день на протяжении всего исследования. После выделения из карантина и, как описано, мышей с избыточной экспрессией ΔFosB (n = 30) были удалены из 100 мкг / мл доксициклина. Эти мыши получали чистую дХ2O для остальной части исследования, а другая половина мышей (n = 30), нормальные группы ΔFosB, продолжающиеся на доксициклине. После 8 недель избыточной экспрессии ΔFosB оценивали исходное потребление воды. Для базовых измерений все мыши были помещены на график лишения воды, который состоял из доступа к dH2O (с доксициклином или без доксициклина в зависимости от группы лечения) для 1 hr, начинающегося с 9: 00 am и для 2 hr, начинающегося с 2: 00 pm. Базовый уровень потребления и масса тела были записаны на неделю 1. Во время тестирования все мыши получали 1 hr-доступ к 0.15% сахарину утром, после чего сразу же вводили внутрибрюшинную инъекцию солевого раствора (n = 10 / клетка), 10 мг / кг кокаина (n = 10 / клетка) или 20 мг / кг кокаина (n = 10 / ячейка). Сочетания вкусовых лекарств происходили каждые 48 час в течение пяти испытаний. Для поддержания гидратации все испытуемые получили 2 hr доступ к dH2O или 100 мкг / мл доксициклина каждый день и 1 hr доступ к dH2O или 100 мкг / мл доксициклина каждое утро между испытаниями кондиционирования, как указано в групповом назначении. Сахарин был получен от Sigma Chemical Company, Сент-Луис, Миссури, и кокаин HCl был предоставлен Национальным институтом по злоупотреблению наркотиками. Раствор сахарина был представлен при комнатной температуре.

Результаты и обсуждение

Прием CS

Взвешивание и массу тела анализировали с использованием 2 × 3 × 5 смешанных факториальных анализов вариаций (ANOVAs) различной обработки (нормальная и сверхэкспрессия ΔFosB), лекарственного средства (физиологический раствор, 10 мг / кг кокаина или 20 мг / кг кокаина) и испытания (1-5). Послеоперационные тесты проводились, когда это необходимо, с использованием тестов Neuman-Keuls с альфой .05. Наблюдение Рисунок 1 показывает, что избыточная экспрессия ΔFosB в полосатом теле связана с уменьшением, а не увеличением кокаина, индуцированным подавлением приема сахарин.

Рисунок 1 

Среднее (± SEM) потребление (мл / 1 hr) 0.15% сахарина после пяти спариваний с внутрибрюшинной инъекцией солевого раствора, 10 мг / кг кокаина или 20 мг / кг кокаина в NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A мышей с нормальная (левая панель) или повышенная ...

Поддержка этого наблюдения была предоставлена ​​послеоперационным анализом значительного взаимодействия с обработкой × лекарством × проб, F(8, 212) = 2.08, p <.04. В частности, результаты апостериорных тестов Ньюмана-Кеулса показали, что, хотя доза кокаина 10 мг / кг была неэффективной для снижения потребления CS в обеих группах лечения (p > 05), доза 20 мг / кг была менее эффективной у мышей с повышенной экспрессией ΔFosB (см. Рисунок 1, правая панель). То есть, хотя лечение дозой кокаина 20 мг / кг значительно уменьшало потребление сахариновой метки по отношению к контролируемым физиологическим раствором каждой группы на испытаниях 2-5 (ps <05), мыши с повышенной экспрессией ΔFosB потребляли значительно больше сахаринового сигнала, который был соединен с кокаином в дозе 20 мг / кг, чем контроли с нормальной экспрессией. Этот образец поведения был значимым в Испытаниях 3–5 ( ps <05).

Вес тела

Ни чрезмерная экспрессия ΔFosB в полосатом теле, ни воздействие препарата существенно не изменяли вес тела. Этот вывод был подтвержден незначительным основным эффектом лечения, F <1, или лекарство, F(2, 53) = 1.07, p = .35. Основной эффект испытаний был значительным, F(5, 265) = 10.54, p <0001, что указывает на то, что масса тела изменилась в течение последующих испытаний. Наконец, хотя ANOVA с повторными измерениями 2 × 3 × 6 выявил значимое взаимодействие лечения × лекарств × испытаний, F(10, 265) = 4.35, p <01, результаты апостериорных тестов были ничем не примечательными.

Утренний водозабор

Утренний прием dH2O (мл / ч) в дни между испытаниями кондиционирования (исходный, пробный W1-W4) представлен в Рисунок 2 (верхняя левая и правая панели).

Рисунок 2 

Среднее (± SEM) потребление dH2O утром (мл / 1 hr, верхние панели) и днем ​​(мл / 2 hr, нижние панели) в NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Линии линии A с нормальными (левые панели) или повышенными (правыми панелями) уровнями ΔFosB в полосатом теле ...

2 × 3 × 5 смешанный факториал ANOVA показал, что ни избыточная экспрессия ΔFosB в полосатом теле, ни лекарственное воздействие существенно не изменились утром dH2O, как указано в незначительном взаимодействии с обработкой × наркотиками × Trials (F <1). К тому же ни основной эффект от лечения, ни F <1, или лекарство, F(2, 53) = 2.55, p = .09, или лечение × лекарственное взаимодействие, F(8, 212) = 1.57, p = .14, был статистически значимым.

Послеобеденный водозабор

Прием dH2O для периода доступа 2-hr во второй половине дня для всех испытаний представлены в Рисунок 2 (нижняя левая и правая панели). Основной эффект лечения был незначительным (F <1), что свидетельствует о том, что сверхэкспрессия ΔFosB не влияет на дневную dH.2O в целом. Однако основной эффект препарата имел статистическую значимость, F(2, 53) = 7.95, p <001, как и взаимодействие Лечение × Лекарство × Испытания, F(18, 477) = 2.12, p <005. Последующие тесты этого трехфакторного дисперсионного анализа показали, что днем ​​dH2O в группах кокаина 10 мг / кг существенно не отличались от таковых для контролей солевого раствора (ps> 05). Однако днем ​​dH2O было значительно увеличено в группах 20 мг / кг по сравнению с их контролем за солевым раствором, и этот эффект был значимым в экспериментах по кондиционированию, при которых мыши избегали приема сахаринной метки утром (т. Е. Trials 3, 4 и 5 у мышей с нормальными ΔFosB и Trials 4 и 5 у мышей с повышенным ΔFosB, ps <05).

Experiment 2

Результаты, полученные в эксперименте 1, противоположны предсказанным на основе ранее опубликованных данных. Мыши с повышенной экспрессией ΔFosB проявляли меньшее, а не большее, избегание сахаринной метки после повторных пар сахарин-кокаин. Существует ряд возможных объяснений этих данных. Наиболее очевидным, учитывая литературу, является то, что эта парадигма чувствительна к аверсивным, а не полезным свойствам лекарств (Nachman и др., 1970; Riley Tuck, 1985). Таким образом, повышенный ΔFosB может не только повысить чувствительность к полезным свойствам лекарственного средства, но и снизить чувствительность к аверсивным лекарственным свойствам. Если это так, то мышей с повышенным ΔFosB также можно ожидать, демонстрируют меньшие индуцированные LiCl CTA, чем мыши с нормальной экспрессией ΔFosB. Чтобы проверить эту гипотезу, те же мыши были запущены в стандартной условной условной парадигме отвращения вкуса, которую они получили 1 hr-доступ к новому раствору 0.1 M NaCl и сразу же после этого инъецировали внутрибрюшинно физиологическим раствором, 0.018 M LiCl или 0.036 M LiCl.

Способ доставки

Тематика

Субъектами были 58 (29 сверхэкспрессированные ΔFosB и 29 нормальные ΔFosB) мышиные мыши NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A, используемые в эксперименте 1. Мышей уравновешивали равномерное распределение опыта между сахарин-солевым или сахарин-кокаином среди групп. Во время тестирования мыши в экспериментальной группе имели избыточную экспрессию ΔFosB в полосатом теле в течение приблизительно 17 недель, а все мыши взвешивали между 31.7 и 50.2 в начале эксперимента. Они размещались индивидуально и поддерживались, как описано выше.

Аппараты

Аппарат был таким же, как описанный эксперимент 1.

Процедура

Все испытуемые взвешивали один раз в день на протяжении всего исследования. Для базовых измерений все мыши были помещены в график лишения воды, описанный выше (1 hr am и 2 pm), с или без доксициклина в соответствии с групповым назначением. Запуск базовой линии и вес тела регистрировали в течение недели 1. Во время тестирования все мыши получали 1 hr-доступ к 0.1 M NaCl утром, после чего сразу же вводили внутрибрюшинную инъекцию физиологического раствора (n = 9 / клетка), 0.018 M LiCl (n = 10 / cell) или 0.036 M LiCl (n = 10 / ячейка). У крыс подавляющий эффект дозы XClX M LiCl был сопоставим с дозой кокаина 0.009 мг / кг (Grigson, 1997). Однако, учитывая предыдущий опыт мышей в эксперименте 1 и доказательства того, что такой предшествующий опыт может замедлить развитие и / или экспрессию последующей ассоциации CS-безусловного стимула (US)Twining и др., 2005), мы использовали несколько более высокие дозы LiCl (0.018 M и 0.036 M). Сочетания вкусовых лекарств происходили каждые 48 час в течение пяти испытаний. Все испытуемые получили 2 hr доступ к dH2O или 100 мкг / мл доксициклина каждый день и 1 hr доступ к dH2O или 100 мкг / мл доксициклина каждое утро между экспериментами по кондиционированию. NaCl получали от Fisher Chemical, Pittsburgh, PA; LiCl получали из Sigma Chemical Company, Сент-Луис, Миссури. Раствор NaCl был представлен при комнатной температуре.

Результаты и обсуждение

Прием CS

Внутрь анализировали с использованием смешанной факториальной дисперсии 2 × 3 × 5 (нормальная или сверхэкспрессия ΔFosB), лекарственного средства (физиологический раствор, 0.018 M LiCl или 0.036 M LiCl) и испытаний (1-5). Послеоперационные тесты проводились, когда это необходимо, с использованием тестов Neuman-Keuls с альфой .05. Эффект избыточной экспрессии ΔFosB при изучении CTA LiCl показан в Рисунок 3.

Рисунок 3 

Среднее (± SEM) потребление (мл / 1 hr) 0.1 M NaCl после пяти спариваний с внутрибрюшинной инъекцией физиологического раствора, 0.018 M LiCl или 0.036 M LiCl в мышах NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A с нормальной (левая панель ) или повышенной (правая панель) ...

Результаты ANOVA показали значительное взаимодействие с лекарством × Trials, F(8, 204) = 5.08, p <001, показывая, что все мыши, независимо от экспрессии ΔFosB, избегали приема NaCl CS, который был спарен с вызывающим заболевание агентом LiCl, по сравнению с субъектами, получавшими физиологический раствор. В отличие от данных по кокаину, описанных выше, трехфакторный дисперсионный анализ не достиг статистической значимости (F <1). Кроме того, не было значительного эффекта от лечения (т.е. докси или вода; F <1), лечение × экспериментальное взаимодействие (F <1) или Лечение × Лекарственное взаимодействие (F <1). Тем не менее, наблюдение за данными, показанными в Рисунок 3 предполагает, что подавляющий эффект LiCl, как и кокаина, может быть меньше у сверхэкспрессирующих мышей ΔFosB. Таким образом, мы повторно анализировали группы лечения отдельно с использованием 3 × 5 смешанного факториала ANOVAs, различного лекарственного средства и испытаний. Результаты этих ANOVA подтвердили значительное взаимодействие с лекарством × Trials как для нормального, F(8, 100) = 3.48, p <001, а сверхэкспрессированные, F(8, 108) = 2.19, p <033, мыши ΔFosB. Апостериорные тесты показали значительное снижение потребления CS при более высокой дозе LiCl в испытаниях 3-5 для нормальных мышей и в испытаниях 3 и 4 для мышей со сверхэкспрессией (ps <05).

Несмотря на относительно высокий размер выборки, данные LiCl более вариабельны, чем данные кокаина в эксперименте 1. Изменчивость, показанная в Рисунок 3 вероятно, относится к истории лечения солевым раствором или кокаином в эксперименте 1. В попытке проверить эту гипотезу мы повторно проанализировали данные CTA LiCl, используя смешанную факториальную переменную ANOVA 2 × 2 × 3 × 5, различную (солевой раствор и кокаин), лечение (нормальное или сверхэкспрессия ΔFosB), лекарственное средство (физиологический раствор, 0.018 M LiCl или 0.036 M LiCl) и испытания (1-5). Для простоты история кокаина отражала среднее количество данных от мышей с опытом работы с 10 мг / кг и дозой кокаина 20 мг / кг. Подобно результатам первоначального анализа, четырехстороннее взаимодействие также не достигло статистической значимости, F(8, 180) = 1.34, p = .22. Таким образом, история сахарин-солевого или сахарин-кокаинового спаривания, вероятно, способствует изменчивости данных, но воздействие не является однородным, а включение исторического фактора не помогает в выявлении статистически значимых различий в величине LiCl- индуцированного CTA между обычными мышами ΔFosB и мышами с избыточной экспрессией ΔFosB. В целом, LiCl подавляет потребление NaCl CS, и, хотя наблюдается тенденция к незначительному уменьшению эффекта у сверхэкспрессирующих мышей ΔFosB, разница между группами лечения не приближалась к статистической значимости.

Взятые вместе, результаты экспериментов 1 и 2 показывают, что мыши с повышенным ΔFosB потребляют значительно больше мешочной шариковой CS после сахарин-кокаиновых спариваний и, как правило, потребляют больше NaCl CS после пар NaCL-LiCl. Тенденция к потреблению большего количества связанных с наркотиками CS (особенно в эксперименте 1) может быть результатом повышения чувствительности к полезным свойствам сахарина и / или NaCl CS, поскольку повышенные уровни ΔFosB, как известно, связаны с повышение чувствительности к другим природным вознаграждениям, таким как пищевые гранулы (Olausson и др., 2006) и пробега колеса (Werme et al. 2002). Эксперимент 3 тестирует, будут ли эти мыши с повышенными стриатальными уровнями ΔFosB более сильно реагировать на полезные свойства диапазона концентраций сахарозы и соли в двух бутылочных тестах на потребление с водой.

Experiment 3

Эксперимент 3 был разработан для изучения гипотезы о том, что уменьшенное подавление приема CS сверхэкспрессирующими мышами ΔFosB в эксперименте 1 было результатом увеличения воспринимаемой ценности вознаграждения не только за злоупотребление наркотиками, но также и при использовании природной сахарина. Чтобы оценить эту гипотезу, мы использовали одно- и двухбуквенные тесты для исследования влияния избыточной экспрессии ΔFosB на прием полезного (сахарозного) стимула. Кроме того, учитывая тенденцию к тому, что эти мыши переваривают NaCl CS после спаривания NaCl-LiCl в эксперименте 2, мы также использовали одно- и двухбуквенные тесты для исследования влияния повышенного ΔFosB на потребление диапазона концентраций более «нейтральных» растворов NaCl. Были исследованы три концентрации NaCl (0.03 M, 0.1 M и 0.3 M) и сахарозы (0.01 M, 0.1 M и 1.0 M). Было высказано предположение, что если повышение ΔFosB увеличивает полезную ценность естественных вознаграждений, потребление сахарозы должно быть больше у экспериментальных мышей по сравнению с контрольными.

Способ доставки

Тематика

Субъектами были 28 (14 сверхэкспрессированные ΔFosB и 14 нормальные ΔFosB) мышиные мыши NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A, используемые в эксперименте 1. Во время тестирования мыши в экспериментальной группе имели избыточную экспрессию ΔFosB в полосатом теле в течение приблизительно 25 недель. Кроме того, у мышей был опыт работы с сахарин-сахарозными спариваниями в неудачном эксперименте с контрастирующим контрастированием (параметры, которые поддерживают опережающий контраст у мышей, все еще находятся на стадии исследования). Мыши взвешивали между 31.5 и 54.5 g в начале эксперимента. Они размещались и поддерживались, как описано выше.

Аппараты

Устройство было таким же, как описано в эксперименте 1.

Процедура

Все испытуемые взвешивали один раз в день. За период привыкания 4-дня каждая мышь получила 1 hr-доступ к dH2O утром и 2 час доступа во второй половине дня. На протяжении всего эксперимента мышам с повышенным ΔFosB (n = 14), полученный dH2O для регидратации каждый день и мышей с нормальным ΔFosB (n = 14) получили 100 мкг / мл доксициклина. В качестве тантанов использовали три концентрации NaCl (0.03 M, 0.1 M и 0.3 M) и сахарозы (0.01 M, 0.1 M и 1.0 M). Каждая концентрация была представлена ​​мышам в течение утреннего 1-hr периода для 3 последовательных дней. Первые дни 2 были однобуквенными презентациями дегустатора, а 3rd день состоял из двух бутылочного представления вкуса и dH2О. Позиция бутылок была уравновешена, левая и правая, в группах и на двух-бутылочных тестовых сессиях. Растворы представляли в порядке возрастания, и потребление NaCl испытывали перед сахарозой. Два dH2Проводились только O-единственные испытания между исследованием NaCl и сахарозы. Внутрь измеряли каждый день до ближайшего 1 / 10 мл.

Анализ данных

Данные были проанализированы с использованием t тесты с альфой .05.

Результаты и обсуждение

Данные из двух бутылочных тестов были наиболее информативными и, таким образом, представлены здесь (см. Рисунок 4). В качестве точки отсчета также показано базовое потребление воды в одну бутылку.

Рисунок 4 

Среднее потребление (± SEM) (мл / 1 hr) диапазона концентраций NaCl (верхние панели) и сахарозы (нижние панели) по сравнению с dH2O в NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line Мышам с нормальными (левыми панелями) или повышенными (правыми панелями) уровнями ΔFosB ...

Предпочтение NaCl

В целом, история изучения CTA раствору 0.1 M NaCl после спаривания с относительно низкими дозами LiCl не мешала экспрессии функций предпочтения-отвращения к увеличению концентрации NaCl при исследовании в тесте на всасывание. У мышей с нормальной ΔFosB (верхняя левая панель) потребление двух наименьших концентраций NaCl (0.03 M и 0.1 M) не отличалось от приема dH2O в тестах с двумя бутылками (ps> 05). Однако самая высокая концентрация NaCl (0.3 М) была значительно менее предпочтительной, чем dH.2O (p <0001), что согласуется с аверсивным характером этой концентрации (Бахманов, Бошан и Тордофф, 2002 г.). У мышей с повышенным ΔFosB (верхняя правая панель) аналогичная картина была очевидна при концентрации 0.3 M NaCl (p <01), что указывает на то, что повышение ΔFosB существенно не изменило ответ на этот отталкивающий стимул. Иная картина наблюдалась при более низких концентрациях NaCl. В частности, крысы с повышенной экспрессией ΔFosB продемонстрировали предпочтение более низких концентраций NaCl 0.03 М и 0.1 М по сравнению с dH.2O в тестах с двумя бутылками (ps <03). Таким образом, повышение ΔFosB может сместить предпочтение более низких концентраций NaCl с нейтрального на предпочтительное.

Предпочтение сахарозы

Анализ с использованием t тесты для зависимых образцов показали, что у мышей с нормальным ΔFosB потребление самой низкой концентрации сахарозы (0.01 M) существенно не отличается от dH2O (p = .82). Напротив, концентрации сахарозы 0.1 M и 1.0 M были значительно предпочтительнее dH2O (ps <0001). У мышей с повышенным ΔFosB сахароза была значительно предпочтительнее dH.2O во всех тестируемых концентрациях (ps <02). Этот вывод подтверждает вывод о том, что повышение ΔFosB увеличивает предпочтение естественных вознаграждений.

Обсуждение

Данные в этой статье показывают, что повышение ΔFosB в полосатом теле связано с ослабленным подавлением сахарина подавленным кокаином. Этот вывод противоречит нашему первоначальному прогнозу, что такие повышения должны способствовать подавляющему эффекту кокаина. В частности, повышение ΔFosB увеличивает полезную ценность наркотических средств (Colby et al., 2003; Kelz et al. 1999), а животные с склонным к наркомании фенотипом или с историей лечения хроническим морфином (оба из которых производят возвышения ΔFosB) демонстрируют большее индуцированное лекарством подавление сахаринового потребления по сравнению с контролем (Григсон и Фрит, 2000; Grigson et al., 2001). Важно отметить, однако, что испытуемые в предыдущих экспериментах обладали не только повышенным ΔFosB, но и мириадными нейронными адаптациями, возникающими в результате воздействия наркотических средств или фенотипа, склонного к зависимости (Nestler, 1995, 2001b; Нестлер и Агаджанян, 1997 г.). Эти дополнительные адаптации, несомненно, способствовали поведению и представляли собой возможную путаницу при попытке интерпретировать роль ΔFosB, как таковой, в подавлении рецептора CS-рецептора. Это смешение контролировалось в этих экспериментах (т. Е. Все субъекты были одинаковыми, за исключением возвышений в ΔFosB), что позволило более точно интерпретировать роль ΔFosB в этом явлении. Как указано выше, текущие данные показывают, что подавление сахарина, индуцированное кокаином, происходит в присутствии повышенного стриатального ΔFosB, но эффект ослабляется относительно контролей. Таким образом, возвышение ΔFosB в полосатом теле служит для уменьшения, а не усиления кокаина, индуцированного подавлением сахарина.

Существует несколько интерпретаций ослабленного эффекта, которые можно исключить довольно быстро. Во-первых, возможно, что возвышения в ΔFosB снизили полезную ценность кокаина. Это кажется маловероятным объяснением, учитывая обширную литературу, связывающую повышенный ΔFosB с увеличением воспринимаемой ценности вознаграждения кокаина и других наркотических средств (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999; МакКлунг и Нестлер, 2003 г.; McClung и др., 2004; Nestler et al., 2001, 1999). Во-вторых, ослабление может отражать различия в видах подавления, индуцированного лекарственным средством, и поведенческие эффекты ΔFosB. Опять же, литература не поддерживает эту возможность, поскольку крысы и мыши демонстрируют сходные тенденции в индуцированном лекарством подавлении приема CS (Grigson, 1997; Григсон и Твининг, 2002 г.; Райзингер и Бойс, 2002 г.) и поведенческой сенсибилизации ΔFosB (Kelz et al., 1999; Olausson и др., 2006; Werme и др., 2002; Zachariou et al., 2006). Наконец, возможно, что возвышение ΔFosB может создать общий ассоциативный дефицит, который ослабляет кокаин-индуцированное подавление потребления сахарина. Эта возможность тоже представляется маловероятной, поскольку нарушения такого характера не наблюдаются при обучении или выполнении поведения оперантов (Colby et al., 2003), и получение индуцированного LiCl CTA не существенно отличалось, как функция экспрессии ΔFosB в эксперименте 2. Сверхэкспрессирующие мыши ΔFosB также ведут себя обычно в водном лабиринте Морриса и в предпочтительном месте (Kelz et al., 1999).

Другая возможность связана с традиционной интерпретацией данных CTA в эксперименте 1. То есть, если кокаин-индуцированное подавление приема сахариновой кии было обусловлено аверсивными лекарственными свойствами, тогда можно было бы заключить, что повышенный ΔFosB уменьшал, по крайней мере частично, влияние этих свойств аверсивного лекарственного средства. На самом деле, есть доказательства того, что наркотики злоупотребляют аверсивными свойствами. Было показано, что кокаин потенцирует панику, как реактивные ответы (Бланшар, Каавалоа, Эбер и Бланшар, 1999 г.) и защитное поведение (Бланшар и Бланшар, 1999) у мышей. Тем не менее, большинство доказательств свидетельствует о том, что наркотики злоупотребляют подачей CS через полезные свойства лекарств (Григсон и Твининг, 2002 г.; Григсон, Твининг, Фрит, Уиллер и Геддес, 2008 г.). Например, поражение вкусового таламуса (Григсон, Любославский и Тэнасе, 2000 г.; Рейли и Причард, 1996; Скалера, Григсон и Норгрен, 1997 г.; Schroy et al., 2005), вкусовая таламокортикольная петля (Геддес, Хан и Григсон, 2007 г.) и островной коры (Геддес, Хан, Болдуин, Норгрен и Григсон, 2008 г.; Макки, Келлер и ван дер Кой, 1986) нарушают подавление сахаринного сигнала сахарозой и наркотиками, но не с помощью LiCl. Аналогично, селективные штаммы крыс демонстрируют дифференциальное подавление для лекарственного средства злоупотребления или сахарозы в США, но не для LiCl US (Глова, Шоу и Райли, 1994; Григсон и Фрит, 2000). Аналогичные диссоциации были продемонстрированы с помощью манипулирования состоянием депривации (Григсон, Любославский, Тэнасе и Уиллер, 1999 г.) и у крыс с хронической историей морфина (Grigson et al., 2001). Кроме того, в экспериментах 3 и 2 возвышение ΔFosB не влияло ни на безусловный, ни на условный ответ на аверсивные стимулы соответственно. Таким образом, по сравнению с обычными мышами мыши с повышенным ΔFosB проявляли подобное отвращение к мощному раствору 0.3 M NaCl в эксперименте 3 и статистически подобному отвращению к CSC, ассоциированному с LiCl, в эксперименте 2.

Это свидетельствует о том, что в недавнем исследовании мы получили доказательства того, что подавление сахаринового рецепта, вызванное кокаином, связано с возникновением условного аверсивного состояния (Wheeler и др., 2008). Мы выдвигаем гипотезу о том, что аверсивное состояние опосредуется, в основном, развитием кий-индуцированного изъятия (Grigson et al., 2008; Wheeler и др., 2008). Таким образом, можно считать, что увеличение ΔFosB в полосатом теле приводит к меньшему избеганию рецепта, связанного с лекарственным средством, потому что лекарство поддерживает развитие менее индуцированного кией изъятия. Хотя это возможно, этот вывод также трудно принять, потому что у крыс большее отвращение к КС (как измеряется увеличением реактивности реактивного вкуса) связано с увеличением чувствительности к препарату (Wheeler и др., 2008). Таким образом, используя эту логику, мы были вынуждены сделать вывод о том, что мыши с повышенным ΔFosB более восприимчивы к полезным свойствам препарата, как было показано, но также проявляют меньшую вызванную кией тягу или отторжение. Это кажется маловероятным.

Более эвристическое объяснение ослабленного эффекта в текущих данных состоит в том, что хотя повышение ΔFosB увеличивало полезность кокаина у этих мышей, оно также увеличивало воспринимаемую полезную ценность сахарина. Если бы ΔFosB увеличило абсолютную премиальную ценность сахарина и кокаина аналогичным образом, воспринимаемое увеличение стоимости сахарина было бы больше (по сравнению с кокаином), как указано законом Вебера (т.е. чувствительность к воспринимаемому изменению обратно зависит от абсолютной силы раздражителей ; Вебер, 1846). Такое увеличение относительной вкусовой способности CS уменьшит относительную разницу между вознаграждениями и уменьшит эффект сравнения вознаграждения (Flaherty Rowan, 1986; Флаэрти, Туровский и Краусс, 1994 г.). Эта интерпретация дополнительно подтверждается литературой, показывающей, что повышение ΔFosB увеличивает ответные действия за естественные награды. Например, сходницаWerme и др., 2002) и мотивация для пищевых пеллет (Olausson и др., 2006) увеличиваются с увеличением ΔFosB. Кроме того, данные, полученные в эксперименте 3, также демонстрируют, что повышение ΔFosB увеличивает предпочтение сахарозе (0.03 M, 0.1 M и 0.3 M) и для более низких концентраций NaCl (0.01 и 0.1 M) в тестах с двумя бутылками с водой.

Целью этого эксперимента было оценить влияние повышенного ΔFosB на парадигму сравнения вознаграждения, процедуру, которая предполагала моделировать вызванное наркотиками девальвацию естественных наград людей-наркоманов (Grigson, 1997, 2000, 2002; Григсон и Твининг, 2002 г.; Grigson et al., 2008). Наркомания имеет сложный поведенческий фенотип, и многие факторы участвуют в поведенческом выражении зависимости. Однако, исходя из текущей литературы, возвышение ΔFosB, индуцированное хроническим воздействием наркотиков, злоупотребляет, по-видимому, играет роль в повышении чувствительности эффектов препарата (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999) и в усилении ответа на природные награды (Olausson и др., 2006; Werme et al. 2002). Эта статья проливает свет на эффект ΔFosB во взаимодействии этих вознаграждений. Повышение ΔFosB не представляется необходимым для индуцированной наркотиками девальвации сахаринной метки. Фактически, контрольные мыши соответственно подавляют потребление сахаринной метки. Скорее, наши данные свидетельствуют о том, что возвышение ΔFosB в стриатуме может противостоять этому явлению за счет уменьшения воспринимаемой разницы в стоимости вознаграждения между природными наградами и наркотиками от злоупотреблений. При этом мыши с этим фенотипом могут быть лучше защищены от лекарств, когда они будут обладать жизнеспособными природными наградами. В поддержке доступ к сахарину затуманивает ядро ​​приспосабливает реакцию допамина на начальную инъекцию морфина у крыс Sprague-Dawley (Григсон и Хайнал, 2007) и краткий ежедневный доступ к приемлемому раствору сахарозы снижает готовность крыс работать на кокаин на ранней стадии приобретения (Twining, 2007) Таким образом, хотя повышение ΔFosB может предрасполагать крыс и мышей к поведению при приеме наркотиков в отсутствие альтернативных вознаграждений, оно может защитить субъекта от поведения, связанного с употреблением наркотиков, в присутствии жизнеспособной альтернативной природной награды.

Благодарности

Это исследование было поддержано грантами DA09815 и DA024519 государственных служб здравоохранения и Государственным фондом по сбору табачных изделий 2006-07.

Рекомендации

  1. Андерссон М., Вестин Ю.Е., Ценси М.А. Временной ход стриатальной дельтаФосВ-подобной иммунореактивности и уровни пропинорфина в мРНК после прекращения лечения хроническим дофаминомиметиком. Европейский журнал неврологии. 2003; 17: 661-666. [PubMed]
  2. Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holland J, Schaeffer E, et al. Индукция ядерного фактора-kappaB в ядре accumbens путем хронического введения кокаина. Журнал нейрохимии. 2001; 79: 221-224. [PubMed]
  3. Atkins JB, Chlan-Fourney J, Nye HE, Hiroi N, Carlezon WA, Jr, Nestler EJ. Областная специфическая индукция дельтаFosB путем повторного введения типичных против атипичных антипсихотических препаратов. Synapse. 1999; 33: 118-128. [PubMed]
  4. Бахманов А.А., Бошамп Г.К., Тордофф М.Г. Добровольное потребление растворов NaCl, KCl, CaCl2 и NH4Cl с помощью мышиных штаммов 28. Генетика поведения. 2002; 32: 445-457. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  5. Бахманов А.А., Тордов М.Г., Бошамп Г.К. Подсластитель для мышей C57BL / 6ByJ и 129P3 / J. Химические ощущения. 2001; 26: 905-913. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  6. Бланшар округ Колумбия, Бланшар RJ. Кокаин усиливает защитное поведение, связанное со страхом и тревогой. Неврология и биоповеденческие обзоры. 1999; 23: 981–991. [PubMed]
  7. Blanchard RJ, Kaawaloa JN, Hebert MA, Blanchard DC. Кокаин производит панические реакции полета у мышей в батарее защиты от мыши. Фармакология Биохимия и поведение. 1999; 64: 523-528. [PubMed]
  8. Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Хронические связанные с Fos антигены: Стабильные варианты дельтаФосБ, индуцированные в мозге хроническим лечением. Журнал неврологии. 1997; 17: 4933-4941. [PubMed]
  9. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE и др. Трансгенные животные с индуцируемой, целевой экспрессией генов в мозге. Молекулярная фармакология. 1998; 54: 495-503. [PubMed]
  10. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT и др. Регулирование дельта FosB и FosB-подобных белков путем электросудорожного захвата и лечения кокаином. Молекулярная фармакология. 1995; 48: 880-889. [PubMed]
  11. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Струйная клеточная специфическая избыточная экспрессия DeltaFosB усиливает стимул для кокаина. Журнал неврологии. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]
  12. Curran T, Franza BR., Jr Fos и Jun: соединение AP-1. Cell. 1988; 55: 395-397. [PubMed]
  13. Daunais JB, McGinty JF. Острая и хроническая администрация кокаина дифференцирует изменения мРНК стриатальной опиоидной и ядерной транскрипции. Synapse. 1994; 18: 35-45. [PubMed]
  14. Dobrazanski P, Noguchi T, Kovary K, Rizzo CA, Lazo PS, Bravo R. Оба продукта гена fosB, FosB и его короткая форма, FosB / SF, являются транскрипционными активаторами в фибробластах. Молекулярная и клеточная биология. 1991; 11: 5470-5478. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  15. Flaherty CF, Rowan GA. Последовательный, одновременный и опережающий контраст в потреблении сахариновых растворов. Журнал экспериментальной психологии: процессы поведения животных. 1986; 12: 381-393. [PubMed]
  16. Flaherty CF, Turovsky J, Krauss KL. Относительная гедонистическая ценность модулирует упреждающий контраст. Физиология и поведение. 1994; 55: 1047–1054. [PubMed]
  17. Геддес Р.И., Хан Л, Болдуин А.Е., Норгрен Р., Григсон П.С. Повреждения аустентных коры головного мозга нарушают вызванное лекарством, но не индуцированное хлоридом лития, подавление условного раздражителя. Поведенческая нейронаука. 2008; 122: 1038-1050. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  18. Геддес Р.И., Хань Л., Григсон П.С. Поражения вкусовой таламокортиколиновой петли блокируют индуцированную наркотиками девальвацию природной сахаринной реплики, оставляя инструментальный ответ на лекарство неповрежденным. Аппетит. 2007; 49: 292-311.
  19. Glowa JR, Shaw AE, Riley AL. Кокаин-обусловленные условные вкусовые отклонения: Сравнение эффектов в штаммах LEW / N и F344 / N. Психофармакология (Берлин) 1994; 114: 229-232. [PubMed]
  20. Гольдштейн Р.З., Коттоне Л.А., Цзя З, Малони Т, Волков Н.Д., Сквайрс Н.К. Влияние градиентного денежного вознаграждения на потенциал когнитивных событий и поведение у молодых здоровых взрослых. Международный журнал психофизиологии. 2006; 62: 272-279. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  21. Goldstein RZ, Parvaz MA, Maloney T, Alia-Klein N, Woicik PA, Telang F, et al. Компромиссная чувствительность к денежному вознаграждению у нынешних пользователей кокаина: исследование ERP. Психофизиология. 2008; 45: 705-713. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  22. Goudie AJ, Dickins DW, Thornton EW. Кокаин-индуцированные условные вкусовые отклонения у крыс. Фармакология Биохимия и поведение. 1978; 8: 757-761. [PubMed]
  23. Григсон П.С. Условные вкусовые отклонения и наркотики от злоупотреблений: переинтерпретация. Поведенческая нейронаука. 1997; 111: 129-136. [PubMed]
  24. Григсон П.С. Наркотики злоупотребления и сравнения вознаграждений: краткий обзор. Аппетит. 2000; 35: 89-91. [PubMed]
  25. Григсон П.С. Как лекарства для шоколада: отдельные награды, регулируемые общими механизмами? Физиология и поведение. 2002. 76: 389–395. [PubMed]
  26. Grigson PS, Freet CS. Супрессивные эффекты сахарозы и кокаина, но не хлорида лития, больше у Льюиса, чем у крыс Fischer: доказательство гипотезы сравнения вознаграждения. Поведенческая нейронаука. 2000; 114: 353-363. [PubMed]
  27. Grigson PS, Hajnal A. Когда-то слишком много: Условные изменения в догманах accumbens после единственного спаривания сахарина и морфина. Поведенческая нейронаука. 2007; 121: 1234-1242. [PubMed]
  28. Григсон П.С., Любославский П., Тэназа Д. Двусторонние поражения вкусового таламуса нарушают морфий, но не индуцированное лицитом подавление потребления у крыс: данные против гипотезы об отклонении условного вкуса. Исследование мозга. 2000; 858: 327-337. [PubMed]
  29. Григсон П.С., Любославский П.Н., Тэнасе Д., Уиллер Р.А. Недостаток воды предотвращает подавление потребления сахарозы, вызванное морфином, но не LiCl. Физиология и поведение. 1999. 67: 277–286. [PubMed]
  30. Grigson PS, Twining RC. Кокаин-индуцированное подавление потребления сахарина: модель вызванной наркотиками девальвации природных наград. Поведенческая нейронаука. 2002; 116: 321-333. [PubMed]
  31. Grigson PS, Twining RC, Freet CS, Wheeler RA, Geddes RI. Лекарственное подавление потребления условных раздражителей: вознаграждение, отвращение и зависимость. В: Reilly S, Schachtman T, редакторы. Условное вкусовое отвращение: поведенческие и нейронные процессы. Нью-Йорк: издательство Оксфордского университета; 2008. pp. 74-90.
  32. Григсон П.С., Уилер Р.А., Уилер Д.С., Баллард С.М. Хроническое лечение морфина преувеличивает подавляющее действие сахарозы и кокаина, но не хлорида лития, на потребление сахарина у крыс Sprague-Dawley. Поведенческая нейронаука. 2001; 115: 403-416. [PubMed]
  33. Haile CN, Hiroi N, Nestler EJ, Kosten TA. Дифференциальные поведенческие реакции на кокаин связаны с динамикой мезолимбических дофаминовых белков у крыс Льюиса и Фишера 344. Synapse. 2001; 41: 179-190. [PubMed]
  34. Hiroi N, Graybiel AM. Атипичные и типичные нейролептические методы лечения вызывают различные программы экспрессии транскрипционного фактора в полосатом теле. Журнал сравнительной неврологии. 1996; 374: 70-83. [PubMed]
  35. Hiroi N, Marek GJ, Brown JR, Ye H, Saudou F, Vaidya VA, et al. Существенная роль гена fosB в молекулярных, клеточных и поведенческих действиях хронических электросудорожных судорог. Журнал неврологии. 1998; 18: 6952-6962. [PubMed]
  36. Надежда Б, Косовский Б., Хайман С.Э., Нестлер Е.Ю. Регулирование немедленной ранней экспрессии генов и связывание AP-1 в ядре крысы при хроническом кокаине. Труды Национальной академии наук, США. 1992; 89: 5764-5768. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  37. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, et al. Индукция долговременного комплекса AP-1, состоящего из измененных Fos-подобных белков в головном мозге при хроническом кокаине и других хронических методах лечения. Neuron. 1994; 13: 1235-1244. [PubMed]
  38. Jones S, Casswell S, Zhang JF. Экономические издержки абсентеизма, связанного с алкоголем, и снижение производительности среди работающих жителей Новой Зеландии. Зависимость. 1995; 90: 1455-1461. [PubMed]
  39. Jorissen HJ, Ulery PG, Henry L, Gourneni S, Nestler EJ, Rudenko G. Димеризация и ДНК-связывающие свойства транскрипционного фактора DeltaFosB. Биохимия. 2007; 46: 8360-8372. [PubMed]
  40. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM и др. Выражение фактора транскрипции deltaFosB в мозге контролирует чувствительность к кокаину. Природа. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
  41. Kelz MB, Nestler EJ. DeltaFosB: молекулярный переключатель, лежащий в основе долговременной нейронной пластичности. Текущее мнение в неврологии. 2000; 13: 715-720. [PubMed]
  42. Mackey WB, Keller J, van der Kooy D. Висцеральные повреждения коры блокируют условные вкусовые отклонения, вызванные морфином. Фармакология Биохимия и поведение. 1986; 24: 71-78. [PubMed]
  43. McClung CA, Nestler EJ. Регулирование экспрессии генов и вознаграждение кокаина CREB и DeltaFosB. Природа Нейронаука. 2003; 6: 1208-1215. [PubMed]
  44. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: молекулярный переключатель для долговременной адаптации в мозге. Исследование молекулярного мозга. 2004; 132: 146-154. [PubMed]
  45. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM. Изменения на уровне сети в экспрессии индуцируемых белков Fos-Jun в полосатом теле во время хронического лечения и изъятия кокаина. Neuron. 1996; 17: 147-156. [PubMed]
  46. Nachman M, Lester D, Le Magnen J. Отвращение к алкоголю у крыс: Поведенческая оценка вредных эффектов лекарств. Наука. 1970 Июнь 5; 168: 1244-1246. [PubMed]
  47. Nair P, Black MM, Schuler M, Keane V, Snow L, Rigney BA, et al. Факторы риска для нарушения первичной опеки среди младенцев, злоупотребляющих женщинами. Злоупотребление детьми и безнадзорность. 1997; 21: 1039-1051. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  48. Nakabeppu Y, Nathans D. Естественно встречающаяся усеченная форма FosB, которая ингибирует транскрипционную активность Fos / Jun. Cell. 1991; 64: 751-759. [PubMed]
  49. Nestler EJ. Молекулярная основа аддиктивных состояний. Невролог. 1995; 1: 212-220.
  50. Nestler EJ. Молекулярная основа долговременной пластичности, лежащая в основе зависимости. Обзоры природы Neuroscience. 2001a; 2: 119-128. [PubMed]
  51. Nestler EJ. Молекулярная нейробиология зависимости. Американский журнал о наркомании. 2001b; 10: 201-217. [PubMed]
  52. Nestler EJ, Агаджанян Г.К. Молекулярная и клеточная основа зависимости. Наука. 1997 Октябрь 3; 278: 58-63. [PubMed]
  53. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: устойчивый молекулярный переключатель для наркомании. Труды Национальной академии наук, США. 2001; 98: 11042-11046. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  54. Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. DeltaFosB: молекулярный медиатор долговременной нейронной и поведенческой пластичности. Исследование мозга. 1999; 835: 10-17. [PubMed]
  55. Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Фармакологические исследования регуляции хронической FOS-связанной антигенной индукции кокаином в стриатуме и ядре accumbens. Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 1995; 275: 1671-1680. [PubMed]
  56. Nye HE, Nestler EJ. Индукция хронических ассоциированных с Fos антигенов в мозге крысы путем хронического введения морфина. Молекулярная фармакология. 1996; 49: 636-645. [PubMed]
  57. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB в ядре accumbens регулирует усиленное питание инструментальное поведение и мотивацию. Журнал неврологии. 2006; 26: 9196-9204. [PubMed]
  58. Перес-Отано I, Мандельзис А, Морган Ю.И. MPTP-паркинсонизм сопровождается стойким выражением дельта-FosB-подобного белка в дофаминергических путях. Исследование мозга: исследование молекулярного мозга. 1998; 53: 41-52. [PubMed]
  59. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS и др. Индукция дельтаFosB в структурах головного мозга, связанных с повреждением после хронического стресса. Журнал неврологии. 2004; 24: 10594-10602. [PubMed]
  60. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S и др. Отличительные закономерности индукции DeltaFosB в головном мозге наркотиками. Synapse. 2008; 62: 358-369. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  61. Persico AM, Schindler CW, O'Hara BF, Brannock MT, Uhl GR. Выражение фактора транскрипции мозга: эффекты острого и хронического амфетамина и стресса для инъекций. Исследование мозга: исследование молекулярного мозга. 1993; 20: 91-100. [PubMed]
  62. Reilly S, Pritchard TC. Повреждающие поражения таламуса у крысы: II. Аверсивный и аппетитный вкус. Поведенческая нейронаука. 1996; 110: 746-759. [PubMed]
  63. Riley AL, Tuck DL. Условные вкусовые пристрастия: Поведенческий индекс токсичности. Анналы Нью-Йоркской академии наук. 1985; 443: 272-292. [PubMed]
  64. Risinger FO, Boyce JM. Кондиционирование вкуса и приобретение условного избегания вкуса лекарственным средствам для мышей DBA / 2J. Психофармакология (Берлин) 2002; 160: 225-232. [PubMed]
  65. Santolaria-Fernandez FJ, Gomez-Sirvent JL, Gonzalez-Reimers CE, Batista-Lopez JN, Jorge-Hernandez JA, Rodriguez-Moreno F, et al. Оценка питания наркоманов. Зависимость от наркотиков и алкоголя. 1995; 38: 11-18. [PubMed]
  66. Scalera G, Grigson PS, Norgren R. Густативные функции, аппетит натрия и условная неприязнь вкуса выдержали экситотоксические поражения области таламического вкуса. Поведенческая нейронаука. 1997; 111: 633-645. [PubMed]
  67. Schroy PL. Факторы, которые способствуют индивидуальным различиям в реагировании на кокаин и естественные награды в парадигме сравнения вознаграждений. Государственный университет Пенсильвании; Hershey: 2006.
  68. Шрой П.Л., Уилер Р.А., Дэвидсон С, Скалера Г., Твининг RC, Григсон П.С. Роль вкусового таламуса в ожидании и сопоставлении вознаграждений с течением времени у крыс. Американский журнал физиологической регулятивной, интегративной и сравнительной физиологии. 2005; 288: R966-R980. [PubMed]
  69. Шэн М, Гринберг М.Э. Регуляция и функция c-fos и других немедленных ранних генов в нервной системе. Neuron. 1990; 4: 477-485. [PubMed]
  70. Тордофф М.Г., Бахманов А.А. Тест предпочтений вкуса мыши: почему только две бутылки? Химические ощущения. 2003; 28: 315-324. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  71. Twining RC. Разработка новой модели грызунов, вызванной наркотиками, девальвацией природных наград и ее значимостью к особенностям наркомании. Государственный университет Пенсильвании; Hershey: 2007.
  72. Twining RC, Hajnal A, Han L, Bruno K, Hess EJ, Grigson PS. Повреждения брюшной тегментальной области нарушают вызванные лекарством аппетит, стимулируя эффекты, но сравнивают запасное вознаграждение. Международный журнал сравнительной психологии. 2005; 18: 372-396.
  73. Вебер Э.Х. Der Tastsinn und das Gemeingefuhl. В: Вагнер Р., редактор. Handworterbuch der Physiologie [Handworterbuch physiology] Vol. 3. Брауншвейг, Германия: Vieweg; 1846. pp. 481-588.pp. 709-728.
  74. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ и др. Delta FosB регулирует работу колеса. Журнал неврологии. 2002; 22: 8133-8138. [PubMed]
  75. Wheeler RA, Twining RC, Jones JL, Slater JM, Grigson PS, Carelli RM. Поведенческие и электрофизиологические показатели негативного воздействия предсказывают самообслуживание кокаина. Neuron. 2008; 57: 774-785. [PubMed]
  76. Йен Дж, Мудрость Р.М., Тратнер I, Верма И.М. Альтернативная сплайсированная форма FosB является отрицательным регулятором транскрипционной активации и трансформации белками Fos. Труды Национальной академии наук, США. 1991; 88: 5077-5081. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  77. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, et al. Существенная роль DeltaFosB в прилежании ядра при действии морфина. Природа Нейронаука. 2006; 9: 205-211. [PubMed]