Префронтальная корковая цепь для депрессивного и тревожного поведения, опосредованная холецистокинином: роль ΔFosB (2014)

Винсент Виалу,^1,6,7,8 Розмари С. Баго,¹ Майкл Э. Кэхилл,¹ Деверу Фергюсон,¹ Альфред Дж. Робинсон,² Дэвид М. Дитц,³ Барбара Фаллон,² Мишель Мазей-Робинсон,² Стейси М. Ку,¹ Эйлин Харриган,¹ Кэтрин А. Уинстанли,⁴ Тедж Джоши,¹ Цзян Фэн,¹ Оливье Бертон,⁵ и Эрик Дж. Нестлер¹

Информация об авторе ► Примечания к статьям ► Информация об авторских правах и лицензии ►

Эта статья была цитируется другие статьи в PMC.

Снижение нейрональной активности медиальной префронтальной коры (mPFC) связано с поведением, вызванным социальным поражением депрессии и беспокойства у мышей. Тем не менее, молекулярные механизмы, лежащие в основе снижения активности mPFC и его роли продепрессанта, остаются неизвестными. Мы показываем здесь, что индукция фактора транскрипции FosB в mPFC, особенно в предлимбической (PrL) области, опосредует восприимчивость к стрессу. Индукция ΔFosB в PrL происходила избирательно у восприимчивых мышей после хронического стресса из-за социального поражения и сверхэкспрессии ΔFosB в этом регионе, но не в близлежащей инфралимбической (IL) области, повышенная подверженность стрессу. ΔFosB вызывал эти эффекты частично благодаря индукции рецептора холецистокинина (CCK) -B: блокада CCKB в mPFC индуцирует устойчивый фенотип, тогда как введение CCK в mPFC имитирует эффекты социального стресса, подобные анксиогенным и депрессантным эффектам. Ранее мы обнаружили, что оптогенетическая стимуляция нейронов mPFC у восприимчивых мышей обращает вспять некоторые поведенческие аномалии, наблюдаемые после хронического стрессового социального поражения. Таким образом, мы предположили, что оптогенетическая стимуляция проекций коры спасет патологические эффекты CCK в mPFC. После инфузии CCK в mPFC мы оптогенетически стимулировали проекции mPFC в базолатеральную миндалину или прилежащее ядро, две подкорковые структуры, участвующие в регуляции настроения. Стимуляция выступов кортиоамигдалы блокировала анксиогенный эффект ЦКК, хотя не наблюдалось никакого влияния на другие симптомы социального поражения. И наоборот, стимуляция проекций corticoaccumbens обратила CCK-индуцированное социальное избегание и дефицит сахарозных предпочтений, но не вызывала анксиогенных эффектов. Вместе эти результаты показывают, что вызванный социальным стрессом поведенческий дефицит частично обусловлен молекулярными адаптациями в mPFC с участием ΔFosB и CCK через кортикальные проекции к отдельной субкортикальной мишениs.

Картирование индукции ΔFosB по всему мозгу при хроническом социальном стрессе

Сначала мы исследовали индукцию ΔFosB с помощью иммуногистохимии у контрольных, восприимчивых и устойчивых мышей после курса хронического (10 d) стресса из-за социального поражения, с акцентом на области переднего и среднего мозга, ранее участвовавшие в реакциях на стресс. Животные были проанализированы 24 ч после последнего эпизода поражения. Хронический социальный стресс индуцирует ΔFosB в многочисленных областях мозга с отчетливыми закономерностями, наблюдаемыми между устойчивыми и восприимчивыми мышами. Как показано в Таблица 1 и Рисунок 1AIL, BLA, зубчатая извилина гиппокампа, дорсального полосатого тела и ядра NAc показали преимущественную активацию у устойчивых мышей; такие результаты в NAc согласуются с опубликованными результатами (Vialou et al., 2010). В отличие от этого, восприимчивые мыши показали большую индукцию в PrL, латеральной перегородке и ядре ложа stria Terminalis. Несколько областей мозга показали сопоставимую индукцию ΔFosB у чувствительных и устойчивых мышей; они включали в себя орбитофронтальную кору (OFC, еще одну область PFC), оболочку NAc, дорсальный раф и периакведуклую серую (PAG).

Чтобы идентифицировать нейрональный подтип, проявляющий индукцию ΔFosB в корковых областях, мышей GAD2-tdTomato подвергали хроническому стрессу социального поражения. ΔFosB иммунореактивность у восприимчивых мышей не была обнаружена в ГАМКергических нейронах (Рис 1B), что подтверждает более ранние результаты специфической индукции ΔFosB в кортикальных пирамидных нейронах после других форм хронического стресса (Perrotti et al., 2004). У непобедимых контрольных мышей базовые уровни ΔFosB в областях мозга были аналогичны тем, о которых сообщалось в предыдущих исследованиях (Perrotti et al., 2004, 2008) с гораздо более высокими базальными уровнями в NAc и дорсальном стриатуме по сравнению с любым другим регионом, за одним исключением зубчатой ​​извилины, которая показала уровни, сопоставимые с таковыми в полосатых областях (Таблица 1).

ΔFosB в mPFC способствует восприимчивости к стрессу

Чтобы проконтролировать эти результаты, мы сосредоточились на PrL, потому что ранее мы показали, что оптогенетическая активация этого региона оказывала антидепрессантоподобные эффекты в парадигме социального поражения (Covington и др., 2010). Чтобы проверить функциональные последствия индукции ΔFosB в этой области мозга, мы вирусно сверхэкспрессировали ΔFosB в PrL контрольных мышей (Рис 1C) и подвергли их субмаксимальному течению стресса социального поражения, что не вызывает социального избегания у нормальных животных. Мыши со сверхэкспрессией ΔFosB в PrL были более восприимчивы к социальному поражению, чем контрольные мыши, которым инъецировали GFP, в том смысле, что они демонстрировали поведение по социальному избеганию после субмаксимального социального поражения (Взаимодействие, F_(2,38) = 2.847, p > 0.05, основной эффект вируса, F_(2,38) = 6.013, p <0.05; Пост-тест Бонферрони t = 2.447, p <0.05) (Рис 1D). Эти мыши также показали повышенную неподвижность в тесте принудительного плавания в 1 (F_(2,31) = 6.448, p <0.05; Пост-тест Бонферрони t = 3.518, p <0.05) (Рис 1E), эффект, противоположный действию антидепрессантов. Напротив, избыточная экспрессия ΔFosB в PrL не изменяла несколько базовых показателей тревожного поведения, предпочтения сахарозы, социального взаимодействия или двигательной активности (Рис 1F-J,). Вместе эти данные подтверждают гипотезу о том, что селективная индукция ΔFosB в PrL чувствительных мышей способствует уязвимости к стрессу и его вредным последствиям. Напротив, избыточная экспрессия ΔFosB в другой области mPFC, IL, не влияла на исходное эмоциональное поведение или на реакции на стресс из-за социального поражения. (Рис 1D-J,), тогда как избыточная экспрессия ΔFosB в медиальной ОФК имела тенденцию к повышению устойчивости к хроническому социальному поражению, хотя этот эффект не достиг статистической значимости (Взаимодействие, F_(1,31) = 1.741, p > 0.05, основной эффект времени взаимодействия, F_(1,31) = 14.170, p <0.05; Пост-тест Бонферрони t = 3.860, p <0.05 в группе GFP; t = 1.960, p <0.05 в группе ΔFosB; действие вируса, t = 2.447, p <0.05) (Рис 1K).

ΔFosB способствует индукции CCKB в mPFC

Большое количество доказательств подтверждает мнение, что CCK, богатый нейропептидом в мозге, играет важную роль в нейробиологических механизмах стресса и тревоги. (Ротцингер и Ваккарино, 2003). В частности, выброс CCK в mPFC во время социального стресса у крыс связан с поведением, связанным с тревожностью (Becker и др., 2001). Хотя участие CCK в человеческой депрессии остается неясным, последние данные указывают на его роль в вызванном социальным поражением депрессивоподобном поведении у крыс (Becker и др., 2008). Таким образом, мы предположили, что изменения в уровнях рецептора CCK или его рецептора CCKB (также известного как CCK2) в mPFC могут способствовать различиям между восприимчивыми и устойчивыми мышами. Через 48 ч после последнего эпизода поражения уровни мРНК CCKB снижались только в mPFC устойчивых мышей (F_(2,18) = 8.084, p <0.01; Пост-тест Бонферрони, t = 3.104, p <0.05 по сравнению с контролем; t = 5.113, p <0.01 по сравнению с восприимчивым) (Рис 2A). Не наблюдалось различий в уровнях мРНК CCK у чувствительных или устойчивых мышей (данные не представлены). Мы наблюдали увеличение ΔFosB Уровни мРНК только у восприимчивых мышей согласуются с данными белка, приведенными выше (F_(2,18) = 5.246, p <0.01; Пост-тест Бонферрони t = 3.336, p <0.05 по сравнению с восприимчивым; t тестXNUMX t₍₁₂₎ = 2.138, p <0.05 по сравнению с контролем) (Рис 2B). Потому что ΔFosB регулирует транскрипцию многочисленных генов (McClung и Nestler, 2003; Winstanley и др., 2007), мы рассмотрели возможность того, что он может регулировать экспрессию мРНК CCKB. Чтобы ответить на этот вопрос, мы сначала сверхэкспрессировали ΔFosB в PrL и обнаружили, что эта манипуляция усиливает уровни мРНК CCKB в этом регионе (t₍₁₂₎ = 2.012, p <0.05 по сравнению с GFP) (Рис 2C). Интересно, что мы также обнаружили снижение с-Фос уровни мРНК после сверхэкспрессии ΔFosB (t₍₁₁₎ = 3.382, p <0.01) (Рис 2C). TЭти данные также свидетельствуют о том, что индукция ΔFosB в PrL чувствительных мышей является активным механизмом восприимчивости путем предотвращения подавления CCKB, наблюдаемого у устойчивых мышей.

Для дальнейшего усиления этих наблюдений мы сверхэкспрессировали ΔJunD, партнера по связыванию ΔFosB, у которого отсутствует трансактивирующий домен и, таким образом, действующего в качестве доминантного отрицательного антагониста, и определили его влияние на вызванную стрессом экспрессию CCKB. Мы подтвердили, что хронический стресс социального поражения увеличивал уровни белка CCKB в PrL чувствительных мышей (t тестXNUMX t₍₁₂₎ = 2.289, p <0.05 по сравнению с контролем) (Рис 2D,E). Более того, такая индукция была полностью заблокирована избыточной экспрессией ΔJunD в этом регионе (F_(2,20) = 6.306, p <0.01, пост-тест Бонферрони t = 3.615_, p <0.01) (Рис 2D,E), подтверждая гипотезу о том, что FosB опосредует стресс-индуцированную экспрессию CCKB. Кроме того, блокада активности ΔFosB в PrL посредством локальной экспрессии ΔJunD также способствовала устойчивости к преодолению стресса (t тестXNUMX t₍₁₆₎ = 2.114, p = 0.05 против контроля) (Рис 2F). Механизм, лежащий в основе подавления CCKB у устойчивых мышей, еще предстоит выяснить.

Роль CCKB в устойчивости и восприимчивости к стрессу

Чтобы непосредственно проверить роль регуляции CCKB в PrL в опосредовании восприимчивости и устойчивости, мы ввели селективный антагонист рецептора CCKB CI-988 (10 ng) непосредственно в эту область мозга чувствительных мышей. CI-988 эффективно противодействует рецепторам CCKB в естественных условиях потому что он проявляет наномолярную аффинность и высокую селективность для подтипа рецептора CCKB (Noble и др., 1999). Блокада деятельности ЦКББ сильно усилила социальное взаимодействие (Рис 2G) (взаимодействие, F_(1,20) = 7.795, p <0.05; препарат, средство, медикамент F_(1,20) = 5.38, p <0.05, пост-тест Бонферрони t = 3.615_, p <0.01). Инфузия CI-988 также устранила дефицит предпочтения сахарозы, наблюдаемый у восприимчивых мышей (t₍₈₎ = 2.681, p <0.05) (Рис 2H). Оба поведенческих результата указывают на то, что блокада действия CCK в PrL оказывает сильные антидепрессантоподобные эффекты. Интересно, что при внутрибрюшинном введении CI-988 оказался неэффективным в обращении социального избегания (данные не показаны).

Чтобы проверить обратное, что активация CCKB в PrL может опосредовать социальное избегание и снижение предпочтения сахарозы, вызванное хроническим стрессом из-за социального поражения, мы исследовали эффект локальной инфузии CCK-8 (10 ng), преобладающей формы CCK в мозге. о депрессии и тревожном поведении. Доза препарата была выбрана на основе предыдущих результатов в литературе (De Witte и др., 1987; Ротцингер и Ваккарино, 2003; Зановели и др., 2004). Мыши подвергались субмаксимальному социальному поражению со стрессом 24 за час до тестирования поведения (Рис 3A). CCK-8, введенный 30 за минуту до тестирования, был достаточен для того, чтобы вызвать социальное избегание в тесте социального взаимодействия, а также уменьшить время, проведенное в распростертых объятиях в приподнятом плюсе лабиринте (SI: BLA, взаимодействие, F_(1,22) = 0.79, p > 0.05; основное действие препарата, F_(1,22) = 11.75, p <0.05; Пост-тест Бонферрони t = 2.957_, p <0.05; NAc: взаимодействие, F_(1,26) = 6.688, p <0.05, пост-тест Бонферрони t = 2.816_, p <0.05; EPM: BLA, взаимодействие, F_(1,22) = 8.0, p <0.01; Пост-тест Бонферрони t = 2.509_, p <0.05 лекарственного эффекта; t = 2.528, p <0.05 вирусный эффект; NAc, t тестXNUMX t₍₁₇₎ = 1.961; p <0.05 эффекта препарата в группе eYFP) (Рис 3БЫТЬ, оставил). Никаких различий в предпочтении сахарозы не наблюдалось (Рис 3F,G, оставил). Наконец, инфузия CCK-8 не оказала влияния на поведение (социальное взаимодействие и повышенный плюс лабиринт) наивных непобежденных мышей в этих анализах (данные не показаны). TЭти результаты показывают, что ΔFosB-опосредованное увеличение CCKB-активности у PrL чувствительных мышей по сравнению с устойчивыми мышами вносит вклад в некоторые вызванные стрессом поведенческие дефициты, проявляемые этими животными.

Блокада CCK-индуцированной восприимчивости к стрессу путем активации проекций коры на BLA по сравнению с NAc

Снижение нейронной активности mPFC коррелирует с депрессивным поведением у мышей с оптогенетической стимуляцией нейронов mPFC у чувствительных мышей, производящих антидепрессантоподобные эффекты (Covington и др., 2010). Таким образом, мы предположили, что CCK может действовать в PrL, ингибируя нейронную активность и, таким образом, вызывая депрессивное поведение. В соответствии с этой гипотезой мы наблюдали уменьшение с-Фос уровни мРНК в PrL в ответ на инфузию CCK в эту область мозга (t₍₁₃₎ = 2.235, p <0.05) (Рис 3H).

Далее мы выдвинули гипотезу, что оптогенетическая стимуляция mPFC оказывает антидепрессивное действие путем противодействия эффектам CCK на нейронную активность. При проверке этой гипотезы мы исследовали подкорковые структуры, опосредующие анксиогенный и продепрессионный эффекты CCK. Пирамидные нейроны mPFC в значительной степени проецируются на NAc и BLA, две лимбические структуры, участвующие в поведенческих реакциях на стресс. Было показано, что измененная активность обеих областей мозга играет существенную роль в выражении поведения, подобного тревожности и депрессии (Vialou et al., 2010; Tye et al., 2011). Поэтому мы проверили, будет ли стимуляция глутаматергических проекций из PrL в NAc или в BLA противодействовать вредным эффектам микроинфузии CCK в PrL (Рис 3A). Мы вводили AAV-CaMKII-ChR2-EYFP или AAV-CaMKII-EYFP в качестве контроля в PrL. Известно, что промотор CaMKII направляет вирусную экспрессию на глутаматергические пирамидные нейроны в областях коры. Затем мы предоставили достаточное время (недели 6) для транспортировки трансгенов в нервные окончания этих пирамидных нейронов в NAc и BLA (Рис 3I). Мыши получили субмаксимальное социальное поражение; Через 24 ч мы вливали CCK-8 в PrL, а через 30 мин после этого измеряли социальное взаимодействие при оптогенетической стимуляции глутаматергических терминалов в NAc или BLA. Сразу после теста на социальное взаимодействие мышей оценивали в приподнятом лабиринте для оценки поведения, связанного с тревогой, а затем для определения предпочтения сахарозы для оценки ангедонии.

Оптогенетическая стимуляция PrL глутаматергических проекций на NAc полностью изменила социальное избегание, вызванное внутри-PrL CCK-8 (взаимодействие, F_(1,26) = 6.688, p <0.05, отсутствие эффекта препарата в группе ChR2) (Рис 3C). Напротив, такая стимуляция PrL-NAc не оказывала влияния на поведение, подобное тревожности, как измерено в лабиринте с повышенными плюсами (Рис 3E); однако такая стимуляция увеличивала предпочтение сахарозы по сравнению с нестимулированными мышами (взаимодействие, F_(1,20) = 5.77, p <0.05; Пост-тест Бонферрони t = 2.998_, p <0.05 стимулирующего эффекта у животных, получавших CCK-8) (Рис 3G).

Совершенно иная картина поведения наблюдалась при оптогенетической стимуляции глутаматергических проекций PrL в BLA. Такая стимуляция не предотвращала социального избегания, вызванного внутрибрюшинной инфузией CCK-8 (взаимодействие, F_(1,22) = 0.79, p > 0.05; основное действие препарата, F_(1,22) = 11.75, p <0.05; нет эффекта в стимулированной группе, t тестXNUMX t₍₁₂₎ = 2.054, p <0.05) (Рис 3B). Однако стимуляция афферентов BLA оказывала анксиолитический эффект, о чем свидетельствует увеличение времени, проведенного в распростертых объятиях приподнятого лабиринта (взаимодействие, F_(1,22) = 8.0, p <0.01; Пост-тест Бонферрони t = 2.528, p <0.05 вирусного эффекта в группах, обработанных CCK-8) (Рис 3D). Стимуляция глутаматергических проекций к BLA не оказала значительного влияния на предпочтение сахарозы (взаимодействие, F_(1,22) = 2.08, p > 0.05) (Рис 3F).

ΔFosB: картирование лимбической сети напряжений и роли в mPFC

ΔFosB иммуногистохимия идентифицирует нейроны, затронутые хроническим стрессом, с разрешением по одной клетке и использовалась для картирования стресс-регулируемой нейронной схемы (Perrotti et al., 2004; Никулина и др., 2008; Леманн и Геркенхам, 2011). Мы использовали эту методологию, чтобы показать, что хронический стресс из-за социального поражения индуцирует ΔFosB в нескольких областях головного мозга с четкими закономерностями между устойчивыми и восприимчивыми группами, причем некоторые регионы демонстрируют индукцию только у устойчивых мышей, другие - только у восприимчивых мышей, а третьи - в обоих условиях (Таблица 1). Предыдущая работа показала, что индукция ΔFosB в NAc или вентральном PAG способствует устойчивости к хроническому стрессу и способствует ответам антидепрессантов (Berton и др., 2007; Vialou et al., 2010).

Индукция ΔFosB в PrL чувствительных мышей в сочетании с предыдущими данными о том, что оптогенетическая стимуляция этой области оказывает антидепрессивное действие (Covington и др., 2010), побудил нас изучить влияние ΔFosB в этой области коры. В противоположность данным, полученным в NAc и вентральной PAG, мы обнаружили, что ΔFosB в PrL способствует восприимчивости к хроническому стрессу из-за социального поражения и производит эффект, подобный продепрессии, в тесте принудительного плавания, не влияя на поведение, подобное тревожному поведению или предпочтение сахарозы. В отличие от PrL, мы не обнаружили эффекта избыточной экспрессии ΔFosB в близлежащем IL. Недавнее исследование обнаружило повышенные уровни ΔFosB в IL у устойчивых мышей и указало на то, что этот субрегион устойчив к социальному стрессу (Леманн и Геркенхам, 2011). Таким образом, необходимы дальнейшие исследования для изучения различий ролей в этих двух субрегионах mPFC, которые, как было показано, дают противоположные эффекты в других областях поведения (Сьерра-Меркадо и др., 2011; Бургос-Роблес и др., 2013; Ричард и Берридж, 2013). Ранее мы сообщали, что у людей, страдающих депрессией, наблюдается более низкий уровень ΔFosB при исследовании NAc после смерти (Vialou et al., 2010) Вздесь более высокие уровни ΔFosB были показаны в дорсолатеральном ПФК (область Бродмана 46) у людей с депрессией (Тейссье и др., 2011). Другие кортикальные области не были исследованы в последнем исследовании. В любом случае, эти результаты в совокупности подтверждают специфические для региона аномалии в экспрессии ΔFosB при депрессии человека, где транскрипционный фактор оказывает очень различное влияние на уязвимость к стрессу. В будущих исследованиях было бы интересно изучить влияние ΔFosB во многих других областях мозга, где он индуцируется (Таблица 1) на стрессовые реакции.

Одним из механизмов, посредством которого индукция ΔFosB в PrL может способствовать депрессивному поведению, является подавление активности PrL. Было показано, что ΔFosB подавляет реакции глутамата AMPA, и с-Фос экспрессия, в NAc средних колючих нейронов (Рентхал и др., 2008; Vialou et al., 2010; Grueter и др., 2013). Аналогичным образом, мы обнаружили уменьшение с-Фос экспрессия после избыточной экспрессии ΔFosB в PrL. Таким образом, индукция ΔFosB в PrL может быть ответственна за снижение активности нейронов, наблюдаемое в этом регионе после хронического стресса из-за социального поражения. Можно ожидать, что такое снижение тонуса PrL по сравнению с его подкорковыми целями, такими как BLA и NAc, усилит выражение страха и неспособность погасить эмоциональные реакции на стресс (Фалес и др., 2008, 2009). Кроме того, поражения mPFC вызывают сенсибилизированные стрессовые реакции и дефицит в исчезновении страха (Холсон, 1986; Silva et al., 1986; Диорио и др., 1993; Milad и Quirk, 2002), предполагая, что вызванное стрессом нарушение mPFC, частично опосредованное индукцией ΔFosB, может способствовать депрессии и другим связанным со стрессом расстройствам (Choi et al., 2012).

Роль ССК в стрессовой уязвимости

Мы предоставляем доказательства того, что рецептор CCKB является мишенью для ΔFosB, так что индукция ΔFosB в PrL только у восприимчивых мышей является одним механизмом, посредством которого ΔFosB проявляет свои эффекты, подобные продепрессии в этой области. Хотя конкретные действия CCK в схемах mPFC остаются неясными, у грызунов CCK локализуется в GABAergic interneurons (Somogyi et al., 1984). Считается, что он подавляет активность кортикальных пирамидных нейронов, усиливая локальное высвобождение ГАМК и воздействуя непосредственно на рецепторы CCKB, экспрессируемые пирамидными нейронами (Якш и др., 1987; Бенолиэль и др., 1992; Перес де ла Мора и др., 1993; Галлопин и др., 2006). Таким образом, CCKergic нейротрансмиссия может способствовать снижению активности PrL, отмеченной выше.

CCK является анксиогенным агентом, при котором системное введение агонистов CCKB вызывает приступы паники у здоровых добровольцев. Пациенты, предрасположенные к паническим атакам, становятся гиперчувствительными после воздействия CCK (де Монтиньи, 1989; Брадвейн и др., 1991). Несколько исследований подтвердили анксиогенный эффект CCK у грызунов (Ротцингер и Ваккарино, 2003). Высвобождение CCK в mPFC во время стрессового поражения у крыс связано с поведением, связанным с тревогой (Becker и др., 2001); Субрегионы PrL и IL не были дифференцированы в этом исследовании. Совсем недавно системная хроническая блокада CCKB с CI-988 оказывала антидепрессантоподобные эффекты у крыс (Becker и др., 2008). CI-988 нормализовал время неподвижности в тесте принудительного плавания. Это также предотвращало гиперактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, уменьшало объем гиппокампа и пролиферацию клеток, а также уменьшало предпочтение сахарозы, обычно вызываемое социальным поражением. Здесь мы подтверждаем эти результаты, демонстрируя антидепрессантоподобный эффект CI-988, введенного в PrL чувствительных мышей, хотя одна системная инъекция не имитирует этот эффект.

В дополнение к острым действиям CCK в PrL, мы идентифицировали пониженные уровни мРНК CCKB у устойчивых мышей, что могло быть молекулярной адаптацией, лежащей в основе устойчивости. Действительно, изменения CCKergic тонуса, в частности уровней CCKB, представляют собой важный механизм для выражения тревоги. У трансгенных мышей со сверхэкспрессией CCKB в переднем мозге проявляются повышенные реакции тревоги и страха (Chen et al., 2006). Наше открытие измененных уровней CCKB между устойчивыми и восприимчивыми мышами может способствовать фенотипическим различиям в тревожном и депрессивно-подобном поведении. Здесь мы демонстрируем PrL как критический анатомический субстрат для анксиогенного и продепрессивного эффектов CCK в контексте социального стресса. Тем не менее, несколько других областей мозга участвуют в поведенческих действиях CCK, включая BLA, гиппокамп, NAc и PAG (De Witte и др., 1987; Бельчева и др., 1994; Благородный и Рок, 1999; Зановели и др., 2004; Резаят и др., 2005). Кроме того, мы обнаружили увеличение уровней белка CCKB, но не уровней мРНК, в mPFC чувствительных животных. Эти данные подчеркивают, что, хотя уровни мРНК часто коррелируют с уровнями белка, это не всегда так (Gygi et al., 1999).

Наши оптогенетические эксперименты демонстрируют, что увеличение активности глутаматергических проекций от PrL до NAc или к BLA противодействует эффектам CCK в PrL. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить, что этот эффект оптогенетической стимуляции опосредуется теми же нейронами PrL, которые контролируются CCK. Интересно, что наши данные показывают различную роль этих двух микросхем в опосредовании различных областей поведенческих аномалий. Проекция кортико-NAc контролирует ангедонию и вознаграждение; тот факт, что он регулирует социальное избегание, подтверждает, что этот симптом больше отражает снижение мотивации и вознаграждения за социальное поведение, а не рост социальной тревоги. Этот вывод согласуется с неспособностью бензодиазепинов исправить эту патологию (Berton и др., 2006), а также с недавней демонстрацией того, что стимуляция NAF mPFC увеличивает вознаграждение и мотивацию для злоупотребления наркотиками (Бритт и др., 2012). Напротив, проекция кортико-BLA контролирует связанные с тревогой симптомы, что согласуется с большой литературой по грызунам и людям (см. Выше).

В заключение Результаты настоящего исследования идентифицируют паттерн лимбических областей мозга, вовлеченных в восприимчивых и устойчивых животных, и демонстрируют изменения в PrL, которые способствуют восприимчивости. Эти изменения включают в себя индукцию ΔFosB и его индукцию рецептора CCKB, Напротив, блокада действия CCK в PrL способствует антидепрессантным и анксиолитическим эффектам. Мы также устанавливаем подкорковые цели этих кортикальных пирамидальных нейронов, которые опосредуют эти действия, с кортико-NAc-цепью, необходимой для поведения, связанного с депрессией, и кортико-BLA-цепью, существенным для поведения, связанного с тревогой. Принимая во внимание, что клинические исследования антагонистов CCKB у пациентов с депрессией в 1990 не дали многообещающих результатов, настоящие результаты показывают ценность пересмотра терапевтического потенциала таких агентов в подгруппах пациентов, подвергшихся воздействию высоких уровней стресса.

Эта работа была поддержана Национальным институтом психического здоровья (EJN) и Национальным альянсом по исследованиям шизофрении и депрессии Национального исследовательского фонда по изучению шизофрении и депрессии.

Авторы не заявляют никаких конкурирующих финансовых интересов.

• Акирав I, Марун М. Роль медиального префронтального контура коры-миндалины в стрессовых воздействиях на угасание страха. Нейронный пласт. 2007; 2007: 30873. doi: 10.1155 / 2007 / 30873. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
• Барбас Х, Блатт Дж. Топографически специфические проекции гиппокампа нацелены на функционально отличные префронтальные области у макаки-резуса. Гиппокамп. 1995; 5: 511-533. doi: 10.1002 / hipo.450050604. [PubMed] [Крест Ref]
• Беккер С., Тьебо М.Х., Туиту Ю., Хамон М., Сесселин Ф., Бенолиэль Ж.Дж. Повышенные корковые внеклеточные уровни холецистокининоподобного материала в модели прогнозирования социального поражения у крыс. J Neurosci. 2001; 21: 262-269. [PubMed]
• Becker C, Zeau B, Rivat C, Blugeot A, Hamon M, Benoliel JJ. Неоднократные депрессивно-подобные поведенческие и биологические изменения у крыс: поражение холецистокинином. Мол Психиатрия. 2008; 13: 1079-1092. doi: 10.1038 / sj.mp.4002097. [PubMed] [Крест Ref]
• Бельчева И., Бельчева С., Петков В. В., Петков В. Д.. Асимметрия в поведенческих реакциях на холецистокинин, микроинъецированный в прилежащее ядро ​​крысы и миндалины. Нейрофармакология. 1994; 33: 995-1002. doi: 10.1016 / 0028-3908 (94) 90158-9. [PubMed] [Крест Ref]
• Benoliel JJ, Bourgoin S, Mauborgne A, Pohl M, Legrand JC, Hamon M, Cesselin F. GABA, действуя как на рецепторы GABAA, так и на GABAB, ингибирует высвобождение холецистокининоподобного материала из спинного мозга крысы in vitro. Brain Res. 1992; 590: 255-262. doi: 10.1016 / 0006-8993 (92) 91103-L. [PubMed] [Крест Ref]
• Berton O, McClung CA, Dileone RJ, Krishnan V, Renthal W, Russo SJ, Graham D, Tsankova NM, Bolanos CA, Rios M, Monteggia LM, Self DW, Nestler EJ. Существенная роль BDNF в мезолимбическом пути допамина в стрессе социального поражения. Наука. 2006; 311: 864-868. doi: 10.1126 / наука.1120972. [PubMed] [Крест Ref]
• Бертон О., Ковингтон Х.Е., 3rd, Эбнер К., Цанкова Н.М., Карл Т.Л., Улери П, Бонсл А, Баррот М., Кришнан В., Сингевальд Г.М., Сингевальд Н., Бирнбаум С., Неве Р. Л., Нестлер Э. Дж. Индукция δFosB в периакведуковом сером при стрессе способствует активным ответным реакциям. Neuron. 2007; 55: 289-300. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033. [PubMed] [Крест Ref]
• Bewernick BH, Hurlemann R, Matusch A, Kayser S, Grubert C, Hadrysiewicz B, Axmacher N, Lemke M, Купер-Махкорн D, Коэн MX, Брокманн H, Ленарц D, Штурм V, Schlaepfer TE. Ядро прилежащей глубокой стимуляции головного мозга снижает рейтинг депрессии и тревоги при резистентной к лечению депрессии. Биол Психиатрия. 2010; 67: 110-116. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.09.013. [PubMed] [Крест Ref]
• Bradwejn J, Koszycki D, Shriqui C. Повышенная чувствительность к тетрапептиду холецистокинина при паническом расстройстве: клинические и поведенческие результаты. Arch Gen Психиатрия. 1991; 48: 603-610. doi: 10.1001 / archpsyc.1991.01810310021005. [PubMed] [Крест Ref]
• Бремнер Д.Д. Повреждает ли стресс мозг? Биол Психиатрия. 1999; 45: 797-805. doi: 10.1016 / S0006-3223 (99) 00009-8. [PubMed] [Крест Ref]
• Бремнер Д.Д. Травматический стресс: воздействие на мозг. Диалог Клин Нейроси. 2006; 8: 445-461. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
• Бремнер Д.Д. Нейровизуализация при посттравматическом стрессовом расстройстве и других стрессовых расстройствах Neuroimaging Clin North Am. 2007; 17: 523-538. doi: 10.1016 / j.nic.2007.07.003. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
• Britt JP, Benaliouad F, McDevitt RA, Stuber GD, Wise RA, Bonci A. Синаптический и поведенческий профиль множественных глутаматергических входов в ядро ​​accumbens. Neuron. 2012; 76: 790-803. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.09.040. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
• Бургос-Роблес A, Браво-Ривера H, Quirk GJ. Предлимбические и инфралимбические нейроны сигнализируют о различных аспектах аппетитного инструментального поведения. УТВЕРЖДАЕТ. 2013; 8: e57575. doi: 10.1371 / journal.pone.0057575. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
• Чен Q, Накадзима А, Мичам С, Тан Ю.П. Повышенный холецистокининергический тонус представляет собой важный молекулярный / нейрональный механизм для выражения тревоги у мыши. Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103: 3881 – 3886. doi: 10.1073 / pnas.0505407103. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
• Чой, округ Колумбия, Gourley SL, Ресслер KJ. Сигналы предлимбического BDNF и TrkB регулируют консолидацию как аппетитного, так и аверсивного эмоционального обучения. Трансль Психиатрия. 2012; 2: e205. doi: 10.1038 / tp.2012.128. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
• Кристоффель DJ, Голден С.А., Думитриу Д., Робисон А.Дж., Янссен В.Г., Ан Х.Ф., Кришнан В., Рейес К.М., Хан М.Х. Руссо С.Я. IκB киназа регулирует социальное поражение, вызванное стрессом, синаптическую и поведенческую пластичность. J Neurosci. 2011; 31: 314-321. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4763-10.2011. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
• Ковингтон Х.Е., 3rd, Кикусуй Т., Гудхью Дж., Никулина Е.М., Хаммер Р.П., Младший, Мичек К.А. Краткий стресс из-за социального поражения: длительное воздействие на прием кокаина во время переедания и экспрессии мРНК zif268 в миндалине и префронтальной коре. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 310-321. doi: 10.1038 / sj.npp.1300587. [PubMed] [Крест Ref]
• Covington HE, 3rd, Lobo MK, Maze I, Vialou V, Hyman JM, Zaman S, LaPlant Q, Mouzon E, Ghose S, Tamminga CA, Neve RL, Deisseroth K, Nestler EJ. Антидепрессивный эффект оптико-стимулирующей стимуляции медиальной префронтальной коры. J Neurosci. 2010; 30: 16082-16090. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1731-10.2010. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
• Ковингтон HE, 3rd, Maze I, Sun H, Bomze HM, DeMaio KD, Wu EY, Dietz DM, Lobo MK, Ghose S, Mouzon E, Neve RL, Тамминга CA, Nestler EJ. Роль репрессивного метилирования гистонов в кокаин-индуцированной уязвимости к стрессу. Neuron. 2011; 71: 656-670. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.06.007. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
• de Montigny C. Холецистокинин тетрапептид вызывает панические атаки у здоровых добровольцев: предварительные результаты. Arch Gen Психиатрия. 1989; 46: 511-517. doi: 10.1001 / archpsyc.1989.01810060031006. [PubMed] [Крест Ref]
• De Witte P, Heidbreder C, Roques B, Vanderhaeghen JJ. Противоположные эффекты октапептида холецистокинина (CCK-8) и тетрапептида (CCK-4) после введения в каудальную часть прилежащего ядра или в его ростральную часть и желудочки головного мозга. Neurochem Int. 1987; 10: 473-479. doi: 10.1016 / 0197-0186 (87) 90074-X. [PubMed] [Крест Ref]
• Diorio D, Viau V, Meaney MJ. Роль медиальной префронтальной коры (поясной извилины) в регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой реакции на стресс. J Neurosci. 1993; 13: 3839-3847. [PubMed]
• Древец WC. Нейровизуализация и нейропатологические исследования депрессии: значение для когнитивно-эмоциональных особенностей расстройств настроения. Курр Опин Нейробиол. 2001; 11: 240-249. doi: 10.1016 / S0959-4388 (00) 00203-8. [PubMed] [Крест Ref]
• Фейлз К.Л., Барч Д.М., Рандл М.М., Минтун М.А., Снайдер А.З., Коэн Д.Д., Мэтьюз Дж., Шелин Ю.И. Измененная обработка эмоциональных помех в аффективных и когнитивно-контрольных схемах мозга при большой депрессии. Биол Психиатрия. 2008; 63: 377-384. doi: 10.1016 / j.biopsych.2007.06.012. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
• Fales CL, Барч Д.М., Рандл М.М., Минтун М.А., Мэтьюз Дж., Снайдер А.З., Шелин Ю.И. Лечение антидепрессантами нормализует гипоактивность в дорсолатеральной префронтальной коре во время обработки эмоциональных помех при большой депрессии. J Влиять на Disord. 2009; 112: 206-211. doi: 10.1016 / j.jad.2008.04.027. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
• Фидер А, Нестлер Э.Дж., Чарни Д.С. Психобиология и молекулярная генетика устойчивости. Nat Rev Neurosci. 2009; 10: 446-457. doi: 10.1038 / nrn2649. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
• Галлопин Т., Жоффруа Х., Россье Дж., Ламболез Б. Корковые источники CRF, NKB и CCK и их влияние на пирамидные клетки в неокортексе. Cereb Cortex. 2006; 16: 1440-1452. doi: 10.1093 / cercor / bhj081. [PubMed] [Крест Ref]
• Grubert C, Hurlemann R, Bewernick BH, Kayser S, Hadrysiewicz B, Axmacher N, Sturm V, Schlaepfer TE. Нейропсихологическая безопасность ядра прилегает к глубокой стимуляции мозга при большой депрессии: эффекты стимуляции 12-month. World J Biol Психиатрия. 2011; 12: 516-527. doi: 10.3109 / 15622975.2011.583940. [PubMed] [Крест Ref]
• Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC. ΔFosB дифференциально модулирует прямую и непрямую траекторию ядра. Proc Natl Acad Sci US A. 2013; 110: 1923-1928. doi: 10.1073 / pnas.1221742110. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
• Gygi SP, Rochon Y, Franza BR, Aebersold R. Корреляция между содержанием белка и мРНК в дрожжах. Mol Cell Biol. 1999; 19: 1720-1730. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
• Heidbreder CA, Groenewegen HJ. Медиальная префронтальная кора у крыс: свидетельство дорсо-вентрального различия, основанного на функциональных и анатомических характеристиках. Neurosci Biobehav Rev. 2003; 27: 555 – 579. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2003.09.003. [PubMed] [Крест Ref]
• Холсон Р.Р. Мезиальные префронтальные корковые поражения и робость у крыс: I. Реакционная способность к аверсивным раздражителям. Physiol Behav. 1986; 37: 221-230. doi: 10.1016 / 0031-9384 (86) 90224-6. [PubMed] [Крест Ref]
• Keedwell PA, Andrew C, Williams SC, Brammer MJ, Phillips ML. Нервные корреляты ангедонии при большом депрессивном расстройстве. Биол Психиатрия. 2005; 58: 843-853. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.05.019. [PubMed] [Крест Ref]
• Кеннеди Ш., Джакобб П. Лечение резистентной депрессии: достижения в соматической терапии. Энн Клин Психиатрия. 2007; 19: 279-287. doi: 10.1080 / 10401230701675222. [PubMed] [Крест Ref]
• Кеннеди С.Х., Эванс К.Р., Крюгер С., Майберг Г.С., Мейер Дж.Х., Макканн С., Арифуццман А.И., Хоул С., Ваккарино Ф.Дж. Изменения регионального метаболизма глюкозы в головном мозге, измеренные с помощью позитронно-эмиссионной томографии после пароксетиновой терапии большой депрессии. Я J Психиатрия. 2001; 158: 899-905. doi: 10.1176 / appi.ajp.158.6.899. [PubMed] [Крест Ref]
• Кришнан В., Хан М.Х., Грэм Д.Л., Бертон О., Рентхал В., Руссо С. Я., Лаплант В., Грэхем А., Люттер М., Лагас Д. Д., Гхос С., Рейстер Р., Таннус П., Грин Т.А., Неве Р.Л., Чакраварти С., Кумар А. , Eisch AJ, Self DW, Lee FS и др. Молекулярная адаптация, лежащая в основе восприимчивости и устойчивости к социальному поражению в регионах награды мозга. Cell. 2007; 131: 391-404. doi: 10.1016 / j.cell.2007.09.018. [PubMed] [Крест Ref]
• Кришнан V, Нестлер Э.Дж. Молекулярная нейробиология депрессии. Природа. 2008; 455: 894-902. doi: 10.1038 / nature07455. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
• Lehmann ML, Herkenham M. Экологическое обогащение придает стрессоустойчивость социальному поражению через интралимический кортико-зависимый нейроанатомический путь. J Neurosci. 2011; 31: 6159-6173. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0577-11.2011. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
• Leistedt SJ, Линковски П. Мозг, сети, депрессия и многое другое. Eur Нейропсихофармакол. 2013; 23: 55-62. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2012.10.011. [PubMed] [Крест Ref]
• Mayberg HS, Lozano AM, Voon V, McNeely HE, Seminowicz D, Hamani C, Schwalb JM, Kennedy SH. Глубокая стимуляция мозга для лечения резистентной депрессии. Neuron. 2005; 45: 651-660. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.02.014. [PubMed] [Крест Ref]
• Maze I, Covington HE, 3rd, Dietz DM, LaPlant Q, Renthal W, Russo SJ, Mechanic M, Mouzon E, Neve RL, Haggarty SJ, Ren Y, Sampath SC, Hurd YL, Greengard P, Tarakhovsky A, Schaefer A, Nestler EJ. Существенная роль гистон-метилтрансферазы G9a в кокаино-индуцированной пластичности. Наука. 2010; 327: 213-216. doi: 10.1126 / наука.1179438. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
• McClung CA, Nestler EJ. Регуляция экспрессии генов и вознаграждения кокаином CREB и DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003; 6: 1208-1215. doi: 10.1038 / nn1143. [PubMed] [Крест Ref]
• Милад М.Р., Quirk GJ. Нейроны медиальной префронтальной коры сигнализируют о памяти для исчезновения страха. Природа. 2002; 420: 70-74. doi: 10.1038 / nature01138. [PubMed] [Крест Ref]
• Нахас З, Андерсон Б.С., Боркардт Дж., Арана А.Б., Джордж М.С., Ривз С.Т., Такачс И. Двусторонняя эпидуральная префронтальная корковая стимуляция для резистентной к лечению депрессии. Биол Психиатрия. 2010; 67: 101-109. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.08.021. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
• Никулина Е.М., Arrillaga-Romany I, Мичек К.А., Хаммер Р.П., мл. Длительное изменение мезокортиколимбических структур после повторного стресса из-за социального поражения у крыс: ход мРНК мю-опиоидного рецептора и иммунореактивность FosB / DeltaFosB. Eur J Neurosci. 2008; 27: 2272-2284. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2008.06176.x. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
• Благородный F, Roques BP. Рецептор CCK-B: химия, молекулярная биология, биохимия и фармакология. Прог Нейробиол. 1999; 58: 349-379. doi: 10.1016 / S0301-0082 (98) 00090-2. [PubMed] [Крест Ref]
• Noble F, Wank SA, Crawley JN, Bradwejn J, Seroogy KB, Hamon M, Roques BP. Международный союз фармакологии: XXI. Структура, распределение и функции рецепторов холецистокинина. Pharmacol Rev. 1999; 51: 745 – 781. [PubMed]
• Перес де ла Мора М, Эрнандес-Гомес AM, Мендес-Франко J, Fuxe K. Холецистокинин-8 повышает K (+) - вызывается [³H] гамма-аминомасляная кислота высвобождается в срезах из различных областей мозга. Eur J Pharmacol. 1993; 250: 423-430. doi: 10.1016 / 0014-2999 (93) 90029-H. [PubMed] [Крест Ref]
• Перротти Л.И., Хадеиши Й, Ульри П.Г., Барро М., Монтеггия Л., Думан Р.С., Нестлер Е.Ю. Индукция δFosB в структурах головного мозга, связанных с повреждением после хронического стресса. J Neurosci. 2004; 24: 10594-10602. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004. [PubMed] [Крест Ref]
• Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Отличительные закономерности индукции DeltaFosB в головном мозге наркотиками. Synapse. 2008; 62: 358-369. doi: 10.1002 / syn.20500. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
• Рэдли Дж.Дж., Роше А.Б., Миллер М., Янссен В.Г., Листон С., Хоф П.Р., Макьюэн Б.С., Моррисон Дж.Х. Повторный стресс вызывает потерю дендритного отдела позвоночника в медиальной префронтальной коре крысы. Cereb Cortex. 2006; 16: 313-320. doi: 10.1093 / cercor / bhi104. [PubMed] [Крест Ref]
• Ренталь В, Карл Т.Л., Лабиринт I, Ковингтон ОН, 3rd, Труонг Х.Т., Алибхай I, Кумар А, Монтгомери Р.Л., Олсон Е.Н., Нестлер Э.Дж. Delta FosB обеспечивает эпигенетическую десенсибилизацию гена c-fos после хронического воздействия амфетамина. J Neurosci. 2008; 28: 7344-7349. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1043-08.2008. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
• Резаят М., Рухбахш А., Зарриндаст М.Р., Массуди Р., Джахангири Б. Взаимодействие холецистокинина и ГАМК в дорсальном гиппокампе крыс в повышенном тесте тревоги на лабиринт плюс. Physiol Behav. 2005; 84: 775-782. doi: 10.1016 / j.physbeh.2005.03.002. [PubMed] [Крест Ref]
• Ричард Дж. М., Берридж КЦ. Префронтальная кора коры головного мозга модулирует желание и страх, вызванный разрушением глутамата в прилежащем ядре. Биол Психиатрия. 2013; 73: 360-370. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.08.009. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
• Rotzinger S, Vaccarino FJ. Подтипы рецепторов холецистокинина: роль в модуляции поведения, связанного с тревогой и вознаграждением, на животных моделях. J Психиатрия Neurosci. 2003; 28: 171-181. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
• Шлапфер Т.Е., Коэн М.Х., Фрик С., Козел М., Бродессер Д., Аксмахер Н., Джо А.Ю., Крефт М., Ленарц Д., Штурм В. Глубокая стимуляция мозга для поощрения схемотехники облегчает ангедонию при рефрактерной крупной депрессии. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 368-377. doi: 10.1038 / sj.npp.1301408. [PubMed] [Крест Ref]
• Сьерра-Меркадо D, Падилья-Кореано N, Quirk GJ. Диссоциативная роль предлимбических и инфралимбических корок, вентрального гиппокампа и базолатеральной миндалины в выражении и угасании условного страха. Neuropsychopharmacology. 2011; 36: 529-538. doi: 10.1038 / npp.2010.184. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
• Сильва М.Г., Бойл М.А., Фингер С, Нуман Б., Бузрара А.А., Алмли ЧР. Поведенческие эффекты больших и малых поражений медиальной лобной коры крысы. Exp Brain Res. 1986; 65: 176-181. [PubMed]
• Somogyi P, Hodgson AJ, Smith AD, Nunzi MG, Gorio A, Wu JY. Различные популяции ГАМКергических нейронов в зрительной коре и гиппокампе кошек содержат соматостатин или холецистокинин-иммунореактивный материал. J Neurosci. 1984; 4: 2590-2603. [PubMed]
• Surget A, Tanti A, Леонардо ED, Laugeray A, Rainer Q, Touma C, Palme R, Griebel G, Ibarguen-Vargas Y, Hen R, Belzung C. Антидепрессанты набирают новые нейроны для улучшения регуляции реакции на стресс. Мол Психиатрия. 2011; 16: 1177-1188. doi: 10.1038 / mp.2011.48. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
• Танигучи Х, Хе М, У П, Ким С, Пайк Р, Сугино К, Квициани Д, Фу Ю, Лу Дж, Линь Ю, Миёси Г, Шима Ю, Фишелл Г, Нельсон С.Б., Хуан З.Дж. Ресурс Cre драйверов линий для генетического нацеливания GABAergic нейронов в коре головного мозга. Neuron. 2011; 71: 995-1013. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.07.026. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
• Teyssier JR, Ragot S, Chauvet-Gélinier JC, Trojak B, Bonin B. Активация DeltaFOSB-зависимого паттерна экспрессии генов в дорсолатеральной префронтальной коре пациентов с большим депрессивным расстройством. J Влиять на Disord. 2011; 133: 174-178. doi: 10.1016 / j.jad.2011.04.021. [PubMed] [Крест Ref]
• Цанкова Н.М., Бертон О., Ренталь В., Кумар А., Неве Р.Л., Нестлер Е.Ю. Устойчивая регуляция хроматина гиппокампа на мышиной модели депрессии и антидепрессивного действия. Nat Neurosci. 2006; 9: 519-525. doi: 10.1038 / nn1659. [PubMed] [Крест Ref]
• Тай К.М., Пракаш Р., Ким С.Ю., Фенно Л.Е., Гросеник Л., Зараби Х., Томпсон К.Р., Градинару В., Рамакришнан С., Диссерот К. Амигдала схемотехника опосредует обратимый и двунаправленный контроль тревоги. Природа. 2011; 471: 358-362. doi: 10.1038 / nature09820. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
• Виалу В., Робисон А.Дж., Лаплант К.К., Ковингтон Х.Э., 3rd, Дитц Д.М., Онниши Ю.Н., Музон Э., Раш А.Дж., 3rd, Ваттс Э.Л., Уоллес Д.Л., Иньгуес С.Д., Онниши Ю.Х., Стейнер М.А., Уоррен Б.Л., Кришнан В., Боланьос CA, Neve RL, Ghose S, Berton O, Tamminga CA, et al. DeltaFosB в цепях вознаграждения мозга обеспечивает устойчивость к стрессам и антидепрессантным реакциям. Nat Neurosci. 2010; 13: 745-752. doi: 10.1038 / nn.2551. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
• Фогт Б.А., Финч Д.М., Олсон К.Р. Функциональная неоднородность в поясной коре: передняя исполнительная и задняя оценочные области. Cereb Cortex. 1992; 2: 435-443. doi: 10.1093 / cercor / 2.6.435-a. [PubMed] [Крест Ref]
• Уилкинсон М.Б., Сяо Г., Кумар А., ЛаПлант В., Ренталь В., Сикдер Д., Кодадек Т.Дж., Нестлер Е.Дж. Лечение и устойчивость к имипрамину демонстрируют сходную регуляцию хроматина в прилежащем ядре мыши в моделях депрессии. J Neurosci. 2009; 29: 7820-7832. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0932-09.2009. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Крест Ref]
• Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DE, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone RJ, Руссо SJ, Garth WJ, Self DW, Nestler EJ. Индукция DeltaFosB в орбитофронтальной коре обеспечивает толерантность к кокаин-индуцированной когнитивной дисфункции. J Neurosci. 2007; 27: 10497-10507. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007. [PubMed] [Крест Ref]
• Yaksh TL, Furui T, Kanawati IS, Go VL. Высвобождение холецистокинина из коры головного мозга крыс in vivo: роль ГАМК и глутаматных рецепторных систем. Brain Res. 1987; 406: 207-214. doi: 10.1016 / 0006-8993 (87) 90784-0. [PubMed] [Крест Ref]
• Zanoveli JM, Netto CF, Guimarães FS, Zangrossi H., Jr. Системные и внутри дорсальные периакведуктальные серые инъекции холецистокинина сульфатированного октапептида (CCK-8) вызывают панический ответ у крыс, подвергшихся воздействию повышенного T-лабиринта. Пептиды. 2004; 25: 1935-1941. doi: 10.1016 / j.peptides.2004.06.016. [PubMed] [Крест Ref]