Награда сеть Немедленной ранняя экспрессии генов в расстройстве настроения (2017)

Фронт Behav Neurosci, 2017; 11: 77.

Опубликован онлайн 2017 Apr 28. DOI: 10.3389 / fnbeh.2017.00077

PMCID: PMC5408019

Клэр Э. Мэннинг, Элизабет С. Уильямскачества Альфред Дж. Робинсон^*

Абстрактные

За последние три десятилетия стало ясно, что аберрантная функция сети взаимосвязанных областей мозга, ответственных за обработку вознаграждения и мотивированное поведение, лежит в основе различных расстройств настроения, включая депрессию и беспокойство. Также ясно, что вызванные стрессом изменения активности сети вознаграждения, лежащие в основе как нормального, так и патологического поведения, также вызывают изменения в экспрессии генов. Здесь мы пытаемся определить схему вознаграждения и исследовать известный и потенциальный вклад зависимых от активности изменений экспрессии генов в этой схеме к стрессовым изменениям поведения, связанным с расстройствами настроения, и противопоставить некоторые из этих эффектов тем, которые вызваны воздействием к наркотикам. Мы фокусируемся на серии непосредственных ранних генов, регулируемых стрессом внутри этой схемы и их связях, как хорошо изученных, так и относительно новых, с функцией схемы и последующим поведением, связанным с вознаграждением. Мы пришли к выводу, что МЭГ играют решающую роль в стрессоустойчивом ремоделировании схем вознаграждения и что они могут служить наступлением молекулярных, клеточных и схемных механизмов этиологии и лечения расстройства настроения.

Ключевые слова: депрессия, система вознаграждения, немедленный ранний ген (IEG), FosB / ΔFosB, CREB, accumbens, гиппокамп, расстройства настроения

Введение

Neurocircuitry развилась, чтобы вознаграждать поведение, которое способствует эволюционной пригодности с чувством удовольствия, мотивируя индивидуальные организмы на ценность и повторяя действия, повышающие вероятность распространения их генетического материала. Они могут включать в себя секса, употребление определенных продуктов, уход за потомством или участие в социальной деятельности. Однако современная человеческая среда, изобилующая богатыми ресурсами и доступ к приятным стимулам, может позволить увеличить обработку вознаграждения, чтобы вызвать неадекватные занятия, такие как переедание или зависимость от наркотиков или секса (Berridge and Kringelbach, 2015). И наоборот, недостаток в обработке вознаграждения способствует анатомическим симптомам расстройств настроения, таких как депрессия (Nestler, 2015a; Luking et al., 2016), а текущее лечение и исследования расстройств настроения фокусируются на основополагающей награде схемы и механизмах, которые могут способствовать дефектной обработке вознаграждения.

Поощрение поведения становится предпочтительным, потому что они усилены. Этот процесс требует, чтобы они: (1) порождали положительные эмоции (удовольствие), (2), индуцируют обучение, и (3) производят дополнительное завершающее поведение (то есть, едят, совокупляются, взаимодействуют и т. Д.). Таким образом, схема вознаграждения должна интегрировать информацию из структур мозга, которые приводят к чувствам удовольствия, формированию и хранению воспоминаний, а также к принятию решений и поведенческому результату. За последние два десятилетия становится все более очевидным, что изменения в транскрипции генов в рамках этой схемы вознаграждения способствуют развитию расстройств настроения (Nestler, 2015a). Эти связанные с заболеванием изменения могут включать в себя такие разнообразные механизмы, как гистоновая и ДНК-модификация, некодирующая экспрессия РНК и индукция и активность транскрипционного фактора (Dalton et al., 2014; Geaghan и Кэрнс, 2015; Нестлер, 2015a). Выражение многих факторов транскрипции, участвующих в этих процессах, жестко регулируется нейронной активностью, и такие факторы транскрипции относятся к классу молекул, называемых немедленными ранними генами (IEG). Эти IEG представляют собой особенно привлекательный механизм заболеваний, связанных с анхедонией, поскольку активность нейронной цепи вознаграждения изменяется во многих моделях депрессии (Russo and Nestler, 2013; Lammel et al., 2014), и, таким образом, экспрессия многих IEG дисрегулируется в тех же моделях (Reul, 2014; Нестлер, 2015a). Поэтому, чтобы полностью раскрыть этиологию расстройств настроения человека, крайне важно, чтобы мы выявили регуляцию МЭГ в схеме вознаграждения как в базисных, так и в болезненных состояниях. Этот обзор будет посвящен прогрессу в выявлении контрольных и нижестоящих целей МЭГ в областях мозга, включающих схему вознаграждения, и текущие доказательства, связывающие IEG вознаграждения, чтобы подчеркнуть ответы и расстройства настроения.

Сеть награды кортико-базальной ганглией

Главной особенностью схемы вознаграждения является высвобождение дофамина (DA) из вентральных тегментальных областей (VTA) нейронов в лимбические области мозга, которые контролируют предсказание, восприятие и обработку полезных стимулов. Нейроны VTA DA имеют основные проекции на префронтальную кору (PFC, мезокортикальный путь) и на ядро accumbens (NAc, мезолимбический путь), но также представляют собой проект для гиппокампа, миндалины и нескольких других областей переднего мозга. Предполагается, что мезокортикальный DA участвует в эмоциональных реакциях и контроле познания (Nestler et al., 2015), тогда как мезолимбическое DA традиционно связано с вознаграждением и мотивированным поведением. Выделение мезолимбика DA активирует дофаминовые рецепторы (DR) на средние колючие нейроны NAc (MSN), клетки GABAergic, состоящие из двух преимущественно отдельных популяций, которые экспрессируют преимущественно D1 или D2 DR (Surmeier et al., 2007; Лобо, 2009). D1 MSNs представляют собой «прямой» путь, который в конечном счете увеличивает таламокортикальный диск, в то время как D2 MSN составляют «косвенный» путь, что приводит к уменьшению таламокортикального диска. Поскольку D1 DRs повышают чувствительность к глутаматергическому возбуждению, в то время как D2 DR уменьшают эту глутаматную возбудимость, выпуск VTA DA облегчает прямой путь, при этом тормозит косвенный путь, при этом комбинированный эффект увеличенного коркового движения.

NAc MSN получают глютаматергические входы от нескольких кортикальных и лимбических структур, включая медиальные и латеральные отделы PFC, вентральный гиппокамп (vHPC), базолатеральную амигдалу (BLA) и медиальный таламус (Sesack and Grace, 2010; Floresco, 2015). Входы PFC на NAc регулируют целенаправленное поведение, например, поиск и потребление веществ / видов деятельности, связанных с вознаграждением, включая питание, секс, наркотики и социальные взаимодействия (Kalivas et al., 2005; Gruber et al., 2009), обеспечивая «исполнительный контроль», необходимый для планирования и выполнения действий для получения вознаграждения. Входы ВХПК на NAc предположительно предоставляют информацию об аффективной валентности мест в космосе и предыдущем опыте, полученном в результате эмоционального обучения. Это относится как к положительным, так и к отрицательным эмоциональным состояниям, то есть к обучению на основе вознаграждения и отвращения, в том числе обусловленному контекстом обучению страха, кормовому поведению и ответам на наркотики (Vezina et al., 1989; Fanselow, 2000; Каноски и Гриль, 2017). В то время как общая активность BLA и прогнозы BLA во многих других областях мозга регулируют обучение и поведение, связанное с страхами, глютаматергические входы от BLA на NAc MSN увеличивают вознаграждение и поддерживают положительное усиление (Ambroggi et al., 2008; Stuber et al., 2011; Джанак и Тай, 2015).

Многие из этих входных регионов NAc glutamatergic также проектируются друг к другу, а NAc MSN отправляют и получают прогнозы GABAergic в VTA и обратно. Это приводит к созданию сложной сети кортико-базальных ганглиев (Sesack and Grace, 2010; Floresco, 2015), упрощенный вариант которого представлен здесь (рис. (Figure1A) .1A). Конечной функцией этой сети является регулирование и интеграция сигналов кортикальных / лимбических глутаматергических сигналов, представляющих исполнительный контроль, память и эмоции с дофаминергической обработкой вознаграждения для контроля таламокортикальных выходов, приводящих к поведению. Критически многие из регионов, вовлеченных в эту цепь, подвергаются долгосрочным изменениям в экспрессии генов и функции клеток, часто в результате воздействия стресса, которые могут приводить к расстройствам, связанным с настроением, и эти изменения частично отчасти объясняются аберрантной экспрессией и функции IEG. Это особенно заметно в вызванных стрессом изменениях структуры нейронных сетей вознаграждения.

Рисунок 1

Сеть поощрения кортико-базальных ганглиев. (А) Ядро accumbens (NAc) объединяет глутаматергические входы (красный), которые регулируют пространственный (вентральный гиппокамп, vHPC), эмоциональный (базолатеральный амигдал, BLA) и поведение исполнительной (префронтальной коры головного мозга, PFC) и ...

Хронический стресс социального поражения, модель депрессии грызунов, вызывает увеличение плотности дендритного позвоночника в NAc MSNs (рисунок (Figure1B) .1B). Дендритные шипы MSN являются структурным коррелятом глутаматергических входов, а число и форма шипов представляют собой количество и силу этих индивидуальных входов. Увеличенная плотность позвоночника, наблюдаемая в NAc после хронического стресса социального поражения (CSDS), обусловлена прежде всего увеличением числа колючих шипов, которые являются незрелыми, и нет изменений в зрелых грибных шипах (Christoffel et al., 2011). Обширные шипы связаны с меньшей постсинаптической плотностью (PSD) и более слабыми ответами на глутамат, но увеличение их плотности после стресса может представлять собой увеличение глутаматергической передачи сигналов NAc, и это действительно сопровождается увеличением числа (но не амплитуда) миниатюрных возбуждающих постсинаптических потенциалов (mEPSPs, Christoffel et al., 2011). В дополнение к парадигмам стресса, таким как CSDS, введение психостимуляторов, таких как кокаин, также увеличивает плотность дендритного позвоночника, в основном из-за увеличения количества тонких шипов (Robinson and Kolb, 1999; Russo et al., 2010), форма также считается незрелой. Однако, в отличие от стресса, введение стимулирующего лекарственного средства увеличивает сложность дендритного позвоночника у NAc MSN, причем многие шипы демонстрируют ветвление с несколькими головами (Robinson and Kolb, 1999; фигура Figure1B) .1B). Это увеличение сложности может представлять собой реорганизацию и увеличение синаптической сигнализации, что указывает на изменение функции схемы после опыта применения препарата. Многие генные продукты могут быть вовлечены в регуляцию дендритных шипов в состояниях, подверженных стрессам и лекарственным средствам, включая несколько из рассмотренных ниже МЭГ (например, ΔFosB, CREB, Maze et al., 2010; Russo et al., 2010). Лучшее понимание связей между экспрессией МЭГ и структурной и функциональной пластичностью сети вознаграждения имеет решающее значение для развития нашего понимания патологий настроения и зависимости.

лиганд-связывающий белок cAMP (CREB)

CREB является транскрипционным фактором, который связывается с каноническим элементом ответа CAMP (CRE) в ДНК в ответ на активацию сигнальных путей, включающих cAMP, Ca²⁺/ кальмодулин, или различные факторы роста и / или цитокины. CREB-активация транскрипции целевого гена (рисунок (Figure2) 2) контролируется фосфорилированием в серине 133 протеинкиназой A (PKA, ниже по потоку от цАМФ), Ca²⁺/ кальмодулинзависимая протеинкиназа IV (CaMKIV, ниже по течению от Ca²⁺) и / или MAP-киназную сигнализацию (ниже факторов роста и цитокинов, Kida и Serita, 2014). Ser133-фосфорилирование способствует взаимодействию с CREB-связывающим белком (CBP), критической стадией активации транскрипции (Chrivia et al., 1993). Самые ранние и наиболее обширные исследования роли CREB в функции нейронов были сосредоточены на его контроле над транскрипцией генов, лежащей в основе долгосрочного потенцирования синапсов и формирования памяти. CREB имеет решающее значение для памяти и синаптической пластичности у беспозвоночных морских слизней. Aplysia (Dash et al., 1990; Кандель, 2012) и фруктовая муха (Yin et al., 1994), а долгосрочная память ухудшается у мышей CREB, потерявших функциональность, но улучшается у мышей CREB с усиленной функцией, в основном из-за ее роли в гиппокампе (обобщенное в Kida и Serita, 2014).

Рисунок 2

Пути сигнализации, приводящие к активации CREB, Внеклеточные сигналы и изменения мембранного потенциала активируют рецепторы и каналы, включая: рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), рецепторы глутамата NMDA-типа (NMDAR)²⁺ каналы (VGCC), ...

CREB стимулируется в NAc путем воздействия различных стрессоров, и его активация в NAc связана с различными эмоциональными реакциями, причем общий консенсус заключается в том, что хроническая активация CREB в NAc приводит к анхедонии, тогда как ингибирование функции CREB в NAc способствует вознаграждению (Barrot et al., 2002; Carlezon et al., 2005). Более того, снижение активности CREB в NAc, по-видимому, оказывает антидепрессантное действие в нескольких моделях стресса (Pliakas et al., 2001; Conti et al., 2002; Newton et al., 2002; Covington et al., 2011), предполагая, что индуцированная стрессом активация CREB в NAc может способствовать этиологии депрессии. Однако противоположное проявляется в отношении тревожноподобного поведения, так как повышенная активность NAc CREB проявляется анксиолитической, в то время как ингибирование NAc CREB способствует тревоге (Barrot et al., 2002, 2005; Уоллес и др., 2009), что указывает на то, что манипулирование активностью NAc CREB может быть не просто терапевтическим методом лечения расстройств настроения.

В отличие от своей функции в NAc, активация CREB в гиппокампе вызывает эффект антидепрессанта (Chen et al., 2001), и это действительно индуцируется в гиппокампе с помощью различных антидепрессантов (Nibuya et al., 1996; Thome et al., 2000). Одним из многих идентифицированных генов-мишеней CREB является нейротрофический фактор мозга (BDNF), а BDNF также индуцируется в гиппокампе антидепрессантами (Nibuya et al., 1995) и является ключевым преобразователем эффектов антидепрессантов (Björkholm и Monteggia, 2016). Этот путь CREB-BDNF был постулирован для индукции нейрогенеза гиппокампа как решающего этапа антидепрессантного действия (Duman, 2004; Carlezon et al., 2005). Поэтому следует, что дисфункция CREB в гиппокампе может лежать в основе как депрессии, так и некоторой когнитивной дисфункции, связанной с хроническим стрессом, которые часто сопутствуют расстройствам настроения (Bortolato et al., 2014). Также важно отметить, что CREB регулирует выражение многих других МЭГ, связанных с ответами на стресс и депрессией, включая FosB, c-fos и Arc (см. Ниже), и поэтому может выступать в качестве основного регулятора зависимой от активности транскрипции ответ на стресс во всей схеме вознаграждения.

AP-1-белки-c-fos, FosB / ΔFosB, Jun

Активаторный белок 1 (AP1) представляет собой комплекс, состоящий из гетеродимеров между белками семейства Fos, белками семейства Jun, белками димеризации Jun и / или активирующими белками транскрипционного фактора (ATF), которые при сборке действуют как мощные и специфические регуляторы транскрипции генов. Типичный комплекс AP1 состоит из гетеродимеров Fos-Jun, которые используют лейциновые молнии, присутствующие в обоих белках для димеризации, и базовую область, которая взаимодействует с ДНК. Семейство факторов транскрипции Fos состоит из c-fos, FosB (и его вариантов сращивания, ΔFosB и Δ2ΔFosB), Fra1 и Fra2, все из которых индуцируются нейронной активностью. c-fos временно и надежно индуцируется с периодом полураспада от минут до пары часов (Sheng and Greenberg, 1990; Ковач, 1998; Феррара и др., 2003), и предполагается, что он нацелен на широкий спектр генов, связанных с дифференциацией клеток, развитием клеток и синапсов, синаптической пластичностью и обучением (Alberini, 2009; Запад и Гринберг, 2011). Его явная связь с клеточной активностью привела к его использованию в качестве маркера активации области мозга в ряде поведенческих и физиологических условий, однако неопровержимое доказательство для целей гена-специфического гена c-fos еще не предоставлено, а его прямая роль в нейроне функция остается неясной. Он индуцируется по всей схеме вознаграждения практически всеми эмоционально значимыми стимулами (Kovács, 1998; Cruz et al., 2015; Нестлер, 2015b), но его функциональная роль в расстройствах настроения и антидепрессантах не очень понятна.

FosB кодируется FosB ген и обладает многими характеристиками c-fos: FosB имеет низкую базальную экспрессию и временно и надежно индуцируется нейронной активностью (Nestler et al., 1999), с аналогичным коротким периодом полураспада в клетках, чем у c-fos (Dobrazanski et al., 1991; Феррара и др., 2003; Ulery et al., 2006). Вариант сплайсинга FosB транскрипты гена продуцируют преждевременный стоп-кодон, приводящий к укороченному белку ΔFosB, который не имеет двух c-концевых доменов-гранатов, которые придают ему повышенную стабильность (Carle et al., 2007). Большинство других IEG имеют период полураспада в течение нескольких часов, в то время как ΔFosB имеет необычно длинную половину жизни, до 7 дней в естественных условиях (Hope et al., 1994; Andersson et al., 2003; Ulery-Reynolds et al., 2009), что делает его маркером хронический нейронов. ΔFosB индуцируется по всей схеме вознаграждения хроническим стрессом (Perrotti et al., 2004) и хронического антидепрессивного воздействия (Vialou et al., 2015) и, как и CREB (который необходим для индукции ΔFosB, Vialou et al., 2012), поведенческие эффекты его экспрессии различаются по области мозга. В NAc ΔFosB индуцируется хроническим стрессом социального поражения, и его индукция выше у животных, устойчивых к поведенческим эффектам стресса, чем у тех, которые чувствительны к депрессионному фенотипу (Vialou et al., 2010a). Более того, индукция ΔFosB в NAc способствует устойчивости к хроническому стрессу и необходима для антидепрессантных эффектов SSRI, таких как флуоксетин (Vialou et al., 2010a), по-видимому, посредством модуляции экспрессии субъединицы рецептора AMPA и эпигенетической регуляции экспрессии CaMKIIα (Vialou et al., 2010a; Robison и др., 2014). Его индукция стрессом у устойчивых мышей проявляется специфически для DsNUMX-типа MSNs в NAc, в то время как более низкий уровень индукции наблюдается у D1-типа MSNs восприимчивых мышей (Lobo et al., 2013). Действительно, специфическая избыточная экспрессия ΔFosB в D1 MSNs, по-видимому, оказывает антидепрессивное действие (Vialou et al., 2010a; Muschamp et al., 2012; Donahue et al., 2014), и он изменяет структуру глутаматергических синапсов на этих конкретных нейронах. ΔFosB способствует экспрессии незрелых тонких и коротких дендритных шипов и сопутствующему увеличению тихих синапсов в D1, но не D2 MSNs (Grueter et al., 2013), предполагая, что он выборочно изменяет глутаматергические входы на нейронные линии прямого пути NAc, непосредственно модулируя обработку вознаграждения.

В медиальной PFC ΔFosB избирательно индуцируется у мышей, восприимчивых к хроническому стрессовому стрессу (Vialou et al., 2014). Кроме того, прямое противодействие его эффектам в NAc D1 MSNs, ингибирование ΔFosB в нейронах mPFC способствует устойчивости к хроническому стрессу, тогда как избыточная экспрессия ΔFosB стимулирует восприимчивость, по крайней мере частично, путем индукции рецептора холецистокинина-B (Vialou et al., 2014). Эффект, по-видимому, опосредуется выражением ΔFosB в нейронах mPFC, которые проецируются на NAc, подчеркивая критический характер экспрессии генов, зависящих от активности, в схеме вознаграждения. Недавно мы сообщили, что выражение ΔFosB в гиппокампе имеет решающее значение для множественных форм обучения (Eagle et al., 2015), но роль гиппокампа ΔFosB в стресс-ответах и расстройствах настроения как локально, так и в проекциях на NAc или PFC остается неизвестной.

Коэффициент отклика сыворотки (SRF)

SRF представляет собой фактор транскрипции, который специфически связывается с элементом ответа на сыворотку, обнаруженным в промоторах многих других IEG, и рядом сердечно-специфических генов (Knöll and Nordheim, 2009). Во взрослом мозге SRF требуется для индуцируемой активностью экспрессии генов и синаптической пластичности, но не для выживаемости нейронов (Ramanan et al., 2005). Благодаря его посредничеству в отношении экспрессии и функции белков, связанных с цитоскелетами, SRF, по-видимому, играет важную роль в преобразовании синаптической активности в структурные изменения, связанные с пластичностью в нейронных цепях (Knöll and Nordheim, 2009), что делает его потенциальным игроком в зависимой от активности экспрессии гена, вызывающей стрессовые изменения в схеме вознаграждения. Действительно, SRF индуцируется в NAc резистентных мышей после хронического стресса социального поражения, и он связывается с FosB промотора и увеличивает транскрипцию гена (Vialou et al., 2010b). Последующая SRF-зависимая индукция напряжения ΔFosB имеет решающее значение для упругого фенотипа и, в отличие от кокаин-зависимой индукции ΔFosB, оказывается независимой от действий CREB на FosB промотор (Vialou et al., 2010b, 2012).

Ранний ответ на рост белка-1 (Egr-1)

Egr-1, также известный как белок XINUMX цинкового пальца, является зависящим от активности фактором транскрипции нейронов, который связывает ДНК через три различных домена пальцев цинка. Он, по-видимому, играет роль в пластичности нейронов (Кнапска и Качмарек, 2004), возможно, благодаря его регулированию выражения синаптобревина II (Петерсона и Тиля, 1996). Egr-1 индуцируется в гиппокампе острым стрессом, например, вынужденным плаванием у крыс, посредством активации сложного эпигенетического механизма, связанного с активацией глюкокортикоидного рецептора гиппокампа (GR) (суммируется в Reul, 2014). Передача сигналов MAPK ниже по потоку от GRs приводит к активности MSK1 и Elk-1, а также по каналам CREB и c-fos. Это способствует фосфорилированию Ser10 и ацетилированию Lys14 гистона 3 в промоторе гена Erg-1, что приводит к расслабленному уплотнению хроматина, изменениям метилирования ДНК и экспрессии Erg-1 (Gutièrrez-Mecinas et al., 2011; Saunderson et al., 2016). Этот эффект длится, по крайней мере, несколько дней в мозге и может отвечать за последующие измененные реакции на вынужденное плавание, возможно, лежащее в основе долгосрочного стрессового отчаяния, признак расстройств настроения. Действительно, экспрессия Egr-1 снижается как в гиппокампе, так и в PFC путем социальной изоляции (Ieraci et al., 2016), что указывает на то, что это может способствовать долгосрочным изменениям настроения из-за длительного стресса. В будущем будет важно определить, происходят ли эффекты экспрессии Egr-1 в гиппокампе из-за изменения прогнозов гиппокампа или других компонентов схемы вознаграждения, таких как NAc.

Egr-3, который совместно с Egr-1 индуцируется в зависимости от активности, недавно был вовлечен в множественные расстройства настроения. Многие цели Egr-3 включают Arc (Li et al., 2005), обсужденные ниже, а также субъединицы NMDA и GABA-рецепторов (Roberts et al., 2005; Kim et al., 2012), предполагая, что он может способствовать раздражающему / тормозному балансу в схеме вознаграждения. Первоначальные исследования с использованием SNP в гене Egr-3 обнаружили потенциальную связь с детским биполярным расстройством (Gallitano et al., 2012). В более позднем исследовании использовались широкомасштабные данные микрочипов и было установлено, что Erg-3 может играть критическую роль в регуляции транскрипционных сетей PFC у пациентов с биполярной депрессией (Pfaffenseller et al., 2016). Более того, исследования грызунов показывают, что Egr-3 может лежать в основе некоторых эффектов клозапина при лечении как психозов, так и биполярных симптомов (Gallitano-Mendel et al., 2008; Williams et al., 2012), предполагая, что дальнейшее изучение Egr-3 может дать критическое понимание этиологии расстройств настроения.

NPAS4

Нейронный белок домена PAS 4 или NPAS4 является зависимым от активности фактором транскрипции, выраженным исключительно в нейронах. Это необходимо для нормального развития тормозных интернейронов, а также пластичности нейронов в ответ на опыт (Lin et al., 2008; Ploski et al., 2011; Рамаморти и др. 2011; Sim et al., 2013). Поскольку NPAS4 индуцируется как в возбуждающих, так и в тормозных нейронах и инициирует различные каскады в каждом типе клеток (Spiegel et al., 2014), считается, что он регулирует возбуждающий и тормозной баланс в цепях (Bloodgood et al., 2013). Идентифицированные нисходящие мишени NPAS4 включают нейротрофический фактор мозга (BDNF) в возбуждающих нейронах и содержащий FERM и PDZ домен 3 (Frmpd3) в ингибирующих нейронах (Spiegel et al., 2014).

В HPC индукция NPAS4 по протоколам синаптического потенцирования и депрессии требует путей MAPK и PI3K (Coba et al., 2008), предлагая ссылку на активацию других IEG, например CREB. Стресс непосредственно опосредует активацию NPAS4, поскольку связанный с агонистом глюкокортикоидный рецептор связывается с промотором NPAS4, чтобы снизить его экспрессию во время острого стресса (Furukawa-Hibi et al., 2012). После хронического стресса мРНК NPAS4 значительно снижается в гиппокампе юных мышей, и у этих несовершеннолетних несовершеннолетних с NPAS4 развился когнитивный дефицит во взрослом возрасте (Ibi et al., 2008; Yun и др., 2010; Coutellier et al., 2015). Эти долгосрочные изменения могут возникать посредством эпигенетической регуляции, поскольку промотор NPAS4 имеет несколько островов CpG, а стресс увеличивает метилирование в этих местах (Furukawa-Hibi et al., 2015). Несколько штаммов животных, в том числе крысиных крыс SERT и чувствительная линия Flinders, показали корреляции между низкой экспрессией NPAS4, депрессивным поведением и устойчивостью к антидепрессантам (Guidotti et al., 2012; Bigio et al., 2016). Большая часть этой работы была выполнена в HPC, и необходимы дальнейшие исследования, чтобы охарактеризовать роль NPAS4 в NAc и других областях схемы вознаграждения в контексте тех же моделей депрессии. Более того, NPAS4 активируется в NAc после контакта с наркотиками (Guo et al., 2012), но роль в ответах на наркотики или поведения, лежащих в основе зависимости, остается неизвестной.

Связанный с активностью цитоскелет-ассоциированный белок (Arc)

Дуга представляет собой гибкий, модульный многодоменный белок, который взаимодействует со многими партнерами (Myrum et al., 2015; Zhang et al., 2015). Благодаря этим взаимодействиям Arc служит для поддержания фосфорилирования фактора полимеризации актиновой деполимеризации, сохранения его неактивной формы и, таким образом, благоприятствует полимеризации актина (Messaoudi et al., 2007). Таким образом, Arc способствует индукции тонких, незрелых дендритных шипов, функции, разделяемой с ΔFosB (см. Выше). Важно отметить, что Arc также локализуется в постсинаптической плотности, где он играет критическую роль в интернализации рецепторов AMPA (Chowdhury et al., 2006) и способствует образованию незрелых дендритных шипов (Peebles et al., 2010) и долгосрочной депрессии (LTD, Bramham et al., 2010).

Недавние данные свидетельствуют о том, что выражение и функция дуги могут быть связаны с несколькими аспектами депрессии. В различных парадигмах крыс и мышей Arc последовательно индуцируется во всей коре и гиппокампе острого стресса, но может регулироваться или уменьшаться при хронических стрессорах в зависимости от парадигмы (Elizalde et al., 2010; Molteni et al., 2010; Boulle et al., 2014). Кроме того, подавляющее большинство исследований показывают, что хроническая антидепрессантная терапия индуцирует экспрессию дуги во всей коре коры головного мозга и гиппокампе, а вызванная стрессом экспрессия дуги в конкретных областях мозга, по-видимому, предсказывает последующие эффекты стресса на когнитивную функцию (обобщенное в Li et al. , 2015). Таким образом, представляется возможным, что дуга, вызванная стрессом или антидепрессантом, может иметь решающее значение для ремоделирования синапсов схем вознаграждения, возможно, в глутаматергических источниках NAc или связях между другими регионами коры и базальто-ганглиев, но для определения точного вклад выражения дуги в реакции стресса и расстройства настроения.

Homer1a

Белки Homer1 действуют в основном как леса, опосредующие взаимодействия и местоположения других белков нейронов, включая метаботропные глутаматные рецепторы (например, mGluR1 и mGluR5), IP₃ рецепторы, Шанк и другие. Вариант короткого сращивания Homer1, Homer1a, индуцируется нейронной активностью и выступает в качестве доминантного негативного для блочных взаимодействий длинных, конститутивно активных вариантов сращивания (Homer1b и Homer1c) с их нормальными лигандами посредством конкуренции за сайты связывания EVH1. Например, Homer1a, как было показано, расцепляет mGluR-рецепторы от последующей передачи сигналов (Tu et al., 1998), а также вызывают уменьшение размера и плотности дендритных шипов (Sala et al., 2003) посредством ингибирования нацеливания Шанка на синапсы. Homer1 ген участвует в патогенезе большой депрессии через ассоциацию генома, а также исследования нейровизуализации (Rietschel et al., 2010). В модели повторного вытеснения мышей с вынужденным плаванием Homer1a уменьшается в коре, и это обратимо на воздействие антидепрессанта (Sun et al., 2011). Интересно, что Homer1b и 1c индуцируются в HPC стрессом социального поражения (Wagner et al., 2015), и увеличение их уровней пропорционально Homer1a может выступать в качестве механизма устойчивости. Это связано с тем, что чрезмерная экспрессия Homer1a в мышином HPC повышает восприимчивость к стрессу со стороны социального поражения, причем сверхэкспрессирующие животные демонстрируют повышенное поведенческое отчаяние и менее активное поведение (Wagner et al., 2015). В accumbens Homer1a индуцируется антипсихотическими препаратами, которые действуют на дофаминовые рецепторы (обзор в Iasevoli et al., 2009), но любая роль Homer1a в опосредованных accumbens поведенческих реакциях на стресс и наркотики злоупотребления остается непокрытой.

Выдающиеся вопросы и будущие направления

Несмотря на накопление доказательств индукции ИЭГ в схемах вознаграждения у моделей грызунов и пациентов с расстройствами настроения, мы все еще не полностью понимаем вклад ИЭГ в функцию схемы вознаграждения и патологическое поведение. Следующий важный шаг - нацелить ИЭГ на определенные нейронные цепи. Такой подход был трудным при использовании классических методов, но недавние достижения в области мечения клеток и манипуляций, специфичных для клеток и цепей, открывают захватывающие возможности для решения некоторых критических нерешенных вопросов.

Существуют ли разные роли для МЭГ в конкретных подтипах нейронов?

Выполняют ли IEG одни и те же функции во всех типах нейронных клеток? Поскольку некоторые ИЭГ индуцируются более редко по сравнению с другими (например, NPAS4), релевантность экспрессии ИЭГ на расстройства настроения могут быть связаны с их индукцией в определенных популяциях клеток. Трансгенные линии мыши, позволяющие выборочную избыточную экспрессию или выбивание IEG в нейронах, которые продуцируют специфические нейротрансмиттеры (т. Е. DAT-Cre или GAD-Cre) или экспрессирующие специфические рецепторы (то есть D1-Cre или D2-Cre), станут важным инструментом в будущих исследованиях , Более того, связывание этих линий с Cre-зависимыми вирусными векторами будет учитывать роль IEG в отдельных подтипах нейронов с пространственной и временной спецификой.

Какова роль МЭГ в конкретных схемах мозга?

Хотя IEG могут быть активированы во многих областях мозга в ответ на стресс или наркотики, их релевантность в схемах, лежащих в основе зависимости и поведения депрессии, не полностью понята. Для оценки вклада активированных наборов IEG в мезолимбическую и кортикальную схему в функцию клеток и поведение животных будут необходимы новые ретроградные вирусные векторные подходы. Например, путем комбинирования ретроградного вируса, экспрессирующего Cre, вводимого в целевую область, такую как NAc, с локально экспрессирующим вирусом, сверхэкспрессирующим IEG, представляющим интерес для Cre-зависимого способа, вводимого в брюшную HPC, можно измерить эффекты IEG на функцию нейронов HPC, специфически проецирующих на NAc, а также последующее поведение животного (рис. (Figure3A) .3A). Альтернативно, комбинируя ретроградную экспрессию фермента Cas9 с локальным экспрессией направляющей РНК, CRISPR-опосредованное редактирование IEG может быть использовано для определения его специфичной для схемы функции (рис. (Figure3B), 3B), подход, который в настоящее время пилотируется нашей группой и другими. Разумеется, эти методы могут быть объединены с трансгенными линиями драйверов Cre, описанными выше, чтобы позволить клеточному типу и специфические для конкретной схемы манипуляции с IEG, критические шаги для нашего понимания их роли в патофизиологии психических заболеваний.

Рисунок 3

Потенциальные методы для специализированного запроса функции IEG. (А) Схема, изображающая комбинацию ретроградного вируса Cre (зеленого цвета), вводимого в целевой регион, такой как NAc, с локальным вирусом, выражающим IEG, в инъекции Cre-зависимым способом ...

Каковы генные мишени IEG в конкретных типах клеток и схемах?

Хотя важно понимать роль IEG в конкретных типах клеток, ансамблях нейронов и конкретных схемах, многие IEG делают маловероятные фармакологические цели для лечения психических заболеваний, поскольку они часто играют важную роль в областях, не связанных с болезнью, и других ткани. Однако выявление генных мишеней факторов транскрипции МЭГ, таких как белки семейства Fos или NPAS4, может выявить критические медиаторы патофизиологии, которые более поддаются фармакологическим манипуляциям. Новые достижения в профилировании экспрессии генов, такие как перевод рибосомной аффинной очистки (TRAP, Heiman et al., 2014), являются достаточно гибкими и надежными для применения к зависимым от Ключа клеточным и схемным подходам, описанным выше (Lobo, 2009; McCullough и др., 2016), и загрунтованы для использования в Cre-зависимых ансамблевых подходах (Sakurai et al., 2016). Использование Cre-зависимых линий мыши-репортера, выражающих рибосомы с меткой GFP в сочетании с ретроградными Cre-вирусами, позволит контур-специфическое профилирование TRAP экспрессии генов (рисунок (Figure3C) .3C). Объединение такого подхода с мышами, плавающими на определенный IEG, затем позволит оценить вклад этого IEG в экспрессию гена, специфичного для контура, в контексте стресса или наркотиков. Мы прогнозируем, что такие методы будут раскрывать новые генные продукты, лежащие в основе расстройств настроения или употребления психоактивных веществ, которые могут быть фармакологически доступными мишенями для новых методов лечения.

Выводы

Ясно, что подверженность стрессовым событиям в жизни увеличивает риск расстройств настроения, и многие доклинические и менее посмертные исследования, обобщенные здесь, предполагают, что это может частично возникнуть из-за вызванного стрессом ремоделирования схем вознаграждения, обусловленных экспрессией ИЭГ. Для некоторых из этих IEG, таких как CREB, Homer1a и ΔFosB, доказательства изобилуют их ролями в ответах на стресс, множественных аспектах расстройств настроения, наркомании и даже антидепрессантов, и теперь задача заключается в интеграции их функций в области мозга и задействованных типов клеток, и определения их нижестоящих целей, чтобы выявить потенциальные новые мишени для лекарств. Для других ИЭГ, таких как Egr-1, NPAS4 и Arc, их индукция стрессом делает их молекулами, представляющими интерес для исследования расстройства настроения, но причинно-следственные связи с поведением, связанным с депрессией, еще не раскрыты и продолжают изучать их роль в нужна функция вознаграждения. Во всех случаях стало ясно, что стресс-зависимое ремоделирование схемы вознаграждения и, в частности, глутаматергических вкладов в NAc является важным компонентом в развитии фенотипов, связанных с депрессией и зависимостью, и что МЭГ играют решающую роль в этот процесс и может обеспечить путь к молекулярным, клеточным и схемным уровням этиологии и лечения расстройства настроения.

Вклад автора

CM, EW и AR исследовали, писали и редактировали рукопись.

Финансирование

Эта работа финансировалась наградами AR от Национального института психического здоровья (1R01MH111604-01) и Фонда Whitehall (2013-08-43).

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Заметки

Эта статья была поддержана следующими грантами:

Национальный институт психического здоровья10.13039/100000025 1R01MH111604-01.

Фонд Уайтхолла10.13039/100001391 2013-08-43.

Reward Network Немедленная экспрессия ранних генов при расстройствах настроения (2017)