Brain Res. 2006 Декабрь 18; 1126(1): 56-65. Опубликован онлайн 2006 Сентябрь 15. DOI: 10.1016 / j.brainres.2006.08.050
Абстрактные
Нейробиология женского сексуального поведения в основном сосредоточена на механизмах действия гормонов на нервные клетки и как эти эффекты переходят в проявление копулятивных моторных моделей. Не менее важными, хотя и менее изученными, являются некоторые из последствий сексуального поведения, в том числе полезных свойств сексуальных взаимодействий и того, как сексуальный опыт изменяет эффективность копуляции. В этом обзоре обобщается влияние сексуального опыта на процессы вознаграждения и совокупление у женщин сирийских хомяков. Нейронные корреляты этих сексуальных взаимодействий включают в себя долгосрочные клеточные изменения в передаче допамина и постсинаптические сигнальные пути, связанные с пластической пластичностью нейронов (например, образование дендритного позвоночника). В совокупности эти исследования показывают, что сексуальный опыт усиливает укрепляющие свойства сексуального поведения, что имеет совпадающий результат повышения эффективности копуляции, что может увеличить успех репродукции.
1. Введение
«Почему животные спариваются?» - это простой вопрос, лежащий в основе нейробиологии женского сексуального поведения. Ни один поведенческий вопрос не имеет простого ответа, поскольку существуют как непосредственные, так и дистальные причины и последствия поведения, которые поднимают свои собственные вопросы и имеют свои собственные нейробиологические ответы. Возможно, наиболее распространенным ответом на этот вопрос является «Произвести потомство». Это может быть ответом в контексте дистального следствия поведения, но даже в этом случае такой ответ, несомненно, неверен [2]. Агмо [2] приводит данные шведов, свидетельствующие о том, что только около 0.1% (предположительно) гетеросексуальных копуляций производят детей. Даже среди видов, таких как крысы, в которых высокий процент спариваний может приводить к потомству, такая корреляция не означает, что беременность является ожидаемый следствием совокупления.
Один ответ на вопрос о том, почему животные представляют собой прямой взгляд на женское сексуальное поведение как «рефлексивный» ответ на флуктуирующую репродуктивную физиологию в сочетании со стимулами у репродуктивно компетентного мужчины. Такие исследования нейробиологии женского сексуального поведения основывались на наблюдении, что последовательность воздействия яичникового гормона формирует необходимое физиологическое условие для женщин, чтобы они ответили сексуально на мужчин-мужчин [70]. Для грызунов в течение нескольких дней после воздействия эстрадиола наблюдается более переходный всплеск прогестерона, который координирует овуляцию и сексуальную чувствительность у женщин с естественным циклом [22]. Следующей логикой было то, что идентификация областей мозга, содержащих рецепторы для эстрадиола и прогестерона, обеспечивала бы координационные центры для детализации нейронных путей, регулирующих сексуальное поведение женщин [70]. Кроме того, действия этих стероидных гормонов на нервные клетки могли бы дать представление о клеточных и молекулярных механизмах, опосредующих выражение женской сексуальной реакции [71]. Нет сомнений в том, что этот программный подход к изучению сексуального поведения женщин был очень успешным, и детали этой нейробиологии с точки зрения схем, нейрохимии и экспрессии генов хорошо известны [например, 6,71].
Тем не менее, существует еще один аспект, регулирующий нейробиологию сексуального поведения, которая связана с непосредственными и долгосрочными последствиями сексуальных взаимодействий, т. Е. Мотивационным контролем сексуального поведения и эмпирическими эффектами на нейронную пластичность, лежащую в основе этой системы. Эта нейробиология была пересмотрена для мужчин, в первую очередь мужских крыс [2]. Цель этой презентации - изучить такие пластические изменения у женщин, сосредоточив внимание на нашей работе с женщинами-сирийскими хомяками. Из этой работы видно, что, хотя дистальные последствия сексуального поведения могут быть направлены на размножение, проксимальное обоснование заключается в активизации мотивационных систем, которые фактически приводят к поведению.
2. Влияние опыта на модели женского сексуального поведения
Два вида, которые предлагают хороший контраст в отношении того, как социальная экология вносит свой вклад в модели сексуального поведения, являются норвежскими крысами и сирийскими хомяками. Оба вида живут в системах норы. Внутри этих норов крысы имеют сложные социальные структуры, состоящие из нескольких поколений мужчин и женщин [3], тогда как взрослые хомяки (как мужчины, так и женщины) живут отдельно в отдельной нореs [26].
Социальная система крыс приспосабливается к нескольким самкам и самкам, спаривающим одновременно [51]. Несмотря на эту, по-видимому, хаотическую схему, самки-крысы способны контролировать структуру половых взаимодействий с отдельными самцами, включая решение, какой мужчина будет способствовать эякуляции во время этого множественного мужского спаривания [51]. Таким образом, самки-крысы являются активными участниками спаривания и обеспечивают эффективные средства контроля за половым взаимодействием, включая выбор мата.
Тщательный компонент женского сексуального поведения у крыс дает ясные доказательства того, как женщины могут контролировать продолжающееся половое взаимодействие с мужчинами. Когда самцы-крысы подходят к эстральной женщине, самка будет реагировать с жестким локомоторным рисунком, в котором она будет прыгать на месте (то есть прыгать) или продвигать себя (т. Е. Бросаться) от мужчины [20,49]. Эти ходатайства в сочетании с бегом от самца препятствуют тому, чтобы самцы устанавливали самку до тех пор, пока она не остановится, и не позвонит копулятивному контакту [49]. Интересно, что самки позволят самцам снова встать снова после горы без интромиссии, чем если бы самка получила интродукцию [20,50]. Это регулирование копулятивного поведения мужчин самцов крыс называется «стимуляцией» и имеет явные последствия для прогестации и фертильности [20,21]. Предполагается, что поведение при скрещивании у самок крыс находится под контролем допамина в ядре accumbens [4,28,29,32,33,58,84]. На первый взгляд сложная модель стимуляции самками крыс предлагает поведение, которое может быть изменено опытом. Однако ограниченные имеющиеся данные указывают на другое [19] и преобладающий вывод [20] заключается в том, что «… кардиостимуляция является стабильным и врожденным компонентом сексуальной реакции у самок крыс» (с. 482).
Учитывая их одиночное существование, у женщин-хомячков очень различная картина спаривания, информация для которых получена из лабораторных исследований [например, 46], а не из натуралистических наблюдений. Самки (а также мужчины) хомяки вставляют окклюзии в основной туннель, ведущий в систему норы [26]. Самка-хомяк активно рекрутирует самцов к норе, открывая эту окклюзию и закладывая вагинальный след аромата, ведущий к входу в нору, в преддверии начала ее поведенческого эструса [46]. Неизвестно, есть ли выбор мута женскими хомяками для мужчин или как такой выбор матерей можно выполнить в дикой природе. Когда самца секвестрируют в норе, мужчина и самка находятся вместе до тех пор, пока самка не достигнет состояния эстрады и не начнется спаривание [46]. После спаривания самца выселяют из норы женщины [46].
Неподвижность сексуальной осанки женского хомяка контрастирует с открыто активным обменом с мужчинами во время сексуального поведения у самок крыс. Женские хомяки быстро принимают жесткую позицию, сопровождающую лордоз, положение, которое может поддерживаться в течение 95% от 10 min test [15]. В то время как самка поддерживает это положение, самец будет монтироваться и / или монтировать с интромацией, по-видимому, в своем собственном темпе. По-видимому, очевидный вывод, сделанный из этих наблюдений, заключался в том, что женщины-хомяки, в отличие от самок крыс, не участвуют в сексуальных взаимодействиях мужчин.
Несмотря на появление неподвижности, женщины-хомяки на самом деле являются довольно активными участниками спаривания с мужчинами [46]. Благородный [62] впервые отметили, что женские хомяки совершают активные движения промежности в ответ на перивагинальную тактильную стимуляцию у самца-хомяка, при этом женщина перемещает ее промежность в направлении стимуляции. Самка перемещает свое влагалище в направлении точки соприкосновения мужских толчков, чтобы облегчить интравагинальное введение мужчиной [62]. Фактически, применение местного анестетика к промежности самки хомяка резко снижает способность мужского хомяка добиваться введения полового члена [63].
Взятые вместе, самки-крысы и хомяки отличаются тем, как они смотрят, чтобы регулировать совокупление. Разница между самками-крысами и хомяками заключается в способности этих животных регулировать крепление мужчиной. Женские крысы могут определить, действительно ли сам самец. Женские хомяки не контролируют частоту посадок самца, но могут влиять на то, сможет ли мужчина успешно влиться в конкретную попытку монтирования. Таким образом, стимуляция крыс может быть легко обнаружена, тогда как очень сложно количественно определять движения промежности у самцов хомяков во время спаривания. В качестве решения мы использовали косвенный подход к измерению роли женского хомяка в регуляции интромиссии со стороны мужчины. Мы рассуждали, что если количество монстров, получаемых женщинами-хомяками, определяется мужчиной, но монтирует кульминацию интромиссии, ограничивается поведением женщины, тогда процент монстров, которые включают в себя интродукцию (в литературе, называемой «скоростью попадания»), на самом деле мера, сильно зависящая от поведения женщины.
Чтобы проверить это предложение, мы исследовали женщин-хомяков, которые были сексуально наивными или женщины, которые ранее получали 6 еженедельно, 10 минутные сексуальные взаимодействия с мужчинами [8]. Затем мы разрешали каждой подруге с сексуально наивным мужским хомяком и записывали копулятивное поведение. Наивные мужчины в паре с сексуально пережитыми самками имели более высокий процент попадания (больший процент вершин с интромацией), чем наивные мужчины, опробованные у наивных женщин (Рис 1). Кроме того, была отмечена та же разница в частоте попадания, независимо от того, были ли женщины испытаны 1 или 6 недель после их последнего теста сексуального опыта, что свидетельствует о стабильном узнаваемом ответе.
Дополнительный эксперимент заключался в дофамине в эффектах сексуального опыта женщины на копулятивные показатели у мужчин [8]. Дофаминовый нейротоксин, 6-гидроксидопамин, вводили в базальный переднем мозге, включая ядро accumbens, из женских хомячков до получения сексуального опыта. Наивные мужчины, испытанные у этих самок, не показали повышенную частоту попадания, характерную для спаривания с опытными самками (Рисунок 2). Влияние дофаминового нейротоксина на сексуальные взаимодействия было специфическим для увеличения частоты попадания, связанного с сексуальным опытом, поскольку не было эффекта этих повреждений на поведение неопытных пар мужских и женских групп.
3. Сексуальный опыт имеет положительные последствия для женщин
Повторные сексуальные взаимодействия с мужчинами также вызывают долгосрочные поведенческие последствия для женщины в контексте вознаграждения. Предпочтение условного места [14] был полезным подходом к выявлению усиливающих компонентов сексуального поведения. В этой парадигме повторяющиеся сексуальные взаимодействия с самцом связаны с одним отсеком многосекционной камеры. В согласованных случаях самка помещается одна в подобном, но своеобразном отсеке. До и после этих кондиционных испытаний женщине предлагается возможность исследовать аппарат (в отсутствие мужчины) для определения относительного количества времени, которое женщина проводит в отделении, связанном с совокуплением. Сопоставление с самцом оперативно определяется как усиление, если женщина проводит значительно больше времени в купе, связанной с спариванием после испытаний сексуального поведения, чем до кондиционирования.
Ясный (хотя, возможно, неудивительный) результат этих исследований у самок крыс [например, 65,69] и хомяков [56] заключается в том, что сексуальные взаимодействия усиливаются. Требования к стимулам для этого кондиционирования не были столь очевидными. Поскольку ни крысы, ни хомяки - это простое отображение лордоза во время спаривания, достаточное для того, чтобы обеспечить предпочтение условного места. Как уже отмечалось, у самок крыс есть предпочтительный уровень сексуальных контактов с мужчинами-мужчинами, которые имеют нейроэндокринные последствия, связанные с прогестацией и плодовитостью. Разрешающие самки крысы в темпе с предпочтительным интервалом необходимы для приобретения условного места предпочтения, так как сексуальные взаимодействия, в которых самка не отстает, не вызывают кондиционирования [25,27,34,67,68]. Временная структура здесь важна, хотя не обязательно контроль стимуляции, поскольку регулирование стимуляции путем удаления и введения мужчины в предпочтительном интервале женщины также приведет к установке предпочтения [34].
У женщин-хомяков нет временного требования для спаривания [42], хотя они также демонстрируют предпочтительное расположение места для спаривания [56]. Один из способов, в котором важность сексуальных контактов со стороны мужчин в отношении предпочтения предпочтения места была проверена у женщин-хомяков, заключалась в том, чтобы сравнить эффективность нормальных сексуальных взаимодействий с сексуальными взаимодействиями, при которых интравагинальная интромация мужского пола была предотвращена путем окклюзии женского влагалища [39]. Здесь предположение о предпочтении предпочтения было очевидно независимо от того, принимала ли женщина вагинальную стимуляцию во время испытаний на лечение сексуального поведения. Этот экспериментальный результат, по-видимому, нарушает наблюдение, что подобная влагалищная окклюзия предотвращает повышение уровня допамина у пригонки во время половых взаимодействий с мужчиной [40]. Тем не менее, женщины были сексуально наивны в этом исследовании микродиализа. Казалось бы, множество сенсорных свойств, накопленных во время сексуального опыта, например, во время кондиционных испытаний парадигмы предпочтения места [39], расширяет сенсорные стимулы, способствующие сексуальной награде от ограниченной роли вагинальной стимуляции у сексуально наивных женщин [40].
Было проведено мало исследований систем нейротрансмиттеров, опосредующих настройку предпочтения предпочтений к сексуальным взаимодействиям. В одном исследовании антагонистическая опиоидная нейротрансмиссия путем лечения самок крыс с налоксоном перед сексуальными взаимодействиями устраняла установку предпочтения предпочтения [68]. Напротив, несколько исследований с использованием антагонистов рецептора допамина дали смешанные результаты. Продвижение женских хомяков с помощью дофаминовых антагонистов рецептора D2 [57] препятствовали приобретению условного места предпочтения сексуальным взаимодействиям (Рис 3). Аналогичное исследование у крыс не вызывало эффекта [30].
4. Нейромедиатор и клеточная пластичность после сексуального опыта у женщин
Существует богатая традиция исследования механизмов передачи сигналов допамина, поскольку они связаны с компонентами мотивированного поведения и злоупотребления наркотиками [например, 60]. Заимствуя из этой литературы, мы исследовали возможность того, что сексуальный опыт может повлиять на нейротрансмиссию допамина на мезолимбическом пути, и что пластичность в этой системе является основой для поведенческих последствий сексуального опыта, например, изменения эффективности и вознаграждения в копулате. Внутри мезолимбической системы допамина есть как доказательства активации при женских сексуальных взаимодействиях, так и долгосрочные эффекты на структурную и нейрохимическую пластичность. Первоначальные эксперименты по микродиализу показали, что уровни внеклеточного допамина в ядре у подножия самок повышались во время спаривания [55,58]. Для самок крыс высвобождение допамина было особенно чувствительным к мешающим взаимодействиям с мужчинами [4,33,58], а для (по крайней мере сексуально наивных) женщин-хомяков повышение допамина зависело от вагинальной стимуляции, полученной во время спаривания [40]. В последующем эксперименте мы взяли несколько иной подход, на этот раз измеряя внеклеточный допамин в ядре при матке во время спаривания у сексуально наивных женщин-хомяков или у женщин, которые имели сексуальный опыт до теста на микродиализ [38]. Сексуальный опыт вызывал чрезмерное увеличение внеклеточного допамина, которое сохранялось во время полового взаимодействия с мужчиной по сравнению с уровнями допамина у женщин,Рисунок 4). Возможно, повышенный ответ дофамина у женщин, переживших половой акт, отражает обогащенный массив спаривания связанных стимулов, к которым женщины-хомяки становятся отзывчивыми в результате этого опыта.
Повышение уровня допамина у опытных женщин-хомячков напоминает последствия повторного воздействия животных на наркотики [75]. В этой литературе повышенный уровень допамина в ответ на фиксированную дозу препарата называют «сенсибилизацией» [75]. Сенсибилизация лекарственного средства сопровождается различными клеточными ответами, которые, как считается, усиливают синаптическую эффективность и поток информации через мезолимбический путь [74].
Одна точка входа в механизм, посредством которого поведенческий опыт может изменить пластичность нейронов, находится на уровне синапсов. Косвенный подход к этому вопросу был сделан путем измерения дендритных изменений в стриатальных (в том числе и ядровых) нейронах в ответ на введение лекарственного средства или после поведенческого опыта. Повторное введение различных злоупотребляемых веществ с различными фармакологическими профилями увеличивает дендритную длину и / или плотность позвоночника в концевых дендритных ветвях средних колючих нейронов [13,23,44,45,64,76,77,78]. Гораздо меньше примеров для поведенческого опыта, создающего сравнимые эффекты на дендритах, хотя индукция аппетита солей [79], сексуальное поведение мужчин [24] и сексуальное поведение женщин [59] изменят дендритную морфологию в средних колючих нейронах ядра accumbens.
Сексуальный опыт у женщин-хомяков имел дифференциальное влияние на плотность дендритного позвоночника [59] в зависимости от исследуемого региона (Рис 5). В этом эксперименте женщинам-хомячкам была дана наша основная парадигма 6 недель сексуального опыта или оставалась сексуально наивной [38]. На 7th неделю, всем женщинам давали схему прайминга эстрадиола и прогестерона и умерщвляли в течение 4 hr после инъекции прогестерона. Мозги обрабатывали для окрашивания Golgi и анализировали фрагменты 240 μm. Шипы были подсчитаны из концевых дендритных ветвей пирамидальных нейронов в медиальной префронтальной коре, средних колючих нейронов ядра accumbens (оболочка и сердцевина) или средних колючих нейронов дорсального хвостата. В пределах средних колючих нейронов ядра accumbens плотность дендритного позвоночника (нормализованная до 10 мкм дендритной длины) была выше у сексуально пережитых, чем у сексуально наивных женщин. Обратное было обнаружено в апикальных дендритах нейронов слоя V префронтальной коры. Групповых различий в плотности позвоночника в каудатных средних колючих нейронах не было. Мы интерпретируем эти различия в плотности позвоночника как отражающие пластичность при возбуждающей нейротрансмиссии на допаминергически-чувствительных нейронах [37].
Если мы возьмем пластичность в дендритных шипах как дистальный клеточный маркер сексуального опыта, мы можем выдвинуть гипотезу о каскаде клеточных событий, вызванных повторными сексуальными взаимодействиями. Другими словами, основное внимание следует уделять двум классам ответов, проиллюстрированных обработкой наркотиками [36], т. е. преувеличенный ответ на сексуальное поведение и изменение клеточных ответов при отсутствии сексуального поведения. Предложенные события сигнализации изображены в Рис 6, Это предложение не является ни новым, ни радикальным, поскольку дендритная пластичность, возникающая из стимулов, столь же разнообразных, как стероидные гормоны [54], наркотики [61] или долгосрочное потенцирование [1] все включают иллюстрированные события. Это связано с тем, что эти пути настолько хорошо представлены в разных примерах нейронной пластичности, что кажется вероятным, что по мере того, как пробелы заполняются одинаково, это будет справедливо в отношении эффектов сексуального поведения на ядре accumbens.
Подход обнаружения, использующий микрочипы гена [7], наряду с экспериментальными подходами начали проверять измененную активность или экспрессию белка в нескольких точках в этих путях в результате сексуального опыта. Факторы транскрипции представляют собой один набор молекулярных событий, которые могут влиять на дендритную структуру, приводящую к долговременной пластичности [5,17,52]. Оба окрашивания c-Fos и FosB были исследованы в ответ на сексуальный опыт и спаривание у женщин-сирийских хомяков. После половых взаимодействий с мужчиной окрашивание c-Fos было увеличено в ядре ядра accumbens, ответ, который был увеличен у женщин, переживших сексуальное поведение (Рис 7) [9]. Окрашивание FosB не было заметно затронуто сексуальным взаимодействием, хотя уровни окрашивания были выше в ядре прилежащих явлений у сексуально опытных женщин-хомяков по сравнению с наивными женщинами (Рис 8). Ни c-Fos, ни FosB не были затронуты сексуальным поведением или сексуальным опытом как в оболочке ядра accumbens, так и в дорсальной полосатой полости у этих женщин. В наших экспериментах изменения в c-Fos и FosB происходят параллельно, как на региональном уровне, так и в зависимости от опыта, хотя в других исследованиях изменения в этих белках не всегда являются коварами [например, 12].
Fos-белки могут быть активированы с помощью нескольких сигнальных путей, включая MAP-киназу [18]. ERK - это киназа нисходящего потока в этом пути, и мы изучили регуляцию ERK после сексуального поведения (Рис 9). В Вестерн-блотах на уровни ERK 2 не влияли ни сексуальное поведение, ни сексуальный опыт. Напротив, pERK 2 был повышен в ядре accumbens после сексуального поведения, но только у женщин с предшествующим сексуальным опытом.
Вход в MK-киназный путь может происходить из нескольких источников, включая активацию глутаматного рецептора [1], Рецепторы, связанные с G-белком (например, рецепторы допамина) [83], пути inositol трифосфата [66] и через рецепторы фактора роста [16]. Влияние сексуального опыта на эти пути связано с анализом микрочипов [7], но на самом деле они не были рассмотрены напрямую. Одним из механизмов, который на самом деле регулируется сексуальным опытом, является взаимодействие дофаминовых рецепторов с аденилатциклазой [10]. Гомогенаты из ядра accumbens были взяты у сексуально опытных или неопытных женщин-хомяков. Эти гомогенаты стимулировали измерением допамина и цАМФ (Рис 10). Допамин стимулировал накопление цАМФ во всех группах лечения с большей стимуляцией в гомогенатах у женщин, переживших половой акт. Эти действия дофамина определяли как опосредованный D1 рецептор. Хотя один из компонентов пластичности после сексуального опыта пресинаптический (т. Е. Повышенный отток дофамина во время половых взаимодействий), также ясно, что существуют постсинаптические модификации, которые не являются просто отражениями повышенного уровня синаптического дофамина.
5. Подведение итогов и заключение
Одна из гипотез функции мезолимбического дофамина заключается в том, что этот путь чувствителен к обусловленным свойствам, связанным с естественно происходящим поведением, таким образом, который оптимизирует функциональные последствия этих поведений [80]. Из этой схемы мы можем представить себе модель поведения, при которой вагинальная стимуляция, получаемая самками во время копуляции, стимулирует нейротрансмиссию допамина. Хотя первоначально этот ответ безусловен [55], с опытом самок учатся производить тонкие движения промежности, которые увеличивают вероятность получения вагинальной стимуляции у мужчин-мужчин [8]. В свою очередь, активируется активация допамина, которая питается вперед, чтобы поддерживать реакцию поведения. Поскольку получение стимуляции влагалища через интрогименты от мужского пола (предшествующая эякуляция у самца) необходимо для индукции прогестационного состояния, сопровождающего оплодотворение (и, следовательно, успешной беременности) [42], это поведенческое регулирование будет иметь косвенный эффект повышения эффективности копуляции, что приведет к успеху в области репродукции. Ответ на вопрос «Почему женщины спариваются?» Должен получить стимуляцию, которая имеет полезные последствия в виде дофаминовой активности переднего мозга. Эти «приятные» компоненты сексуального поведения имеют непредвиденные (с точки зрения женщин), хотя и очень адаптивные, последствия успешной беременности и рождения потомства.
Благодарности
Мы хотели бы поблагодарить многих людей, которые внесли важный вклад в это исследование, в том числе доктора Кэтрин Брэдли, Алма Хааса, Маргарет Джоппа, д-ра Джесса Колерта, Ричарда Роу и доктора Вал Уотта. Особая благодарность Павлу Мермельштейну за его совет и постоянный интерес к нашей работе. Этот обзор основан на разговоре, представленном на семинаре 2006 по стероидным гормонам и функции мозга, Breckenridge, Co. Мы благодарны Национальному научному фонду (IBN-9412543 и IBN-9723876) и Национальным институтам здравоохранения (DA13680) за их поддержка этого исследования.
Рекомендации
;
